На правах рукописи - ФГБУ «СЗФМИЦ им. В. А. Алмазова
advertisement
1 На правах рукописи РОТАРЬ Оксана Петровна РЕМОДЕЛИРОВАНИЕ СЕРДЦА И ФУНКЦИЯ ЭНДОТЕЛИЯ У БОЛЬНЫХ С ОЖИРЕНИЕМ, АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ И СИНДРОМОМ ОБСТРУКТИВНОГО АПНОЭ/ГИПОПНОЭ ВО СНЕ 14.00.06 – кардиология АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Санкт-Петербург 2007 2 Работа выполнена в ФГУ «Федеральный центр сердца, крови и эндокринологии имени В.А. Алмазова» Росмедтехнологий Научный руководитель: доктор медицинских наук Конради Александра Олеговна Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор Баранова Елена Ивановна доктор медицинских наук, профессор Земцовский Эдуард Вениаминович Ведущая организация: ГОУ ВПО «Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова» Защита состоится «_____»_________________2007 года в ______ часов на заседании диссертационного совета Д.208.090.01 при ГОУ ВПО «СанктПетербургский государственный медицинский университет имени академика И.П.Павлова» (197022, филиал 1, Санкт-Петербург, ул. Л. Толстого д. 6/8) в зале заседаний Ученого совета. С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке университета. Автореферат разослан «____» __________________2007 года Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук, профессор Т.В. Антонова 3 Актуальность проблемы. В западных странах 2-4% мужчин и 1-2% женщин среднего возраста страдают нарушениями дыхания во сне, которые в большинстве случаев остаются нераспознанными (Shamsuzzaman S. et al, 2003). Cиндром обструктивного апноэ/гипопноэ во сне (СОАГС) ассоциируется с такими сердечно-сосудистыми заболеваниями и осложнениями, как артериальная гипертензия, ишемическая болезнь сердца, сердечная недостаточность, инсульт и нарушения ритма сердца (Kochler U. et al., 1996; Mooe T. et al., 1997; Bassetti C. et al., 1996). Поражение органов-мишеней является важным звеном патогенеза сердечно-сосудистых осложнений артериальной гипертензии. Гипертрофия левого желудочка является предиктором высокой частоты сердечно-сосудистых осложнений, включая смерть (Koren M. et al., 1991, Lorell B. et al., 2000). Лидирующее место среди факторов, влияющих на развитие гипертрофии левого желудочка, занимает гемодинамическая нагрузка. Участие нарушений дыхания во время сна в развитии артериальной гипертензии сегодня не вызывает сомнения (Nieto F. et al., 2000; Peker Y. et al., 2002; Peppard P. et al., 2002). Более чем у 50 % больных с СОАГС регистрируется повышенное артериальное давление, и 70 % случаев резистентной к терапии артериальной гипертензии можно объяснить наличием у этих больных не диагностированных нарушений дыхания во время сна. Считается, что повышение артериального давления у больных с СОАГС происходит вследствие активации симпатической нервной системы, которую косвенно можно оценить по суточной экскреции метаэпинефринов и анализу вариабельности сердечного ритма. Ожирение, которое часто присутствует у пациентов с СОАГС, также обладает симпатостимулирующим действием, что затрудняет оценку независимого влияния нарушений дыхания во сне на состояние симпатической системы (Grassi G. et al., 2005) и массу миокарда левого желудочка. Обсуждается вклад нарушения барорефлекторной функции в сердечнососудистое ремоделирование (Somers V. et al., 1995), однако публикуемые данные в этой области немногочисленны и противоречивы. Некоторые работы показали сохранность барорефлекторного контроля при СОАГС (Narkiewici K. et al., 1998), результаты других исследований свидетельствуют о нарушении артериального барорефлекса у таких пациентов (Bonsignore M. et al., 2002; Cooper V., 2007). Считается, что ведущим механизмом развития гипертрофии левого желудочка у пациентов с СОАГС является артериальная гипертензия c нарушенным циркадным ритмом артериального давления и барорефлекторной дисфункцией вследствие гиперактивации симпатической нервной системы. Однако существуют данные о более выраженной гипертрофии левого желудочка в группе пациентов с СОАГС даже в отсутствии артериальной гипертензии (Hedner J., 1990), что позволяет предположить другие патогенетические механизмы влияния СОАГС на массу миокарда левого 4 желудочка. Повторные эпизоды гипоксии во время сна при СОАГС провоцируют нарушение секреции альдостерона, который способствует развитию резистентной артериальной гипертензии и, возможно, посредством нейромодуляции, участвует в прогрессировании гипертрофии левого желудочка (Calhoun D., 2004). Учитывая данные о неблагоприятном прогнозе при концентрическом варианте гипертрофии левого желудочка (Koren M. et al., 1991), крайне интересным представляется изучение связи СОАГС с различными вариантами ремоделирования левого желудочка. В последнее время большое внимание уделяется роли дисфункции эндотелия в развитии сердечно-сосудистых осложнений при артериальной гипертензии и ожирении, тогда как связь СОАГС с эндотелиальной дисфункцией изучена недостаточно. В литературе обсуждаются различные маркеры оксидативного стресса, имеются немногочисленные данные о повышении уровня гомоцистеина (Svatikova A. et al., 2004), малонового альдегида, мочевой кислоты и С-реактивного белка (Kokturk O., 2005; Teramoto S., 2005) у пациентов с СОАГС. Остается малоизученным вопрос вклада СОАГС в развитие микроальбуминурии как маркера эндотелиальной дисфункции, так как некоторые выполненные ранее работы опровергли роль СОАГС в развитии протеинурии (Suzuki T., 2001; Mello P., 2004). Результаты поиска генетических факторов развития артериальной гипертензии и структурно-функциональных изменений у пациентов с СОАГС с помощью методов молекулярной генетики неоднозначны. На сегодняшний день наибольший интерес представляют гены ренин-ангиотензинальдостероновой системы (Li Y. et al., 2004). Одни работы показали, что наличие генотипа II и аллеля I гена ангиотензинпревращающего фермента способствует поражению органов-мишеней у этой категории пациентов (Xiao Y., 1998), другие не выявили достоверных генетических различий между группами с наличием и отсутствием нарушений дыхания во сне (Rubinsztain R., 2004; Barselo A., 2001). Таким образом, с учетом недостаточности и противоречивости, существующих на сегодняшний день данных, актуальна комплексная оценка структурно-функционального состояния сердца и сосудов у больных с артериальной гипертензией, ожирением и СОАГС, а также поиск новых патофизиологических и молекулярно генетических механизмов этих изменений. Цель исследования. Оценить влияние синдрома обструктивного апноэ/гипопноэ во сне на структурное состояние сердца и функцию эндотелия сосудов у больных с артериальной гипертензией и ожирением. 5 Задачи исследования. 1. Выявить особенности структурного состояния миокарда и функции эндотелия у больных с артериальной гипертензией, ожирением и синдромом обструктивного апноэ/гипопноэ во сне. 2. Оценить состояние вегетативной и гормональной регуляции у пациентов с артериальной гипертензией и ожирением в зависимости от наличия или отсутствия нарушений дыхания во сне. 3. Определить связь полиморфизма генов ангиотензинпревращающего фермента и рецептора к ангиотензину II с ремоделированием сердца и эндотелиальной функцией у больных с артериальной гипертензией, ожирением и синдромом обструктивного апноэ/гипопноэ во сне. Основные положения диссертации, выносимые на защиту. У больных с артериальной гипертензией, ожирением и синдромом обструктивного апноэ/гипопноэ во сне регистрируется более выраженная гипертрофия левого желудочка и более значимое нарушение функции эндотелия по сравнению с сопоставимыми по полу, возрасту, длительности гипертензии и массе тела пациентами без нарушений дыхания во сне. Повышенная гемодинамическая нагрузка у пациентов с синдромом обструктивного апноэ/гипопноэ во сне способствует структурнофункциональным изменениям сердца и сосудов, которые ассоциированы с активацией симпатической нервной системы, ренин-ангиотензинальдостероновой системы и нарушенным барорефлекторным контролем. У пациентов с синдромом обструктивного апноэ/гипопноэ во сне генотип DD гена ангиотензинпревращающего фермента ассоциирован с более выраженным ремоделированием сердца и наличием эндотелиальной дисфункции. Научная новизна. Выявлено, что у больных с артериальной гипертензией, ожирением и синдромом обструктивного апноэ/гипопноэ во сне чаще встречается концентрический тип гипертрофии левого желудочка. Установлено, что наличие синдрома обструктивного апноэ/гипопноэ во сне ассоциировано с более значимым повышением активности симпатической нервной системы у пациентов с ожирением и артериальной гипертензией вне зависимости от массы тела. Повышение активности симпатической нервной системы сопровождается нарушением артериального барорефлекса в покое и при пробе с пассивным ортостазом. Установлено, что у пациентов с нарушениями дыхания во сне носительство аллеля D гена ангиотензинпревращающего фермента характеризовалось более высокими показателями микроальбуминурии, нарушением циркадного ритма экскреции метаэпинефринов мочи и повышенными маркерами перикисного окисления липидов. Генотип DD чаще встречался у пациентов с тяжелой степенью апноэ. 6 Практическая значимость работы Установлено, что наличие синдрома обструктивного апноэ/гипопноэ во сне у больных с артериальной гипертензией и ожирением ассоциировано с более выраженной гипертрофией левого желудочка с преобладанием концентрического типа, нарушением эндотелиальной функции с повышением маркеров оксидативного стресса по мере нарастания тяжести обструктивного апноэ/гипопноэ во сне, повышением преимущественно диастолического артериального давления в течение суток, показателей нагрузки давлением в ночные часы и отсутствием адекватного снижения артериального давления ночью. Выявленные особенности структурно-функционального состояния сердца и сосудов позволяют отнести больных с нарушениями дыхания во сне к группе пациентов, имеющих больший риск развития сердечно-сосудистых заболеваний и их осложнений. Апробация и внедрение результатов исследования. Материалы выполненного исследования представлены в виде докладов на Конгрессе кардиологов стран СНГ (СПб, 2003), заседании Санкт-Петербургского кардиологического общества имени Г.Ф. Ланга (2006, 2007), научнопрактической конференции в рамках медико-социальной акции «Неделя здорового сердца и мозга» (СПб, 2004), XV Европейском конгрессе по проблемам артериальной гипертензии (Милан, 2005), Первый мировой конгресс по медицине сна (Берлин, 2005), XVI Европейском конгрессе по проблемам артериальной гипертензии (Мадрид, 2006), Международном конгрессе «Артериальная гипертензия: от Н.С. Короткова до наших дней» (СПб, 2005), 21-я научная конференция международного общества артериальной гипертензии (Фукуока, Япония 2006). По результатам диссертации опубликовано 13 печатных работ. Результаты исследования внедрены в практическую работу и учебный процесс ФГУ «Федеральный центр сердца, крови и эндокринологии имени В.А. Алмазова» Росмедтехнологий, лечебный процесс городской поликлиники № 56 Фрунзенского района г. Санкт-Петербурга. Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 151 странице машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, трех глав собственных исследований, обсуждения, выводов. Работа содержит 21 таблицу и 8 рисунков. Указатель литературы включает 263 источника, из них 15 - отечественных и 248 - иностранных. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Материалом для работы явились результаты обследования 90 пациентов с ожирением и АГ, в том числе 62 мужчин (68,8%) и 28 женщин (31,2%) в возрасте от 45 до 65 лет (средний возраст 52,37,1 лет). В исследование не включались пациенты с другой сопутствующей сердечно-сосудистой 7 патологией, врожденными и приобретенными факторами, предрасполагающими к возникновению апноэ во время сна и тяжелыми сопутствующими заболеваниями. Антигипертензивную терапию отменяли за 10-14 дней до исследования. Для диагностики СОАГС выполнялось полисомнографическое исследование при помощи портативной диагностической системы Эмблетта (производство Австралии). Анализ результатов проводился при помощи программы «Sonmologica for Embletta». При этом оценивалось наличие эпизодов апноэ, гипопноэ и рассчитывался индекс апноэ/гипопноэ (ИАГ)сумма событий гипопноэ и апноэ регистрируемых за час сна. Диагноз СОАГС устанавливался при значениях ИАГ более 5 за час сна. При ИАГ от 5 до 15/час – диагностировалась легкая степень, при ИАГ 15-30/час - средняя степень и при ИА/Г более 30/час - тяжелая степень СОАГС. Всем больным проводилось измерение антропометрических показателей (рост, масса тела, расчет индекса массы тела (ИМТ) по стандартной формуле, измерение окружности талии (ОТ) и окружности бедер (ОБ) и их соотношения. Проводилось суточное мониторирование артериального давления (СМАД) с помощью прибора SpaceLabs 90207 (США). Измерения осуществлялись осциллометрическим методом каждые 15 минут в дневные часы и каждые 30 минут в ночное время. Концентрацию мочевой кислоты и С-реактивного белка (СРБ) в сыворотке крови определяли с помощью реактивов фирмы «Roche» (Щвейцария) на биохимическом анализаторе (производство Hitachi Medical Systems, США). Уровень инсулина в плазме крови определяли иммуноферментным анализом на микрочастицах (МИФА)–AxSym Insulin. Уровень гомоцистеина определялся методом флуоресцентного поляризационного иммуноанализа (ФПИА) на анализаторе AxSYM. Для определения активности ренина и концентрации альдостерона плазмы использовались наборы радиоиммунного анализа фирмы «IMMUNOTECH». Анализ проводился на гамма-счетчике «Гамма-12». Концентрация альбумина в суточной моче определялась турбодиметрическим методом с использованием кроличьих поликлональных антител против человеческого альбумина (производство фирмы Sigma-Aldnich). Реактивные продукты тиобарбитуровой кислоты (ТБК-РП) определялись в плазме с помощью биохимического метода M. Ishihara в модификации М. Гончаренко, А. Латиновой. Общую антиоксидантную активность определяли в модельных системах по степени ингибирования индуцированного окисления липидов и выражали в процентах ингибирования свободнорадикальных реакций в опытной пробе по отношению к контрольной. Детекцию результатов оценивали на спектрофотометре СФ-46 (ЛОМО, Россия). Уровень метаэпинефринов в моче определялся методом катионообменной хроматографии с фотометрической детекцией. Метаэпинефрины определялись 8 в суточной моче (собранной с 8 часов первого дня до 8 часов другого дня) и разовых порциях, которые пациенты собирали вечером перед сном и утром после сна. Состояние нейровегетативной регуляции оценивалось по данным спектрального анализа вариабельности сердечного ритма в покое и в положении пассивного ортостаза (70º) на поворотном столе по стандартной методике. Использовался аппаратный комплекс Кардио-8, «АПРИ» (СПб). Для оценки спонтанной барорефлекторной функции использовался метод последовательностей с постоянным "beat-to beat" мониторированием АД (Finometer, TNO, Amsterdam, Nitherlands), которое осуществлялось по принципу объемного клемпа с помощью пальцевой надуваемой манжеты со встроенным фотоэлектрическим плетизмографическим датчиком. В качестве провокационной пробы использовалась проба с пассивным ортостазом. Эхокардиография (ЭхоКГ) проводилась на аппарате ACUSON ASPEN (Siemens, Germany, 2003), датчик 3,25 МГц в М-модальном и двухмерном режиме в стандартных эхокардиографических позициях. Масса миокарда вычислялась на основании показателей его длины и толщины по короткой оси из парастернального доступа по формуле R. Devereux и N. Reicheck (1977). Индекс массы миокарда (ИМЛЖ) рассчитывался как отношение массы миокарда левого желудочка к площади поверхности тела. Для выделения типов геометрии левого желудочка использовалась классификация G. Ganau (1992). Для оценки изменения диаметра плечевой артерии использовали линейный датчик 7,5 МГц ультразвукового аппарата ACUSON ASPEN (Siemens, Germany, 2003). Диаметр плечевой артерии определялся в покое и на 60-й секунде после удаления воздуха из манжеты. Изменения диаметра сосуда на 60-й секунде оценивали в процентном отношении к исходной величине Определялся полиморфизм I/D гена АПФ и полиморфизм А1166С гена рецептора к ангиотензину II с помощью полимеразной цепной реакции. ДНК выделяли из лейкоцитов крови фенолхлороформным методом. Амплификация ДНК производилась на термоциклере MJ Research, Inc. Статистическая обработка полученных данных осуществлялась с помощью пакета «Statistica» версии 6.0 (StatSoft Inc., США). Различия считались достоверными при p<0,05. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ Характеристика основной и контрольной группы. По результатам полисомнографического исследования в зависимости от наличия СОАГС было сформировано две исследуемые группы – пациенты с СОАГС (52 человека, из них 39 мужчин и 13 женщин) и пациенты без нарушений дыхания во сне (38 человек, из них 22 мужчин и 16 женщин). Исследуемые группы не различались по возрасту, массе тела, ИМТ. Группы были сопоставимы по длительности 9 артериальной гипертензии (АГ), по уровню систолического (Адс) и диастолического артериального давления (АДд), измеренных «офисным» способом. Таблица 1. Характеристика основной и контрольной групп, включенных в исследование Показатели Индекс апноэ/гипопноэ Больные с СОАГС (n=52) 39,325,8 Больные Уровень без СОАГС значимости (n=38) 3,53,1 р0,001 ИММЛЖ, г/м2 172,444,1 142,333,3 р0,01 Инсулин, МкЕД/л 18,8±9,1 15,2±6,6 р=0,07 ЭЗВД,% 6,6±0,4 6,9±0,4 р=0,04 Суточная экскреция альбуминов с мочой, мг/сутки 83,4±41,7 57,6±29,7 р=0,08 Δ между метаэпинефринами вечерней и утренней порций, мкг/л -0,030,52 0,690,9 р0,05 Структурное состояние сердца. При сравнительном анализе основной и контрольной групп у пациентов с СОАГС регистрировалась более выраженная гипертрофия левого желудочка (ГЛЖ) (см. Табл. 1). При оценке степени ГЛЖ среди пациентов с разной степенью тяжести СОАГС у пациентов с тяжелой степенью (ИАГ более 30/час) была выявлена достоверно более выраженная ГЛЖ по сравнению с пациентами с легкой степенью (ИАГ менее 15/час) (185,335,3 г/м2 и 151,037,0 г/м2, р<0,01, соответственно). При анализе распределения больных по группам ремоделирования у лиц с нарушениями дыхания во сне концентрическая ГЛЖ (КГЛЖ) встречалась чаще (χ2-9,6, р=0,001), тогда как у пациентов контрольной преобладала эксцентрическая ГЛЖ (ЭГЛЖ) (χ2-5,6, р=0,01). Коэффициент корреляции в группе пациентов с СОАГС между ИАГ и ИМЛЖ составил 0,32 (р<0,05). При СМАД показатели как АДс, так и АДд у больных с нарушением дыхания во сне были выше, по сравнению с контрольной группой. При этом повышение АДс регистрировалось преимущественно в ночные часы, тогда как повышение АДд наблюдалось как днем, так и ночью. Больные с СОАГС характеризуются более значимыми нарушениями циркадного ритма АД. Корреляционная связь была выявлена между индексом ночного снижения АДд 10 и выраженностью ГЛЖ (r=0,52, р<0,02), в меньшей степени ИМЛЖ зависел от уровня АДд ночью (r=0,37, р<0,05). Пациенты основной и контрольной групп имели одинаковое распределение андроидного и гиноидного типов ожирения. При множественном регрессионном анализе было установлено, что именно ИАГ (β=0,300, p=0,04), а не ИМТ (β=0,152, p=0,2) является предиктором значения ИМЛЖ у больных с СОАГС. Наблюдалась тенденция к более выраженной гиперинсулинемии у пациентов с СОАГС (табл. 1). При анализе подгрупп с различной степенью тяжести нарушений дыхания во сне было установлено, что уровень инсулина в плазме крови повышается с увеличением тяжести СОАГС. Уровень инсулина был ассоциирован с выраженностью ГЛЖ (β=0,552, p=0,01). Функциональное состояние эндотелия. При сравнении основной и контрольной групп пациенты с СОАГС имели сниженную эндотелийзависимую вазодилатацию (ЭЗВД) плечевой артерии (6,4±0,4% и 6,9±0,4 %, соответственно, p=0,04). Пациенты с КГЛЖ имели самый низкий процент расширения плечевой артерии по сравнению с другими типами ремоделирования в группе пациентов с СОАГС. Предикторами состояния ЭЗВД были ИАГ (β=-0,380, p=0,01) и ИМЛЖ (β=-0,400, p=0,004). При сравнительном анализе уровня гомоцистеина в основной и контрольной группах достоверных различий не было (13,5±0,2 μмоль/л и 6,9±0,6 μмоль/л, соответственно, p>0,05). Уровень мочевой кислоты был ассоциирован с тяжестью СОАГС (β=0,452, p=0,004) и максимальные значения регистрировались у пациентов с тяжелой степенью СОАГС. У больных с нарушением дыхания во время сна по сравнению с контрольной группой чаще выявлялась микроальбуминурия (χ2=4,11, р=0,05), которая была у 73% (38) пациентов с нарушениями дыхания во сне и у 48% (18) пациентов контрольной группы, хотя при сравнении средних значений основной и контрольной групп была получена только тенденция к более высокому уровню микроальбуминурии (табл.1). Уровень микроальбуминурии в группе пациентов с СОАГС коррелировал с ИМЛЖ (r=0,35, p<0,01), ИАГ (r=0,51, p<0,05) и индексом ночного снижения АДд (r=0,40, p<0,05). Уровень ТБК-РП был повышен в обеих группах и не отличался среди пациентов с наличием или отсутствием СОАГС (2,76±0,92 и 2,87±0,94 мкмоль/мл, соответственно; p>0,05), как и общая антиоксидантная активность (35,1±9,7 и 30,2±7,4 %, соответственно; p>0, 05). Однако пациенты с тяжелой степенью СОАГС имели более высокий уровень ТБК-РП по сравнению с пациентами с легкой степенью (3,14±0,61 и 1,96±0,71 мкмоль/мл, соответственно; p<0,05). У пациентов с СОАГС уровень СРБ был выше по сравнению с контрольной группой (7,1±2,1 и 3,2±1,5 мг/л, соответственно, p<0,01). У больных с тяжелой степенью нарушений дыхания во сне (ИАГ более 30 за час сна) уровень СРБ был выше, по сравнению с подгруппой с легкой 11 степенью (8,6±4,1 и 3,1±1,4 мг/л, соответственно; р=0,01). Уровень СРБ у больных СОАГС был связан с ИАГ (r=0,33, p<0,02) и суточной экскрецией альбумина с мочой (r=0,66, р=0,05). Результаты оценки состояния вегетативной регуляции. По данным вариабельности сердечного ритма в покое, у пациентов с СОАГС значения низкочастотного (НЧ) компонента спектра и симпатовагального индекса (СВИ), в большей степени отражающих активность симпатической нервной системы (СНС), были выше, по сравнению с пациентами без нарушений дыхания во сне (321,5±65,5 и 217,1±46,5 мс2; 2,5±0,9 и 1,9±0,5, р=0,01, соответственно). При проведении пассивной ортостатической пробы ни в одной из групп прироста в значении симпатовагального индекса не отмечалось, и даже наблюдалась тенденция к его уменьшению. Состояние повышенной активности СНС ассоциировалось с тяжестью СОАГС (β=0,826, p=0,001). Повышение активности СНС сопровождалось развитием более выраженной ГЛЖ (предиктором является СВИ (β=0,659, p=0,04)) и сниженной ЭЗВД плечевой артерии. Пациенты с КГЛЖ в группе с СОАГС имели тенденцию к более высоким показателям НЧ компонента и СВИ в покое по сравнению с другими вариантами ремоделирования сердца. В группе пациентов с СОАГС была существенно меньше разность между содержанием метаэпинефринов в вечерней и утренней порциях по сравнению с контрольной группой (-0,030,52 мкг/л и 0,690,9 мкг/л, р<0,05, соответственно). При сравнении пациентов с СОАГС с разными вариантами ремоделирования ЛЖ эта разность была ниже в подгруппе с КГЛЖ по сравнению с ЭГЛЖ и НГ (-0,190,17 мкг/л, 0,580,51 мкг/л и 0,900,42 мкг/л р<0,05, соответственно). Концентрация метаэпинефринов в утренней порции мочи у пациентов с СОАГС коррелировала с ИАГ (r=0,6 , р<0,05). При сравнительном анализе основной и контрольной групп наблюдалось более выраженное снижение реконструированного АДс (-9,73,3 и 1,81,1 мм. рт. ст., р=0,01, соответственно) и тенденция к более выраженному снижению реконструированного АДд (-5,14,3 и 0,191,9 мм рт. ст, р=0,06. соответственно), а также отсутствие адекватного прироста ЧСС у пациентов с СОАГС в ответ на пассивный ортостаз. Отмечено также снижение барорефлекса в ортостазе (3,641,42 и 5,842,03, соответственно, р=0,02) и тенденция к снижению спонтанного барорефлекса (5,672,64 и 8,472,60, соответственно, р=0,09) в покое у пациентов с СОАГС по сравнению с пациентами без нарушений дыхания во сне. Выраженность ГЛЖ была связана с величиной спонтанного барорефлекса (β=0,816, p=0,03). В основной группе суточная экскреция метаэпинефринов с мочой коррелировала с re АДс в покое (r=0,95, p<0,05), re АДс в ортостазе (r=0,90, p<0,05) и ЧСС в покое (r=0,97, p=0,01), а суточная экскреция альбуминов с мочой коррелировала с re МАР в покое (r=0,79, p<0,05) и re МАР в ортостазе (r=0,77, p<0,05). 12 Оценка состояния гормонального контроля. У пациентов с СОАГС наблюдалась тенденция к более высокому уровню альдостерона плазмы (78,516,0 и 33,49,37 нг/мл, соответственно, р=0,09), тогда как активность ренина плазмы не различалась в группах (1,51,3 и 1,10,7 нг/мл, соответственно, р=0,4). Пациенты с тяжелой степенью СОАСГ имели достоверно более высокий уровень альдостерона плазмы по сравнению с пациентами с легкой степенью (114,516,5 и 35,013,3 нг/мл, соответственно, р=0,02) и со средней степенью (114,516,5 и 54,012,9 нг/мл, соответственно, р=0,05). При проведении корреляционного анализа в основной группе уровень альдостерона плазмы коррелировал с ИАГ (r=0,45, p<0,05) и уровнем средненочного АДд (r=0,52, p<0,05). Вклад генетических факторов в развитие структурнофункциональных изменений сердца и сосудов у пациентов с СОАГС. I/D полиморфизм гена АПФ был определен у 38 пациентов в группе СОАГС и 35 пациентов контрольной группы. Гомозиготами по аллелю D (генотип DD) были 9 (23,6%) больных с СОАГС и 5 (14,3%) больных контрольной группы; гетерозиготами (генотип ID) -15 (39,4%) и 17 (48,5%) пациентов, соответственно; гомозиготами по аллелю I (генотип II) - 14 (37%) и 13 (37,1%) пациентов, соответственно. Распределение генотипов соответствовало равновесию Харди-Вейнберга. Достоверных различий по встречаемости аллелей I и D между исследуемыми группами получено не было, также как и в подгруппах по степени тяжести СОАГС. Наблюдалась тенденция к более частой встречаемости генотипа DD в подгруппе пациентов с тяжелой степенью СОАГС по сравнению с пациентами с легкой степенью тяжести (χ2=3,3 , р=0,08). В подгруппе пациентов с низким ИМЛЖ чаще встречался генотип II АПФ (0,625), а в группе с высоким ИМЛЖ генотип DD (0,60). При сравнительном анализе пациенты с генотипом DD в основной группе по сравнению с группами с генотипами II и ID имели более высокий уровень метаэпинефринов в утренней порции мочи (2,120,42, 1,170,42 и 1,410,42 мкг/л, соответственно, p<0,05) и ИМЛЖ (202,760,8, 148,138,6 и 174,436,4 г/м2, соответственно, p<0,05) А1166СС полиморфизма гена рецептора к ангиотензину II был определен у 38 пациентов в группе СОАГС и 35 пациентов в контрольной группе. Гомозиготами по аллелю С (генотип СС) были 3 (7%) больных с СОАГС и 3 (8%) больных контрольной группы; гетерозиготами (гентотип АС) -18 (48%) и 16 (46%) пациентов, соответственно; гомозиготами по аллелю А (генотип АА) 17 (45%) и 16 (46%) пациентов, соответственно. Распределение генотипов соответствовало равновесию Харди-Вейнберга. Различий в частоте встречаемости генотипов АА и АС+СС у пациентов основной и контрольной групп найдено не было. 13 ВЫВОДЫ 1. У больных артериальной гипертензией, ожирением и синдромом обструктивного апноэ во время сна более выражена гипертрофия левого желудочка по сравнению с пациентами без нарушений дыхания во сне, а ее степень ассоциируется с тяжестью обструктивных нарушений дыхания во сне. 2. У пациентов с синдромом обструктивного апноэ/гипопноэ во сне чаще встречается концентрическая гипертрофия, а у пациентов без нарушений дыхания во сне преобладает эксцентрическая гипертрофия левого желудочка. 3. У пациентов с синдромом обструктивного апноэ/гипопноэ во сне с концентрической гипертрофией левого желудочка в сравнении с другими вариантами ремоделирования левого желудочка отмечается более высокий симпатический компонент спектра вариабельности сердечного ритма и более высокий уровень инсулина плазмы, что сопровождается сниженной эндотелийзависимой вазодилатацией плечевой артерии. 4. Более выраженная гипертрофия левого желудочка у пациентов с синдромом обструктивного апноэ/гипопноэ во сне сочетается с особенностями артериальной гипертензии, такими как преимущественно диастолическая артериальная гипертензия на протяжении суток и нарушение циркадного ритма артериального давления с отсутствием его адекватного снижения ночью. 5. У пациентов с синдромом обструктивного апноэ/гипопноэ снижена эндотелийзависимая вазодилатация плечевой артерии. Тяжесть нарушений дыхания во сне связана с величиной суточной экскреция альбуминов с мочой и уровнем маркеров оксидативного стресса. 6. Для больных с синдромом обструктивного апноэ/гипопноэ характерно повышение активности симпатической нервной системы и снижение величины спонтанного артериального барорефлекса, а также недостаточный прирост частоты сердечных сокращений и артериального давления при пробе с пассивным ортостазом. Степень барорефлекторной дисфункции и активации симпатической нервной системы коррелируют с выраженностью гипертрофии левого желудочка. 7. У пациентов с артериальной гипертензией, ожирением и синдромом обструктивного апноэ/гипопноэ во сне концентрация альдостерона коррелирует с тяжестью апноэ и средненочным уровнем диастолического артериального давления. 8. У больных с синдромом обструктивного апноэ/гипопноэ во сне генотип DD гена ангиотензинпревращающего фермента чаще встречается при высоких значениях массы миокарда левого желудочка и при тяжелой степени нарушений дыхания во сне. У пациентов с генотипом DD наблюдаются более высокие показатели маркеров эндотелиальной дисфункции и более выраженное нарушение суточной экскреции метаэпинефринов с мочой. 14 ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ Повышение преимущественно диастолического артериального давления и нарушение циркадного ритма артериального давления с отсутствием его адекватного снижения в ночные часы позволяют заподозрить у больных с артериальной гипертензией наличие сопутствующих нарушений дыхания во сне даже при отсутствии жалоб на дневную сонливость и храп. Выявление выраженной гипертрофии левого желудочка, особенно концентрической у пациентов с ожирением и артериальной гипертензией часто сочетается с синдромом апноэ/гипопноэ во время сна. Таким пациентам целесообразно проведение полисомнографического исследования с целью диагностики синдрома обструктивного апноэ/гипопноэ во сне. Выполнение генотипирования гена ангиотензинпревращающего фермента позволит выделить группу пациентов с повышенным риском сердечно-сосудистых осложнений среди пациентов с артериальной гипертензией, ожирением и синдромом обструктивного апноэ/гипопноэ во сне. СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ 1. Свиряев Ю.В., Ротарь О.П., Звартау Н.Э., Конради А.О., Калинкин А.Л. Синдром обструктивного апноэ/гипопноэ во время сна и метаболический сердечно-сосудистый синдром – есть ли связь? // Ученые записки СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова. – 2005. – Т.12, №3. – С. 66-71. 2. Звартау Н.Э., Свиряев Ю.В., Ротарь О.П., Емельянов И.В., Меркулова Н.К., Конради А.О., Калинкин А.Л. Активность симпатической нервной системы и уровень лептина у пациентов с ожирением и синдромом обструктивного апноэ/гипопноэ во сне // Артериальная гипертензия. – 2006. – Т.12,№ 3 – С.256261. 3. Меркулова Н.К., Ротарь О.П., Свиряев Ю.В., Сухина М.В., Новик Е.В., Емельянов И.В., Виллевальде С.В., Звартау Н.Э., Конради А.О., Калинкин А.Л. Экскреция с мочой метанефринов у больных артериальной гипертензией с синдромом обструктивного апноэ/гипопноэ во сне // Бюллетень научноисследовательского института кардиологии имени В.А. Алмазова. – 2004. – Т.II, №1. – С. 176. 4. Ротарь О.П., Свиряев Ю.В., Сухина М.В., Новик Е.В., Емельянов И.В., Виллевальде С.В., Звартау Н.Э., Калинкин А.Л., Конради А.О. Показатели суточного мониторирования артериального давления и эхокардиографии у больных артериальной гипертензией с синдромом обструктивного апноэ/гипопноэ во сне//Кардиоваскулярная терапия и профилактика/Материалы Российского конгресса кардиологов. – 2004. – Т.3, №4. – С.423. 5. Ротарь О.П., Свиряев Ю.В., Сухина М.В., Новик Е.В., Емельянов И.В., Виллевальде С.В., Звартау Н.Э., Калинкин А.Л., Конради А.О. Показатели 15 суточного мониторирования артериального давления и эхокардиографии у больных артериальной гипертензией с синдромом обструктивного апноэ/гипопноэ во сне // Кардиоваскулярная терапия и профилактика / Материалы Российского конгресса кардиологов. – 2004. − Т.3, №4. – С.423. 6. Sviryaev Y.V., Zvartau N.E., Conrady A.O., Emelyanov I.V., Rotar O.P., Merkulova N.K., Kalinkin A.L.Prevalence of obstructive sleep apnea and hypopnea in adult population of St.Petersburg // J.Hypertension. – 2004. – Vol. 22, Suppl. J. Abstr. 615. 7. Rotari O., Zvartau N., Sviryaev Yu., Merculova N., Suhina M., Kalinkin A., Conrady A. Microalbuminuria and left ventricular hypertrothy in hypertensive patients with obstructive sleep apnea // Fifteenth European Meeting on Hypertension/Abstract Book. – 2005. – P. S377. 8. Ротарь О.П. Гипертрофия левого желудочка и микроальбуминурия у пациентов с артериальной гипертензией и синдромом обструктивного апноэ/гипопноэ во сне // Бюллетень научно-исследовательского института кардиологии имени В.А Алмазова.−2005.− Том 3 №1 − C.7 9. Ротарь О.П. Поражение органов-мишеней у больных с артериальной гипертензией с синдромом обструктивного апноэ/гипопноэ во сне // Материалы Всероссийской конференции молодых ученых-кардиологов − 2005. − С.58. 10.Zvartau N.E., Konrady A.O., Bagrov A.Y., Sviryaev Y.V., Rotari O.P. Marinobufagenin levels in hypertensive patients with obstructive sleep apnea and different angiotensin-converting enzyme gene insertion/deletion genotype // Proceedings of the 4th World Congress of Cellular and Molecular Biology. – 2005. – P. 108-109. 11.Sviryaev Yu., Zvartau N., Rotari O., Suhina M., Kalinkin A., Conrady A. Blood pressure level, metabolic parameters and pnea/hypopnea index in patients with different ACE genotype // Sleep Medicine. – 2005. – V. 6, Suppl. 2. – P. S150. 12. Rotar O, Gugova F., Sviryaev Y., Zvartau N, Konrady A., Kalinkin A. Assessment of baroreflex sensivity in hypertensive patients with obstructive sleep apnea and obesity // The 21st Sientific Meeting of the Internatonal Society of Hypertension/Abstract book. – 2006 – P.403; 13.Rotar O., Sviryaev Y., Zvartau N., Merculova N., Conrady A., Kalinkin A. Sympathetic activation in obese patients with obstructive sleep apnea // Sixteenth European Meeting on Hypertension/Abstract book. – 2006. – P.S 202;
