Дифференциальный диагноз желтухи у новорожденных

Затянувшиеся желтухи у
новорожденных детей в
практике педиатра
И.Е. Иванова, зав. кафедрой
педиатрии АУ «Институт
усовершенствования
врачей» МЗ и СР Чувашии
Желтуха
• синдром изменения цвета кожных
покровов и слизистых,
развивающийся вследствие
накопления в крови избыточного
количества билирубина, т.е.
визуальное проявление
гипербилирубинемии
Диагностируется
• По желтушному окрашиванию кожи,
слизистых оболочек и склер
• Причиной любой желтухи является
нарушение равновесия между
образованием и выделением
билирубина (Bi)
Ежедневно образуется 300 мг
билирубина
Источники Bi :
 В 85% случаях - гемоглобин (образуется
при разрушении эритроцитов в клетках
РЭС)
 15-20% - другие гемсодержащие белки
(цитохром, эритробласты, миоглобин,
каталазы, незрелые ретикулоциты)
Особенности регуляции билирубинового
обмена внутриутробно
• Во внутриутробном
периоде Bi в организме
плода не подвергается
конъюгации
• Основным органом,
осуществляющим
выведение Bi из
организма плода,
является плацента.
Особенности регуляции билирубинового
обмена у новорожденных
1. Повышена скорость образования
билирубина
 Физиологическая полицитемия.
 Короткая продолжительность жизни
эритроцитов, содержащих HbF (потеря
30-40% эритроцитов).
 Катаболическая направленность обмена
веществ, приводящая к образованию Bi
из неэритроцитарных источников
(миоглобин, печеночный цитохром).
Особенности регуляции билирубинового
обмена у новорожденных
2. Снижена функциональная способность
печени по выведению билирубина
Снижен захват Bi гепатоцитом
Снижена экскреция Bi
Снижена активность
глюкуронилтрансферазы (ГТФ)и других
ферментных систем гепатоцитов
• Активность ГТФ увеличивается
на 50% в течение первой
недели жизни, достигая
уровня взрослых только к 1-2
месяцам жизни.
• У недоношенных детей
восстановление активности
ГТФ наступает позже, чем у
доношенных, вследствие чего
физиологическая желтуха
имеет пролонгированное
течение
Особенности регуляции билирубинового
обмена у новорожденных
3. Повышено повторное поступление
(рециркуляция ) непрямого Вi из кишечника в
кровь в связи:
Недостаток бактерий в кишечнике на первой
неделе жизни – уменьшает переход Вi в
уробилиноген и соответственно повышает его
содержание в кишечнике.
Высокая активность фермента bглюкоронидазы в кишечнике, что способствует
избыточному накоплению моноглюкуронида Вi
в кишечнике с возвращением в кровь
неконъюгированного Вi
В результате особенностей билирубинового
обмена новорожденного
Транзиторное повышение концентрации Вi в
крови в первые 3-4 дня жизни после
рождения отмечается практически у всех
новорожденных
Желтуха у новорожденных появляется при
уровне б и л и ру б и н а в ы ш е
6 8 - 1 0 2 м к м ол ь \ л
Желтуха новорожденных
• У 65 % доношенных новорожденных
• У 80-97% недоношенных
• Диагноз по клинико-анамнестическим
данным можно поставить только в 10-15%
случаев
 У новорожденных из-за незрелости
экскреторных механизмов до 15-20%
конъюгированного (прямого) Bi
может определяться в крови
Hb → globin + haem
1g Hb = 34mg bilirubin
Non – heme source
1 mg / kg
Bilirubin
Ligandin
(Y - acceptor)
Intestine
Bilirubin
glucuronidase
Bil glucuronide
Bil
Glu 1520%
Bil
glucuronide
β glucuronidase
bacteria
Bilirubin
Stercobilin
Bilirubin metabolism
• Все случаи гипербилирубинемии принято
разделять на прямые и непрямые в
зависимости от превалирования фракции Bi
• В неонатальном периоде прямую фракцию
оценивают относительно общего Bi
• Прямая гипербилирубинемия –
повышение прямой фракции Bi до 20% и
более от уровня общего.
• Смешанная – повышение обеих фракций Bi
(повреждение гепатоцита).
Классификация желтух по
патогенетическому принципу
 Конъюгационные желтухи периода
новорожденности (транзиторные,
наследственные)
 Гемолитические желтухи
 Холестатические
желтухи
(механические)
 Печеночные (паренхиматозные)
Физиологическая желтуха
• Переходное состояние, развивающееся у
всех новорожденных в первые дни жизни и
обусловленное повышением образования
Bi и снижением его поглощения,
конъюгации и экскреции
• Является транзиторной конъюгационной
желтухой
• Развивается у 60-70 % новорожденных
Физиологическая желтуха
 Появляется на 2-е сутки жизни
 Максимальна на 3-4-й день жизни у
доношенных, на 7-й – у недоношенных
 Угасание желтухи к 7-10 день у
доношенных, на 3-4 нед – у недоношенных
 Печень и селезенка не увеличены
 Стул окрашен, моча светлая
 Максимальный уровень общего Bi не выше
256 мкмоль/л
 Максимальный уровень прямого Bi не
более 15-20%
 Нет изменений Hb/Ht
не
Желтуха новорожденных
физиологическая, если
• Если есть любые отклонения от
"нормального течения" – более раннее
(до 24 часов жизни ) или более позднее
(после 3-4 суток ) нарастание , длительное
сохранение (более 3-х недель)
Желтуха новорожденных
нефизиологическая, если
• Если в первый день жизни уровень Bi более
86 мкмоль/л
• На второй день жизни уровень Bi в сыворотке
крови более 171 мкмоль/л
• На 3-й день жизни и в последующие дни
концентрация Bi
- более 256 мкмоль/л у доношенных
- более 171 мкмоль/л у недоношенных
 Относительное увеличение прямой фракции
Bi (более 20%)
Желтуха новорожденных
нефизиологическая, если
• Течение волнообразное
• Наличие бледности кожных покровов или
зеленоватого оттенка
• Ухудшение общего состояния ребенка на
фоне прогрессирующего нарастания
желтухи, темного цвета мочи,
обесцвеченного стула
•
Основные механизмы
развития
Гиперпродукция
патологической
билирубина
гипербилирубинемии
за счет гемолиза
Нарушение
конъюгации
билирубина
(конъюгационная)
- гемолитическая
Патологическая
гипербилирубинемия
Нарушение экскреции
билирубина в кишечник
(механическая)
Сочетанное нарушение
конъюгации и экскреции
(печеночная)
•
•
•
•
•
•
При осмотре новорожденного с желтухой
необходимо ответить на следующие
вопросы:
когда появилась желтуха?
каково общее состояние ребенка?
каков характер желтухи (оттенок)?
как меняются размеры печени и
селезенки?
каков цвет мочи и кала?
есть ли геморрагические проявления?
КОНЪЮГАЦИОННЫЕ ЖЕЛТУХИ –
НАРУШЕНИЕ КОНЪЮГАЦИИ
БИЛИРУБИНА В ГЕПАТОЦИТАХ
Конъюгационные желтухи
• Появляется обычно после 24 часов жизни
• Кожные покровы имеют оранжевый оттенок
• Общее состояние ребенка
удовлетворительное, при выраженной
гипербилирубинемии – может ухудшаться
• Нет увеличения печени и селезенки
• Обычная окраска кала и мочи
• Нормальная динамика Hb
• Максимальный уровень общего Bi выше 256
мкмоль/л
• Максимальный уровень прямого Bi ниже 1520%
Желтухи здоровых новорожденных
детейпричины:
Выделяют 2 частые
• Раннее усиление физиологической желтухи
из-за нехватки молока
(желтуха, обусловленная грудными
вскармливанием)
• На более поздних сроках – желтуха от
грудного молока
Желтуха, обусловленная грудным
вскармливанием
1. Первоначально недостаточный объем
питания, что приводит к усилению
липолиза и повышению в крови
неэстерифицированных ДЖК
подавление активности ГТФ.
2. Замедление пассажа по кишечнику
повышение реабсорбции Bi.
• Встречается у 10-12% детей, получаюших
исключительно грудное вскармливание
• Первоначальная потеря массы более 8-10%
• Общее состояние ребенка не страдает
• Пик желтухи – на 3-6-й дни
• Купируется к концу первого месяца жизни
при условии нормализации массы.
Желтуха, связанная с составом
грудного молока
• Связана с повышенным содержанием
метаболитов прогестерона и
неэстерифицированных ДЖК (конкурентно
ингибируют ГТФ), наличием
глюкуронидазы, высокой активностью
липопротеинлипазы грудного молока.
• Прием гормональных средств и др. ЛС во
время беременности и для стимуляции
родовой деятельности
• К 4-6-му дню жизни выявляется более
высокая концентрация Bi, чем в норме,
продолжает нарастать и достигает пика к
10-15-му дню.
• В большинстве случаев Bi не превышает 340
мкмоль/л.
• Желтуха держится до 4-6 нед.
• Уровень свободного Bi нормализуется к 16й неделе.
• Состояние ребенка не нарушено, аппетит
сохранен, в массе прибавляет.
• Прекращение грудного вскармливания на
48 ч способствует быстрому снижению
концентрации свободного Bi на 40-50%.
• После возврата к грудному вскармливанию
уровень Bi может увеличиться, но никогда
не бывает выше исходного уровня и
постепенно уменьшается.
НАСЛЕДСТВЕННЫЕ ФОРМЫ
КОНЪЮГАЦИОНННЫХ ЖЕЛТУХ
Наследственные формы конъюгационных
желтух – синдром Жильбера
• Передается по а-д типу, связано с
нарушением захвата Bi в синусоидах
печени и снижением активности ГТФ до
50%.
• Желтуха выражена умеренно – до 80-120
мкмоль/л, отмечается с 2-3 суток, ее
интенсивность меняется каждые 3-5 нед.
• Диф. диагноз: фенобарбитал 5 мг/кг/сут на
3 дня. Снижение Bi на 50-60%.
•
•
•
•
Транзиторная семейная
гипербилирубинемия
(синдром Люцея-Дрискола)
Связана с наличием в грудном молоке
неидентифицированного фактора,
ингибирующего ГТФ
Появляется с первых дней жизни,
прогрессивно нарастает, имеет затяжное
течение
Уровень Bi превышает 340 мкмоль/л
Отмена грудного вскармливания на 2-3 дня
способствует снижению Bi на 40-50%
Наследственные формы конъюгационных
желтух – с-м Криглера-Найяра
• Врожденная недостаточность ГТФ.
• Отмечается полная или почти полная
неспособность печени конъюгировать Bi.
• 1 тип – повышение Bi в 15-50 раз, может
достигать 500-800 мкмоль/л, развивается с
первых дней и сохраняется на всю жизнь,
высока угроза развития ядерной желтухи.
• Лечение: фототерапия в роддоме не менее
10 дней, ОПК, плазмаферез.
• Пересадка печени
• 2 тип – повышение Bi в 5-20 раз, варьирует
от 91 до 640 мкмоль/л, но редко превышает
340 мкмоль/л, уменьшение его
концентрации на фоне 3-дневного
применения фенобарбитала на 40-50%.
Прямая гипербилирубинемия у
новорожденных детей
• Повышение уровня прямого билирубина до
более 20% от общего.
• Прямая гипербилирубинемия является
признаком синдрома холестаза.
Холестаз
• Нарушение образования и/или экскреции
желчи по желчевыводящей системе, х-ся
повышением компонентов желчи в крови и
недостаточным их поступлением в
кишечник.
Клинико-лабораторные проявления
холестаза
• Желтуха с зеленоватым оттенком
• Постоянная или периодическая ахолия
стула
• Темный цвет мочи
• Увеличение размеров печени
• Кожный зуд
• Повышение прямого Bi, щелочной
фосфатазы, гаммаглютамилтранферазы,
холестерина, бета-липопротеидов, желчных
кислот.
Основные причины вызывающие
холестаз у детей
ВНЕПЕЧЕНОЧНЫЙ ХОЛЕСТАЗ
• 1. Билиарная атрезия
• 2. Киста общего желчного протока
• 3. «Желчные пробки» или камни желчного
протока
Атрезия внепеченочных желчных протоков
1 случай на 3500 - 20 тысяч новорожденных
• В основе лежит
прогрессирующая
облитерация
внепеченочных
желчных протоков с
постепенным
вовлечением в процесс
внутрипеченочной
желчной системы и
формированием
билиарного цирроза.
•
•
•
•
1-атрезия общего желчного протока
2- киста в воротах печени
3- атрезии печеночных протоков
4- атрезии всей внепеченочной системы
Признаки билиарной атрезии
• Желтуха появляется на 2-3-и сутки, в 60%
отмечается светлый промежуток –
уменьшение ко 2-й нед. жизни с
последующим нарастанием к концу месяца
• Отсутствие гепатомегалии при рождении с
последующим увеличением печени и
изменением ее консистенции до плотной
• Ахолия стула
• Отсутствие нарушений синтетической
функции печени (нормальный альбумин,
фибриноген, ПТИ более 80%)
Билиарная атрезия
• Клинические
особенности
• Желтуха с зеленоватым
оттенком
• Увеличение и
уплотнение печени,
селезенки
• Темная моча,
обесцвеченный стул
• Б/х маркеры холестаза, в т.ч. ГГТ
• Отсроченное умеренное повышение АЛТ,
АСТ
• Нет желчного пузыря при УЗИ
• Доношенный ребенок с нормальной
массой и ростом
• Удовлетворительное состояние при
рождении
• Без операции к 5-6 мес развивается
портальная гипертензия и билиарный
цирроз печени
• При полных атрезиях ,
опухолях – хирургическое
• При необратимых
поражениях печени –
показана пересадка в
возрасте 3-4 мес.
Лечение зависит от
этиологии
холестаза
Схема операции по Касаи (эффективна
в первые 2 мес жизни)
Внутрипеченочная атрезия
Транзиторный неонатальный холестаз
• Нарушение экскреторной функции печени,
вызванное совокупностью патологических
(гипоксия гепато-лиенальной системы,
системное воспаление, нарушение
коллоидных свойств желчи) и ятрогенных
(гепатотоксичные ЛВ, полное
парентеральное питание, переливание
компонентов крови) факторов
перинатального периода, а также
млофофункциональной незрелостью
печени.
Транзиторный неонатальный холестаз
При ГБН (синдром сгущения желчи), связано
с вязкостью желчи на фоне интенсивного
гемолиза и избыточного образования Bi, что
может привести к организации желчного
тромба.
Первые симптомы холестаза обычно
появляются в возрасте 5-12 дней, иногда к 3-4
недели жизни. Сгущение желчи при
выраженном холестазе на фоне ГБН может
приводить к образованию пигментных
камней.
Транзиторный неонатальный холестаз
• При полном
парентеральном питании
синдром холестаза связан
с избыточным
содержанием в
инфузионном растворе
гидролизатов белка,
способствующих застою
желчи, и жировых
эмульсий, стимулирующих
кристаллизацию желчи
Транзиторный неонатальный холестаз
• Чаще у маловесных детей с признаками
поражения центральной нервной системы
• Среди доношенных новорожденных с
нормальной массой тела частота 8,5%.
Лечение
Этиотропное:
– адекватное лечение основного заболевания,
при котором развился синдром холестаза
– исключение или ограничение потенциально
гепатотоксичных лекарств и препаратов
крови,
– раннее начало энтерального питания.
Патогенетическое:
• - назначение препаратов урсодезоксихолевой
кислоты в форме суспензии в дозе 20–30 мг/кг в
сутки в 2–3 приёма.
Печеночные желтухи
• Печеночные желтухи являются
результатом нарушения функции
гепатоцитов с нарушением всех этапов
внутриклеточного обмена билирубина
Причины печеночных желтух у
новорожденных детей:
• Идиопатический неонатальный гепатит
составляет 2/3 причин холестаза у новорожденных
• Внутриутробные инфекции
ЦМВ, краснуха, герпес, ВЭБ, гепатит В, С, листериоз,
сифилис, токсоплазмоз и др;
• Сепсис новорожденного
• Лекарственные препараты
левомицетин, СА, некоторые антиконвульсанты, ЦС 1
поколения, нитрофурановые препараты, нейролептики и
др;
• Метаболические нарушения при галактоземии,
фруктоземии, неонатальном гемохроматозе, дефиците
альфа-антитрепсина, нарушениях синтеза желчных
кислот, муковисцидозе и др.
Критерии печеночных желтух
Клинические критерии:
• Раннее появление желтухи или на 2-й неделе жизни
• Волнообразный характер
• Увеличение печени, селезенки
• Раннее появление геморрагического синдрома
• Не постоянный характер ахолии стула
• Темно-желтая окраска мочи
Лабораторные критерии:
• Повышение прямой фракции Bi
• Выраженное повышение АЛТ, АСТ в 8-10 раз, АЛТ/АСТ ≥1
• Снижение концентрации альбумина, фибриногена, ПТИ <1
• М.б.умеренно повышены маркеры холестаза
Гемолитические желтухи
Гемолитические желтухи
• Желтухи , обусловленные
патологически повышенным распадом
эритроцитов.
Гемолитические желтухи
Характерно сочетание:
• непрямая гипербилирубинемия
• ранняя анемия
• повышенный ретикулоцитоз
Возможные причины гемолиза
• ГБН
• Структурные и ферментные аномалии
мембраны эритроцитов
• Дефекты строения и синтеза гемоглобина
• Лекарственный гемолиз
• ВУИ (ЦМВИ, герпес, краснуха,
токсоплазмоз, листериоз, сифилис)
• Сепсис
ГБН
(независимо от этиологии)
Динамика желтухи
Появляется в первые 24 часа после
рождения (обычно в первые 12 часов)
Нарастает в течение первых 3-5 дней жизни
Начинает угасать с конца первой, начала
второй недели жизни
Исчезает к концу третьей недели жизни
Гемолитическая болезнь
новорожденных
• ГБН по АВО –системе не имеет специфических
признаков в первые часы после рождения,
протекает легче.
Диагноз может быть установлен в процессе
динамического наблюдения за ребенком от матери
с I (0) группой крови, если у ребенка будет
выявлена II (А) или III (В) группа при
гематологическом обследовании,
Характерно:
• желтуха развивается постепенно с выходом пика
гипербилирубинемии к 5-7 дню жизни.
Увеличение печени и селезенки часто отсутствует
• Лишь 2,2 % детей имеют манифестацию болезни.
ГБН вследствие Rh – несовместимости
Характерно
• Более раннее начало, более
форсированное нарастание содержания
непрямого билирубина в сыворотке крови
уже в первые сутки жизни, кожа при
рождении бледная и возможно пастозная,
рано отмечается увеличение печени и
селезенки.
ГБН вследствие Rh – несовместимости
• Тяжесть состояния зависит от
продолжительности внутриутробной
сенсибилизации.
• Диагноз может быть установлен на
основании анамнеза (выявление во время
беременности прироста титра анти-D
антител у Rh (– ) женщин, УЗ-признаки
водянки плода).
ГБН
Лабораторные критерии
• Концентрация билирубина в пуповинной крови – при
легких формах по Rh-конфликту и во всех случаях АВ(0)
несовместимости ≤ 51 мкмоль/л, при тяжелых формах Rhконфликта – существенно выше 51 мкмоль/л
• Концентрация Нb в пуповинной крови в легких случаях в
норме, в тяжелых – снижена
• Почасовой прирост билирубина больше 5,1 мкмоль/л, в
тяжелых случаях – более 8,5 мкмоль/л
• Максимальная концентрация общего билирубина на 3-4сутки в периферической крови или венозной крови :
• более 256 мкмоль/л у доношенных и
• более 171 мкмоль/л у недоношенных
Общий билирубин крови повышается преимущественно за
счет непрямой фракции
• (Относительная доля прямой фракции составляет менее
20%)
• Снижение уровня
Нb, количества эритроцитов и
повышение количества ретикулоцитов в ОАК в течение 1-й
недели жизни
• Для наследственных гемолитических
желтух характерно отсроченное (после 24
часов жизни) появление лабраторных и
клинических признаков гемолиза,
изменение формы и размера эритроцитов,
нарушение их осмотической стойкости.
Затяжная желтуха новорожденного в
практике участкового педиатра
•
•
•
•
•
•
Показания к госпитализации
Длительность более 1 месяца
Нарастание желтухи
Возникновение неврологической
симптоматики
Обесцвечивание кала и потемнение мочи
Повышение содержания непрямого
билирубина более 200 мкмоль \л у
доношенного,
более 170 мкмоль\л у недоношенного ребенка
Затяжная желтуха новорожденного в
практике участкового педиатра
•
•
•
•
Оптимальный температурный режим
Сохранение грудного вскармливания
Питьевой режим
Желчегонная терапия при симптомах
холестаза (хепель, хофитол, препараты
урсодезоксихолевой кислоты)
• Энтеросорбенты
• Код по МКБ -10 Р 59.9 неонатальная желтуха,
обусловленная другими неуточненными
причинами.
При транзиторном неонатальном
холестазе (желчегонная терапия)
• 12,5 % раствор магния сульфата для детей
с весом при рождении до 1200-1500 г
• 25% раствор для детей большого веса в
количестве 3-5 мл 3 раза в день в течение
3-5 дней.
• Патогенетически обоснованной терапией
является назначение урсофалька в виде
суспензии в дозе 15-20 мг(кг/сутки) в
течение 5-7 дней (в 2 приема).
Затяжная желтуха новорожденного в
практике участкового педиатра
• Общий развернутый анализ крови каждые
10 дней
• Определение билирубина в крови каждые
7-10 дней
• УЗИ печени в 1 месяц
БЛАГОДАРЮ ЗА
ВНИМАНИЕ!