Lecture 8

9. Механизмы реакций алифатического нуклеофильного
замещения
SN1 и SN2
9.1. Ионные пары и влияние растворителя
9.2. Карбокатионы и их перегруппировки
9.3. Нуклеофильность
9.4. Уходящие группы (нуклеофуги)
9.5. Стереохимия влияние пространственных факторов и соседних групп
9.6. Амбидентные нуклеофилы
9.1. Ионные пары и влияние растворителя
Общая схема процесса ионизации и диссоциации субстрата в растворителях
ионизация
тесная ионная
пара
диссоциация
сольватноразделенная ионная
пара (рыхлая)
диссоцииированные ионы
обращение конфигурации
обращение конфигурации,
сохранение конфигурации
рацемизация
Goering, H.L.; Levy, J.F. J.Am.Chem.Soc., 1964, 86, 120
80%-ный водный ацетон
через тесную ионную пару
через рыхлую ионную пару
Оптически активный
рацемат
При 100оС k/krac = 2.3. Добавки постороннего нуклеофила N3- не влияют на
k, но снижают krac.
Влияние увеличения полярности растворителей на скорости SN
реакций
Механизм
Реагенты
Переходное состояние
Изменение заряда в
переходном состоянии
Изменение скорости
с возрастанием
полярности
а) SN1
R-X
Rd+……Xd-
Разделение зарядов
увеличение
б) SN1
R-X+
Rd+……Xd+
Распределение заряда в
большем объеме
уменьшение
в) SN2
Y: + R-X
Y d-…….R…..X d-
Разделение зарядов
увеличение
г) SN2
Y:- + R-X
Y d-…….R…..X d-
Распределение заряда в
большем объеме
уменьшение
д) SN2
Y: + R-X+
Y d+…….R…..X d+
Распределение заряда в
большем объеме
уменьшение
е) SN2
Y:- + R-X+
Y d-…….R…..X d+
Нейтрализация зарядов
уменьшение
9.2. Карбокатионы и их перегруппировки
Количественная мера устойчивости pKR+
R+ + H2O
ROH + H+
pKR+ = log ([R+]/[ROH]) + HR (карбокатион и спирт присутствуют в равных
концентрациях) (метод анализа – ЭС)
HR – функция кислотности среды. В разбавленных водных растворах HR ~ рН.
Содержание H2SO4, %
HR
Содержание H2SO4, %
HR
1
0.92
70
-11.52
5
-0.07
80
-16.72
10
-0.72
92
-17.24
25
-2.55
94
-17.78
50
-6.60
96
-18.45
98
-19.64
Карбокатион
pKR+
Триарилметильные
Карбокатион
pKR+
Диарилметильные
Ph3C+
-6.63
Ph2CH+
-13.3
(4-MeC6H4)3C+
-3.56
(4-MeC6H4)2CH+
-10.4
4-метокситрифенилметан
-3.40
(4-MeOC6H4)2CH+
-5.71
4,4'-диметокситрифенилметан
-1.24
2,2',4.4',6.6'-гексаметилдифенилметан
-6.6
(4-MeOC6H4)3C+
+0.82
(4-ClC6H4)2CH+
-13.96
(4-ClC6H4)3C+
-7.74
Другие
4-нитротрифенилметан
-9.15
трициклопропилметильный
-2.2
(4-NO2C6H4)3C+
-16.27
трифенилциклопропенильный
+3.1
(4-NH2C6H4)3C+
+9.06
тропилиевый (циклогептатриенильный)
+4.7
Существуют линейные зависимости между pKR+ и константами скоростей SN1
реакций
Для алкильных карбокатионов методы через определение величин pKR+ не подходят
Наилучший метод наблюдения алкильных катионов – суперкислотные среды, ЯМР и
низкие температуры
Установлено, что третичные карбокатионы
на ~ 10-15 ккал/моль стабильней вторичных
Перегруппировки
1,2-гидридный сдвиг (аналогично алкильный сдвиг)
1,2-гидридный
сдвиг
пентокоординационный
углерод
трансаннулярный гидридный сдвиг
9.3. Нуклеофильность
Количественная оценка нуклеофильности
N+ = lg k – lgk0
(Ritchi, P.O.I., Virtanen, J.Am.Chem.Soc., 1972, 94,4966)
N+ - параметр нуклеофильности; lg k – константа скорости реакции CH3Br или
CH3I, или катионов (Ph3C+, ArN2+, тропилиевый катион и др.) с определенным
нуклеофилом в данном растворителе; lgk0 – константа скорости реакции того же
субстрата в стандартной системе анион-растворитель (например HO- в H2O).
Параметр N+ является собственной характеристикой системы нуклеофилрастворитель. Результаты похожи на боле старое уравнение Свена-Скотта
(1953)
Параметры нуклеофильности различных систем
№
Нуклеофил (растворитель)
N+
№
Нуклеофил (растворитель)
N+
1
H2O (H2O)
0.73
11
H2N-NH2 (DMS)
8.17
2
NH3 (H2O)
3.89
12
HOO- (H2O)
8.52
3
CN- (H2O)
4.12
13
CN- (DMS)
8.64
4
HO- (H2O)
4.75
14
N3- (MeOH)
8.78
5
HONH2 (H2O)
5.05
15
HOCH2CH2S- (H2O)
8.87
6
H2N-NH2 (H2O)
6.01
16
PhS- (H2O)
9.10
7
H2N-NH2 (MeOH)
6.89
17
CN- (ДМФА)
9.44
8
BH4- (H2O)
6.95
18
PhS- (MeOH)
10.41
9
MeO- (MeOH)
7.51
19
HOCH2CH2S- (DMS)
12.71
10
N3- (H2O)
7.54
Уравнение Майра (Mayr, H.; Platz, M. Angew.Chem.Int.Ed., 1994, 33,938)
lg k = s(N + E).
k - константа скорости 2-го порядка при 20оС реакции нуклеофилов с серией Ar2CH+ с
различными параметрами электрофильности (Е) (Е = 0 для 4,4’-диметоксидифенилметильного катиона); s - фактор чувствительности
E ~ 1.241 lg kw – 5.8; kw – конст. псевдопервого порядка для реакции Ar2CH+ с H2O при
20оС.
Объединенное уравнение Майра (Phan, T.B.; Breugst,M.; Mayr, H. Angew.Chem.
Int.Ed., 2006, 45,3869)
lg k = sEsN(N + E); sE – параметр чувствительности электрофила; sN – параметр
чувствительности нуклеофила. При sE = 1 (для карбокатионов) это ур-е
эквивалентно оргигинальному уравнению Майра; при sE = 0.6 (для nнуклеофилов). При sE = 1 и sN = 0.6 получается lg k = 0.6N + 0.6E, что
эквивалентно ур-ю Ритчи.
Самая широкая сводка значений нуклеофильности и электрофильности есть в
базе данных Майра (http://www.cup.uni-muenchen.de/oc/mayr/reaktionsdatenbank/)
Закономерности изменения силы нуклеофила (нуклеофильности)
1. Заряд – отрицательно заряженные частицы более сильные нуклеофилы, чем
сходные по строению нейтральные молекулы (OH- > H2O, NH2- > NH3)
2. Для нуклеофилов, атакующие атомы которых находятся в одном периоде
периодической системы, изменения нуклеофильности примерно совпадают с
изменением основности (NH2- > RO- > OH- > R2NH > ArO- > NH3 > пиридин > F- >
H2O > ClO4-; R3C- > R2N- > RO- > F-)
3. В группах периодической таблицы нуклеофильность возрастает сверху вниз I- > Br> Cl- > F- в протонных растворителях, хотя основность в том же ряду падает. В
апротонных биполярных растворителях нуклеофильность падает в обратном ряду
ряду: Cl- > Br- > I-. В газовой фазе порядок сходный: HO- > F- ~ MeO- > MeS- >> Cl- >
CN- > Br-.
Объяснения.
Сольватация
Электроотрицательность
Поляризуемость и принцип ЖМКО
4. «a-эффект» : Нуклеофильность выше, если у нуклеофильного центра есть атомы с
р-электронами: HOO- > HO-, NH2NH2 > RNH2
Нуклеофильность некоторых распространенных
реагентов
№
Нуклеофил
N
№
Нуклеофил (растворитель)
N
1
H2O
0.0
11
Пиридин
3.6
2
NO3-
1.0
12
N3-
4.0
3
F-
2.0
13
HO-
4.2
4
Cl-
2.7
14
PhNH2
4.5
5
AcO-
2.7
15
I-
5.0
6
PhO-
3.5
16
CN-
5.1
7
Br-
3.5
17
HS-
5.1
Нуклеофильность солей можно увеличить используя краун-эфиры, криптанды,
ПЭГ и т.п. агенты, связывающие катионы. «Голые» нуклеофилы наиболее
активны
CH3Br + HO- (газ фаза)
CH3OH + Brk = 1.0x10-9 cm3/mol
CH3Br + HO- (H2O)
CH3OH + Brk solv = 2.3x10-25 cm3/mol
Наиболее сильно нуклеофилы сольватируются в протонных растворителях за
счет Н-связей, поэтому реакции SN2 типа обычно идут быстрее в полярных
апротонных растворителях
Влияние структурных факторов на нуклеофильность.
Me3CO- более сильное основание, чем MeO- или EtO-, но значительно
более слабый нуклеофил из-за стерических препятствий атаки субстрата
9.4. Уходящие группы (нуклеофуги)
Уходящая группа отщепляется тем легче, чем стабильней она как
свободная молекула или ион. Обычно это находится в обратной
зависимости от основности, поэтому наилучшие уходящие группы – это
самые слабые основания.
HO- и RO- не могут отщепляться самостоятельно, но хорошо уходят в форме
H2O и ROH (становятся нуклеофугами) после протонирования спиртов и
эфиров. Такие реакции классифицируют как SN1cA или SN2cA (cA –
сопряженная кислота conjigate acid, иногда сокращают до А1 и А2).
Хорошие уходящие группы (нуклеофуги): N2, O3ClO-, TsO-, FSO3-, CH3SO2O(MsO), CF3SO2O- (TfO)
Как сделать плохие уходящие группы NH2, NHR хорошими нуклеофугами ?
R-NH2 + TsCl
R-NH2 + HONO
RNTs2
R-N2+
Katrizky, A. 1983
9.5. Стереохимия, влияние пространственных факторов и
соседних групп
Средние относительные значения скорости реакции R-X по механизму SN2
k отн.
R
R
k отн.
Метил
30
Изобутил
0.03
Этил
1
Неопентил
10-5
н-пропил
0.4
Аллил
40
н-бутил
0.4
Бензил
120
Изопропил
0.025
Аллильная и бензильная группы ускоряют SN2 реакции за счет дополнительной
стабилизации переходных состояний через «сопряжение»:
На практике очень часто реальные стереохимические результаты SN1 и
особенно SN2 реакций отличаются от идеальной рацемизации и обращения
конфигурации
15% обращение
65% обращение
33% обращение
Объяснение: участие
различных ионных пар
(см. 9.1) и обратимая
рацемизация субстратов
и (или) продуктов
38% сохранение конфигурации
38% сохранение конфигурации
(1)
k отн сольволиза
1
(2)
(3)
10 -6
10-14
Атака с «тыла» SN2 для соед. (2) и (3) невозможна по стерическим
причинам, а карбокатионы из них не могут быть плоскими и потому
неусточивы (высокая свободная энергия)
Как правило, электроноакцепторные группы в b-положении к
уходящей группе замедляют SN2 реакции. Исключением
являются b-карбонильные группы в RCOCH2X и нитрильная
группа в NCCH2X, которые сильно ускоряют эти реакции
Влияние заместителей R на скорость SN2 реакций RCH2Cl + I-  RCH2I + Clk отн.
R
k отн.
R
CH3CH2CH2-
1
PhCO-
3.2*104
PhSO2-
0.25
NC-
3*103
CH3CO-
3.5*104
EtOCO-
1.7*103
Сходное ускорение наблюдается и для R2NCH2CH2Cl (анхимерное
содействие)
Механизм SNi реакций
Обращение
конфигурации
ионная пара
9.6. Амбидентные нуклеофилы
Региоспецифичная реакция
Правила, позволяющие иногда предсказать направление атаки
амбидентными нуклеофилами
1. Если образование продукта R-X + Nu:
R-Nu + X: контролируется
термодинамикой, то это соответствует обычно атаке атома с большей
основностью: C > N > O > S. Однако большинство SN реакций контролируется
кинетикой.
2. Применение принципа ЖМКО: более электроотрицательный атом
амбидентного нуклеофила – более «жесткое основание».
SN1 реакции проходят через образование карбокатионов R3C+, а SN2 нейтральных
субстратов R3C-X. R3C+ сравнительно с R3C-X более «жесткая кислота». Поэтому в SN1
процессах амбидентный нуклеофил будет преимущественно реагировать по
«жесткому», наиболее электроотрицательному атому, а в SN2 - по более «мягкому».
Следовательно, переход реакций от условий SN1 к SN2 должен способствовать атаке
атома С в CN-, атома N в NO2-, атома С в еноляте C=C-O- и Ph-O-.
3. Ag+ в отличие от Na+, K+ сильнее связывает галогены в алкилгалогенидах,
повышает их нуклеофугность и, следовательно, сдвигает реакции в SN1
направлении. Поэтому преимущественно:
R-Hal + AgCN
R-NC
R-Hal + NaCN
RCN
4. В протонных растворителях степень сольватации более
электроотрицательного атома сильнее, чем менее электроотрицательного (O >
N > C) (взаимодействие жесткий-жесткий). В полярных апротонных
растворителях более электроотрицательная часть нуклеофила свободней как
от взаимодействия с растворителем, так и с катионом. Поэтому возрастает
роль атаки более электроотрицательным атомом