Н 12: иммуносупрессивные режимы Н 15: лекарственные осложнения Полное избежание стероидов является эффективным и безопасным у детей с почечной трансплантацией: многоцентровое рандомизированное исследование с трехлетним периодом наблюдения M. M. Sarwal1,2,*, R. B. Ettenger3, V. Dharnidharka4, Portale6, R. McDonald7, et al. M. Benfield5, R. Mathias6, A. American Journal of Transplantation Volume 12, Issue 10, pages 2719–2729, October 2012 РЕЗЮМЕ Чтобы определить, является ли избежание стероидов при трансплантации почки у детей безопасным и эффективным, было проведено рандомизированное, многоцентровое исследование в 12 педиатрических центрах трансплантации почки. Сто тридцать детей, получающих первичную трансплантацию почки были рандомизированы на безстероидную (SF) или стероидную (SB) иммуносупрессии, с одновременным приемом такролимуса, микофенолата и стандартной дозы даклизумаба (SB группа) или расширенной дозы даклизумаба (SF группа). Период наблюдения составил 3 года после трансплантации. Z-счет изменения стандартизированного роста после 3 лет наблюдения составил -0,99 ± 2,20 в SF группе против -0,93 ± 1,11 в SB группе; р = 0,825. При анализе подгрупп пациенты в возрасте до 5 лет показали улучшенный линейный рост в SF группепо сравнению с SB группой (Z-счет изменения стандартизированного роста за 3 года -0,43 ± 1,15 против -1,07 ± 1,14; р = 0,019). Не было никаких различий в темпах острого отторжения доказанного биопсией в течении 3-х лет после трансплантации (16,7% в SF против 17,1% в SB; р = 0,94). Выживаемость пациентов составила 100% в обеих группах; выживаемость трансплантата составила 95% в SF и 90% в SB группах (р = 0,30) за 3 года последующего наблюдения. За 3х летний период наблюдения, группа SF показала более низкое систолическое АД (р = 0,017) и более низкие уровни холестерина (р = 0,034). В заключение, полная избежание стероидов является безопасным и эффективным у несенсибилизированных детей, получающих первичную трансплантацию почки. КОММЕНТАРИИ Кортикостероиды были краеугольным камнем проведения иммуносупрессивной терапии при педиатрической трансплантации почки в течение последнего полувека. К сожалению, использование стероидов является обоюдоострым мечом, с побочными эффектами, которые особенно серьезно выраженны у детей, в том числе задержкой роста с понижением окончательного взрослого роста, телесными изъянами (часто ведущими к несоблюдению лекарственного режима), артериальной гипертензией, гиперлипидемией, сахарным диабетом, акне, остеопенией и увеличением риска заражения. Ранние попытки отмены кортикостероидов у реципиентов трансплантатов почки были связаны с высокими темпами последующего острого отторжения, что привело к убеждению, что хроническое использование стероидов привело к иммунной зависимости В педиатрической трансплантации, можно отменить или избежать приема стероидов, если давать другие иммуносупрессивные агенты в больших дозах. Тем не менее, такая стратегия может вызвать состояние излишка имунносупрессии с повышенным риском таких осложнений, как посттрансплантационное лимфопролиферативное расстройство. Безстероидный (SF) протокол для педиатрических реципиентов почек был разработан в Стэнфордском университете. Этот протокол заменял стероиды расширенной индукцией даклизумаба в течение первых 6 месяцев после трансплантации, с последующим иммуносупрессивным протоколом двумя медикаментами, такролимусом и мофетила микофенолатом. Пациенты были рандомизированы (1: 1) на традиционную иммуносупрессию низкой дозой SB (стероиды, стандартная индукция даклизумаба до второго месяца после трансплантации, и управление иммуносупрессией такролимусом (Prograf®, Astellas Pharma, Токио, Япония) и ММФ (CellCept® Хоффман-Ля Рош, Базель, Швейцария)) и иммуносупрессию режимом SF (длительная индукция даклизумаба до шестого месяца после трансплантации, такролимус и ММФ). Для обоих групп SF и SB, оральный такролимус вводили с момента непосредственно перед операцией пациентам в возрасте > 5 лет в начальной дозе 0,1 мг/кг/доза дважды реципиентам от живого донора и 0,1 мг/кг/доза один раз в сутки реципиентам от мертвых доноров. Пациенты в возрасте < 5 лет получали такролимус с момента непосредственно перед операцией в дозировке 0,15 мг/кг/доза дважды в сутки (две предоперационных дозы) для реципиентов от живого донора и 0,15 мг/кг/доза один раз в сутки (одна предоперационная доза) для реципиентов от мертвых доноров. В послеоперационном периоде, пероральная доза такролимуса составляла 0,07 мг/кг/доза дважды в сутки с последующим регулированием для достижения целевых уровней 12-14 нг/мл с 0 до 7 дня, 10-12 нг/мл от 2 до 8 недели, 7-10 нг/мл от 9 до 12 недели и 5-7 нг/мл после 12 недели. Свидетельства токсичности такролимуса по биопсии на любом из протоколов вело к дальнейшему снижению целевого уровня такролимуса до 4-6 нг/мл до первого года и 3-5 нг/мл после первого года после трансплантации. Внутривенное ММФ дозируется в 1200 мг / м2 / день в двух разделенных дозах до операции и в течение первых 48 ч после операции. Доза орального ММФ составляла 600-900 мг/м2/сут в два приема; диапазон доз позволял титровать дозы в соответствии с переносимостью и побочными эффектами ММФ. Этот режим был использован в SF и SB группах. Расширенная дозировка даклизумаба (Zenapax®, Hoffman-La Roche, Базель, Швейцария) являлась исследуемым предметом оценки (BB-IND-10127 при поддержке MS с 1999 по 2004, и NIAID от 2004 до настоящего времени). Дозировка даклизумаба для группы SF составляла 2 мг/кг в предтрансплантационный период с последующей дозировкой 1 мг/кг в недели 2, 4, 6, 8, 11 и месяцы 4, 5 и 6. В группе SB, даклизумаб вводили в дозе 1 мг/кг периоперативно, а затем в недели 2, 4, 6 и 8. В группе SB, ММФ и такролимус вводили аналогично протоколу SF. В группе SB, преднизолон вводили периоперативно в дозировке 10 мг/кг с последующей дозировкой 2 мг/кг/день у пациентов весом < 40 кг и 1,5 мг/кг/день у пациентов с массой тела > 40 кг. Дозировка преднизона была снижена следующим образом: к концу недели 1, 2, 4, 6, 12 и 16, дозы были 0,5, 0,4, 0,3, 0,2, 0,15 и 0,1 мг/кг/день, соответственно. Доза преднизолона в 0,1 мг/кг достигалась не позднее чем за 6 месяцев после трансплантации. По состоянию на 1 год после трансплантации, острое клиническое отторжение подтвержденное биопсией произошло у 13,3% пациентов в группе SF по сравнению с 11,4% в группе SB (р = 0,74). Кроме того, когда были включены пограничные изменения, частота отторжения была сопоставима в обеих группах исследования (20,0% в SF против 18,6% в SB; р = 0,84) за 1 год после трансплантации. За 3 года наблюдения не было никакого существенного различия в частоте острого клинического отторжения, медиированного Т-клетками, подтвержденного биопсией (16,7% в SF против 17,1% в SB; р = 0,94). Кроме того, когда были включены пограничные изменения, не было отмечено никакой разницы в течении 3-х лет после трансплантации (26,7% в SF против 28,6% в SB; р = 0,81) Полное избежание стероидов, в сочетании с эффективной индукцией, такролимусом и микофенолятмофетилатом, обеспечивает новый терапевтический стандарт для безопасноq и эффективноq иммуносупресии для трансплантации почки у детей с низким уровнем риска с терминальной стадией почечной недостаточности. Жак Шанар (Jacques CHANARD) Профессор нефрологии