ЖДС у детей - Кафедра педиатрии эндокринологии и
реклама
Железодефицитные состояния у детей. Проф.Пшеничная К.И. Кафедра педиатрии, эндокринологии и абилитологии ФП и ДПО СПб ГПМУ 2014 г. Анемия – патологическое состояние, характеризующееся снижением гемоглобина, часто в сочетании с уменьшением числа эритроцитов в единице объёма крови. Этапы диагностики анемий (диагностические критерии) • Анамнестический блок данных, позволяющий предположить наличие анемии • Клиника анемического синдрома • Показатели клинического анализа крови: Эр, Нв, (ц.п.), MCV, Rz, MCH, MCHC, RDW, гистограмма распределения Эр по объёму - Все биохимические показатели, уточняющие характер анемии - Результаты прочих дополнительных исследований Характеристики анемии • Хромность: по уровню «ц.п.» (0,85-1,0) МСН (26-34 пг) – гипо-, нормо- и гиперхромные • Размер Эр: MCV (80-100 фл) – нормо-, микро- и макроцитарные • Показатель регенерации: Rz (0,4-1,2%) – регенераторные (гиперрегенераторные), арегенераторные ЖДА – характеризуется снижением содержания гемоглобина из-за дефицита железа в результате нарушения его поступления, усвоения или патологических его потерь. МКБ-10 D.50.0, D.50.8 Нерешённые проблемы ЖДС • Диагностика ранней стадии – латентного дефицита железа (ЛДЖ) и профилактика ЖДА. • Дифференцированный подход в трактовке этиопатогенеза ЖДС у детей раннего и старшего возраста • Обследование с использованием необходимых методик на современном уровне • Правильный дифференциальный диагноз с другими гипохромными нежелезодефицитными анемиями • Рациональный подбор терапии с использованием современных средств, достаточной продолжительности курса лечения и адекватного пути введения препарата железа. Основания для профилактики ЖДС (Отчёт экспертов Micronutrient Initiative, США, 2007) • ЖДА приводит к снижению умственного развития почти у 40% младенцев в мире • ЖДА приводит к нарушению здоровья и снижению работоспособности приблизительно у 500 млн. женщин • ЖДА ответственна более чем за 60 000 смертей новорождённых в мире ежегодно А также: дефицит железа является одним из самых распространённых среди дефицитом микроэлементов, и встречается у 1/6 части населения земного шара. Предрасположенность к дефициту железа в организме наиболее высока: • У детей первых двух лет жизни, вследствие анатомо-физиологических особенностей метаболизма железа • У детей подростков, вследствие более высоких весо-ростовых прибавок в пре- и пубертатном возрасте (железо высоко востребовано в мышечной ткани – в миоглобине, в костной ткани), у девочек также за счёт появившихся физиологических (а тем более, патологических) кровопотерь. Факторы, предрасполагающие к ЖДС у детей раннего возраста • Быстрые темпы роста массы тела – высокие внекостномозговые потребности в железе • Истощение пренатальных запасов железа во втором полугодии жизни • Ограниченные возможности поступления, обусловленные особенностями возрастной диететики • Возрастание гемопоэтической потребности в железе во втором полугодии жизни в связи с активизацией эритропоэза после периода физиологической депрессии (физиологический минимум в 3 месяца – нежелезодефицитное состояние) Поэтому, именно у детей раннего возраста достаточно минимальных дополнительных потерь железа (при нарушениях питания, острых заболеваниях, интоксикациях, дистрофиях, избыточном весе, рахите и др.) для развития у них железодефицитной анемии. Латентный дефицит железа имеется у всех детей, рождённых с низкой массой тела, недоношенных, от многоплодной беременности, а также имевших антенатальные и интранатальные кровопотери, Обмен железа у детей старшего возраста (с 3-х лет и старше, включая взрослых) • • • Железо циркулирует в почти что замкнутой системе (см. схему в следующем кадре). Оно освобождается в процессе физиологического распада эритроцитов из гема и поступает снова для реутилизации – вступает в новые молекулы гемоглобина, миоглобина, железосодержащих ферментов. Некоторая часть железа уходит в депо, откладывается в виде физиологического запаса – ферритина, и столько же его из запасов мобилизуется в кровь. Во внешнюю среду уходит из организма железо с мочой, потом, его количество составляет в сутки 0,5-1 мг. Столько же соответственно, абсорбируется в кишечнике. Железо, выводимое из организма самим кишечником представлено поступившим из вне и не проходившем далее через кишичную стенку, депонированным в ней запасом, таким образом, прошеджшим «транзитом», не поступая в круг обмена эндогенного железа. Абсорбция новых порций железа в кишечнике регламентирована количеством железа, выводимого из внутреннего кругооборота, и, таким образом, не превышает 0,5-1 мг в сутки. Общее количество железа в организме, в зависимости от возраста и веса человека составляет 2-5 грамм (2000-5000 мг). Поэтому, недостаточное поступление железа с пищей вряд ли может привести само по себе к железодефицитной анемии у детей старшего возраста. Скорее всего, в таких случаях, ранее уже предсуществовал ЛДЖ, или у ребёнка имеются латентные потери железа. Показатели железистого обмена • Железо сыворотки крови – 12 – 25 мкмоль/л, у детей первого года нижняя граница 7 мкмоль/л • ОЖСС – 45-69 мкмоль/л • Коэффициент насыщения 17-55% • Ферритин сыворотки – 20-100 нг/мл, при повышенном показателе СРБ нижняя граница 50 нг/мл, на первом году жизни может быть 10 нг/мл и менее • Растворимые трансфериновые рецепторы 2-4 мг/л Этапы обеднения организма железом • Прелатентный дефицит железа (снижение запасов депо – уровня ферритина сыворотки), клинических проявлений нет, кл.анализ крови в норме, лечения не требует. Эту стадию имеют все дети первого года жизни, а также все пациенты после кровопотерь, операций, родов) • Латентный дефицит железа-70% всех ЖДС (снижение уровня ферритина сыворотки, повышение ОЖСС, снижение уровня железа в сыворотке, повышение уровня РТР белка), кл.анализ крови в норме или с микроцитозом Эр, появляется комплекс сидеропенических симптомов – см.ниже. Требует лечения у детей – курс 8-10 недель лечебными дозами препаратов железа • Железодефицитная анемия – 30% от ЖДС (изменения клинического анализа крови: снижение уровня гемоглобина – гипохромная микроцитарная регенераторная анемия, все перечисленные при ЛДЖ биохимические нарушения, к симптомам ЛДЖ добавляются общеанемические нарушения) Сидеропения: нарушения иммунной системы Снижение иммунитета (снижение выработки лизоцима,комплемента, Ig, T и B лимфоцитов), учащение ОРВИ Нарушение фагоцитарной активности Сидеропения: ЖКТ • • • • • Снижение и извращение аппетита Дисфагия Запоры / диарея Жжение языка, глоссит Слизистая ротовой полости: атрофия, гиперкератоз, вакуолизация эпителия, заеды • Желудок и12-перстная кишка: атрофия клеток с развитием секреторной недостаточности, ахлоргидрии (атрофический гастрит) • Симптомы гастрита • Нарушения функции печени Сидеропения:сердечно-сосудистая система • Сидеропеническая миокардиодистрофия • Диастолическая дисфункция обоих желудочков • Нарушения ритма сердца • Повышение частоты суправентрикулярных и желудочковых аритмий у пожилых Сидеропения: НС и органы чувств • Извращение вкуса (патофагия) • Необычное пристрастие к некоторым запахам (патоосмия) • Утомляемость, головные боли, головокружение, • Снижение интеллектуальных возможностей, недостаточная концентрация внимания; снижение когнитивных функций и памяти • Беспокойство, раздражительность • Возможная взаимосвязь с развитием болезни Паркинсона и болезни Альцгеймера Сидеропения: другие проявления • Недержание мочи при кашле • Ночной энурез у девочек • Нарушения менструального цикла (меноррагии/олигоменоррея) ЛАТЕНТНЫЙ ДЕФИЦИТ ЖЕЛЕЗА ЛАБОРАТОРНЫЕ ПОКАЗАТЕЛИ : • Ферритин меньше 20 нг/мл. • Коэффициент насыщения трансферрина менее 17%. • Железо сыворотки ниже 12 мкмоль/л. • ОЖСС более 69 мкмоль/л. • РТР (STER) более 4 мг/л (N – 2-4 мг/л) Анемический синдром • Слабость, утомляемость • Головокружение, синкопальные состояния • Шум в ушах • «Мелькание мушек» перед глазами • Сердцебиение • Одышка при физической нагрузке Воробьев П.А. 2001 Критерии ЖДС (по данным ВОЗ) • Железо сыворотки менее 12 мкмоль/л (для детей до года – менее 7 мкмоль/л) • ОЖСС более 69 мкмоль/л • Коэффициент насыщения менее 17% • РТР белок – выше 4 мг/л Критерии ЖДА (дополнительно к перечисленным) • Нв менее возрастной нормы • Ферритин сыворотки менее 20 нг/мл • РТР выше 7 мг/л Распределение железа в организме 1.Функциональное железо: гемоглобин, миоглобин - 60-70%, гемовые ферменты, негемовые ферменты -1% 2.Железо запаса: ферритин, гемосидерин – 25-30% 3.Транспортное железо: трансферрин - 0,1% Причины нарушения формирования депо железа у плода: Абсолютные причины: - Недоношенность - Многоплодие - Фетоматеринские и фетоплацентарные кровотечения Относительные причины - Патологическое течение беременности (токсикозы, угроза прерывания, перенашивание, острые и обострения хронических заболеваний) - Профвредности - Железодефицитная анемия у беременной Решающую роль играют нарушения маточноплацентарного кровотока и функциональный статус плаценты Обмен железа в организме включает: 1. Всасывание железа в желудочнокишечном тракте 2. Транспорт железа 3. Участие железа в синтезе гема и железосожержащих ферментов 4. Депонирование железа Всасывание железа • • • • • Происходит в двенадцатиперстной и верхних отделах тощей кишки Всасывание гемового железа – физиологическое, из пищевых продуктов, железо проходит через энтероцит в комплексе с белком. Всасывание 2-х валентного железа: при помощи специальных белков – двухвалентных транспортёров металлов; всасывается пассивно, путём диффузии при этом меняет валентность, чтобы в 3-х валентном состоянии соединиться с белком трансферином для дальнейшего поступления в кровоток. Всасывание 3-х валентного железа: в виде специально приготовленных препаратов, где железо присутствует на полимальтозном или белковом носителе, что препятствует его выпадению в нерастворимом комплексе в щелочной среде кишечника. Всасывание идёт активно, адекватно дефициту железа в организме. В процессе участвует система белков: муцин-интегрин-мобил-фериновая. Железо из этих форм соединяется с трансферином, не изменяя валентности. Это благоприятный факт, поскольку смена валентности сопровождается образованием эндоперекисных соединений, обладающих оксидантным эффектом. Поступившее в кровоток железо в соединении с белком трансферином попадает в ткани и органы, где будет использоваться дальше: органы ретикулоэндотелиальной системы (костный мозг – синтез гема), или поступает в депо, где храниться в виде ферритина, а при избытке железа в организме – в виде нерастворимого соединения - гемосидерина Обратить внимание! Поскольку в органах иммунной системы, в процессе синтеза гема железо снова меняет валентность с 2 на 3, здесь также возможно проявление оксидантного эффекта. В этой связи в некоторых литературных источниках указывается на целесообразность временной отмены ферротерапии в период присоединения или обострения других заболеваний. Соответственно не рекомендуется начинать лечение препаратами железа на фоне активного периода других заболеваний. Факторы, нарушающие всасывание железа в желудочно-кишечном тракте: 1. Хронические заболевания, синдром мальабсорбции 2. Железодефицитные состояния (сидеропеническая энтеропатия) 3. Пищевые и лекарственные вещества 4. Недостаток эритропоэтина 5. Циркадные ритмы 6.Мутации в гене TMPRSS6 – избыточный синтез гепсидина (Finberg K., et al.2008, цит. По И.С.Тарасовой, В.М.Чернову, 2011). Влияние продуктов питания и веществ на абсорбцию железа: Абсорбция повышенная: Продукты питания: мясо, птица, рыба, материнское молоко, фруктовые соки. Вещества: аскорбиновая кислота, янтарная кислота, молочная кислота, лимонная кислота, алкоголь, спазмолитики, средства, стимулирующие желудочную секрецию, андрогены. Абсорбция пониженная: Продукты питания: коровье молоко, сыр, яйца, пшеничные отруби, волокнистые продукты питания, орехи, чай, кофе. Вещества: фитаты, полифенол, оксалаты, карбонаты, фосфаты, кальций, антациды, нестероидные противовоспалительные средства, эстрогены. Этиология ЖДС: 1.Младшие дети – недоношенность, фетоматеринские, фетоплацентарные кровопотери, дети-близнецы, преждевременная отслойка плаценты, ранняя перевязка пуповины, все виды дистрофий, кефалогематомы, рахит II-III, ЗПК, повторные острые заболевания, синдром мальабсорбции, острые кишечные расстройства 2.Старшие дети – кровопотери, хронические (эрозивно-язвенные!) заболевания пищеварительного тракта, гельминтозы, туберкулёз, эндокринные нарушения, быстрые темпы роста на фоне предсуществовавшего ЛДЖ. Основные группы риска • Дети первого и второго лет жизни • Подростки Патогенез ЖДС 1.Истощение депо-сидеропения-снижение активности Fe-содержащих ферментов -снижение активности фагоцитоза, Т- и Влимфоцитов -нарушения эпителия -снижение тонуса и функции мышц -нарушения функции ЦНС (память, интеллект) -нарушения функции надпочечников 2.Развитие анемического синдрома Симптомы ЖДА: 1Общеанемические симптомы 2 Сидеропенические проявления Диагностика ЖДА 1Клинико-анамнестический комплекс 2Лабораторное обследование: -клинический анализ крови: эритроциты, гемоглобин цв.показатель, ретикулоциты, MCV (80-100), MCH (26-34), MCHC (31-33), RDW (10-16) -Fe сыворотки (12-25 мкм/мл), ОЖСС (45-65), коэффициент насыщения (17-55%), ферритин сыворотки (12-250 нг/мл) 3 Дополнительные обследования для выявления причины ЖДА Критерии ВОЗ: Fe менее 12, ОЖСС более 69 мкмоль/мл, коэф. насыщ.менее 17% Методы обследования пациентов с ЖДС Клинический анализ крови: определение количества форменных элементов, эритроцитарных индексов (MCV, MCH, MCHC, RDW), гистограмма распределение эритроцитов по объёму – гематологический анализатор Подсчёт количества ретикулоцитов Микроскопия мазка крови (морфологические характеристики) Биохимические показатели крови: железо сыворотки крови (Fe), общая железосвязывающая способность, коэффициент насыщения, ферритин сыворотки. STER – растворимые рецепторы трансферина Эритропоэтин (по показаниям) NB! Для получения достоверных результатов ребёнок должен быть обследован при отсутствии признаков острого или обострения хронического заболевания. Методы дополнительного обследования. • • • • • • • • Исследования кала на скрытую кровь Обследования для исключения гельминтоза УЗИ брюшной полости Консультации гастроэнтеролога (ФЭГДС и др. исследования желудочно-кишечного тракта) Консультация ЛОР врача (источник кровопотери) Консультация детского гинеколога Консультация эндокринолога Исследование системы гемостаза Дифференциальный диагноз - С гипохромными нежелезодефицитными анемиями: гемоглобинопатиями (талассемиями D.56.0 – 56.3), сидероахрестическими анемиями, сидеробластными анемиями - С анемическим синдромом при соматических и инфекционных заболеваниях, вследствие временного нарушения включения железа в гем (D.63.8) Талассемии Индекс Ментцера MCV : RWC (N более 13) Структура гемоглобина Гемоглобин (Нв) ГЕМ Fe ГЛОБИН порфирины 2ά 2β Принципы лечения ЖДА: 1Выбор места лечения (амбулаторно, в стационаре) 2 Путь введения препарата железа 3 Индивидуальный подбор препарата и схема приёма (циркадные ритмы) 4 Дозы для препаратов 2-х валентного Fe – 3 мг/кг, 3-х валентного Fe – 5 мг/кг в сутки; в первые два дня лечения приём половинной дозы препарата 5 Контроль лечения: лабораторный (ретикулоцитарный криз, повышение Нв на 10г/л в месяц), клинический (улучшение самочувствия на 3-4 неделе) 6 Достаточная продолжительность курса: 3-6 месяцев основное лечение + 1месяц поддерживающее (1/2дозы) 7 Устранение причины анемии 8.Не назначать ферротерапию во время сопутствующей острой патологии или обострения хронических заболеваний и временно прекратить начатую ранее терапию до выздоравления от сопутствующих заболеваний. 9.В первые 10-12 дней лечения воздерживаться от назначения любых других средств, кроме препаратов железа и новых пищевых продуктов. Почему предпочтительно лечение пероральными препаратами • Пероральный прием препаратов Fe повышает уровень гемоглобина только на 2-4 дня позже, чем при парентеральном введении. • Пероральный прием препаратов Fe, в отличие от парентерального, крайне редко приводит к серьезным побочным эффектам. • Пероральный прием препаратов Fe, даже при неправильно установленном диагнозе - при ошибочной трактовке анемии, как железодефицитной, - не приводит к развитию гемосидероза. • Препараты 3-х валентного железа: феррумлек, мальтофер, ферлатум; 2-х валентного железа: актиферин, тотема, сорбифер-дурулес и другие. Причины отсутствия эффекта от пероральной ферротерапии • Отсутствие истинного дефицита железа (талассемии, АХБ) • Заболевания желудочнон-кишечного тракта, синдром альабсорбции • Сидеропеническая (вторичная) энтеропатия N.B! Мутации в гене TMPRSS6 – избыточный синтез гепсидина (Finberg K., et al.2008, цит. По И.С.Тарасовой, В.М.Чернову, 2011). Показания к парентеральной ферротерапии • Эрозивно-язвенные поражения ЖКТ • Синдром мальабсорбции • Подготовка к операции с прогнозируемой кровопотерей • Трудности с подбором пероральной терапии из-за побочных эффектов • Социальные причины • Отсутствие эффекта от пероральной ферротерапии при подтверждённом ЖДС (сидеропеническая энтеропатия) Парентеральные препараты железа (зарегестрированы в России, 2011г.) • Для внутримышечного введения: Феррум Лек, Мальтофер, Космофер (не назначается детям!), Ферростат : в 2,0 раствора - 100 мг. • Для внутривенного введения: Венофер, Ликферр 100: в 5,0 раствора – 100 мг. Феринжект амп. по 10,0-500 мг и 2,0-100мг, разрешён с 14 лет • N.B! Первые две инъекции проводятся в половинной дозе (тест-доза) для всех препаратов, кроме Феринжекта (тест-доза не требуется) Побочные эффекты парентеральной ферротерапии • • • • • Тошнота Потливость Тахикардия Приступ удушья Аллергические реакции: крапивница, отёк Квинке, шок NB! Металлический вкус во рту! КОНТРОЛЬ ЭФФЕКТИВНОСТИ лечения ЖДА препаратами железа • Ретикулоцитарная реакция на 10 – 12 день. • Лечение эффективно, если прирост Нв составляет в месяц 10 г/л и более • Улучшение самочувствия на 2-3 неделе • Исчезновение клинических проявлений заболевания через 1 – 2 месяца. • Преодоление тканевой сидеропении через 2 – 3 месяца (ферритин). Профилактика ЖДА у доношенных детей (Москва, 2013г.) • Доношенные дети с нормальной массой тела, находящиеся на естественном (и смешанном) вскармливании, должны получать профилактическую дозу железа 1 мг/кг ежедневно до введения мясного прикорма. • Доношенные дети, находящиеся на искусственном вскармливании смесями, обогащёнными железом, не требуют дополнительного назначения препаратов железа. Профилактика ЖДА у недоношенных (2013г) • С 2-х месяцев до 1 года ежедневно в дозе, зависящей от веса при рождении – при естественном вскармливании • При искусственном вскармливании – кормление смесями, обогащенными железом. Назначение препаратов железа с 2 месяцев: • МТ при рождении < 1000 г – 4 мг Fe/кг/день • МТ при рождении 1000 – 1500 г – 3 мг Fe/кг/день • МТ при рождении 1500 – 3000 г – 2 мг Fe/кг/день Самсыгина Г.А., 2003 Надо ли назначать что-либо, кроме препарата железа? • • • • • Витамины: С, В1, В2 Витамин В6-лечебные дозы 10-60 мг/сут. Препараты L-карнитина Полноценное питание (белок!), смеси, обогащённые по железу Mn – марганец зависимый DMT-белок (гены SLCIIAI, SLCIIA2, дефект в которых приводит к невсасыванию железа); марганец влияет на функции 22 белков, участвующих в гомеостазе железа. • Cu - медь зависимые белки: металлоредуктазы типа STEAP (гены STEAP1, STEAP2, STEAP3, STEAP4) – восстанавливают трёхвалентное железо в двухвалентное; гефестин (регулирует транспорт железа через ферропортин); супероксид дисмутазы (антиоксидантная защита); цитохром С оксидаза (фермент дыхательной цепи, Cu-Fe зависимый) Таким образом, Fe, Cu, Mn – микроэлементы-синергисты. • Фолиевая кислота некоторым контингентам пациентов (беременные, подростки: после насыщения организма железом – в отдельных случаях, по гематологическим ориентирам) Задачи диспансерного наблюдения: оценка отдаленных результатов проведенной терапии, ранняя диагностика рецидивов железодефицитного состояния, профилактика обострений железодефицитной анемии. План диспансерного наблюдения детей, перенесших ЖДА •Осмотр 1 раз в 1-2 месяца, в зависимости от возраста, тяжести ЖДА, сопутствующей патологии, проведенной терапии. •Клинический анализ крови 1 раз в 1-2 месяца, а также после переносимых заболеваний, перед прививками, при рецидиве соответствующих жалоб, ухудшении состояния. •Лечение всех сопутствующих заболеваний, которые могут явиться причиной рецидива ЖДА. •Диетотерапия. •Витаминотерапия по индивидуальным программам, включающая пиридоксин, аскорбиновую кислоту, рутин, витамины А, Е. •При наличии рецидива ЖДА повторный курс лечения с одновременным лечением заболевания, способствовавшего рецидиву. •При возникновении рецидива без очевидной причины - консультация гематолога. •Консультация гематолога с целью коррекции лечения и уточнения рекомендаций. Причины рецидивов ЖДА: • недостаточный объем проведенного лечения • не устранена причина ЖДА • данная гипохромная анемия не является железодефицитной, то есть неправильно проведен дифференциальный диагноз.
