Варианты течения ОВИН у взрослых

Варианты течения ОВИН у
взрослых
Федорущенко Лариса
Станиславовна
Кафедра аллергологии и профпатологии
БелМАПО
17 сентября 2010, Гомель
История





Первый клинический случай ОВИН описан в 1953г. Janeway
и др. – женщина 39лет с бронхоэктазами, рецидивирующими
синопульмональными инфекциями, отитами и однократным
эпизодом менингита, вызванного Haemophilius influenza.
1955г. Rosecan и др. описали 2 мужчин с
гипогаммаглобулинемией и спленомегалией
1968г. Kamin и др. впервые описали дефект Т-клеточного
звена у пациентов с гипогаммаглобулинемией
1971г. Cooper и др. - описали случаи
гипогаммаглобулинемии у пациентов с нормальным
содержанием В-лимфоцитов (дефект дифференцировки Вклеток в плазмоциты)
1974 – Douglas и Geha ввели термин “Общий вариабельный
иммунодефицит”
Определение


Общая вариабельная иммунная
недостаточность (ОВИН) - это группа
болезней, при которых нарушена
продукция иммуноглобулинов и защитных
антител, которые проявляются
повторяющимися обычно бактериальными
инфекциями.
Общий признак это отсутствие антител к
патогену.
Эпидемиология



2 место среди всех первичных
иммунодефицитов
Частота встречаемости от 1:10 000 до
1:2 000 000 (Япония)
Редко встречается в Азиатских
странах
Патогенез




Нарушено пост-антигенное развитие Влимфоцитов.
Низкий уровень изотип-переключенных Вклеток памяти,
Увеличение незрелых В-лимфоцитов,
Нарушение переключения классов
иммуноглобулинов и дифференцировки Влимфоцитов в плазмоциты
В-лимфоциты



90% пациентов нормальное
содержание в периферической крови
5-10% - низкое (менее 1%)
В слизистой тонкого кишечника:
у 65% отсутствуют IgA1 или IgA2, у
41% - IgG2, у 18% - IgM позитивные
В-клетки
Комбинированный
иммунодефицит



Дефект взаимодействия Т и Влимфоцитов
Низкий пролиферативный ответ Т-лф
на ФГА
У 56% снижение ИРИ менее 1, за
счет уменьшения CD4+ и увеличения
CD8+ лимфоцитов
Хромосомные дефекты,
лежащие в основе ОВИН
дефицит ICOS (Inducible CoStimulator of T cell,
хромосома 2q33, АР)
 дефицит дифференцировки В-клеток (хромосома
1бр11.2, АР)
 дефицит TACI (Transmembrane Activator and
Calcium modulator and cyclophilin ligand Interactor,
хромосома 17pll.2, AP)

дефицит BAFF-R (B cell Activation Factor of the TNF
Family Receptor, хромосома 22ql3.1-3.3, АР
Данные дефекты описаны в 10-15% случаев ОВИН

Диагностические критерии





Начало в возрасте 2 лет и старше
Снижен IgG и IgA на 2 и более стандартных отклонения от
возрастной нормы, возможно снижение IgM
Нарушена способность продуцировать специфические
антитела после вакцинации (определение концентрации
антител к столбнячному и дифтерийному анатоксину перед
и после вакцинации)
Нарушена продукция антител на полисахариды
(определение изогемагглютининов в сыворотке; титр
пневмококковых антител перед и после вакцинации)
Исключены другие причины недостаточности антител.
Синдромы потенциально
похожие на ОВИН




Гипер-IgM синдромы (тип I-V)
Х-сцепленный гипер-IgM с
эктодермальной дисплазией
Х-сцепленная агаммаглобулинемия
Х-сцепленный
лимфопролиферативный синдром
Необходимо исключить





Ожоговую болезнь
Протеин-теряющую энтеропатию
Нефротическую протеинурию
Опухоли
Прием лекарственных препаратов
(ингибиторы АПФ; противомалярийные
препараты; препараты для лечения
эпилепсии – карбамазепин, фенитоин;
нестероидные противовоспалительные
препараты; препараты золота,
пенициламин).
Клиническая
манифестация синдрома



ОВИН имеет два пика манифестации:
первый - в детском
возрасте (между 5-10 годами),
второй - во взрослом (между 20-30
годами).
Возможно и более позднее начало
(старше 65 лет)
Описан ОВИН у 88 летнего пациента
Наиболее частыми клиническими
проявлениями являются:





инфекции респираторного тракта,
поражения гастроинтестинального
тракта
аутоиммунные заболевания
лимфопролиферативные осложнения
злокачественные новообразования.
Инфекции респираторного
тракта






Рецидивирующие синуситы, отиты, бронхиты, пневмонии – у
2/3 пациентов – USA,
Великобритания: 75-90% ОВИН минифестация с инфекций
ВДП и НДП
Дания – преимущественно инфекции НДП
Характеризуются быстрой хронизацией процесса, тяжелым
течением, устойчивостью к АБ терапии
Формирование бронхоэктазов, интерстициального фиброза
легких
ХОБЛ
Этиология





Haemophilus influenza
Streptococcus pneumonia
Moraxella catarrhalis
Staphylococcus aureus
Pneumocystis carinii Mycoplasma pneumonia
Гастроинтестинальная
патология












Сочетание аутоиммунных и инфекционных механизмов
Описана ~20% больных ОВИН
Salmonella, Campylobacter, Giardia Lamblia– 10%
H. pylori – 40% пациентов ОВИН с диспепсическим синдромом
Спру-подобный синдром – 2-3%
Болезнь крона – 5%
Cytomegalovirus и Cryptosporidium enteritis
Неспецифический язвенный колит – 2%
Гистология слизистой кишечника у пациентов с диарейным
синдромом – у 19% обнаружены гранулемы, 50% картина,
напоминающая целиакию.
Лимфоидная гиперплазия кишечника – 20-30% пациентов
Гепатиты
Атрофический гастрит, ахлоргидрия, пернициозная анемия
Вирусные инфекции





Herpes simplex
Herpes Zoster 20%
Энтеровирусы (энцефаломиелиты)
ЦМВ по частоте не более, чем у
здоровых
Парвивирус В19, приводящий к
апластической анемии
Аутоиммунные заболевания






20% пациентов с ОВИН
Поражения кожи (алпеция, ветилиго, псориаз)
Гематологические заболевания (иммунная
тромбоцитопеническая пурпура, аутоиммунная
гемолитическая анемия, аутоимунная нейтропения)
Эндокринологические заболевания (гипо-, гипертиреоидизм)
Ревматологические заболевания (ревматоидный артрит,
васкулиты, СКВ, ювенильный ревматоидный артрит)
Гастроинтестинальная патология (аутоиммунный гепатит,
пернициозная анемия, атрофический гастрит, первичный
билиарный цирроз)
Доброкачественная
лимфоидная гиперплазия



Спленомегалия
Лимфоаденопатия
Исследуется роль Herpes virus 8
Злокачественные
новообразования





Частая ассоциация с EBV, ретровирусной
инфекцией
Неходжкинская лимфома (чаще Вклеточные лимфомы)
аденокарцинома желудка – риск в 50 раз
выше, чем в здоровой популяции
ходжкинская лимфома,
меланома
Данные исследовательского института
иммунологии Бразилия, Сан-Пауло
Характеристика выборки








Включены пациенты с ОВИН за период 1980 по 2003 год
38 мужчин и 33 женщины
Возраст от 15 до 78 лет
Время наблюдения от 2 месяцев до 23 лет
70% пациенты белой расы; 20 – смешанной, 1 –
афроамериканец
Средний возраст начала заболевания – 20 лет 11 месяцев
Средний возраст на период установления заболевания – 30
лет 11 месяцев
Путь к диагнозу – 10 лет
Клиническая манифестация






В исследование включены центры
Gothenberg и Stockholm
Freiburg
Oxford и Royal Free Hospital, London
Brno
Paris






Изначально анализировались данные
536 пациентов
Окончательный анализ - 424
пациента
Возраст от 11 до 90 лет (49,4±16,3)
Начало заболевания ̴ 24 года
Установлен диагноз к 33 годам
Путь к диагнозу более 15 лет у 20%
пациентов
Индивидуальные осложнения
ассоциированные с ОВИН в % ко всем
пациентам
5 клинических фенотипов





Аутоиммунная патология (органоспецифическая
иммунопатология и цитопении)
Поликлональная лимфоидная инфильтрация
(персистирующая лимфоаденопатия, необъяснимая
гранулема, гепатомегалия, лимфоидный интерстициальный
пневмонит)
Лимфоидная неоплазия
Необъяснимая энтеропатия
Группа без осложнений
Клинический случай 1



Женщина 1962г рождения
Клиническая манифестация в 38 лет,
Синопульмональные инфекции (рецидивирующие
синуситы с обострениями 3-4 раза в год,
хроническй необструктивный бронхитас
обострениями 2-3 раза в год, 5 раз перенесла
пневмонию); пневмонии характеризовались
упорным затяжным течением и протекали с
осложнениями, такими как сепсис, вторичный
гнойный менингит, парапневмонический плеврит,
кровохарканье, распространенная герпетическая
инфекция.
Лимфопролиферативный
синдром




увеличение подчелюстных, подмышечных,
паховых лимфоузлов,
прогрессирующее увеличение селезенки - в
2006г. произведена спленэктомия (некроз
селезенки),
После 2006 сохраняется увеличение паховых,
подчелюстных, внутрибрюшных лимфоузлов и
гепатомегалия
В периферической крови – лейкоцитоз с
относительным лимфоцитозом
Иммунологическое
исследование
CD3+
CD3+HLA-DR+
CD4+CD8CD4-CD8+
CD4+/CD8+
CD3-CD8+
CD4+CD8+
CD19+
CD16+CD56+
CD3+CD16+CD56+
CD3+CD25+
CD8+HLA-DR+
CD19+CD27+IgDLeucocytes. *109
Lymphocytes., %
IgG, g/l
IgM, g/l
IgA, g/l
09/2002
59
20
32
29
6
13
3
4,33
27
1,38
0,165
0,245
29/01/2010
85,3
29,8
34,5
50,3
0,69
0,7
3,5
8,6
0,4
1,4
0,4
15,8
61
0,22
0,044
0,056
03/2010
83,5
9,94
36,6
47,3
0,77
REF.
58-85
3-15
30-56
18-45
0,6-2,3
3,9
10,6
0-1
7-20
5-25
0-5
3,51
13,4
51
0,98
0,03
0,01
15-30
4-9
19-37
7,2-16,3
1,9-5,3
0,6-2,0
Клинический случай 2






Мужчина 1980 г рождения
Клиническая манифестация в 25 лет респираторные инфекции (отиты, синуситы,
пневмонии)
Выраженный лимфопролиферативный синдром
(гепатоспленомегалия)
Гастроинтестинальный синдром – хронический
панкреатит, энтеропатия
Аутоиммунный синдром – артрит коленного
сустава, инфицирование – сепсис
Гибель в возрасте 29 лет
Иммунограмма в динамике
ПОКАЗАТЕЛЬ
Т-лимфоциты, Е-РОК, %
Т- лимфоциты, Е-РОК,*109
Т- лимфоциты активные, %
Т- лимфоциты активные *109
В- лимфоциты, М-РОК,%
В- лимфоциты, М-РОК *109
Т-хелперы СД4
Т-супрессоры СД8
ИРИ
Ig G г/л
Ig A г/л
Ig M г/л
Титр комплемента по 50 %
гемолизу
Иммунные комплексы, усл. ед.
Фагоцитарная активность
нейтрофилов, %
Лизосомально - катионный тест,
усл. ед.
ФНО-альфа
НОРМА 14.09.06 24.10.06 6.08.07 12.12.07
58-63
1,0-1,2
24-30
0,4-0,5
5-7
0,1-0,2
50-65
5-20
1,2-2,0
7,2-16,3
1,9-5,3
0,6-2,0
50-55
54
40
14
2,8
7,5
2,9
1,6
83
62
0,82
18
0,24
6
0,08
48
14
3,42
3,3
1,05
3,6
66
до 38
40-95
3
78
2
56
1,091,34
1,28
1,02
30
2
4,94
0,05
0,05
2,20
0,02
0,03
2,86
Иммунограмма 22.11.2007
Э
1
Б П
- 32
С
48
Лф
15
ПОКАЗАТЕЛИ
Лейкоциты *109 кл/л
Лимфоцит %
*109 кл/л
Т-лимфоциты CD3+ %
*109 кл/л
Т-хелперы CD4+ %
*109 кл/л
Т-цитотоксические/супрессоры CD8+ %
*109 кл/л
Соотношение CD4+/CD8+
Естественные киллеры CD16+ %
*109 кл/л
R к трансферрину CD71+ %
*109 кл/л
Апоптоз CD95+ %
*109 кл/л
R к интерлейкину-2 CD25+ %
*109 кл/л
Лейко-Т-клеточный индекс (ЛТИ)
М
4
НОРМА
4,0-80,
22,0-38,0
1,20-2,40
50,-75,0
0,80-1,60
33,0-46,0
0,45-0,90
23,0-36,0
0,32-0,70
1,2-2,0
9,0-16,0
0,17-0,40
6,0-11,0
0,07-0,30
5,0-15,0
0,10-0,38
10-18
0,10-0,45
4,0-8,0
РЕЗУЛЬТАТЫ
ОБСЛЕДОВАНИЯ
5,0
15,0
0,75
52,0
0,39
30,0
0,23
24,0
0,18
1,25
14,0
0,11
17,0
0,13
11,0
0,08
12,0
0,09
12,8
Функциональная активность Тлимфоцитов:
ФГА-индуцированная пролиферация
Продукция цитокина воспаления (фактор
торможения миграции гранулоцитов), %
В-лимфоциты CD22+ %
*109 кл/л
Функциональная активность Влимфоцитов, Ig, г/л
G
A
M
Циркулирующие иммунные комплексы
(ЦИК), усл. ед.
Размер ЦИК
Функциональная активность гранулоцитов:
НСТ-тест
Кислородный метаболизм спонтанный (опт.
пл.)
Активированный (опт. пл)
Коэффициент стимуляции
Фагоцитоз
Фагоцитарный показатель (%) 30?/120?
Фагоцитарное число, у.е. 30?/120?
Индекс завершенности фагоцитоза
1,22-1,75
46,0-80,0
1,28
31,0
11.0-19.0
0.17-0.45
13.0
0.10
8,0-16,0
1,2-4,2
0,61-2,2
3,04
Отсут.
Отсут.
40,0-80,0
2,0
0,90-1,50
0,00
0,070-0,150
0,280-0,400
2,0-3,5
0,099
0,323
3,3
60-80
4-9
1,0
77/76
9,7/9,9
0,98
Благодарю за внимание!