Слайд 1 - Институт органической химии им. Н.Д. Зелинского РАН

Институт органической химии
им. Н.Д. Зелинского РАН, г. Москва
Применение органических пероксидов
Oxidants
in organic synthesis
Initiators of free-radical
reactions
ROOR’
Antimalarial
activity
Medicinal Chemistry
Antihelmintic
activity
Antitumor
activity
2
Инициаторы радикальной полимеризации
и сшивающие реагенты
Используются для получения:
полистирола, поливинилхлорида, полиэтилена высокого давления,
полипропилена, кремнийорганических, этилен-пропиленовых и бутадиеновых каучуков.
10 – 30% Полимеров производятся с использованием пероксидов
O
R
O
O O
R'
Äèàöèëï åðî êñèäû
R
O
R'
O O
Ñëî æí û å
ï åðî êñèýô èðû
ROO
R'
OOR
R'
Ï åðêåòàëè
R
Äèàëêèëï åðî êñèäû
O
R
O O
R O OH
Ãèäðî ï åðî êñèäû
O
O
R O
O R'
R O
O O
Ï åðî êñèäèêàðáî í àòû
R R'
O
O
O 9 O
R
R' O O
R
R'
O O
Ï åðî êñèêàðáî í àòû
HO
O
R
OH
O
R'
R'
Öèêëè÷åñêèå
òðèï åðî êñèäû
Ãåì èí àëüí û å
áèñãèäðî ï åðî êñèäû
3
Артемизинин
Peroxides are the base for antiparasitic drugs
About 300-400 millions of peoples suffer from malaria
and approximately 1 million of peoples dies each year.
Artemisinin is very effective against malaria, but its cost is high.
Artemisinin or Qinghaosu is the active constituent
of the herb sweet wormwood (Artemisia annua).
Good quality Artemisia annua contains 0.3-0.5% of artemisinin.
4
Эффективные противомалярийные препараты
В мире малярией болеет 300 - 400 млн. человек,
приблизительно 1 млн. ежегодно умирает
Artemisinin
tablets, suppositories
Artemether
capsules,
intramuscularly injections
Artesunate
tablets, suppositories
Arteether
intramuscularly
injections
Dihydroartemisinin
tablets, suppositories
5
Природные пероксиды с высокой
антипаразитарной активностью
Peroxides from marine sponge Plakortis
Ascaridole
Extracted from the leaves of
Eucalyptus grandis
Plakinic acid E
Yingzhaosu A
Plakinic acid D
6
Синтетические циклические пероксиды с высокой
противомалярийной активностью
In vitro and In vivo
more active than Artemisinin
In vitro and In vivo similar
to Artemisinin
OZ439
7
Synriam (2012 год)
комбинированный антималярийный препарат
O
O
OH
O O
N
H
O
NH2
OH
O
Arterolane Maleate
Cl
N
Cl
N
N
N
N
4 H3PO4, 4H2O
Piperaquine Phosphate
N
8
Основные направления развития
химии органических пероксидов
- Селективные методы получения пероксидов
- Селективные превращения пероксидов
- Поиск биологически активных пероксидов
- Поиск эффективных окислителей и инициаторов
радикальной полимеризации
9
Общий подход к пероксидированию
карбонильных соединений
10
Предложены методы синтеза:
1,1-бисгидропероксидов 1, 1,1-биспероксидов 2,
1-гидроперокси-1’-алкоксипероксидов 3,
1,1’-дигидропероксипероксидов 4,
1,2,4,5-тетраоксанов 5, трипероксидов 6
11
Катализированное BF3 пероксидирование
A new method for the synthesis of bis-hydroperoxides (3, 6)
based on a reaction of acetals (1, 4) and enol-ethers (2, 5)
with H2O2 catalyzed by BF3 (BF3Et2O as a reagent)
Tetrahedron Letters 2003 (44), 7359-7363; Russ. Chem. Bull., 2004, №3, 650-656.
12
Примеры гем-бисгидропероксидов
Gembishydroperoxide
Yield,
%
71
Gembishydroperoxide
Yield,
%
Gembishydroperoxide
13
Yield,
%
79
48
77
80
52
75
71
84
Tetrahedron Lett. 2003, 44, 7359-7363
Предполагаемый механизм получения
14
гем-бисгидропероксидов B и побочных продуктов C и D
Синтез пероксидов
из ограниченного ряда кетонов:
продукты известны с “начала” прошлого века
R2 (OH)
OOH
R1
O O
R1
HOO
(OH)
R2
R2 OOH
R1 OH
O
R'
R''
+ H2O2
R1 O O
R2 O O R3
R1 O O R4
R2
R2
OOH
R1 OOH
9
O
R3
R4
O
O
O
R2
R1
15
16
Получение геминальных бисгидропероксидов:
работы 2004-2007 гг
O
aq. H2O2
THF èëè EtOH,
H2SO4
HOO
OOH
Удобный метод синтеза бисгидропероксидов
из кетонов со средним размером цикла
O
HOO
aq. H2O2
OOH
THF èëè EtOH,
H2SO4
17
Выход 87-96%;
Чистота свыше 95%
O
O
H2O2
HO
H+
OOH
HO
O
H+
Без ТГФ
OH
O
[2]
[1]
H+
H2O2
O
HO
O
+
H
H2O2
O
OOH
O
O
H
O
O
+
O
[3]
[4]
H+
O
H2O2
HOO
OOH
HOO
O
H+
H2O2
O
OOH
[5]
H
H
O
H+
O
O
O
O
[6]
O
O
O
O
Геминальные бисгидропероксиды, полученные из кетонов 18
Гем-бисгидропероксид
Время,
ч
Моль H2O2 /
моль кетона
Выход, %
OOH
OOH
1
7
87
1
7
89
1
7
94
1
7
96
1.5
8
91
OOH
OOH
OOH
OOH
OOH
OOH
OOH
OOH
Геминальные бисгидропероксиды –
19
эффективные инициаторы радикальной полимеризации
метилакрилата, стирола и акрилонитрила в массе
HOO
OOH
Впервые показано, что геминальные бисгидропероксиды являются
инициаторами радикальной полимеризации
Способ получения геминальных дигидропероксидов. // патент РФ № 2395494, 27.12.2006.
Способ получения полиметилметакрилата. // патент РФ № 2352587, 25.12.2007.
Способ получения полиакрилонитрила. // патент РФ № 2393173, 01.04.2008.
ГК от «25» июня 2007 г. № 02.513.11.3302 (ИОХ РАН – ИНЭОС РАН)
Компания Акзо-Нобель (AkzoNobel) производит
пероксид циклогексанона под торговыми марками
CYCLONOX 11; CYCLONOX GT-50 LP; CYCLONOX
LE-50; CYCLONOX LR; CYCLONOX LR-50BA для
применения в получении КУЗОВНЫХ ШПАКЛЕВОК и
НАРУЖНЫХ ПОКРЫТИЙ
OOH
OOH
Окисление циклоалканонов пероксидом водорода.
Альтернативный реакции Байера-Вилигера процесс
HO
O
OOX
HOO
H2O2, H
XOOH
n
n
ROH
n
O
O
;
( )n
HO
()
OH
n
O
OOH
?
20
Новая реакция окисления кетонов до дикарбоновых кислот 21
RO
O
HOO
OOH
H2O2, H
ROH
n
R = Et, Pr, Bu
n
()
1) H , H2O2, t
OR
n
O
2) Этерификация
O
53-70%
HO
()
OR
n
O
15-30%
n = 1-4, 8
HO
OOH
Интермедиат реакции Байера-Виллигера
n
Основные экспериментальные отличия от реакции Байера – Виллигера:
порядок смешения реагентов, температурный режим реакции (80-100 °С),
высокая концентрация кислоты (0.2-1 моль/л) и 5-10 кратный избыток H2O2
Tetrahedron, 2008, 64(34), 7944-7948
Cent. Europ. J. Chem, 2006, 4(2), 207-215
Новый метод синтеза 1,2,4,5-тетраоксанов
22
This method make it possible to obtain a wide structural range of tetraoxanes 3.
Pharmacological significance: Unsymmetrical tetraoxanes 3 are very active
against malarial strains Plasmodium falciparum and Plasmodium berghei.
Synthesis, 2004, 2356-2366
OOH
MeRhO3-HBF4
OOH
45-64%
OOSiMe3
C O
OOSiMe3
TMSOTf
O
11-73%
Steroidal gem-bishydroperoxides / H2SO4
14-39%
O
O
O
Known methods
for the synthesis of
unsymmetrical 1,2,4,5-tetraoxanes
are restricted in structures
Примеры несимметричных тетраоксанов
Tetraoxane
Yield,
%
80
Tetraoxane
Yield,
%
65
Tetraoxane
23
Yield,
%
54
77
45
51
65
55
64
56
75
45
20
55
90
Синтез трипероксидов
Applications of triperoxides:
- Intermediates in the synthesis of macrocyclic lactones and cyloalkanones
- High temperature initiators for the synthesis of polymers
Known methods
for the synthesis of
triperoxides
24
Синтез трипероксидов
J. Org. Chem., 2007, 72, 7237-7243
25
Оптимизация синтеза трипероксидов
Catalyst
Mole of catalyst / mole of 3
Reaction time, h.
Conversion of 3, %
Yield of 4, %
BF3•Et2O
0.5
15
10
6
SnCl4
0.5
15
15
9
H2SO4
0.5
16
5
1-2
BF3•Et2O 0.5
6
100
84
BF3•Et2O 0.6
5
100
94
SnCl4
0.5
1
100
96
H2SO4
0.5
7
95
27
TsOH•H2O
0.5
23
50
14
26
Примеры полученных трипероксидов
27
Structure / yield
1
5
17
13
9
40%
97%
2
10
6
65%
89%
3
82%
81%
J. Org. Chem., 2007, 72, 7237-7243
84%
86%
77%
20
16
84%
82%
19
15
12
94%
18
90%
80%
78%
8
60%
14
11
7
4
84%
69%
60%
65%
Синтез пероксидов из
β-дикетонов, β,δ-трикетонов
и H2O2
O
O
R
R''
R'
H2O2
O O
R
R'
O
28
Проблематика работы
29
Монокарбонильные соединения
Более 1000 публикаций
Дикарбонильные соединения
Около 10 публикаций
Трикарбонильные соединения
Всего 1 пример
Выход 18%
Проблематика работы
30
Монокетоны
O
O
OH
H2O2
O
OH ;
OH
OH
O
O
OH
OH
; O
O
O
O
;
O
O
O
;
O
O
O
O
O
O
Дикетоны
O
O
O
H2O2
O
O
O
O
OH
O
OH
O
O
HO
+
OH
OH
O
O
O
O
O
O
HO
O
O
O
O
O
O
OH
+
O
OOH
HOO
O
O
O
O
OH
OH
OH
O
O
O
OH
O
OH
O
O
O
O
OH
O
O
OOH
O
O
O
+
O
O
O
O
O
OH
OH
OH
OH
H2O2
H2O2
O
Проблематика работы
Пероксидирование трикетонов
31
Селективный синтез
мостиковых 1,2,4,5-тетраоксанов из β-дикетонов
32
J. Org. Chem. 2009, 74, 3335-3340
R1
Nowadays, tetraoxanes are considered as the most R2
promising synthetic peroxides having antimalarial
activity
O
O
R3
O O
R4
Высокая концентрация сильной кислоты –
ключевой фактор для селективного синтеза
1,2,4,5-тетраоксанов
1
O
H2O2, H2SO4
O
EtOH
33
O
O
2
O
O
Опыт
Моль H2O2 на моль 1
H2SO4 (г) на 5 мл
растворителя
Выход 2, %
1
3
0.1
5
2
3
0.5
23
3
3
2
77
4
3
3
45
5
3
4
32
Выход приведен на выделенный продукт, время реакции 1 ч,
количество H2O2 – 3моль / моль дикетона 1
J. Org. Chem. 2009, 74, 3335-3340
Широко известные кислотно-катализированные
перегруппировки пероксидов
Реакция Байера-Виллигера:
Реакция Криге:
Реакция Хока:
34
Структура и выход 1,2,4,5-тетраоксанов
J. Org. Chem. 2009, 74, 3335
35
1a, 77
1b, 73
1c, 62
1d, 47
1e, 55
1f, 67
1g, 69
1h, 75
1i, 77
1j, 54
1k, 58
1l, 48
Синтез мостиковых 1,2,4,5-тетраоксанов
36
из β-дикетонов с использованием
фосфорномолибденовой и фосфорновольфрамовой кислот
O
O
R
H2O2 ÔÌ Ê èëè ÔÂÊ
R''
R'
O
R
O
H2O2 ÔÌ Ê èëè ÔÂÊ
R''
ФМК – фосфорномолибденовая кислота H3PMo12O40×nH2O
ФВК – фосфорновольфрамовая кислота H3PW12O40×44H2O
R''
O
O
O
O
R
R'
R''
O
O
O
O
R
Фосфорномолибденовая и фосфорновольфрамовая
кислоты катализируют пероксидирование с участием
протонов и пероксокомплексов
O
Mo
O
O
12
O
HO P OH m H2O
OH
O
O
O
W
HO P OH n H2O
OH
O
12
ФМК – фосфорномолибденовая кислота
ФВК – фосфорновольфрамовая кислота
MO O R
H+
O
M
O
37
Условия синтеза мостиковых
1,2,4,5-тетраоксанов из β-дикетонов
O
O
3 экв. H2O2; ÔÌ Ê èëè ÔÂÊ
растворитель
O
O
Bn
а
O
O
Bn
Опыт
H2O2 (масс.%)
Кислота
(мольн. %)
Растворитель
Выход, %a
1
90% H2O2 (Et2O)
ФМК (14)
MeCN
83
2
5.8% H2O2 (Et2O)
ФМК (14)
CH2Cl2
81
3
5.8% H2O2 (Et2O)
ФМК (14)
MeCN
81
4
37% H2O2 (водн)
ФМК (14)
MeCN
70
5
5.8% H2O2 (Et2O)
ФВК (5)
MeCN
80
6
37% H2O2 (водн)
ФВК(10)
MeCN
76
Выход на выделенный продукт, время реакции 24 ч
Org. Biomol. Chem., 2013, 2613
38
Тетраоксаны из НЕЗАМЕЩЁННЫХ
по α-положению β-дикетонов
39
1a
1b
1c
1d
1e
1f
2a,
35% (ФМК)
35% (ФВК)
2b,
37% (ФМК)
34% (ФВК)
2c,
40% (ФМК)
37% (ФВК)
2d,
30% (ФМК)
26 %(ФВК)
2e,
57% (ФМК)
52% (ФВК)
2f,
46% (ФМК)
41% (ФВК)
Org. Biomol. Chem., 2013, 2613
Реакции с сохранением пероксидного цикла
Br
40
O
O
Br2
CH2Cl2
O
Br
O
2, 81%
O
O
1
O
MCPBA
O
O
O
CH2Cl2
O
O
3, 68%
1. Hg(OAc)2, MeOH
2. Br2
Br
O
O
O
O
OMe
O
4, 92%
1. ClC(O)OEt, Et3N
O
1. EtOH, KOH
O
O 2. H2SO4
EtO
O
HO
1 2
O 2. R R NH
O
J. Org. Chem. 2009, 74, 3335-3340
6, 68%
N
R2
O
O
O
O
O
O
5
O
R1
O
7, 70-80%
O
41
Окислительное превращение
мостиковых 1,2,4,5 – тетраоксанов в сложные эфиры
O
O
R
O
O
O
H2O2, H+
R'OH,
Выход 60 - 90%
t = 79 - 120 °С
R’ = Et, Pr, Bu
Synthesis, 2010, 1145-1149
R
OR'
42
Влияние условий реакции на выход сложного эфира
O
O
O
H2O2, H2SO4
O
ROH
O
O
1
2
Моль H2O2 на
H2SO4 (г)
моль дикетона
на 10 мл растворителя
5
ROH,
кипячение 1ч
Растворитель
Выход 3, %
1
EtOH
60
5
0.5
n-PrOH
70
5
1
n-PrOH
72
3
1
n-BuOH
76
5
1
n-BuOH
86
7
1
n-BuOH
80
Synthesis, 2010, 1145-1149
O
H2O2, H2SO4
OR
3
Структуры и выходы (%) полученных сложных эфиров 43
Synthesis, 2010, 1145-1149
1, 86 %
2, 67 %
3, 73 %
4, 83 %
5, 81 %
6, 88 %
7, 75 %
8, 71 %
Предполагаемый механизм окисления мостиковых
1,2,4,5–тетраоксанов в сложные эфиры
O
O
R
O
O
H
O
R
O
R
OH
HO
O
O
O
1
O
3
2
O H
R
O
O
O
O
4
OH
R
O
O
O
5
-H+
H2O2, H, R'OH
O
R
O
6
O
R
O
OR'
7
44
45
Окисление -дикетонов пероксидом водорода –
новый метод введения -COOH группы
R
O
O
2
RHal
1
R
O
RCN
3
OH
5
RMgHal
4
Селективный синтез циклических
пероксидов на основе β,δ-трикетонов
J.Org.Chem. 2012, 77, 1833.
Synthesis. 2013, 45, 246.
46
Оптимальные условия синтеза
циклических пероксидов на основе β,δ-трикетонов
Bn
1
O
Bn
1.5 экв. H2O2, кислота
растворитель
O
O
O
O
O R
2
№
Н2O2 (масс.%)
Кислота
Кислота
(моль на
моль 1)
Р-ль
Выход 2,
%a
1
37% H2O2 (водн)
H2SO4
9.0
EtOH
73
2
37% H2O2 (водн)
H2SO4
9.0
ТГФ
60
3
37% H2O2 (водн)
HClO4
18.0
EtOH
58
4
37% H2O2 (водн)
HBF4
18.0
EtOH
56
5
5.8% H2O2 (Et2O)
BF3•Et2O
12.0
Et2O
87
Выход 2, % по ЯМР
O
BF3•Et2O
H2SO4
Кислота (моль / моль 1)
а
47
Выход на выделенный продукт, время реакции 1 ч
Структура и выход (%) трициклических пероксидов
2a,
58 (H2SO4)
48 (BF3•Et2O)
2b,
61 (H2SO4)
2c,
84 (H2SO4)
85 (BF3•Et2O)
2d,
71 (H2SO4)
58 (BF3•Et2O)
2e,
82 (H2SO4)
78 (BF3•Et2O)
2f,
65 (H2SO4)
93 (BF3•Et2O)
2g,
82 (H2SO4)
70 (BF3•Et2O)
2h,
61 (H2SO4)
84 (BF3•Et2O)
2i,
70 (H2SO4)
90 (BF3•Et2O)
2j,
52 (H2SO4)
85 (BF3•Et2O)
J.Org.Chem. 2012, 77, 1833.
Synthesis. 2013, 45, 246.
48
Селективность процесса пероксидирования кетонов
O
HOO
OOH
H2O2 âî äí .
H2SO4, EtOH
27%
O
O
H2O2 âî äí ., H2SO4
EtOH
100% Êî í âåðñè ÿ
Ñëî æí àÿ ñì åñü ï ðî äóêòî â
O
O
O
H2O2 âî äí ., H2SO4
O
EtOH
O
O
O
49
Реакции пероксидов
с сохранением трициклического каркаса
50
O
O
O
MCPBA
O
O
CH2Cl2
O
O
O
O
H
N
2, 93%
1
O
N
2.
O
O
O
O
OH
OEt
O
O
KOH
O
H2O-EtOH
O
3
O
O
O
1. ClC(O)OEt,
Et3N
O
O
5, 76%
O
O
O
NH
NH2
4, 95%
2.
O
O
O
O
6, 89%
J.Org.Chem. 2012, 77, 1833-1842.
O
51
Пероксидирование β,δ-трикетонов, катализируемое
фосфорномолибденовой и фосфорновольфрамовой кислотой
ФМК – фосфорномолибденовая кислота, H3PMo12O40×nH2O;
ФВК – фосфорновольфрамовая кислота, H3PW12O40×44H2O
Chemistry - A European Journal, 2014, 20, 10160–10169
Структура и выход (%) пероксидов
52
Трициклический
монопероксид, 2
2a, 14
2b, 27
2c, 24
2d, 30
2e, 20
3a, 22
3b, 23
3c, 31
3d, 25
3e, 21
4a, 15
4b, 18
4c, 15
4d, 20
4e, 15
5a, 9
5b, 10
5c, 12
5d, 10
5e, 14
Тетраоксан, 3
Озонид, 4
Озонид, 5
Chemistry - A European Journal, 2014, 20, 10160–10169
Получение озонидов
в реакции кетонов с пероксидом водорода –
исключительный пример
O
O
O
H2O2
R
O
O
O
R
O +
O
O
R
O
O
Традиционный синтез озонидов
из непредельных соединений и озона
O3
R
R'
Chemistry - A European Journal, 2014, 20, 10160–10169
R
O
O O
R'
+
53
Перегруппировки и превращения пероксидов
(a) 5 mol. % PMA
èëè
O
O
O
O
Bn
O
O
CH3CN
r.t. 8h.
O
O
O
O
+
Bn
(b) 1.5 eq.H2O2 (Et2O sol.)
5 mol. % PMA
O
O
O
1
O
Chemistry - A European Journal, 2014, 20, 10160–10169
Bn
O
O
O
4
O
O
3
2
Bn
54
+
Bn
5
O
55
Первый пример перегруппировки озонидов
O
O
O
O
Bn
O
Ï åðåãðóï ï èðî âêà
O
Chemistry - A European Journal, 2014, 20, 10160–10169
O
Bn
O
Результаты испытаний in vitro на цитотоксичность по
отношению к раковым клеткам простаты DU145
Peroxide
IC50,
(μM)
1b
2,2
1c
1,8
1d
0,8
1e
0,5
2a
4,7
2c
1,8
2d
1,0
2e
0,6
Artesunate
70.5
Artemisinin
15.0
Arterolane
23.7
Cisplatin
1.8
Cisplatin
Artemisinin
1b
2a
OZ277 (Arterolane)
Artesunate
1c
2c
1d
2d
1e
2e
56
57
Результаты испытаний in vitro
на антишистосомную активность
Вещество
Артесунат
Празиквантел
Ювенильная форма
S. mansoni
4.97
2.2
0.1
1.7
9.0
9.3
14.4
Взрослая форма
S. mansoni
41.2
0.1
0.3
8.7
12.2
7.7
11.7
IC50 In vitro, [µM]
Испытания проведены в Swiss Tropical and Public Health Institute
J. Med. Chem. 2012, 55, 8700-8711
Шистосомы – род раздельнополых Трематод (класс
паразитических плоских червей), паразитирующих в
кровеносных сосудах человека и млекопитающих.
Шистосомоз
эндемичен
в
76
странах,
где
инфицировано более 207 млн. человек. Из них у 120
млн. человек появляются симптомы болезни.
Производственная сфера
Полимеры
Радикальная полимеризация,
вулканизация,
функционализация
полимеров
Фармацевтика,
медицина
Антипаразитарные,
антимикробные препараты,
антисептики, дезинфектанты
Органический
синтез
Радикальные и ионные
реакции, окисление
Горение и взрыв, добавки в
топливо, отбеливание бумаги,
тканей, приготовление клеев
и композиционных
материалов
Биология
Дыхание, апоптоз, окисление
липидов, синтез
простагландинов,
хемилюминесценция
организмов
Теоретическая
химия
Связь структуры,
реакционной способности,
биологической активности,
строение вещества, цепные
реакции
Различные
отрасли
промышленности
Экология
Атмосферные процессы,
окисление в воде и почве,
очистка сточных вод