Изменения кожи как следствие: эпидермальной гиперплазии преждевременного созревания кератиноцитов паракератоза увеличения инфильтрации лейкоцитами N Eng J Med.. 2009; 361: 496-509 . DLQI (Dermatology Life Quality Index) Баллы: 0-1 балл – Нормальное качество жизни 2-5 баллов – слегка сниженное качество жизни 6-10 баллов - умеренно сниженное качество жизни 11-20 баллов – сильно сниженное качество жизни 21-30 баллов – очень сильно сниженное качество жизни Шкала: Очень сильно – 3 балла. Очень – 2 балла. Немного – 1 балл. Вообще нет – 0 баллов. У пациентов с псориазом увеличен риск: Сердечно-сосудистых событий Артрита Сахарного диабета второго типа Метаболического синдрома Депрессии Curr. Opin. Rheumatol. 20, 416–422 JAMA 296, 1735–1741 Eur. Heart J. 31, 1000–1006 Clin. Exp. Dermatol. 26, 314–320 Arch. Dermatol. Res. 304, 119–125 Arch. Dermatol. 147,1031–1039 Схема общего в процессе развития псориаза и артериосклероза Антигенпрезентирующие клетки (АРС) в лимфатических узлах стимулируют созревание из лимфоцитов T лейкоцитов LAF-1+ (functionassociated antigen-1). Т-активированные клетки мигрируют в сосуды и прилипают к эндотелию (и макрофаги в случае артериосклероза). В результате экстравазации происходит взаимодействие между LFA-1 молекулой адгезии (ICAM-1), CD2 и LFA-3 с дендритными клетками макрофагами и кератиноцитами при псориазе и гладкомышечными клетками в артериосклеорозе. Повторная активация Т-клеток и макрофагов вызывает разделение хемокинов и цитокинов, которые способствуют развитию воспалительного ответа и возникновению псориатической бляшки или атеросклеротической бляшки. Int J Med Sci. 2010; 7(5): 284–289. J Nutr Metab. 2012;2012:965385. Этиология и патогенез псориаза 1. генетический фон Полигенная болезнь ТИП I ПСОРИАЗА Взаимодействие антигенов HLA-Cw6 HLA-Cw2 HLA-B57, DR7, HLA-Cw7, HLA- (слабая связь с антигенами B13, HLA-B39 гистосовместимости) Начало до 40 лет Обширные, каплевидные Клиническая картина ТИП I ПСОРИАЗА изменения Семейная история положительная начало после 40 лет Частое вовлечение суставов и ногтей Семейная история отрицательная Arch. Dermatol. Res 1998; 290:463-476; J. Invest. Dermatol 2009; 827-833 Основные варианты генов и локусов с независимой репликацией при псориазе Локус хромосомы РасположениеPSORS1 6p21.3 PSORS2 17q24-q25 PSORS3 4q34 PSORS4 1q21 PSORS5 3q21 PSORS6 19p13 PSORS7 1p35-p34 PSORS8 PSORS9 16q12-q13 4q31 IL12B/IL23p40 5q IL23receptor 1p TNFα (TNFA1P3) N Eng J Med.. 2009; 361: 496-509; Indian J Dermatol. 2009 ; 54: 7–12; Dtsch Arztebl Int. 2009; 106: 11–19; Arch Dermatol. 2009; 145: 462–464 . Модель патогенеза псориаза включая генетические и иммунологические факторы Journal of Investigative Dermatology (2010) 130, 1213–1226; Этиология и патогенез псориаза 2. Иммунологические факторы Дерегулирование медиаторов воспаления и противовоспаления Возникновение и обострение: стресс, лекарства, инфекции, травмы Лимфоциты T CD4+ в основном в дерме Лимфоциты T CD8+ встречаются в основном Post Dermatol Alergol 2008; 25:20-33;в Ann Rheum Dis 2005; 64:ii30-36. эпидермисе Типы клеток и медиаторов, вовлеченные в патогенез псориаза Цитокины Хемокины Адипокины Адгезины Лейкоциты Другие клетки Другие медиаторы IL-2, IL-6, IL-15, IL-17, IL-18, IL-20, IL-21, IL-22, IL-23, IFN-α, IFN-γ, Oncostatin M, TNF-α, TGF-β, VEGF Fractalkine, GRO-α, IP-10, IL-8, MCP-1, MIG Resistin, Leptin, PAI-1 CD80,CD28, CD40/CD40L, ICAM/LFA-1, OX40X3X40L, CD134/CD134L, VCAM-1/VLA4 Th1/TTh17 upregulation, Treg misregulation, CD4, CD8, CLA+T cell, CD103+T cell, NK cell, NK T cell, Myeloid dendritic cell, plasmacytoid dendritic cell, Monocytes/macrophages, Mas cell, Neutrophils Keratinocytes, Endothelial cells LL-37, CRP, Endothelin-1, iNOS, HSP60, HSP65, HSP70, MMP-2, MMP9, S100A7, S100A8/A9, TLR2, TLR4, TLR9, EDA-Fibronectin Golden JB: IL-17 in psoriasis: Implications for therapy and cardiovascular co-morbidities. Cytokine. 2013; Иммунные типы клеток и связи между ними в развитии воспалительного ответа при псориазе Зеленая точка представляет собой цитокин профиля Th1: IFNγ i TNFα. Синий цитокин означает цитокин, продуцируемый во время регулировки IL-17 w tym IL17A, IL17F i IL22. Красный цвет означает другие Actas Dermosifiliogr. 2009; 100: 2–13. воспалительные медиаторы, такие как IL-2 i IL-6 Лимфоидные дендритные клетки (PDC) производят TNF, который взаимодействуя с кератиноцитами и миелоидными дендритными клетками стимулирует провоспалительные процессы. Активированные дендритные клетки (DDC) производят провоспалительные N Eng J Med. 2009; 361: 496-509; Actas Dermosifiliogr. 2009; 100: 2–13; Роль клеток CD4 при псориазе При псориазе доминируют цитокины Th1 профиля и цитокины связанные с активацией IL-17. Они воздействуют на пролиферацию и индуцируют так называемый «порочный круг» воспаления». IL-23 производит псориатические кератиноциты и клетки, такие как дендритные клетки и макрофаги и играет ключевую роль в регуляции экспрессии IL-17. Низкий уровень противовоспалительных цитокинов, Actas Dermosifiliogr. 2009; 100: 2–13. Роль Th1 в патогенезе псориаза Th0 IL-12, IL-18, IFN-γ, TNF-α Th1 TNF a IFN-γ IL-2 Vasodilation Neutrophil influx T cell influx Neovascularization Keratinocyte and endothelial cell activation N Eng J Med. 2005; 352:1899-1912; Lowes MA, et al. Dermatol Clin. 2004; 22:349-69, vii; . Роль Th17 в патогенезе псориаза Th0 IL-23, IL-6, IL-1, TGF-β Th17 IL-17A IL-17F IL-22 TNF a Monocyte and neutrophil recruitment Neovascularization Vasodilatation T cell influx Keratinocyte hyperplasia Aggarwal S, Gurney AL. J Leukoc Biol. 2002; 71(1):1-8. Место биопрепаратов в иммунопатологии псориаза Биологические препараты Новая стратегия лечения, разработанная в ответ на снижение общего эффекта лечения псориаза. Белки являются рекомбинантной ДНК. Введение подкожными инъекциями или внутривенными инфузиями. С точки зрения структуры и происхождения, эти препараты могут быть: -химерными антителами («-ximab '): инфликсимаб -гуманизированными антителами ("-zumab») или человеческими антителами ("-umab"): адалимумаба Ustekinumab, фузионными белками (“-cept”): Alefacept, этанерцепт. Биологические препараты 3 главные стратегии действия: уничтожение аномальных лимфоцитов Т (alefacept), блокирование прохождения клеток кожи к воспаленным ключевым, например, путем ингибирования адгезии молекул, таких как селектин или некоторых интегринов блокирование прохождения лимфоцитов к воспаленной коже, например, путем ингибирования адгезии молекул, таких как селектин или некоторые интегрины Биологические препараты ослабляют иммунную реакцию: они не должны быть использованы в процессе серьезных инфекций (таких как туберкулез, сепсис) и в сочетании с живыми вакцинами. Figure 1. Essential cells and molecules in the pathogenesis of psoriasis lesions. The interleukin (IL)-23–IL-17 axis is well understood in psoriasis. Inflammatory myeloid dendritic cells (DCs) become activated to produce IL-23. This drives production of IL-17A and IL-17F from αβγβ T cells (T17) and IL-22 by subsets of CD4+ (Th22) and CD8+ (Tc22) cells, whereas IL-12 drives production of IFNγ. There is synergy (S) between IL-17 and tumor necrosis factor (TNF)a, as well as between IL-17 and IL-22. Trends in Immunology April 2013, Vol. 34, No. 4 ; Nat. Immunol. 10, 427–436 . Биологическая терапия псориаза антагонисты TNFa : Inflixymab (Remicade®) Etanercept (Enbrel®) Adalimumab (Humira®) антагониста IL-12/IL-23: Ustekinumab (Stelara®) антагониста IL-17: Ixekizumab Secukinumab Brodalumab TNF-α Изготовлен: Активированными дендритными клетками Макрофагами Кератиноцитами Активированными Т-клетками Тучными клетками Wolska, Langner: Łuszczyca. Czelej, Lublin 2006: 10-15. Значительное увеличение концентрации во всем эпидермисе и сыворотке пациентов (Clin Exp Immunol 1993, 94:354-362) Экспрессия в здоровой коже минимальна и ограничивается базальным слоем эпителия и потовыми TNFa влияет на клетки трансмембранных рецепторов ТИП 1 (TNF-RI) / (p55) Экспрессия в клеточной мембране кератиноцитов, дендритных клетках, клетках рогового слоя ТИП 2 (TNF-RII) / (p75) Экспрессия в периваскулярных воспалительных клетках и клетках эндотелия Антагонисты TNF-α ЛС INFLIXYMAB Структура Действие моноклональное, химерические (мышь 25%- человек 75%) антитело класа IgG Связывается с TNFa (растворенным в плазме и связанным с клеточными рецепторами) ADALIMUMAB Человеческие антитело класа IgG Связывается с TNFa ETANERCEPT Делает невозможным соединение с ее поверхностным рецептором TNF; Апоптоз дендритных клеток эпидермиса3 Человеческий фузионный белок, состоящий из домена человеческого TNF-рецептора II присоединенного к внеклеточному Fc-часть человеческого IgG1 1. Dermatol Ther 2004; Infliximab;17:409-426 2. Drugs 2006; adalimumab in psoriatic arthritis;66:1487-1496 3. Drugs 2006;66:1487-1496; J Am Acad Dermatol 2006;55:590-597 Антагонисты TNF-α Tumor necrosis factor alpha signaling. Infliximab is a mouse/human chimeric monoclonal anti-TNFantibody of IgG1 isotype. Adalimumab is fully human IgG1 monoclonal anti-TNF antibodies. Etanercept is a fusion protein of TNFR2 (p75) and the Fc region of human IgG1. Neuro Toxicol 2009;497-521 Антагонисты TNF-α Trends in Immunology April 2013, Vol. 34, No. 4 ; Nat. Immunol. 10, 427–436 . Антагониста IL-12/IL-23 ЛС USTEKINUMAB Структура Человеческое моноклональное антитело IgG1 Действие Подавляет активность человеческого IL-12 и IL-23 путем связывания с p40 субъединицами белков обоих цитокинов N Eng J Med. 2007; 356:580-592 IL-12 / IL-23 IL – 12 продукция Активированные клетки Дендритные клетки Lengerhansa Макрофаги Дендритные клетки Кератиноциты Кератиноциты Тучные клетки Макрофаги • Вызывает Th1 • Дифференциация CD8 действие IL – 23 + цитотоксических лимфоцитов • Активация НК-клеток Индуцирует создание клеток Th17 стимулирует Т-клеток к продукции IL-17 Z.Adamski, J.Kursa-Orłowska, M.Orłowski; Leczenie biologiczne w dermatologii, gastroenterologii i reumatologii. Termedia 2010 . Антагонисты IL-12 / IL-23 Cytokine 61 (2013);704-712 Антагонисты IL-17 ЛС IXEKIZUMAB SECUKINUMAB BRODALUMAB Структура Действие Человеческого моноклонального антитела класса IgG4 Тормозит IL-17A1 Человеческого моноклонального антитела класса IgG1 Человеческого моноклонального антитела класса IgG2 Тормозит IL-17A2 Связывается с человеческим рецептором L-17A; Блокирует активность aktywność IL-17A, IL-17F, IL17E3 1. N Eng J Med. 2012; 366:1190-9 2. Br J Dermatol 2012 [Efficacy and safety od secukinumab in the treatment of moderate to severe plaque psoriasis] 3. J Invest Dermatol 2012; 132:2466-9 Антагонисты IL-17 Cytokine 61 (2013);704-712 Эффективность биологических препаратов Adalimumab –(REVEAL -1212 chorych, CHAMPION -271 пациент) в 16 -недельном PASI 75 в исследовании REVAL достигло 70,9% леченных adalimumab и 6,5% принимающих плацебо. PASI 100 соответственно 20% и 0,8%. PASI 75 в 16 –недельном исследовании CHAMPION подтверждено у 18,9% принимающих плацебо, 35,5% metotreksat и 79,6% - adalimumab, различия статистически значимы (p<0,001). PASI 100 соответственно у 1,9%, 7,3% i 16,7% (p<0,01, p<0,05). Skuteczność leków biologicznych Imflixymab (SPIRIT – 249 chorych i EXPRESS 378 chorych) PASI 75 w 10 tygodniu leczenia w badaniu SPIRIT osiągnęło 71,7% chorych w grupie otrzymującej 3 mg/kg mc., 87,9% w grupie otrzymującej 5 mg/kg mc. i 5,9% w grupie otrzymującej placebo (p < 0,001). PASI 75 po 10 tygodniach w badaniu EXPRESS osiągnęło 80% pacjentów a PASI 90 57% natomiast w grupie otrzymującej placebo wartości te wynosiły odpowiednio 3% i 1% (p <0,0001). Skuteczność leków biologicznych Etanercept (583 chorych, 591 chorych) Po 12 tygodniach leczenia PASI 75 osiągnięto u 34% chorych przyjmujących 25mg etanerceptu dwa razy w tygodniu i 47%49% przyjmujących dawkę 50 mg dwa razy w tygodniu. W grupie przyjmującej placebo odsetek ten wynosił odpowiednio 3% - 4% (Br J Dermatol. 2005;152:1304–1312, Lancet. 2006;367:29–35). W badaniach przeprowadzonych u dzieci i młodzieży (w wieku 4-17 lat),którym podawano 0,8 mg/kg (maksymalnie do 50 mg tygodniowo) etanerceptu odsetek pacjentów który uzyskał PASI 75 był statystycznie istotnie wyższy w porównaniu do grupy otrzymującej placebo (57% vs. 11%)(p<0,001) (Arch Dermatol. 2007;143:719–726). Skuteczność leków biologicznych Ustekinumab (PHOENIX 1 - 766 chorych i PHOENIX 2 1230 chorych). PHOENIX 1 -PASI 75 w 12 tygodniu w grupie otrzymującej ustekinumab (45 mg i 90 mg) był statystycznie istotnie wyższy i wynosił odpowiednio: 67,1% i 66,4% w porównaniu 3,1% dla placebo ( p<0,0001). PHOENIX 2 - PASI 75 stwierdzono u 66,7% do 75,7 % leczonych ustekinumabem w dawce 45 mg i 90 mg w porównaniu z 3,7% w grupie otrzymującej placebo ( p <0,0001). Случай 1 Мужчина, pierwsze лет 26 zmiany łuszczcowe z tendencją do erytrodermii w 18 roku życia 20 roku życia roku leczony preparatami miejscowymi, fototerapią, fotochemoterapi, Neotigasonem (25mg-75mg/dobę) oraz Metotreksat 12,5mg/tydzień do 25 mg/tydzień-bez poprawy od badanie dodatkowe: morfologia z rozmazem, biochemia, lipidogram i badanie ogólne moczu - bez odchyleń od stanu prawidłowego OB – 22mm/h, CRP - 5,25mg/dl badania obrazowe: Rtg klp oraz Usg jamy brzusznej bez odchyleń od stanu prawidłowego HBsAg oraz przeciwciała antyHCV – wynik ujemny Quantiferon test – wynik negatywny Лечение: •Adalimumab: в начале подкожно 80 мг, 40 мг после первой недели с последующими 40 мг каждые две недели. •Местно: эмоленты Эффективность оценивали используя (до лечения и после 8 недель) • BSA (Body Surface Area) • PASI (Psoriasis Area and Severity Index) • Польская версия опросника DLQI (Dermatology Life Quality Index) DLQI (Dermatology Life Quality Index) До начала лечения – 19 баллов состояние кожи оказывало наибольшее влияние на: работу, спорт и секс состояние кожи оказывало наименьшее влияние на: социальную жизнь, общение с семьей и друзьями, смущение, выбор одежды неделя лечения – 6 баллов Лечение оказало наибольшее влияние на: работу, спорт и секс Самым большим недостатком стала необходимость частой проверки (времени, необходимого для лечения) 8 Случай 2 Женщина лет 39 Первые симптомы псориаза - 13 лет Начато лечение с местными препаратами и фототерапей с улучшениями, начиная с возраста 20 лет, местные препараты, фототерапия и фотохимиотерапия, циклоспорин, Neotigason – никакого эффекта Дополнительные исследования: CBC с дифференциалом, биохимия, липидный профиль, и анализ мочи - никаких отклонений от нормы OB – 30mm/h, CRP - 3,45mg/dl Рентген и ультразвук органов брюшной полости- без отклонений от нормы HBsAg и антител antyHCV - отрицательны Quantiferon тест - отрицательный betaHCG - отрицательный Лечение: •Подкожный Ustekinumab 45 мг в неделю 0, 4, а затем каждые 12 недель. •Эффективная контрацепция •местно: Эмоленты Эффективность лечения оценивалось (до начала и после 8 недель терапии) • BSA (Body Surface Area) • PASI (Psoriasis Area and Severity Index) • Польская версия опросника DLQI (Dermatology Life Quality Index) DLQI (Dermatology Life Quality Index) До начала лечения – 20 баллов 8 состояние Наибольшее кожи оказывало наибольшее влияние на: чувство неловкости, общественную жизнь и сексуальную жизнь и выбор одежды состояние кожи оказывало наименьшее воздействие на: контакт с семьей и друзьями неделя лечения – 8 баллов положительное влияние лечения на : выбор одежды и социальную жизнь Финансирование биологического лечения в Польше Период VII 2010 – III 2011: финансирования не было, через J40 – тяжелый псориаз. Положение № 51/2010/DSOZ Президента НФЗ от 1.09.2010 Период IV 2011 – настоящее время: финансирование лечения z kat 1b 5.52.01.0001490 Zdrowia z dnia 20.10.2011 r.) Лекарственная программа „Лечение тяжелого псориаза” (Положение № 1.09.2010 19/2013/DGL Президента НФЗ от 19.02.2013) Финансирование биологического лечения в Польше При лечении псориаза широко распространены в Польше биологические агенты: ustekinumab, adalimumab, etanercept, infliksymab Государственное финансирование в Польше ustekinumab adalimumab etanercept Infliksymab • Лекарственная программа "Лечение тяжелого псориаза"(Положение № 19/2013/DGL Президента от 19 февраля 2013) • Пациенты с PASI> 18 и DLQI и BSA> 10 и отсутствием эффекта / развитием осложнений после лечения, после двух общих методов лечения или наличии противопоказаний для такой терапии • Исключительно в больнице. • Пациенты с PASI, DLQI и BSA > 10 42 Потеря производительности труда Исследования, проведенные в Великобритании, показали, что 59,3% обследованных пациентов с псориазом, потеряли в среднем 26 рабочих дней в связи с болезнью. Потому что 180 не работает на 33,9% пациентов не начало работать в связи с псориазом (Br J Dermatol. 1995;132:236–244). Исследования, проведенные в Германии показали, что средние косвенные расходы, связанные с потерей производительности оцениваются в € 1310 в год, что составляет 19,5% от общей стоимости лечения псориаза (J Dtsch Dermatol Ges. 2007;5:209–218). Производительность труда у больных псориазом Исследования Kimball 2012 и Kimball 2011: рост производительности труда у пациентов в начале лечения адалимумабом на основании данных из рандомизированного клинического исследования REVEAL пациентов с тяжелыми формами псориаза: PASI> 12, BSA> 10, по крайней мере усиление болезни, согласно индексу PGA. опросник WPAI (ang. Work Productivity and Activity Impairment Questionnaire): текущий статус занятости, процент времени, в течение которого работник был не в состоянии работать по причине болезни (то есть больничный) spadek produktywności w miejscu pracy (tzw. prezenteizm), нарушения в выполнении повседневной деятельности вне рабочего места (ang. total activity impairment, TAI), общая потеря производительности (ang. total work productivity impairment, TWPI). Производительность труда у больных псориазом Статистически значимое (р <0,01) повышение эффективности работы у пациентов, к которым применялся каждый из четырех областей вопросника WPAI, Статистически значимые различия в пользу адалимумаба по сравнению с плацебо в трех из пяти оцениваемых аспектах. źródło: Kimball 2012 45 Производительность труда у больных псориазом Повышение производительности (TWPI) также относится к пациентам с псориазом и дополнительными сопутствующими заболеваниями źródło: Kimball 2011 46 Производительность труда у больных псориазом На основании результатов (Kimball 2012) для TWPI изменение полной потери производительности на работе после 16 –ти недель лечения адалимумабом можно понимать как: примерно 60%-ное увеличение общей производительности, связанное с улучшением здоровья пациентов. Проведенные оценки (Кимбаллом 2012) показывают, что сотрудник работающий полный рабочий день (40-часовая рабочая неделя): работает в полной мере эффективно на 4,4 часа дольше после начала терапии, годовая экономия, связанная с улучшением состояния здоровья: $ 4515. у пациентов с дополнительными сопутствующими заболеваниями (Kimball 2011) ежегодная экономия, связанная с увеличением производительности в результате начала лечения 47 адалимумабом: $ 5908 Потеря производительности - обзор OWPL – overall work productivity loss Потеря производительности OWPL – overall work productivity loss Введение в Греции Ustekinumab spowodało сокращения административных расходов и госпитализации в связи с отсутствием улучшения у одного пациента из 443 € и 900 € соответственно 1 и 5 лет лечения. BMC Dermatol. 2012 Jul 25;12:10. doi: 10.1186/1471-5945-12-10 Эффективность колебалась от 31,19% (этанерцепт в дозе 25 мг два раза в неделю в течение 12 недель) до 78,35% (инфликсимаб в дозе 5 мг / кг до 24 недель). Эффективность с точки зрения затрат и эффективности (PASI 75), колебалась от € 8013 (адалимумаб) до € 17 981 (Ustekinumab 90 мг). Спасибо за внимание