Бронхолитики короткого действия

БРОНХИАЛЬНАЯ АСТМА
• БА – заболевание,
распространенное во всем
мире. По данным
эпидемиологических
исследований, ею болеет 7-15
% населения земного шара.
Распространенность и смертность
от БА в мире
 Бронхиальная астма – одно из
наиболее распространенных
хронических заболеваний у детей
и взрослых: по данным ВОЗ, во
всем мире БА страдают до 300
млн человек.
 По оценкам, от астмы умирают
250 000 человек в год
• БА – это хроническое воспалительное заболевание
дыхательных путей, вызванное значительным количеством
клеток и медиаторов воспаления. Хроническое воспаление
приводит к гиперреактивности бронхов, которая
проявляется специфическими рецидивирующими
симптомами, обычно связанными с распространенной, но
вариабельной бронхообструкцией, обратимой спонтанно
или под воздействием терапии. Основными клеточными
элементами воспаления являются эозинофильные
гранулоциты, тучные клетки, Т-лимфоциты, макрофаги.
Бронхообструктивный синдром при БА обусловлен спазмом
гладких мышц бронхов, отеком их слизистой оболочки,
дискринией. Гиперреактивность как специфическая, так и
неспецифическая - основной универсальный
патофизиологический признак БА, обусловливающий
нестабильность дыхательных путей. Больных БА нужно
постоянно лечить противовоспалительными препаратами, а
не только симптоматически с помощью бронхолитиков.
Этиология
Среди этиологических факторов наибольшее значение имеют
отягощенная наследственность, которую выявляют у 40-80%
больных БА. Астма у одного из родителей удваивает риск этого
заболевания у детей, заболевание обоих родителей увеличивает
этот риск вдвое. Известно, что такой важный признак астмы, как
гиперреактивность бронхов, генетически детерминирован,
наследуется по аутосомно-доминантному типу. У 70-80% больных
устанавливают экзогенные этиологические причины заболевания.
Домашние аллергены (домашней пыли, шерстяных домашних
животных – собак, котов, тараканов, моли, грибков, плесени,
дрожжеподобных грибков.
Внешние аллергены (пыльца растений, грибов, плесени, дрожжей)
Профессиональная сенсибилищация,
Курение табака: активное и пассивное курение,
Воздушные поллютанты: внешние, домашние,
Респираторные инфекции (преимущественно вирусные),
Погрешности в диете, употребление некоторых лекарств
(нестероидных противовоспалительных, β-блокаторов), ожирение.
Факторы, способствующие риску
заболеваний или обострений и/или
хронизации сипмтомов БА:
Домашние и экзо-аллергены, домашние и
внешние воздушные поллютанты,
респираторные инфекции, физические
упражнения и гипервентиляция, изменения
погоды, диоксид серы, отдельные виды еды,
пищевых добавок, медикаментов, чрезмерное
потребление пищи, бедной оксидантами,
рафинированной пищи, чрезмерные эмоции,
курение табака (активное и пассивное),
ирританты в быту.
Внешние факторы (факторы окружающей среды)
провоцируют развитие или ухудшение течения
БА:
ТРИГГЕРЫ
Патогенез
Наиболее изученным являются иммунологические механизмы
бронхиальной астмы. При БА отмечается дисбаланс
субпопуляционного соотношения Т-лимфоцитов в сторону Тхелперов 2 типа со стимуляцией активности В-клеток,
ответственных за выработку IgE и IgG. По классификации
Джелла-Кумбса при БА имеет место 1 тип аллергических
реакций. Это реакций гиперчувствительности немедленного
типа: антиген связывается с антителом на поверхности
базофила или тучной клетки с последующим высвобождением
медиаторов: гистамина, серотонина, фактора хемотаксиса
эозинофилов, лейкотриенов, тромбоксана, фактора агрегации
тромбоцитов, простагландинов, что ведет к спазму бронхов,
отеку слизистой оболочки бронхов, гиперсекреции слизи,
десквамации эпителия, разрушению мерцательного эпителия
бронхов (слайд).
Морфологические изменения при БА
БА – хроническое воспалительное заболевание, для которого
характерны: бронхиальная гиперреактивность (БГР),
…и отдаленные последствия
краткосрочные последствия…
Бронхиальная
обструкция и
симптомы
вследствие:
 Бронхоспазма
 Слизистых «пробок»
 Отека слизистой
Инфильтрация
клетками воспаления
и их активация
Ремоделирование:
Повышение
васкуляризации
Повреждение эпителия
Увеличение массы
гладкой мускулатуры
бронхов (гиперплазия)
Утолщение сетчатой
базальной мембраны
Норма
БА
Клинические проявления БА:
Симптомы БА включают:
Свистящие хрипы (в том числе
дистанционные), обычно экспираторного
характера (на выдохе)
Одышку (затрудненное дыхание) обычно
приступообразную
Чувство «заложенности» в грудной
клетке
 Кашель, чаще непродуктивный
Иногда – отделение белой,
«стекловидной» мокроты в конце приступа
удушья.
Эти симптомы обычно наиболее выражены ночью или ранним утром.
• Эквивалентами удушья могут быть
пароксизмальный кашель, эпизоды
появления «свистящего дыхания» - так
называемая кашлевая астма (кашлевой
вариант астмы).
•
•
Аспириновая астма
Аспириновой БА предшествует ринит, синусит или полипоз слизистой оболочки
носа. Сочетание клинической картины удушья с непереносимостью аспирина и
полипозом носа называют аспириновой или астматической триадой.
Этот клинический вариант заболевания наблюдается чаще у женщин. Ринит и
полипоз слизистой носа обычно предшествуют Баи непереносимости аспирина.
• IgE-опосредованная активация тучных клеток приводит к высвобождению из
них целой серии продуктов обмена арахидоновой кислоты. Эти соединения не
предсуществуют в клетке, как гистамин, серотонин, а образуются в ходе ее
активации и затем секретируются во внеклеточную среду. Свободная
арахидоновая кислота подвергается быстрому обмену по двум метаболическим
путям: посредством циклооксигеназы она метаболизируется в простагалндины,
и липооксигеназой она превращается в предшественников семейства
лейкотриенов.
• Лейкотриены (продукты метаболизма под воздействием
•
липооксигеназы) вызывают сокращение гладкой мускулатуры бронхов
в 1000 раз сильнее гистамина, усиливают выделение слизи в
воздухоносных путях человека и могут усиливать действие других
медиаторов аллергии.
Наиболее изучена аспириновая астма. Больной указывает на
непереносимость аспирина. Аспирин ингибирует ЦОГ с
высвобождением лейкотриенов, которые вызывают
бронхоконстрикцию.
ДИАГНОСТИКА
Диагноз БА базируется на наличии характерных
симптомов, для которых характерна суточная и
сезонная вариабельность.
В клиническом анализе крови и мокроты часто
наблюдается эозинофилия. Кристаллы ШаркоЛейдена (белок разрушенных эозинофилов) и
спирали Куршмана – нитевидная мокрота – густая
слизь как слепок спазмированных бронхиол,
отходящая при их расширении (дилятации).
Важное значение придается исследованию функции
внешнего дыхания (ФВД). Исследование ФВД
производится с целью определения тяжести
бронхообструкции, ее обратимости, вариабельности
и подтверждения диагноза БА.
• сбор аллергологического анамнеза
(наличие у больного экземы, сезонного или
круглогодичного аллергического ринита,
крапивницы, пищевой или медикаментозной
аллергии, а также БА и атопических
заболеваний у членов его семьи). При сборе
анамнеза отмечают перенесенные
ресираторные заболевания, возраст больного
на момент начала заболевания, циркадность,
сезонность, улучшение состояния дома или
на работе, после контакта с животными,
пребывания в лесу или в поле, профессию,
социально-бытовые условия, сопутствующие
заболевания).
Данные осмотра
• ! Жалобы и объективные признаки могут отсутствовать
ИЛИ
• При физикальном исследовании врач может обнаружить:
•Сухие свистящие экспираторные хрипы
(громкость хрипов не всегда соответствует
тяжести заболевания)
•При длительном течении – признаки
эмфиземы («бочкообразную» грудную
клетку, коробочных звук при перкуссии)
•При обострении – участие в акте дыхания
вспомогательной мускулатуры (мышц
плечевого пояса), втяжение податливых
участков грудной клетки на вдохе
(особенно у детей)
•Тахипноэ, тахикардию
Оценка функции легких
Спирометрия





Для диагностики БА
наибольшее значение имеют
следующие показатели:
ОФВ1 – объем форсированного
выдоха в первую секунду,
ФЖЕЛ – форсированная
жизненная емкость легких
ПСВ – пиковая скорость выдоха
Показатели гиперреактивности
дыхательных путей
GINA 2007: www.ginasthma.org
Критерии нарушения ФВД:
- наличие признаков бронхиальной обструкции –
значения пиковой объемной скорости выдоха
(ПОСвыд.) и объема форсированного выдоха за 1 сек.
<80% от должных;
Выраженная обратимость бронхиальной обструкции
– повышение уровня ПОСвыд и ОФВ1 >12 % (> 200
мл.) в результате фармакологического теста с β2агонистом короткого действия (чаще всего –
сальбутамол в дозе 200 мкг – 2 вдоха).
Суточная вариабельность ПОСвыд и ОФВ1 > 20%.
• кожные пробы с аллергенами (проводятся только
•
•
в фазе ремиссии заболевания. Принцип основан на
том, что у больных с атопией циркулирующие IgE
антитела сенсибилизируют не только шоковый орган,
а и другие органы и ткани, в т.ч. и кожу. Аллергены
для диагностики подбирают на основе анамнеза или
используют стандартные наборы аллергенов.
определение уровня общего и специфического
IgE.
Гиперреактивность бронхов подтверждается
положительным тестом с гистамином, метахолином
или физической нагрузкой (в сложных
диагностических случаях- при наличии у больного
клинических симптомов, характерных для
бронхиальной астмы, но при отсутствии характерных
нарушений ФВД).
Дифференциальный диагноз БА
Дифференциальный диагноз БА осуществляют с
поражением центральных отделов внутригрудных
дыхательных путей (опухолями, трахеобронхиальная
дискинезия, компрессионные стенозы). Они также могут
проявляться пароксизмальным кашлем, приступами
удушья, хрипами. При рентген-диагностике
определяются опухоли, при бронхоскопическом
исследовании – опухоли бронхов, атипичные клетки в
промывных водах бронхов, дискинезия трахеи, при
исследовании мокроты - атипичные клетки.
Экзогенный аллергический альвеолит – эпизоды
одышки, с сухим кашлем, лихорадкой возникают через
2-12 часов после контакта с аллергеном. При
аускультации выслушивается крепитация, больше
выраженная в базальных отделах легких.
Рентгенологически определяется легочная
диссеминация смешанного или узелкового характера.
Дифференциальная диагностика
ХОЗЛ и БА
Признак
ХОЗЛ
БА
Аллергия
Не характерна
характерна
Кашель
Периодический или
постоянный
приступообразный
Одышка
Постоянная
Приступы экспираторной
одышки
Суточные изменения ОФВ1
Меньше, чем 10% от
должной величины
Больше, чем 12% от должной
величины
Бронхиальная обструкция
Прогрессирующее снижение
функции легких
Нет прогрессирующего
снижения функции легких,
характерна обратимость
Эозинофилия крови и
мокроты
Не характерны
Характерны
Классификация БА по степени
тяжести
Выраженность симптомов до начала лечения
Дневные симптомы
Ночные симптомы
ПСВ или ОФВ1
Вариабельность
ПСВ
 2 в месяц
 80%
<20%
> 2 в месяц
 80%
20-30%
Ступень III
Средней тяжести
персистирующая
< 1 в неделю
Нет симптомов и
нормальная ПСВ вне
обострения
>1 в неделю, но < 1 в
день
Обострения могут
нарушать активность
Ежедневно
Обострения нарушают
активность
> 1 в неделю
60-80%
>30%
Ступень IV
Тяжелая
персистирующая
Постоянные
Ограничение
физической активности
Частые
60%
>30%
Ступень I
Интермиттирующая
Ступень II
Легкая
персистирующая
ЛЕЧЕНИЕ
Цель лечения: достижение контроля БА:
Имеются следующие уровни контроля: полный, частичный,
неконтролированное течение.
Полный контроль:
Характеристика
Контролированное течение
Дневные симптомы
нет
Ограничение активности
нет
Ночные симптомы (пробуждения по
причине БА)
нет
Применение β2-агонистов для снятия
приступов удушья
нет
ФВД
Обострения
нормальные показатели
нет
Фармакотерапия БА – применяются разные пути
введения препаратов:
- ингаляционный
- пероральный
- парентеральный.
Препараты для лечения БА применяются длительно,
базисно для поддержания контроля БА.
Наиболее предпочтительный путь – ингаляционный.
Для купирования приступов применяются
бронхолитики короткого действия для приема «по
требованию». У пациентов может отмечаться
невыраженный ответ на β2-агонисты короткого
действия из-за низкой плотности или вариабельности
β2-рецепторов, в таких ситуациях более выраженный
позитивный ответ наблюдается от холинолитиков
короткого действия.
Бронхолитики короткого действия
(скоропомощные,
для приема «по требованию»)
Препарат
β2-агонисты короткого действия:
сальбутамол (Вентолин),
фенотерол (Беротек).
Холинолитики короткого действия:
Ипратропия бромид (Иправент)
Комбинированные препараты
(β2-агонист короткого действия +
холинолитик короткого действия:
фенотерол+ипратропия бромид (беродуал)
сальбутамол + ипратропия бромид (комбивент)
Доза (мкг)
Длительность
действия
100
100
4-6
4-6
20, 40
6-8
Применяются ингаляционные кортикостероиды – угнетают
воспаление в дыхательных путях, снижают бронхиальную
гиперреактивность, улучшают легочную функцию, уменьшают
частоту и тяжесть обострений. Применяются следующие ИГКС:
Препарат
Доза на вдох
Беклометазон (Беклофорт, Беклазон)
200-500 мкг
Будесонид (Будекорт)
200-400 мкг
Флутиказон (Фликсотид)
100-250 мкг
Мометазон (Асманекс)
200-400 мкг
Наиболее высокий профиль безопасности и низкая системная
биодоступность отмечается у флутиказона и мометазона.
- кромоны – применяются при легкой персистирующей БА, но их
эффект меньше, чем при применении ИГКС.
Бронхолитики пролонгированного действия потенцируют эффект
ИГКС. β2-агонисты длительного действия (сальметерол, формотерол)
назначаются дополнительно и самостоятельного значения в терапии БА
не имеют и должны комбинироваться с ИГКС.
Бронхолитики пролонгированного
действия
Препарат
β2-агонисты длительного действия
сальметерол
(Серевент)
формотерол
(Зафирон)
Холинолитик пролонгированного действия
Тиотропия бромид (Спирива)
Доза (мкг)
Длительность
действия
25, 50
4, 12
12
12
18
24
Существуют разные доставочные устройства
– эвохалер, дискус, твист-халер, турбухалер,
легкое дыхание. Высокие дозы
ингаляционных стероидов лучше назначать
через спейсер (демонстрация). Современное
доставочное устройство, имеющее высокую
эффективность за счет распыления
лекарственного препарата в
мелкодисперсный аэрозоль, проникающий в
терминальные бронхиолы – аппараты
НЕБУЛАЙЗЕРЫ (от слова nebula – туман). С их
помощью можно ингалировать β2-агонисты
короткого и пролонгированного действия,
ИГКС (Фликсотид, будесонид-пульмикорт).
Механизмы и результаты
комбинированной терапии
ингаляционными
кортикостероидами и b2агонистами длительного
действия
Длительнодействующие ß2-агонисты (ДДБА) и
кортикостероиды (ИГКС): взаимодополняющие эффекты
ДДБА
Дисфункция Воспаление
гладких
дыхательных
мышц
путей
• Бронхоконстрикция
• Бронхиальная
гиперреактивность
• Гиперплазия
• Высвобождение
медиаторов
воспаления
ИГКС
• Инфильтрация клетками
воспаления и их
активация
• Отек слизистой
• Клеточная
пролиферация
• Повреждение эпителия
• Утолщение базальной
мембраны
Симптомы/Обострения
Системные – пероральные кортикостероиды могут
назначаться дополнительно в терапии тяжелой,
плохо контролируемой БА, необходимо стремиться
миниминизировать их побочные эффекты и
стремиться назначать в возможно низкой дозе.
Предпочтение отдается преднизолону (5 мг=1 таб.
или метилпреднизолону (4 мг = 1 таб. метипреда)
Метилксантины (препараты группы эуфиллина)
имеют относительно низкий бронхолитический
эффект и риск побочных действий при применении в
высоких дозах. Однако, они хорошо снимают
мышечное утомление, стимулируют отхождение
мокроты и в низких дозах при длительном приеме
имеют некоторый противовоспалительный эффект
(теодур, теотард, отеч. препарат теопэк.
Пролонгированные теофиллины для перорального
приема могут добавляться в комбинированной
терапии при среднетяжелой или тяжелой
персистирующей БА.
В качестве базисной – длительной противовоспалительной
терапии
используются ИГКС, ИГКС в сочетании с β2-агонистом
пролонгированным, может добавляться холинолитик
пролонгированный (менее эффективен холинолитик короткого
действия), пероральные ГКС, пролонгированные теофиллины,
комбинированные бронхолитики короткого действия (беродуал,
комбивент).
Для индивидуального наблюдения за течением заболевания
применяются пикфлоуметры. Измерения ПОСвыд производят утром
и вечером и записывают показания в дневник самонаблюдения.
Утренние «провалы» ПОСвыд, составляющие более 20% от
вечерних показателей – признак неконтролируемого течения БА. С
помощью пикфлоуметра больной сам может зарегистрировать
начинающееся обострение, если утренний показатель начинает
прогрессивно падать, проверить эффективность бронхолитиков
короткого действия, проконтролировать дозу ГКС.
Осложнения – астматический статус – в настоящее время при
проведении базисной терапии практически не встречается.
Inhaled Glucocorticoids
GINA 2007: ступени терапии
Ступень 1
Ступень 2
Ступень 3
Ступень 4
Ступень 5
Обучение пациентов
Элиминационные мероприятия
β2 – агонисты короткого действия по потребности
Выберите
один
Выберите один
Добавьте один или
более
Добавьте один
или более
Низкие
дозы ИГКС
Низкие дозы ИГКС+
β2–агонист
длительного
действия
Средние или
высокие дозы ИГКС
+ β2-агонист
длительного
действия
Минимально
возможная
доза
перорального
ГКС
АЛП
Средние или
высокие дозы ИГКС
АЛП
Анти-IgE
Низкие дозы ИГКС
+ АЛП
Теофиллин
замедленного
высвобождения
Нет
Низкие дозы ИГКС
+ теофиллин
замедл.
высвобождения
В симптоматической терапии используются муколитические
препараты (группа бромгексина – 1 пок., амброксол (лазолван,
муколван) – 2 поколение. Имеют сиропные, таблетированные и
инъекционные формы: лазолван -30 мг в табл, амброгексал,
амбробене (30 мг на прием в сиропе), пролонгированные
(амбротард в табл.- 75 мг).
Группа ацетилцистеина - АЦЦ -200 в табл., порошках,
флуимуцил.
• При длительном плохо контролируемом течении БА следует
исключить ГЭРБ, сопутствующий АР, ХОЗЛ, хронический
синуит, хронический фарингит.
• При длительном плохо контролируемом течении у больных
развиваются пневмофиброз и эмфизема легких.
• При достижении полного контроля над заболеванием прогноз
благоприятный, больной может выполнять работу, не связанную
с наличием промышленных аэрозолей, частыми
переохлаждениями или в условиях контрастных температур или,
при наличии аллергии к шерсти животных – не рекомендуется
работать ветеринаром, библиотечной пыли – архивариусом и
т.д.
• При плохо контролируемом течении и частых обострениях у
больных ограничивается трудоспособность в соответствии с
существующими правилами.
GINA 2007:
Продолжительность и коррекция
терапии
• Препараты для поддерживающей терапии обеспечивают
улучшение состояния уже в первые дни лечения, однако полный
эффект можно увидеть только спустя 3-4 месяца.
• При тяжелом течении БА и длительной неадекватной
предшествующей терапии этот период может быть более
длительным - до 6-12 мес.
• Уменьшение объема терапии можно начинать только в том случае,
если контроль над астмой у пациента достигнут и поддерживается
не менее 3 месяцев.
• Всем пациентам следует подбирать минимальные
поддерживающие дозы препаратов путем ступенчатого снижения
доз и длительного наблюдения.
Адаптировано из: GINA 2007: www.ginasthma.org
Профилактика
• Первичная – индивидуальные и социальные
•
условия, направленные на избегание
заболевания – здоровый образ жизни,
улучшение жилищных условий,
своевременное и эффективное лечение
риносинуситов, очагов хронической
инфекции, уменьшение антропогенного
загрязнения окружающей среды.
Вторичная – своевременное и в полном
объеме лечение обострений, подбор
адекватной базисной терапии, лечение
сопутствующих заболеваний.
Примеры формулировки
клинического диагноза
Бронхиальная астма легкое персистирующее
течение (ІІ ст.), ф. обострения, ЛН І ст.
Бронхиальная астма, тяжелое персистирующее
течение (ІV ст.), ф. обострения. Эмфизема
легких, пневмофиброз. ЛН ІІ ст.