It is well established that circulating levels of the Fibroblast Groth

E-01: Первичная гипертонии
E-01: Гипертония с заболеванием почек
E-01: гипертонии и другое эндокринное заболевание
B-CRF: Ревматологические и минеральные осложнения
FGF23 регулирует почечную обработку натрия и кровяное давление
Olena Andrukhova1, Svetlana Slavic1, Alina Smorodchenko1, Ute Zeitz1, Victoria
Shalhoub2, Beate Lanske3, Elena E Pohl1 & Reinhold G Erben1,*
EMBO Mol Med (2014) 6: 744–759
1 University of Veterinary Medicine Vienna, Vienna, Austria
2 Amgen Inc., Thousand Oaks, CA, USA
3 Harvard School of Dental Medicine, Boston, MA, USA
* Корреспонденция Tel: +43 1 250 77 4550; Fax: +43
РЕЗЮМЕ
Фактор роста фибробластов-23 (FGF23) представляет собой полученный из кости
гормон, регулирующий почечную реабсорбцию фосфата и синтез витамина D в
проксимальных почечных канальцах. В данном исследовании мы показываем, что
FGF23 непосредственно регулирует обилие Na +: Cl_ со-транспортера (NCC) в
мембране в дистальных почечных канальцах с помощью сигнального механизма
включающего в себя Рецептор FGF/ комплекс aKlotho, внеклеточную сигналрегулируемую киназу ½ (ERK1/2), в сывороточно/глюкокортикоид-регулируемую
киназу 1 (SGK1), и WNK-4. Почечная реабсорбция натрия (Na +) и дистальное
тубулярное мембранное выражение NCC уменьшены в мышиных моделях дефицита
Fgf23 и aKlotho. И наоборот, прирост функции FGF23 путем инъекции диким мышам
рекомбинантного FGF23 или повышеннием уровня циркулирующего эндогенного
Fgf23 у мышей увеличивает дистальное тубулярное поглощение Na + и обилие NCC
в мембране, что приводит к расширению объема, гипертонии, и гипертрофии сердца
в aKlotho и диетарным ограничениям по Na+.
Ингибитор NCC хлоротиазид отменяет расширение объема вызванное FGF23 и
гипертрофию сердца. Наши результаты показывают, что FGF23 является ключевым
регулятором почечной реабсорбции Na + и объема плазмы, и могут объяснить связь
FGF23 с сердечно-сосудистым риском у пациентов с ХБП.
Ключевые слова: альдостерон; кровяное давление; фактор роста фибробластов-23;
гипертрофия сердца; гомеостаз натрия
КОММЕНТАРИИ
Хорошо известно, что циркулирующие уровни фактора роста фибробластов FGF 23
увеличиваются при хронической почечной недостаточности. Похоже, что уровни FGF
23 коррелируют с сердечно-сосудистого риска.
Одним из факторов риска ССЗ является артериальная гипертензия. До сих пор не
было установлено патофизиологической связи между этими факторами и
метаболизмом натрия.
Настоящее исследование демонстрирует такую связь с открытием биологического
контроля FGF 23 функции натрия: хлорида со-транспортера (NCC) в дистальных
почечных канальцах.
Ниже приведены комментарии, предложенные исследователями:
Проблема
Фактор роста фибробластов-23 (FGF23) представляет собой гормон, секретируемый
клетками кости в ответ на повышение внеклеточного фосфата и витамина D.
FGF23 в свою очередь, стимулирует почечную экскреции фосфатов и подавляет
синтез гормона витамина D как часть отрицательной обратной связи между костью и
почками. У пациентов с хронической болезнью почек (CKD), снижение функции почек
приводит к снижению почечной экскреции фосфата, повышению уровня фосфата в
крови, и впоследствии повышеннию уровня FGF23 сыворотки. Примечательно, что
перспективные и одномоментные поперечные клинические исследования показали,
что
циркулирующий
FGF23
положительно
и
дозозависимо
связан
с
прогрессированием ХБП, сердечно-сосудистыми факторами риска, такими как
гипертрофия левого желудочка, сосудистыми кальцификациями и смертностью у
пациентов с ХБП. Молекулярный механизм, лежащий в основе этих связей, до сих
пор остается неясным.
Результаты
В данном исследовании мы показываем, что FGF23 является прямым регулятором
канала натрия: хлорида в дистальных почечных канальцах. Этот канал играет
решающую роль в реабсорбции натрия из почечных канальцев. Мыши, лишенные
Fgf23 или его корецептора Klotho показали низкую выраженность NCC, что приводит
к почечному истощению натрия, уменьшению объема плазмы, и более низкому
кровяному давлению. И наоборот, инъекции рекомбинантного FGF23 нормальным
мышам привели к позитивной регуляции выражения почечного NCC, почечному
удержанию натрия, расширению плазмы, гипертонии, и гипертрофии сердца.
Совместное лечениес блокатором NCC канала хлортиазидом отменило FGF23индуцированное увеличение объема и повышение артериального давления.
Примечательно, что низко натриевая диета усугубляет гипертензивное действие
рекомбинантного FGF23 у нормальных мышей, вероятно, потому, что
внутриклеточная сигнализация FGF23 и другого основного гормона сохранения
натрия, альдостерона сходится на одних и тех же молекулах в дистальных почечных
канальцах.
Влияние
Наше исследование определяет FGF23 как гормон сохранения натрия. Из-за того,
что гомеостаз натрия тесно связан с регулированием объема и кровяным давлением,
наша статья может объяснить, почему FGF23 связан с риском сердечно-сосудистых
заболеваний и смертностью у пациентов с ХБП. Кроме того, наше исследование
может изменить положение NCC блокаторов, таких как тиазидные диуретики при
терапии ХБП и других состояний, характеризующихся повышенными уровнями
циркулирующего FGF23. Новая связь между гомеостазом фосфата и натрия также
может нести важные последствия для общей популяции. На основании наших
выводов,a высокое диетарное потребление фосфатов может предрасполагать к
развитию гипертензии. Увеличению сиркулирубщего FGF23 усиливает выраженность
NCC дистальных почечных канальцев и активность, которая приводит к почечной
задержке Na+, увеличению объема, гипертонии, и гипертрофии сердца. В качестве
противо-регуляторного механизма, гипернатриемия и увеличенный объем крови
снижают секрецию альдостерона из надпочечников, что приводит к понижающей
регуляции выраженности почечной a-ENaC. Низко натриевая диета увеличивает
гипертензивное действие повышенной сигнализации FGF23 в этой модели, потому
что это конфликтует с противорегулятооной понижающей регуляцией альдостерона.
Аналогичным образом, при ХПН сигнальные пути FGF23 и альдостерона
активируются одновременно, что может привести к стимулированию как NCC и аENaC управляемых механизмов реабсорбции Na+ в почечных дистальных канальцах
так и к последующему усилению FGF23-индуцированного увеличения объема,
гипертонии и сердечной гипертрофии.
Предлагаемая FGF23-медиированная модель оси кость-почка-сердце.