It is well established that circulating levels of the Fibroblast Groth
реклама
E-01: Первичная гипертонии E-01: Гипертония с заболеванием почек E-01: гипертонии и другое эндокринное заболевание B-CRF: Ревматологические и минеральные осложнения FGF23 регулирует почечную обработку натрия и кровяное давление Olena Andrukhova1, Svetlana Slavic1, Alina Smorodchenko1, Ute Zeitz1, Victoria Shalhoub2, Beate Lanske3, Elena E Pohl1 & Reinhold G Erben1,* EMBO Mol Med (2014) 6: 744–759 1 University of Veterinary Medicine Vienna, Vienna, Austria 2 Amgen Inc., Thousand Oaks, CA, USA 3 Harvard School of Dental Medicine, Boston, MA, USA * Корреспонденция Tel: +43 1 250 77 4550; Fax: +43 РЕЗЮМЕ Фактор роста фибробластов-23 (FGF23) представляет собой полученный из кости гормон, регулирующий почечную реабсорбцию фосфата и синтез витамина D в проксимальных почечных канальцах. В данном исследовании мы показываем, что FGF23 непосредственно регулирует обилие Na +: Cl_ со-транспортера (NCC) в мембране в дистальных почечных канальцах с помощью сигнального механизма включающего в себя Рецептор FGF/ комплекс aKlotho, внеклеточную сигналрегулируемую киназу ½ (ERK1/2), в сывороточно/глюкокортикоид-регулируемую киназу 1 (SGK1), и WNK-4. Почечная реабсорбция натрия (Na +) и дистальное тубулярное мембранное выражение NCC уменьшены в мышиных моделях дефицита Fgf23 и aKlotho. И наоборот, прирост функции FGF23 путем инъекции диким мышам рекомбинантного FGF23 или повышеннием уровня циркулирующего эндогенного Fgf23 у мышей увеличивает дистальное тубулярное поглощение Na + и обилие NCC в мембране, что приводит к расширению объема, гипертонии, и гипертрофии сердца в aKlotho и диетарным ограничениям по Na+. Ингибитор NCC хлоротиазид отменяет расширение объема вызванное FGF23 и гипертрофию сердца. Наши результаты показывают, что FGF23 является ключевым регулятором почечной реабсорбции Na + и объема плазмы, и могут объяснить связь FGF23 с сердечно-сосудистым риском у пациентов с ХБП. Ключевые слова: альдостерон; кровяное давление; фактор роста фибробластов-23; гипертрофия сердца; гомеостаз натрия КОММЕНТАРИИ Хорошо известно, что циркулирующие уровни фактора роста фибробластов FGF 23 увеличиваются при хронической почечной недостаточности. Похоже, что уровни FGF 23 коррелируют с сердечно-сосудистого риска. Одним из факторов риска ССЗ является артериальная гипертензия. До сих пор не было установлено патофизиологической связи между этими факторами и метаболизмом натрия. Настоящее исследование демонстрирует такую связь с открытием биологического контроля FGF 23 функции натрия: хлорида со-транспортера (NCC) в дистальных почечных канальцах. Ниже приведены комментарии, предложенные исследователями: Проблема Фактор роста фибробластов-23 (FGF23) представляет собой гормон, секретируемый клетками кости в ответ на повышение внеклеточного фосфата и витамина D. FGF23 в свою очередь, стимулирует почечную экскреции фосфатов и подавляет синтез гормона витамина D как часть отрицательной обратной связи между костью и почками. У пациентов с хронической болезнью почек (CKD), снижение функции почек приводит к снижению почечной экскреции фосфата, повышению уровня фосфата в крови, и впоследствии повышеннию уровня FGF23 сыворотки. Примечательно, что перспективные и одномоментные поперечные клинические исследования показали, что циркулирующий FGF23 положительно и дозозависимо связан с прогрессированием ХБП, сердечно-сосудистыми факторами риска, такими как гипертрофия левого желудочка, сосудистыми кальцификациями и смертностью у пациентов с ХБП. Молекулярный механизм, лежащий в основе этих связей, до сих пор остается неясным. Результаты В данном исследовании мы показываем, что FGF23 является прямым регулятором канала натрия: хлорида в дистальных почечных канальцах. Этот канал играет решающую роль в реабсорбции натрия из почечных канальцев. Мыши, лишенные Fgf23 или его корецептора Klotho показали низкую выраженность NCC, что приводит к почечному истощению натрия, уменьшению объема плазмы, и более низкому кровяному давлению. И наоборот, инъекции рекомбинантного FGF23 нормальным мышам привели к позитивной регуляции выражения почечного NCC, почечному удержанию натрия, расширению плазмы, гипертонии, и гипертрофии сердца. Совместное лечениес блокатором NCC канала хлортиазидом отменило FGF23индуцированное увеличение объема и повышение артериального давления. Примечательно, что низко натриевая диета усугубляет гипертензивное действие рекомбинантного FGF23 у нормальных мышей, вероятно, потому, что внутриклеточная сигнализация FGF23 и другого основного гормона сохранения натрия, альдостерона сходится на одних и тех же молекулах в дистальных почечных канальцах. Влияние Наше исследование определяет FGF23 как гормон сохранения натрия. Из-за того, что гомеостаз натрия тесно связан с регулированием объема и кровяным давлением, наша статья может объяснить, почему FGF23 связан с риском сердечно-сосудистых заболеваний и смертностью у пациентов с ХБП. Кроме того, наше исследование может изменить положение NCC блокаторов, таких как тиазидные диуретики при терапии ХБП и других состояний, характеризующихся повышенными уровнями циркулирующего FGF23. Новая связь между гомеостазом фосфата и натрия также может нести важные последствия для общей популяции. На основании наших выводов,a высокое диетарное потребление фосфатов может предрасполагать к развитию гипертензии. Увеличению сиркулирубщего FGF23 усиливает выраженность NCC дистальных почечных канальцев и активность, которая приводит к почечной задержке Na+, увеличению объема, гипертонии, и гипертрофии сердца. В качестве противо-регуляторного механизма, гипернатриемия и увеличенный объем крови снижают секрецию альдостерона из надпочечников, что приводит к понижающей регуляции выраженности почечной a-ENaC. Низко натриевая диета увеличивает гипертензивное действие повышенной сигнализации FGF23 в этой модели, потому что это конфликтует с противорегулятооной понижающей регуляцией альдостерона. Аналогичным образом, при ХПН сигнальные пути FGF23 и альдостерона активируются одновременно, что может привести к стимулированию как NCC и аENaC управляемых механизмов реабсорбции Na+ в почечных дистальных канальцах так и к последующему усилению FGF23-индуцированного увеличения объема, гипертонии и сердечной гипертрофии. Предлагаемая FGF23-медиированная модель оси кость-почка-сердце.
