кандакова елена юрьевна
advertisement
На правах рукописи КАНДАКОВА ЕЛЕНА ЮРЬЕВНА КЛИНИКО-ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЕ ОБОСНОВАНИЕ ПОВЫШЕНИЯ ЭФФЕКТИВНОСТИ СОЧЕТАННОЙ ФОТОННО – НЕЙТРОННОЙ ТЕРАПИИ ОПУХОЛЕЙ ГОЛОВЫ И ШЕИ 14.01.13 – Лучевая диагностика, лучевая терапия 14.01.12 - Онкология Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук. Москва – 2015 1 Работа выполнена в ФГБУ «Российский научный центр рентгенорадиологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации (директор - член-корр. РАН, профессор В.А. Солодкий); ГБУЗ «Челябинский областной клинический онкологический диспансер» (главный врач - член-корр. РАН, профессор А.В. Важенин) Научные консультанты: член-корреспондент РАН, профессор член-корреспондент РАН, профессор Солодкий Владимир Алексеевич Важенин Андрей Владимирович Официальные оппоненты: - член – корр. РАН, профессор Мардынский Юрий Станиславович, заведующий отделом лучевой терапии Медицинский радиологический научный центр им. А.Ф. Цыба - филиала ФГБУ "Федеральный медицинский исследовательский центр им. П.А. Герцена" Министерства здравоохранения Российской Федерации - доктор медицинских наук, профессор Матякин Григорий Григорьевич, заведующий кафедрой лучевой диагностики, лучевой терапии, медицинской физики ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования» Минздрава России -доктор физико-математических наук, профессор Костылев Валерий Алексеевич, директор Института медицинской физики и инженерии, Президент Ассоциации медицинских физиков России Ведущая организация: ФГБНУ «Томский научно-исследовательский институт онкологии» Защита диссертации состоится « 25 » мая 2015 г. в 14.30 час. на заседании диссертационного совета Д 208.081.81 при ФГБУ « Российский научный центр рентгенорадиологии» Минздрава России по адресу 117997. Г Москва, ул. Профсоюзная, 86. С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ФГБУ «Российский научный центр рентгенорадиологии» Минздрава России Автореферат разослан «_____ » апреля 2015 г. Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор Цаллагова З.С. 2 ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы: Злокачественные опухоли головы и шеи (ЗОГиШ) - неоднородная опухолей, с общими тенденциями к распространению и прогрессированию заболевания (Пачес А.И., 2001., Подвязников С.О., Ежегодно группа в мире регистрируется свыше злокачественных опухолей головы и шеи, 2011., Матякин Г.Г.2013). 500 000 новых случаев более 270 000 больных умирают от этого заболевания (Решетников И.В., 2014). В общей структуре онкологической заболеваемости злокачественные опухоли головы и шеи (ЗОГиШ) занимают шестое место в мире и составляют 12.7 на 100 тысяч населения. В странах Европейского союза этот показатель составляет 18 случаев на 100 тыс. (Давыдов М.И., Аксель Е.М., 2006). В России ЗОГиШ составляют около 20% в структуре общей онкологической патологии, при этом абсолютное число этих больных растет с каждым годом (А.Д.Каприн., 2012., Старинский В.В., 2012). Интеграция современных технологий хирургического, лучевого и цитостатического лечения не гарантирует, по мнению профессора Г.В.Голдобенко (2000г), стойкого излечения более 30% опухолей, демонстирурующих признаки радио-химиорезистентности и агрессивного течения в послеоперационном или постлучевом периоде. Это определяет поиск новых способов преодоления первичной и индуцированной резистентности с учетом современных сведений о гетерогенности опухоли, наследственных и прочих факторов неблагоприятного прогнозам. Одним из перспективных направлений экспериментальной и клинической радиологии является сочетанное использование фотонного и нейтронного позволяющего нивелировать радиоустойчивость в терапии излучения, ряда опухолей (Чайзонов Е.С., Мусабаева., 2007., Мардынский Ю.С., Гулидов И.А., 2011). В последние 5 лет отмечается возврат интереса к нейтронной терапии, что связано с органосохраняющей направленностью этой терапии, способствующей хорошей социальной реабилитации при удовлетворительном качестве жизни (Гулидов И.А 2013). В то же время высокий риск развития тяжелых лучевых повреждений, невозможность добиться конформности облучения, сложность трактовки относительной биологической эффективности (ОБЭ) нейтронов и воспроизведения в результатов, обусловленная существенными отличиями 3 различных энергиях и спектрах использования пучков быстрых нейтронов, вызывают много споров среди радиационных онкологов о целесообразности применения нейтронов в лучевом лечении ЗОГиШ, что, несомненно, способствует торможению исследований в данном направлении (Важенин А.В., 2009., Гулидов И.А 2013). Еще многие вопросы в отношении нейтронной терапии ЗОгиШ остаются открытыми. Не существует стандартных схем нейтронной терапии и идеальных экспериментальных моделей, которые экстраполировать остаются на вопросы клинические об результаты. эффективной можно было бы прямо Чрезвычайно величине актуальными вклада быстрых высокоэнергетических нейтронов в курсовую дозу при смешанной нейтроннофотонной терапии (А.М. Мудунов, 2011., Грибанова О.С, 2012, И.А.Гулидов, 2014). В Уральском центре нейтронной терапии с 1999г оригинальная методика разработанная проведения специалистами облучения Челябинского опухолей областного используется нейтронами, онкологического диспансера при участии специалистов РФЯЦ ВНИИТФ на производственной базе ВНИИТФ (Мунасипов З.З., 2006, Многолетний Важенин А.В., 2009, Кузнецова А.И, 2009) клинический опыт применение нейтронов высоких энергий в Уральском центре нейтронной терапии показал высокую терапевтическую эффективность быстрых нейтронов при определенных локализациях и отсутствие ожидаемого эффекта при других злокачественных опухолях, что послужило стимулом для проведения нового исследования по изучению эффективности СФНТ с применением новых радиобиологических схем лечения у пациентов с ЗОГиШ на основе экспериментального обоснования, разработки и клинического применения усовершенствованной методики сочетанной фотонно - нейтронной терапии. Таким образом, мозаичность проводимых исследований по нейтронной тематике, особенно в области применения высокоэнергетических нейтронов, сложность трактовки ОБЭ нейтронов и воспроизведения результатов, обусловленная существенными отличиями в различных энергиях и спектрах использования пучков быстрых нейтронов, нерешенные вопросы выбора объема дозы нейтронной составляющей в терапевтических программах лечения первичных и 4 рецидивных опухолей головы и шеи - остаются малоизученными и нерешенными, что определяет актуальность настоящего исследования. ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ: повышение злокачественными опухолями эффективности головы и шеи обоснования, разработки и клинического лечения больных на основе экспериментального применения усовершенствованной методики сочетанной фотонно - нейтронной терапии. ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ 1. Провести расширенную биологическую дозиметрию для определения относительной биологической эффективности быстрых нейтронов по критерию выживаемости стволовых кроветворных клеток у мышей линии СВА с использованием экзотеста. 2. Исследовать относительную биологическую эффективность быстрых нейтронов в модели острого облучения на основании полученных данных расширенного биологического эксперимента. 3. Исследовать относительную биологическую эффективность быстрых нейтронов в модели фракционного облучения. 4. Оценить непосредственные и отдаленные результаты, а так же частоту развития и степень токсичности сочетанной фотонно- нейтронной терапии по общепринятой методике в лечении злокачественных опухолей головы и шеи. 5. Провести клиническую апробацию, изучить эффективность и переносимость методики сочетанной фотонно- нейтронной терапии с эскалацией дозы нейтронного излучения в лечении злокачественных опухолей головы и шеи. 6. Разработать программах показания к увеличению вклада нейтронного излучения в сочетанной фотонно - нейтронной терапии злокачественных опухолей головы и шеи. 7. Провести сравнительную оценку частоты развития и степени выраженности лучевых осложнений и лучевых повреждений нейтронной терапии опухолей головы и шеи при сочетанной фотонно- по общепринятой методике и методике с эскалацией дозы нейтронного излучения. 5 8. Разработать профилактические мероприятия, направленные на снижение токсичности методики сочетанной фотонно- нейтронной терапии с эскалацией дозы нейтронов. НАУЧНАЯ НОВИЗНА Впервые в РФ проведено экспериментальное определение относительной биологической эффективности быстрых высокоэнергетических нейтронов Е =14 МэВ по отношению к гамма-излучению по критерию выживаемости кроветворных клеток (СКК) стволовых у мышей линии СВА с использованием экзотеста. Определена относительная биологическая эффективность быстрых нейтронов в модели острого и фракционного облучения. На основании полученных данных расширенного биологического эксперимента и анализа эффективности СФНТ при эпителиальных и неэпителиальных опухолях головы и шеи по общепринятой методике, автором предложена и апробирована новая методика увеличением объема вклада нейтронов паллиативных радиотерапевтических с 10% до 20% в программах. СФНТ с радикальных и Безопасносность, воспроизводимость и эффективность данной методики продемонстрированы в проспективном контролируемом клиническом исследовании. Определены основные тенденции изменения эффективности и токсичности при применении СФНТ по общепринятой методике лечения и методике с эскалацией дозы нейтронов в лечении пациентов с ЗОГиШ на основании результатов применения СФНТ применяемые в Уральском центре нейтронной терапии с 1999 по 2012гг. Выявлены основные проблемы, возникающие при этом, и возможные пути их решения. Впервые, на основании сравнительного анализа результатов лечения оценено влияние объема вклада высокоэнергетических нейтронов, их значение на современном этапе, определены показания к выбору определены перспективы дальнейших исследований новой применения методики и быстрых нейтронов в онкологии. Впервые проведена клиническая апробации методики СФНТ с удвоенным вкладом высокоэнергетических быстрых нейтронов до 4.8Гр в общем курсе лучевой терапии изучения, нового режима фракционирования на повреждений при последовательным представлены данные о влиянии степень тяжести лучевых осложнений и и одномоментным подведение СОД 6 нейтронов 4.8 Гр, разработаны методики профилактики и лечения радиационных осложнений. Оформлен патент на методику сочетанной фотонно – нейтронной терапии радиорезистентных опухолей головы и шеи (№ 242822 «Способ сочетанной фотонно- нейтронной терапии злокачественных опухолей»). ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ Применение СФНТ по общепринятой методике опухолями гортани, глотки, неэпителиальных слюнных желез, опухолей при лечении больных с языка, носоглотки, пазух носа, головы и шеи продемонстрировало ее высокую терапевтическую эффективность по сравнению с результатами традиционной фотонной лучевой терапии, что позволило обоснованно предлагать этот метод как альтернативу хирургическому лечению и традиционной фотонной терапии. Внедрение методики сочетанной фотонно- нейтронной терапии с эскалацией дозы нейтронов в общем курсе радиотерапии злокачественных опухолей головы и шеи местно – распространенных как эпителиального, так и неэпителиального происхождения позволяет увеличить эффективность лечения и расширить показания неэффективны к другие ее применению специальные в методы клинических лечения: при случаях, когда некурабельных опухолевых процессах, рецидивных ЗОГиШ после полного курса фотонной терапии, в паллиативных программах, с целью улучшения качества жизни. Анализ эффективности эскалацией подведения методики сочетанной фотонно- нейтронной терапии с вклада нейтронов продемонстрировал СОД нейтронного облучения необходимость поэтапного у больных с местно – распространенным раком гортани, полости рта с целью снижения токсичности. При злокачественных опухолях полости носа и носовых пазух, опухолях неэпитэлиального происхождения применение новой методики не приводит к увеличению острых радиационных осложнений и поздних лучевых повреждений. Токсичность предложенной методики показала необходимость обязательного проведения профилактических сеансов лазеротерапии на этапе планирования, реализации (между сеансами нейтронной терапии) и по окончанию курса СФНТ. Использование методики с эскалацией дозы нейтронов тенденцию к повышению эффективности выявило лечения при сокращении сроков 7 лечения на 1.5 недели, расширению показаний к выбору данной радиотерапевтической программы у инкурабельных пациентов, что позволило в настоящее время рекомендовать ее в постоянную практическую деятельность Уральского центра нейтронной биологической дозиметрии терапии. На основании расширенной установлена возможность проведения нейтронного этапа без дневного дробления РОД быстрых нейтронов, что делает эту методику доступной для практического использования в здравоохранении. ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ 1. Результаты расширенной биологической оценить ОБЭ нейтронов, нейтронов и повысить установить его объем дозиметрии НГ-12И позволили оптимальное значение с 10% до 20% в общем вклада курсе лучевого лечения по новой методике. 2. Выбор методики СФНТ с эскалацией дозы нейтронов до 20% показан больным с местнораспространенными радиорезистентными ЗОГиШ при отказе им в хирургическом лечении или при наличии противопоказаний к его проведению по сопутствующей патологии, а так же при реализации паллиативных программ лучевой терапии при осложненном течении опухолевого процесса, сохраняет качество жизни и возможность частичной и полной социальной адаптации. 3. Методика СФНТ с эскалацией дозы нейтронного излучения тенденцию к увеличению снижению вероятности частоты и длительности развития метастазирования. При этом режим демонстрирует локального контроля, местного рецидива и отдаленного поэтапного подведения дозы нейтронов в объеме 20% (10% +10% СОД 66-70Гр) при эпителиальных опухолях гортани, глотки, ротоглотки обладает оптимальным соотношением эффективность /токсичность в сравнении с режимом СФНТ при одноэтапном подведении 20% вклада нейтронов. 4. СФНТ с эскалацией дозы терапевтических комплексного нейтронного излучения программах и лечения при в программах метастатических в самостоятельных комбинированного и опухолях и опухолях неэпителиального происхождения увеличивает частоту локального контроля, не повышая при этом токсичность лечения. 8 5. Выбор новой методики СФНТ в радикальных и паллиативных программах лучевой терапии позволяет сократить сроки достижения клинического эффекта и длительность терапевтической программы лечения, оказывает влияние на повышение удельного лучевых повреждений веса ранних и поздних радиационных осложнений и по сравнению числом осложнений при общепринятой методике. СФНТ по Все радиационные осложнения контролируемы консервативной терапией и не требуют длительных перерывов в лечении. 6. Профилактические сеансы лазеротерапии на этапах планирования, проведения нейтронной терапии и после окончания СФНТ нивелируют степень риска поздних лучевых повреждений. ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ Результаты работы внедрены в практику Уральского центра нейтронной терапии. Научные положения, сформулированные автором на основании проведенного исследования, внедрены в учебно- методическую работу и используются в цикле лекций при обучении студентов Южно-Уральского государственного медицинского университета. АППРОБАЦИЯ РАБОТЫ Основные положения научного исследования доложены на IV съезде онкологов СНГ (г.Баку, Азербайджан, 2006), «Невском радиологическом форуме» СанктПетербург (2006); Международной научно - практической конференции «Забабахинские чтения» г. Снежинск (2010); практической конференции медицины в России» практической «Состояние и Международной научно - перспективы Екатеринбург (2011); конференции «Забабахинские развития ядерной Международной научно - чтения» Международной научно - практической конференции г. Снежинск (2012); «Нейтронная терапия в онкологии: проблемы, успехи, перспективы» Томск (2013г). Апробация диссертации проведена на совместном заседании научно- практической конференции и Ученого Совета ФГБУ «РНЦРР» Минздрава России 22 декабря 2014г. 9 ПУБЛИКАЦИИ По материалам исследования опубликовано 36 научных работ, из них 15 – статьи в ведущих рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК, 2 главы в монографии «Уральский центр нейтронной терапии: история создания, методология, результаты работы». Изданы методические рекомендации для студентов ЮжноУральского государственного медицинского университета: «Сочетанная фотонно - нейтронная терапия опухолей головы и шеи» (2010г). Получен патент на изобретение № 242822 «Способ сочетанной фотонно- нейтронной терапии злокачественных опухолей» (регистрация в Государственном реестре изобретений РФ 10.09.2011г). ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ Диссертация изложена на 198 страницах машинописного текста, включает введение, 5 глав, заключение, выводы и практические рекомендации, включает 22 таблицы и 72 рисунка, список литературы содержит 194 источника, из них 94 отечественных и 100 зарубежных. СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Характеристика пациентов В кагортное ретроспективное и проспективное исследование 1075 пациентов включены со злокачественными опухолями головы и шеи, получивших лучевое лечение в объеме самостоятельной стандартной фотонной дистанционной лучевой терапии и СФНТ с 1999 г по 2012 гг. включительно. В общую базу пациентов включена кагорта с проспективным заполнением, получившие курс СФНТ в рамках клинической апробации новой методики с увеличением вклада нейтронов в общий курс лучевой терапии. Методика СФНТ опухолей головы и шеи, методика СФНТ с эскалацией вклада нейтронов в общем курсе лучевой терапии, разработаны и реализованы в условиях Челябинского областного клинического онкологического диспансера Уральской клинической базе ФГУ «Российского научного центра рентгенорадиологии» Минздрава России и «РФЯЦ 10 – ВНИИТФ имени академика Е.И. Забабахина». В сравнительный анализ включены пациенты с опухолями гортани, носоглотки, гортаноглотки, полости рта, носа, языка, ротоглотки, слюнных желез, орбиты, метастатическими опухолями в мягкие ткани шеи и неэпидермальными опухолями головы и шеи. Мы объединили данную группу ввиду общности применяемой методики ДЛТ и СФНТ, данными морфологического строения, соматического статуса, распространенности процесса, и в дальнейшем, наблюдали как единую группу с ЗОГиШ. Из нашего исследования исключены пациенты с опухолями центральной и периферической нервной системы. Эффективность лечения больных злокачественными новообразованиями в области головы и шеи с применением быстрых нейтронов с энергией 14 МэВ (энергия нейронов ускорительной трубки составляет в среднем 10,2 - 12 МэВ) на выходе оценивались по критериям непосредственной эффективности лечения (критерии ВОЗ), общей и безрецидивной выживаемости, уровню острых радиационных осложнений и лучевых повреждений нормальных тканей. До начала специализированного лечения всем больным проводилось полное клинико- инструментальное исследование: ультразвуковое, магнитно- резонансное и/или компьюторное томографическое, по показанием эндоскопическое и радиоизотопное исследование. Распределение больных в зависимости от метода лечения, локализации первичной опухоли, пола, возраста, распространенности процесса представлены в таблице 1. В зависимости от метода лечения пациенты были разделены на три группы. 1 ( первая группа) - пациенты, получившие самостоятельную фотонную ДЛТ (n= 724) в Челябинском областном онкологическом диспансере в период с 1999 – 2003 гг ( группа контроля для второй группы). пациенты, получившие самостоятельную Проведен анализ данных 724 пациентов, В первую группу вошли стандартную фотонную ДЛТ. абсолютное большинство которых составили мужчины – 499 (68.9%), женщин было в 2 раза меньше – 225 (31.1%). Анализ морфологических вариантов опухолевого процесса показал преобладание больных с плоскоклеточным раком (85,5%). Представленные в таблице 1 данные демонстрируют, что более 70% больных обратились к онкологу с местно 11 распространенным процессом. Преимущественное поражение выявлено у больных с опухолями гортани (27.5%), полости рта (14.5%), ротоглотки (31.8%). Неэпителиальные опухоли в этой группе составили 4.4% случаев. В первой группе фотонная терапия при метастазах в лимфатические узлы шеи проведена в 8.8% клинических случаев. В первую и вторую группы не включены пациенты, получившие комбинированное лечение. 2 (вторая группа) – пациенты, получившие курс СФНТ вкладом нейтронов в общий курс лучевой терапии является общепринятой Во второй группе с физическим 2.4Гр. Данная методика в Уральском центре нейтронной терапии (n=320). соотношение мужчин и женщин аналогичное - 2:1. Среди морфологических вариантов в этой группе так же преобладал плоскоклеточный рак - 280 (87,5%) клинических случаев. Анализ распространенности первичной опухоли в этой группе показал, что большинство больных - 261 (85,7%) имели местно-распространённый опухолевый процесс Т2-4N0-2M0 без клинических признаков отдалённого метастазирования. Только 46 пациентов из 320 (14,3%) вошли в исследование с локализованным процессом T2-3N0M0., при этом у 31 пациента верифицирована аденокарцинома. При сравнении двух групп среди обследованных преобладали больные с опухолями гортани (27.8%), увеличился контингент больных с опухолью носоглотки и пазух носа (14%) неэпителиальными неоперабельными опухолями головы и шеи (12%), и при метастазах в лимфатические узлы шеи СФНТ проведена в 13% клинических случаев. 3 (третья группа) – пациенты, получившие курс СФНТ (в рамках клинической апробации) 4.8Гр с физическим вкладом нейтронов в общий курс лучевой терапии (n=31). Соотношение больных мужского и женского пола в третьей группе составило - 1.7:1. Для избежания ошибок и неправильной интерпретации полученных данных ОБЭ нейтронов в результате расширенного биологического эксперимента, отбор больных в третью группу осуществлялся, в первую очередь, из пациентов, которым было отказано в других специальных методах лечения. Как видно из таблицы 1, в третьей группе значительно выше удельный вес больных с саркомами, опухолями слюнных желез, одиночными метастазами в 12 мягкие ткани головы и шеи в сравнении с составом пациентов в первой и второй группах. В состав третьей группы не включены пациенты с локализованными стадиями ЗОГиШ. Соотношение пациентов с местнораспространенным процессом T3-4 N0-3 в третьей группе составило 87.9% против 62.4% и 57.3% в первой и второй группах. В 6 раз выше удельный вес больных с неэпителиальными опухолями в сравнении с контингентом больных первой группы и в два раза выше в сравнении с контингентом больных второй группы. Разница в составе больных с локализацией процесса в гортани составила в среднем 18% по сравнению с первой и второй группой. В 2 раза выше удельный вес больных с метастатическим группу процессом в области головы и шеи. пациентов с опухолями носоглотки, Включение пазух носа, в третью ротоглотки, неэпителиальными опухолями головы и шеи продиктовано желанием повысить эффективность СФНТ у данной кагорты больных, показавших в предыдущих клинических исследованиях сомнительные результаты эффективности СФНТ по сравнению с применением традиционной фотонной лучевой терапии по показателям 5 - летней общей и безрецидивной выживаемости. Учитывая крайне неблагоприятный прогноз у обоснованным больных третьей группы, мы посчитали проведение апробации новой методики именно в этой кагорте пациентов. Ввиду отсутствия опыта применения методики СФНТ с увеличением вклада быстрых нейтронов до 4.8Гр, набрать дополнительно контрольную группу для сравнения не представилось возможным, поэтому исследование в отношении данной группы носит характер клинической апробации метода. Пациенты третьей группы разделены на 2 подгруппы, различия между которыми заключались в этапности проведения нейтронного облучения: подгруппа а) - пациенты, получившие курс СФНТ с вкладом нейтронов в общий курс лучевой терапии 4.8Гр (20%) на одном из этапов СФНТ. (n=10) подгруппа б) - пациенты, получившие курс СФНТ с последовательным, поэтапным подведением СОД нейтронов в объеме 4.8Гр (10% (2.4 Гр) на 13 первом этапе +10% (2.4 Гр) на втором этапе СПЛИТ - курса лучевой терапии) (n=21) Таблица 1. Характеристика больных ЗОГиШ (n = 1075) в зависимости от метода лечения, локализации, распространенности процесса, пола и возраста Признак 1 группа 2 группа 3 группа (фотонная терапия) СФНТ/ 2.4Гр. СФНТ/ 4.8Гр контроль Абс Пол Возраст % Абс % Абс % Мужчины 499 68.9% 228 71% 26 63.4% Женщины 225 31.1% 92 29% 15 36.6% Средний 65.0 63 58.2 Диапазон 45-78 19 -79 27-68 T2N0 44 6% 46 14.3% - - Стадия* Т2 N1-2 228 31.5% 91 28.4% 5 12.1% (Т) T3N0-3 278 38.5% 112 35% 17 41.5.% T4N0-3 174 24% 71 22.3% 19 46.4% Гортань 198 27,5% 89 27.8% 3 9.7% Полость 105 14.5% 49 15.2% 3 9.7% 230 31.8% 3 9.7% Рта Ротоглотка, Локализ 36 11,5% гортаноглотка , глотка, язык Носоглотка, 71 9.8% 45 14% 4 12.9% 23 3.2% 21 6,5% 5 16.1% 32 4.4% 38 12% 8 25.8% 65 8.8% 42 13% 5 16.1% пазухи носа Слюнная железа Неэпителиальные опухоли (саркомы) Метастатические Опухоли Итого Примечания 724 больных 320 больных 31 больной * При осуществлении стадирования заболевания использовали классификацию TNM (6 пересмотр) от 2012г. Методики дистанционной лучевой терапии. Этапы топометрии при планировании нейтронного этапа СФНТ Методика проведения самостоятельной стандартной фотонной терапии 14 Курсы фотонной конвенциальной лучевой терапии в Челябинском областном онкологическом центре проводились с использованием гамма- терапевтических аппаратов «Рокус-М», «Агат-Р», «Theratron – elit 80», медицинских линейных ускорителях Рhilips SL-15 и SL-20 с РОД 2-3 Гр, до СОД 60-64 Гр. Общепринятая методика проведения СФНТ в УЦНТ Этап фотонной конвенциальной лучевой терапии проводился с использованием гамма-терапевтических аппаратов «Рокус-М», «Агат-Р», «Theratron – elit 80», медицинских линейных ускорителей Рhilips SL-15 и SL-20 с РОД 2-3 Гр до СОД 50Гр на одном из этапов СФНТ. При лечении пациентов второй группы вклад нейтронов в общий курс СФНТ составлял 2,4 Гр. В схеме нейтронной терапии используется режим мультифракционирования с РОД=0,3 Гр Х 2 раза в день с интервалом между фракциями не менее 3 часов до СОД=2,4 Гр. Доза 2,4 Гр достигается равными порциями за 8 сеансов в течении 4-х лечебных дней. Учитывая ОБЭ пучка быстрых нейтронов до модернизации в центре (ОБЭ =6) пациенты второй группы за весь курс облучения получали СОД эквивалентного гамма-излучению Со60 (2.4Гр х 6). 14,4 изоГр Вклад нейтронов 2.4 Гр в общем курсе лучевой терапии составлял в среднем 24%-26% до модернизации в центре. Этап нейтронной терапии, как правило, проводился между первым и вторым этапом фотонной терапии или по окончанию этапа фотонной терапии. Непосредственно для сеансов нейтронной терапии пациенты доставляются на территорию Российского Федерального ядерного центра. При проведении СФНТ большое внимание уделялось проблеме гарантии качества лучевой терапии. В качестве опорного метода нейтронных измерений на месте облучаемого объекта использовали метод нейтроноактивационных детекторов, а также дозиметры смешанного нейтронного и гамма-излучений ДКС – 05М на основе малогабаритных ионизационных камер из полиэтилена и графита, методика твердотельных делительных конверторов дозиметры (для гамма-излучения). Численные и термолюминисцентные расчеты характеристик поля нейтронов генератора проводились дозиметрических методом Монте-Карло. Установлено, что средняя энергия нейтронов в свободном пространстве на оси коллиматора равна 10,5 Мэв, доля гамма - излучения составляет 4-8%. Время 15 лечения определялось по показателям приборов, регистрирующих дозу облучения камерами двух разных дозиметрирующих приборов: отечественного дозиметра смешанного нейтронного и гамма-излучений ДКС-05М и «Unidos» фирмы “Hewlett Packard” с нейтронной камерой. Разовая очаговая доза 0,6 Гр подводилась двумя равными фракциями с интервалом от 3 до 4 часов. Поглощенная разовая очаговая доза 0,3 Гр задавалась в начале процедуры облучения. С учетом данных размеров поля облучения, глубины залегания опухоли, расстояния укладки пациента от среза коллиматора специальной программой подсчитывался каждого прибора, при котором достигалась цифровой показатель намеченная поглощенная доза на опухоль. При достижении этого показателя облучение прекращалось. Разница в показателях приборов не превышала 1%. В перерыве между процедурами облучения в целях профилактики и лечения имеющихся лучевых осложнений больные проходили сеансы лазеротерапии через кварцевый световод на аппарате ЛГН-222 (=0.63 мкм, измеренная выходная мощность 40 мВт). Лечению лазерным лучом с экспозицией 2-3 минуты подвергалось облучаемое поле на коже и слизистая у больных с опухолями органов ротовой полости, носа, попадающая в облучаемый объём. Методика СФНТ с эскалацией с вклада нейтронов до 4.8 Гр (методика предложена и внедрена в рамках клинической апробации) После проведения сравнительного анализа эффективности общепринятой в Уральском центре нейтронной терапии методики СФНТ была предложена и клинически апробирована методика СФНТ с увеличением вклада нейтронов в общий курс лучевой терапии до 4.8 Гр (n=31). С учетом данных полученных в результате расширенной биологической дозиметрии ОБЭ, (ОБЭ нейтронов НГ-12и составляет 3.06) это вклад соответствует 14.67 ИзоГр (4.8 Гр Х 3.06). Распределение больных третьей группы на подгруппы было обусловлено как отсутствием клинического опыта применения новой методики, так и с целью снижения риска развития острых радиационных лучевых осложнений и повреждений. Очаговая доза нейтронов 4.8 Гр подводилась либо одномоментно на одном из этапов СФНТ (подгруппа а) или последовательно (подгруппа б) на первом и втором этапе СФНТ: после первого этапа фотонной терапии СОД 16 нейтронов составляет 2.4 Гр ( 7.3 Изо Гр) и после окончания второго этапа фотонной терапии, в виде «буста» на остаточную опухоль 2.4Гр (7.3 Изо Гр). Таким образом, исходя из данных, полученных в результате расширенной биологической дозиметрии, в настоящее время, после модернизации центра, вклад нейтронного излучения при проведении общепринятой методики СФНТ после модернизации центра при СОД нейтронов 2.4Гр соответствует 10%-11% (в зависимости от выбранной СОД: 66 или 70Гр). Вклад нейтронного излучения при выборе методики СФНТ с экскалацией дозы нейтронов до 4.8Гр соответственно 20-22%. Этапы топометрии при планировании нейтронного этапа СФНТ Топометрическая информация о пациенте получена при многослойном сканировании пораженной области при томографическом обследовании на томографе TOMOSCAN SR-5000. Использовался метод реконструкции геометрии пациента по результатам сканирования. Разметка больного осуществляется в положении лёжа на спине. На первом этапе выполнялся КТ - срез на уровне центра опухоли 1:1 (рисунок 1), выбирается объём облучения. На симуляторе в режиме рентгеноскопии устанавливают верхнюю и нижнюю границы входных боковых полей облучения, а так же уровень аксиального среза (реперные точки). На этапе проведения нейтронной терапии по маркировочным точкам, вынесенным на кожу пациента, проводится центрация полей с помощью светового пучка и встречного луча лазера. Во время проведения сеанса нейтронной терапии, пациент находится в положении сидя, фиксированный в специальном кресле. Учитывая анатомические особенности органов головы и шеи, а именно незначительное смещение при изменении положении сидя – лёжа, необходимо проведение дополнительного этапа топометрии и коррекции центра поля для этапа нейтронной терапии. При коррекции полей облучения на втором этапе выполняется серия рентгенограмм томограмм в положении больного сидя и лёжа, для определения смещения выбранных границ поля при перемене положения больного. Схема коррекции центра поля представлена на рисунке 2. В соответствии с полученными данными, происходит коррекция полей облучения. Границы поля на коже перемещаются на 0,5-1,0 см., соответственно смещению опухоли и маркировочных точек в 17 положении сидя. После проведения всех лабораторных и инструментальных методов обследования и коррекции изоцнтров полей облучения пациент направляется на этап нейтронной терапии в Уральский центр нейтронной терапии. Рис. 1. Опухоль ротоглотки. КТ- срез. Рис. 2. Реперная точка на коже после коррекции Методика лазеротерапии с целью профилактики острых радиационных лучевых осложнений и повреждений В целях неспецифической профилактики и лечения имеющихся лучевых реакций пациентам второй группы проводились сеансы лазеротерапии через кварцевый световод диаметром 2 мм на аппарате ЛГН-222 (l=0.63 мкм, измеренная выходная мощность 40 ВТ), экспозиция 2-3 мин. Выше описанная методика профилактики лучевых осложнений запатентрована в 2008г № 242822 «Способ сочетанной фотонно- нейтронной терапии злокачественных опухолей». После возвращения из центра нейтронной терапии всем больным третьей группы проводились сеансы низкоинтенсивного лазерного излучения на аппарате Узор 3К (длина волны - 0,89 мкм) через кварцевый световод диаметром 2 мм. Экспозиция составляла от 2-6 мин, в зависимости от выраженности лучевой реакции. СТАТИСТИЧЕСКАЯ ОБРАБОТКА Собранный материал диссертационного исследования анализировался при помощи компьютерной программы «STATISTICA for Windows» фирмы Stat Sofort версия 6.0, статистически значимыми считались отличия p<0,05. вычислялся критерий соответствия критерий t Стъюдента отдалённые результаты общей и безрецидивной выживаемости Х 2 Пирсона оценивались с помощью моментного метода Kaplan – Meiera. 18 Статистическая обработка в ходе биологического эксперимента по оценке выживаемости колонеобразующих клеток костного мозга в селезенке ( КОЕс) проводилась методом регрессионного анализа зависимости выживаемости стволовых клеток от дозы гамма и нейтронного излучения. Для этих целей использовали экспоненциальную модель. На основе оценочных критериев экспоненциальной модели рассчитывали D0. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Оценка ОБЭ высокоэнергетических нейтронов на основе расширенной биологической дозиметрии нейтронного генератора НГ-12 И Учитывая малочисленность и «мозаичность» проводимых исследований в нашей стране по нейтронной тематике, особенно в области высокоэнергетических нейтронов, изменение технических характеристик установки НГ-12 И после модернизации центра, обобщенная оценка показателей общей и безрецидивной выживаемости у пациентов, получивших курс СФНТ при различных ЗНО и продолжение научного поиска в направлении повышение эффективности СФНТ при ЗОГиШ легли в основу нашего нового исследования, целью которого явилось определение ОБЭ фундаментального нейтронов. До начала проведения эксперимента на основе анализа биологического ранее исследований в области применения нейтронов в УЦНТ нами проведенных высказана «гипотеза» о возможном увеличении вклада нейтронов в общий курс СФНТ. Для проверки этой гипотезы и возможного внедрения новой схемы радиобиологической СФНТ в клиническую практику УЦНТ была проведена расширенная биологическая дозиметрия пучка быстрых нейтронов НГ-12 И. Для достижения этой цели совместно со специалистами Уральского научно-практического центра радиационной медицины, руководимого доктором биологических наук, профессором А.В. Аклеевым, в 2009г проведено экспериментальное определение относительной биологической эффективности (ОБЭ) нейтронного излучения, генерируемого установкой НГ- 12И, по отношению к гамма-излучению, генерируемому установкой ЭЛЛИТ-80, по критерию выживаемости стволовых кроветворных клеток у мышей линии СВА с использованием экзотеста». Для 19 внедрения новой радиотерапевтической программы СФНТ в целях оптимизации и повышения эффективности лечения биологического эксперимента назрела необходимость расширенного по изучению относительной биологической эффективности (ОБЭ) нейтронного излучения на субстратах стволовых клеток in vivo Характеристика биологического материала В качестве биологического объекта в исследовании использовали SPF мышей линии СВА, выращенных в питомнике Пущино (аккредитация в системе AAALAC, ISO 90001:2000), в возрасте 3-х мес. Масса самцов была 24-26 г, самок - 18-20г. Характеристика источников ионизирующего излучения, используемых в процессе проведения расширенной биологической дозиметрии НГ-12И. Для определения ОБЭ нейтронов мы использовали следующие установки ионизирующих излучений: гамма - терапевтический аппарат ЭЛЛИТ-80 (находится на базе Челябинского клинического онкологического диспансера), ИГУР-1 (исследовательский радиобиологический гамма- комплекс), находящийся на базе ФГУН УНПЦ РМ ФМБА России, испытательный стенд - ИС-1 (гамма- излучатель), находящийся на экспериментальной Федерального Ядерного Центра ВНИИТФ площадке №15 Российского (г. Снежинск) и генератор высокоэнергетических нейтронов НГ-12И, который так же инсталлирован на экспериментальной площадке №15 Российского Федерального Ядерного Центра ВНИИТФ (г. Снежинск). Общая характеристика установок в эксперименте Установка ЭЛЛИТ-80 предназначена для дистанционной лучевой терапии. Установка содержит кобальтовый источник. Животных располагали на расстоянии 0,8 м от источника. Мощность дозы составляла 2,51 Гр/мин. Неравномерность гамма-поля в рабочем пространстве не превышала 10%. Установка ИГУР-1 содержит 4 цезиевых источника. Мощность дозы гаммаизлучения установки составляет 0,7 Гр/мин., неравномерность гамма-излучения в поле рабочего пространства не более 5%. Испытательный стенд ИС-1 – это гамма-установка с подвижным облучением основе радионуклида 60 на Со. Мощность дозы составляет в среднем 0,6 Гр/мин, неравномерность гамма-поля не более 7%. 20 Генератор нейтронов НГ-12И. Средняя энергия нейтронов в свободном пространстве равна 10,5 МэВ, на глубине 5 см тканеэквивалентного фантома – 7,8 МэВ, доля гамма-излучения составляет 4-8%, мощность дозы нейтронов - 11,5 сГр/мин, неравномерность поля не более 15%. Схема эксперимента Определение выживаемости стволовых кроветворных клеток проводили с помощью метода экзотеста в точном соответствии с модификацией, предложенной А.Е. Переверзевым (рисунок 3,4,5). Данный показатель при остром однократном и фракционированном облучения рассчитывали по показателю концентрация КОЕс в костном мозге у мышей в % по отношению к соответствующему контролю. На основе оценочных критериев экспоненциальной модели рассчитывали D0. Рис. 3. Схема экзотеста. Рис. 4.Облучение животных доноров на НГ-12И Рис. 5. КОЕс в селезенке. Этапы определение относительной биологической эффективности быстрых нейтронов НГ-12 И по отношению к гамма - излучению Определение коэффициента ОБЭ для ионизирующего излучения установки НГ – 12И было выполнено в несколько этапов. В первой серии экспериментов была проведена сравнительная оценка биологической эффективности нейтронного излучения НГ-12И и гамма-излучения установки ЭЛЛИТ-80 в условия острого однократного относительную облучения. Во биологическую второй серии эффективность экспериментов тестировали нейтронного излучения относительно гамма-излучения в условиях фракционированного воздействия. Коэффициент ОБЭ рассчитывали по отношению равно эффективных доз гаммаоблучения и нейтронного облучения по критерию выживаемости КОЕс отдельно для однократного и фракционированного режимов воздействия: ОБЭ = D0(γ) /D0(n) где, D0(γ) - поглощенная доза гамма-облучения, при которой выживает количество клеток, равное е (основани натурального логорифма), Гр; 21 D0(n) – поглощенная доза нейтронного облучения, при которой выживает количество клеток, равное е (основани натурального логорифма), Гр. По результатам расширенной биологической дозиметрии D0 КОЕс костного мозга при остром гамма-облучении мышей линии СВА на установке ЭЛЛИТ-80 составила – 0,88 Гр; D0 КОЕс костного мозга при остром нейтронном облучении на установке НГ-12И - 0,6Гр; D0 КОЕс костного мозга при фракционированном гамма-облучении на установке ЭЛЛИТ-80 установлено 1,99 Гр; D0 КОЕс костного мозга при фракционированном нейтронном облучении на установке НГ12И – 0,65 Гр. Коэффициент ОБЭ нейтронного излучения, генерируемого установкой НГ-12И, при остром воздействии равен 1,47; при фракционированном воздействии–3,06. По экспериментальным данным, фракционированном облучении животных, полученным при остром и построены графики (модели) зависимости «доза-эффект» в системе линейно-логарифмических координат (рисунок 6). 10 гамма-облучение (экспериментальные данные) гамма-облучение (модель) нейтроны (экспериментальные данные) нейтроны (модель) гамма-облучение, фракционирование (экспериментальные данные) гамма-облучение, фракционирование (модель) 1 нейтроны, фракционирование (экспериментальные данные) Выживаемость нейтроны, фракционирование (модель) 0,1 0,01 0,001 0 0,5 1 1,5 2 2,5 3 3,5 4 4,5 Доза, Гр Рис. 6. Зависимость выживаемости КОЕс в костном мозге у мышей линии СВА от дозы при остром и фракционированном облучении. Стандартная схема сочетанной фотонно-нейтронной терапии онкологических больных в Центре предусматривает лучевое воздействие в суммарной дозе 65-70 Гр, из которых доля нейтронного облучения должна составлять 20%. Это предполагает, что воздействие в суммарной дозе 13-14 Гр гамма-облучения должно 22 быть заменено на равноэффективное нейтронное облучение. Было определено, что коэффициент ОБЭ для фракционированного облучения с использованием установки НГ-12И составиляет 3,06. То есть, суммарная доза нейтронного облучения, заменяющая в используемой схеме фотонно -нейтронной терапии 20% гамма-облучения, будет равна при 13Гр: Dn = 13 Гр/3,06 = 4,24 Гр, при выборе СОД нейтронов 14 Гр соответственно Dn = 14 Гр/3,06 = 4,57 Гр Поскольку нейтронное облучение злокачественных опухолей в Центре проводится в течение 4 суток, то доза ежедневной фракции нейтронного облучения должна составлять 1,06 Гр или 1.14 Гр в сутки. При ежедневном дроблении дозы 2 раза в день (как в общепринятом варианте СФНТ) Учитывая, что в центре соответственно 0.53 и 0.57 Гр. методологически отработана методика мультифракционирования при вкладе 2.4 Гр, то для оптимизации лечения предложена методика с удвоением СОД нейтронов с 2.4Гр до 4.8 Гр, что на данном этапе с учетом ОБЭ 3.06 соответствует 20-22% вкладу нейтронов в общем курсе СФНТ. В процессе анализа получены экспериментальные доказательства отсутствия репарации повреждений СКК при фракционировании нейтронного излучения. Результаты проведенного биологического эксперимента по оценке выживаемости стволовых клеток показали, что фракционирование излучения нейтронов не влияет на выживаемость СК, а различия ОБЭ определяются относительным снижением эффективности гамма-излучении при фракционировании и при учете гипоксического состояния некоторых опухолевых клеток. Доза D0 КОЕс костного мозга у мышей линии СВА при остром однократном соответственно нейтронном 0,6 Гр и облучении 0,65 Гр, и что фракционированном позволило сделать составила вывод о нецелесообразности суточного дробления дозы нейтронов и тем самым облегчить в последующем логистику проведения нейтронной терапии в центре. Сравнение отдаленных результатов (безрецидивной и общей выживаемости) лечения в первой и второй группах Для сравнения непосредственных и отдаленных результатов (безрецидивной и общей выживаемости) различных вариантов дистанционной лучевой терапии 23 были отобраны пациенты из первой группы (стандартная фотонная лучевая терапия) (СФНТ по общепринятой методике с вкладом и второй группы нейтронов 2.4 Гр). В целях оптимизации радиотерапевтической программы с применением нейтронов отдаленные результаты СФНТ у 320 больных второй группы сопоставлены с отдаленными результатами лечения пациентов первой группы (724 пациента) при всех ЗОГиШ и отдельно по наиболее часто встречающимся в исследовании нозеологиям. Непосредственные результаты оценивались через 1 месяц после окончания курса лучевого лечения. В группе больных, которые получили радикальный курс лучевой терапии с применением быстрых нейтронов, медиана полной регрессии опухоли составила 84,52% в контрольной группе - 46,7% соответственно. При этом, наилучшие результаты полных регрессий, достигнут при опухолях гортани, слюнных желез, ротоглотки, глотки, слизистой полости рта, опухолях языка, саркомах. При опухолях гортани и опухолях слюнных желез 33% и по отношению к первой группе разница составила 42%; при опухолях ротоглотки и полости рта по отношению к первой группе - соответственно 81% и 82% при СФНТ и 48% и 46% при фотонной терапии (р<0,002). Соотношение по признаку полной резорбции при оценке непосредственного эффекта было несколько меньше - при раке языка - 80% в группе СФНТ и 65,2% - в группе ФТ (р=0.05). Незначительная разница отмечена при опухолях околоносовых пазух и носоглотки - 87% во второй группе и 83,4% в первой группе. Разница статистически недостоверна. При неэпителиальных опухолях отмечено 66% полных регрессий при проведении СФНТ. В группе ФТ не отмечено 100% регрессий. Непосредственные результаты лечения в двух группах представлены в таблице 2. Общая однолетняя выживаемость пациентов второй группы составила 95%, двухлетняя - 87%, трёхлетняя - 86%, четырёхлетняя - 82%, пятилетняя - 78%.Общая однолетняя безрецидивная выживаемость в этой группе составила 88%, трёхлетняя - 58%, пятилетняя 48 %. Рецидивы заболевания в подавляющем большинстве случаев возникали в первые 2 года после окончания лечения. Отдаленные результаты лечения пациентов в первой группе оказались в среднем на 30% хуже по сравнению с таковыми в группе СФНТ. Общая однолетняя выживаемость пациентов, прошедших самостоятельный курс фотонной терапии составила 75%, трёхлетняя - 66%, пятилетняя - 49%. Общая 24 однолетняя безрецидивная выживаемость составила 70%, трёхлетняя - 39%, пятилетняя - 23 %. Таблица 2. Оценка непосредственной эффективности СФНТ при ЗОГиШ в первой и второй группах СФНТ (вторая группа) ФТ (первая группа) Локализация Степень регрессии* 100% Более Менее 50 % 50% Степень регрессии * Гортань 70% 22.2% 7.8% 82% 14% 4% 81% 14.28% 4.72% 90% 10% - 80% 6.7% 13.3% 87% 0% 13% 66% 0% 34% Более 50% 100% Рак слизистой полости рта Ротоглотка, глотка Слюнная железа Язык Пазухи носа, носоглотка Саркомы Менее 50 % 43% 23% 34% 46% 25.9% 28% 48.09% 36.64% 15% - 48% 52% 62.5% 23.2% 9.6% 83.4% 11% 5.6% 0 57% 43% На рисунке 7 представлены отдаленные результаты общей и безрецидивной 1, 3-х и 5- летней выживаемости в первой и второй группах. 95% 88% общая выживаемость СФНТ общая выживаемость ФТ 75% 70% безрецидивная выживаемость СФНТ безрецидивная выживаемость ФТ 78% 86% 66% 58% 49% 49% 39% 23% Рис. 7. Общая и безрецидивная 1, 3 и 5- летняя выживаемость больных ЗОГиШ в первой и второй группах. 25 Нами проведен детальный сравнительный анализ безрецидивной выживаемости при различных локализациях ЗОГиШ. Углубленный анализ эффективности лечения больных первой и второй групп результатов выявил значительное преимущество СФНТ при ряде ЗОГиШ и нивелирование непосредственных и отдаленных результатов СФНТ при опухолях носоглотки, пазух носа, опухолях глотки и опухолях языка по отношению к традиционной фотонной терапии (таблица 3). Таблица 3. Показатель безрецидивной выживаемости в первой и второй группах при различных локализациях ЗОГиШ. СФНТ (вторая группа) Локализация Степень регрессии* 1 -летняя 3-летняя ФТ (первая группа) 5- Степень регрессии * 1 -летняя летняя 3-летняя 5-летняя 88% 73% 68% Гортань Т2N0 90% 72% 52% 74% 68% 62% Гортань Т2N1-2 62% 62% 48% 70% 65% 65% Гортань Т3-4N0-2 64% 40% 35% 86% 46% 42% 84% 31% 22% 100% 60% 40% Слюнная железа 67% 38% 14% 86% 46% 42% Язык 84% 31% 22% 86% 68% 62% 82% 68% 60% 45% 37% 20% 30% 16% 16% 100% 46% 37% 78% 37% 18% Рак слизистой полости рта Пазухи носа, носоглотка Глотка, ротоглотка Неэпителиальные опухоли При сравнении отдалённых результатов лечения больных с локализацией опухоли в гортани выявлено статистически значимое увеличение показателя 5–летней безрецидивной выживаемости в группе СФНТ при Т3-4N0-2. Разница в выживаемости составила 30% (р<0.005). Незначительные отличия отмечены в выживаемости больных с опухолью гортани при Т2N0 и Т2N1-2 в двух группах (16% и 14% соответственно). Проведение СФНТ при раке гортани отчетливо продемонстрировало тенденцию к снижению 26 смертности пациентов от локального рецидива. В первой группе причиной смерти преимущественно на 3-5 году динамического наблюдения в 38% случаев служили рецидивы первичной опухоли. Во второй группе общее число смертей, связанных с рецидивом заболевания, отмечено в 26,5% случаев преимущественно в 1-2 годы наблюдения. Причиной неудач отдалённое метастазировании, в первой заболевания. лечения во второй группе стало группе — локорегионарный рецидив Сравнительный анализ результатов лучевой терапии у больных с опухолями слизистой полости рта по радикальной программе в двух сравниваемых группах выявил статистически значимые отличия в показателях пятилетней безрецидивной выживаемости. Наблюдение за пациентами в первые 2 года не показал существенной разницы в выживаемости пациентов. Начиная с 3 – го года наблюдения выше на 20% результаты лечения больных второй группы оказались (р<0.005). Значительное преимущество СФНТ статистически подтверждено у пациентов с опухолями околоушной слюнной железы ( 40% против 14% в группе ФТ), при неэпитэлиальных опухолях (37% против 18%) (р<0.005). Радикальный курс СФНТ у больных с поражением пазух носа и носоглотки обеспечил пятилетнюю безрецидивную выживаемость только в 62% клинических случаев, при этом в первой группе этот показатель составил 60%. Разница статистически не достоверна (р>0,05). Та же ситуация отмечена и при оценке отдалённых результатов безрецидивной выживаемости у пациентов с опухолями глотки. Статистически значимые отличия были выявлены на 3-м году наблюдения. При этом разница в выживаемости в двух группах к 5-му году динамического наблюдения практически нивелирована (20% против 16%). При опухолях языка анализ трехлетней безрецидивной выживаемости выявил незначительное преимущество СФНТ против ФТ (46% и 31% соответственно) и только к пятому выживаемости году наблюдения оказался выше на 20%. (р>0,02). Полученные нами данные показатель 5-летней безрецидивной Разница статистически не достоверна отчетливо показали необходимость оптимизации СФНТ у пациентов с опухолями языка, глотки, пазух носа и носоглотки, с целью повышения эффективности СФНТ. Оценка ранних радиационных осложнений и повреждений. Соотношение острых радиационных осложнений и лучевых повреждений в первой и второй группах 27 представлены на рисунке 8. Обобщенный сравнительный анализ показал в группе СФНТ увеличение острых радиационных осложнений 1 степени со стороны кожи и слизистых оболочек в группе СФНТ, уменьшение удельного веса осложнений II степени на 5.8%. 75.6% 80% 66.5% 60% 40% 20% 0% 12% 12% 13.6% 7.8% 5.9% 3.7% первая группа 2% вторая группа нет осложн I осложн осложн реакций cт поврежд II ст поврежд III ст II ст IIIст Рис. 8. Соотношение острых радиационных осложнений и повреждений при лечении ЗОГиШ в первой группе и второй группах Поздних повреждений кожи и слизистых в группе СФНТ не отмечено. В первой группе в 2% (14) случаев выявлены поздние лучевые повреждения гортани II степени по окончанию фотонной терапии (p<0,02). Таким образом, проведение СФНТ по общепринятой методике обеспечивает высокую эффективность лечения, без поздних осложнений и увеличения удельного веса острых и повреждений II и III степени тяжести. радиационных Лучевые осложнения, возникшие в процессе лечения, имели, как правило, локальный характер и в большинстве наблюдений купировались консервативно в течение 7 -10 дней. Применение лазерного излучения значительно снизило выраженность лучевых реакций и обеспечивало быстрое стихание явлений радиоэпитэлита и эпидермита после окончания СФНТ. Сочетанная фотонно - нейтронной терапия злокачественных опухолей головы и шеи с эскалацией вклада нейтронов (третья группа) На основании данных расширенной результатах ОБЭ нейтронов, биологической дозиметрии пучка НГ-12И, анализе отдаленных результатов эффективности сочетанной фотонно- нейтронной терапии при злокачественных опухолях головы и шеи, предложена схема проведения СФНТ с увеличением вклада нейтронов с 10% до 20-22%, в зависимости от планируемой СОД от общего курса СФНТ. Анализ эффективности СФНТ по общепринятой методике и данные ОБЭ, полученные в процессе расширенного биологического эксперимента, позволили 28 определить концепцию дальнейших исследований и апробацию данной методики. провести клиническую Она преследовала две цели: повышение локорегионального контроля при ЗОГиШ и оценку лучевых осложнений и повреждений в процессе и после окончания СФНТ в условиях удвоения вклада нейтронов в общий курс СФНТ. В нашем исследовании проанализированы непосредственные результаты лечения 31 пациента с ЗОГиШ (в рамках клинической апробации). Всем больным проведен курс СФНТ с увеличением вклада нейтронов в общий курс лучевой терапии до 4.8 Гр (третья группа). Контролем для оценки эффективности лечения явилась вторая группа (n=320). Необходимо подчеркнуть, что эти группы не сопоставимы по составу пациентов, их количеству, локализации и распространенности процесса. Сложность задач, стоящих в начале апробации методики нейтронов, клинического применения СФНТ в условиях эскалации дозы определялась отсутствием опыта, риском получения острых радиационных лучевых применений, что поставило нас перед необходимостью действовать с максимальной осторожностью. В то же время, учитывая доказанную ранее эффективность СФНТ по общепринятой методике проведение СФНТ с эскалацией дозы нейтронов эмпирически, могла бы привести к улучшению локального контроля. Сравнение данного показателя можно было провести только с группой СФНТ, получивших лечение с вкладом нейтронов 2.4Гр. В процессе проведения клинической апробации вносились коррективы, учитывались малейшие неблагоприятные факторы и проводилась тщательная оценка влияния эскалации дозы нейтронов на онкологического больного с целью снижения риска лучевых осложнений и поздних лучевых повреждений. Анализ полноты регрессий первичной опухоли в двух группах показал увеличение числа частичных регрессий первичной опухоли на 7.4% в третьей группе больных, при равном удельном весе больных с полными регрессиями (рисунок 7). В данной группе пациентов полный ответ опухоли отмечен у 25 (80.6%) больных, резорбция более 50% отмечена у (19.4%). Пациентов с отсутствием эффекта и регрессией менее 50% в данной группе не зарегистрировано. Во второй группе удельный вес пациентов с полным и частичным ответом опухоли соответственно: 81,9%, 12% и 5,6%. Мы уже отмечали, что для третьей группы отбирались пациенты с крайне 29 неблагоприятным прогнозом, при этом здесь получен полный регресс опухоли в 80.6% случаев против 81.9% случаев во второй группе. Отдаленные метастазы у 2-х пациентов третьей группы были причиной смерти в течение 1 и 3 года динамического наблюдения, при этом прогрессирования со стороны первичного очага тенденции к улучшению не отмечено). Наши данные свидетельствуют о локального контроля в группе пациентов с неблагоприятным прогнозом, что, несомненно, свидетельствует о возможности данного лечения, что особенно важно в паллиативных радиотерапевтических программах. 100% 81.9%80.6% вторая группа третья группа 80% 60% 40% 12% 19.4% 20% 5.6% 0% 0% Рис. 9. Показатели непосредственной эффективности больных ЗОГиШ во второй и третьей группах. Динамическое наблюдение за пациентами третьей группы в течение трех лет выявило повышение актуриальной общей трёхлетней выживаемости на 7.3% (93.6% против 86.3% в группе СФНТ с вкладом 2.4 Гр). Разница статистически не достоверна (таблица 4, рисунок 10) Таблица 4. Результаты общей трехлетней выживаемости в третьей и второй группах Группа 1-летняя 2-летняя 3-летняя Третья группа (СФНТ/4.8) 96,8% (30) (96.8%) 30 93,6% (29) Вторая группа (СФНТ/2.4) 96,2% (308) 87,2% (279) 86,3% (276 ) Рис. 10. Результаты общей 3 -х летней выживаемости больных с ЗОГиШ во второй и третьей группах. 30 Не отмечено ни одного случая смерти пациентов от прогрессирования процесса со стороны первичного очага. Таким образом, СФНТ с увеличением вклада нейтронов в общий курс лучевой терапии позволяет добиться хорошего локального контроля, уменьшить число местных рецидивов, и как следствие, улучшить качество и продолжительность жизни у пациентов с неблагоприятным клиническим прогнозом при различных формах ЗОГиШ. Оценка лучевых осложнений и повреждений при выборе методики с эскалацией дозы нейтронов Анализ результатов сравнения лучевых реакций и повреждений во второй и третьей группах выявил рост удельного веса повреждений в группе пациентов с ранних лучевых осложнений и вкладом нейтронов 4.8Гр в общем курсе СФНТ (рисунок 11). Соотношение пациентов с ранними радиационными лучевыми повреждениями кожи и слизистых оболочек 1, 2 и 3 степени составило: в третьей группе 38.6%, 29.1% и 25.9%, во второй группе соответственно 75.62%, 7.86%, и 3.72%. При этом ранние радиационные повреждения кожных покровов и слизистых оболочек второй и третьей степени составляют в этой группе значимое различия 55% против 11.5% во второй группе. В 3.2% (1) случаев диагностирован диагностирован перихондрит II cтепени. В 3.2% (1) случаев язвенный перихондрит через 3 месяца после окончания лечения (повреждение III степени). Таким образом, в третьей группе удельный вес поздних радиационных повреждений оказался выше на 6.4%. Различия не были статистически достоверными (р>0,05). Все радиационные осложнения, контролируемые консервативной терапией, не требовали длительных перерывов в лечении. Развитие язвенного перихондрита III степени у 1 пациента повлекло за собой проведения хирургического лечения в объеме ларингэтомии. Оценивая в целом эффективность СФНТ по результатам локального контроля, частоте и тяжести лучевых реакций и осложнений, мы пришли к выводу, что выше представленная методика является эффективным методом лечения 31 злокачественных опухолей головы и шеи, обеспечивая хорошие непосредственные результаты и функциональные исходы лечения. 75.62% 80% 60% 38.6% 40% 29.1% 20% 0% 12.9% 7.8% 25.9% третья группа вторая группа 3.7% 3.2% 3.2% нет реакций осложн I cт осложн II ст осложн III ст поврежд II ст поврежд IIIст Рис. 11. Характеристика лучевых осложнений и повреждений больных ЗОГиШ в третьей и второй группах. Острые лучевые осложнения разной степени у 30 из 31 больного были корригируемы консервативной терапией и не требовали преждевременного завершения курса СФНТ. Анализ лучевых реакций и повреждений подтвердил необходимость применения лазеротерапии с профилактической и лечебной целью у всех пациентов, получающих курс нейтронной терапии до начала, в процессе и после окончания СФНТ. Нами разработана методика местного лечения лучевых осложнений со стороны кожи при сливном влажном эпидермите с применением аппликаций с раствором метрогила и Колетекс –гель ДНК - 100 на фоне лечебных сеансов лазеротерапии. Анализ осложнений и повреждений, технологии, результатов лечения, лучевых возникших в процессе использования позволили сформулировать показания и новой противопоказания к выбору методики СФНТ с эскалацией дозы нейтронов до 20% -21% в общем курсе лучевой терапии. Таким образом, показаниями для выбора данной методики местно–распространенный неоперабельный эпителиальный радиорезистентный являются: и неэпителиальный рак головы и шеи, облучение ложа удаленной опухоли при сомнительном радикализме хирургического этапа, при выборе паллиативной терапевтической программы СФНТ с целью улучшения качества жизни. Учитывая повышение токсичности при выборе методики СФНТ с увеличением 32 вклада нейтронов до 4.8 Гр при неэпителиальных опухолях в подгруппе а) третьей группы, мы рекомендуем проведение данной терапевтической программы в комбинированном лечении ЗОГиШ на этапе послеоперационной СФНТ. «Буст» на ложе удаленной опухоли в объеме 20% -21% рекомендуется фотонного этапа. Выбор схемы СФНТ самостоятельных программах при по окончании подгруппе б) третьей группы показан в всех ЗОГиШ при первичной и «индуцированной» радиорезистентности первичной и рецидивной опухоли. Учитывая данные расширенного биологического эксперимента и тот факт, что при использовании дневном дроблении предложенной технологии отпадает необходимость в РОД из - за отсутствия репарации радиационных повреждений, и как следствие, отсутствие повышения эффективности лечения, мы рекомендуем в последующих клинических исследованиях подведении РОД нейтронов ежедневно в течении 4-х дней без дневного дробления, что может значительно облегчить логистику проведения нейтронной терапии. Важно так же отметить, что значительным преимуществом разработанной методики является ее терапевтическая и экономическая эффективность при достижении хорошего лечебного результата и сокращения сроков проведения СФНТ на 1.5 недели. ВЫВОДЫ 1. ОБЭ нейтронного излучения, генерируемого установкой НГ- 12И, по отношению к гамма-излучению по критерию выживаемости стволовых кроветворных клеток у мышей линии СВА с использованием экзотеста в модели острого режима облучения составила 1,47. 2. ОБЭ нейтронного излучения, генерируемого установкой НГ- 12И, по отношению к гамма-излучению по критерию выживаемости стволовых кроветворных клеток у мышей линии СВА с использованием экзотеста в модели фракционированного режима облучении составила 3,06. 3. Проведение СФНТ по общепринятой методике позволяет получить полный объективный ответ в 84.5% против 46.7% при традиционной фотонной терапии (р=0.002), увеличивает общую пятилетнюю и безрецидивную выживаемость по всем локализациям ЗОГиШ на 29% и 25% (р<0.002) по сравнению с результатами выживаемости в группе фотонной лучевой терапии. 33 4. Наилучший уровень отдаленных результатов при СФНТ по общепринятой методике получен при местно- распространенном раке гортани, опухолях околоушных слюнных желез, опухолях глотки, при раке полости рта и языка. При раке гортани показатель 5 летней безрецидивной выживаемость на 30% выше по сравнению с результатами лечения в этой кагорте больных при фотонной терапии (р<0.005), при опухолях околоушных слюнных желез на 26%, опухолях глотки на 26%, при при раке полости рта и языка на 17% и 11%, в сравнении с фотонной терапией (р<0.005), без повышения токсичности лучевого лечения. 5. Выбор методики СФНТ с вкладом нейтронов до 20-22% в общий курс лучевой терапии ЗОГиШ показан при больным с местнораспространенными и радиорезистентными отказе им в хирургическом лечении или наличии противопоказаний к его проведению по сопутствующей патологии, а так же при реализации паллиативных программ лучевой терапии при осложненном течении опухолевого процесса. 6. При опухолях гортани, гортаноглотки, слизистой полости рта, ротоглотке показан курс СФНТ с увеличением объема вклада нейтронов до 20% с поэтапным подведением (10% по окончанию первого этапа и 10% в виде «буста» после окончания второго этапа фотонной радиотерапии). 7. При неэпителиальных опухолях головы и шеи, в комбинированных и паллиативных программах, опухолях носоглотки, пазухах носа, опухолях слюнных желез возможно проведение СФНТ с увеличением объема вклада нейтронов до 20% в виде «буста» на одном из этапов лучевой терапии. 8. СФНТ с эскалацией дозы нейтронов ( в рамках клинической апробации методики) увеличила частоту объективных полных ответов на 7.4%, позволила выявить тенденцию к увеличению продолжительности жизни на 7.3% по сравнению с результатами лечения по общепринятой методике в течении трех лет динамического наблюдения, а так же сократить сроки лучевого лечения на 1.5 недели. 9. Новый режим СФНТ повышает токсичность лечения: соотношение поздних радиационных повреждений 2 и 3 степени по шкале RTOG составило 6, 4% против 0% в группе больных, получивших СФНТ по общепринятой в центре 34 методике. Острые радиационные осложнения в сравниваемых группах не требовали длительных перерывов в лечении. 10. Профилактические сеансы лазерной терапии до начала лечения, лечения и после окончания СФНТ являются в процессе эффективным методом профилактики ранних и поздних радиационных осложнений и повреждений. ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 1.Все пациенты с ЗОГиШ до начала СФНТ должны быть проконсультированы хирургом-онкологом с целью определения операбельности и резектабельности первичной или рецидивной опухоли. 2. Методика СФНТ с эскалацией дозы нейтронов до 20% в общем курсе лучевой терапии является оптимальной терапевтической тактикой для больных с местнораспространенными и радиорезистентными ЗОГиШ при отказе им в хирургическом лечении или наличии противопоказаний к его проведению, а также при реализации паллиативных программ радиотерапии в случаях осложненного течения опухолевого процесса. 3.Учитывая эффективность новой методики возможно ее применение в комбинированном сомнительном радикализме в плане локального контроля, и комплексном лечении при хирургического этапа с целью облучения ложа удаленной опухоли. 4. В случае достижения терапевтического эффекта после проведения паллиативной нейтронной терапии и улучшения соматического состояния больного, необходимо рассматривать возможность продолжения лечения до радикальной дозы (66-70Гр). 5. При выборе методики СФНТ с эскалацией вклада нейтронов в качестве сопроводительной терапии целесообразно проводить профилактические сеансы лазеротерапии до начала лечения в количестве 2-3 процедур, фракции быстрых нейтронов и после окончания СФНТ после каждой на протяжении как минимум 7 дней. 35 СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ: 1. Важенин, А.В. Уральский центр нейтронной терапии. Результаты работ. Перспективы/ А.В. Важенин, Е.Ю. Кандакова, Г.Н. Рыкованов, Г.В.Мокичев// Материалы IV съезда онкологов и радиологов СНГ. Избранные лекции и доклады.-Баку.- 2006.- С. 462-465. 2. Кандакова, Е.Ю. Возможности сочетанной фотонно – нейтронной терапии опухолей головы и шеи/ Е.Ю. Кандакова, А.В. Важенин, А.И. Доможирова, А.А. Трапезникова А.А, А.И. Степанова А.И // Материалы II научно- практической конференции «Актуальные вопросы онкологии и онкологической помощи в системе ФМБА России».- 2006.- С.47-48. 3. Важенин, А.В. Нейтронная терапия, как способ преодоления радиорезистентности злокачественных новообразований. Результаты работ и перспективы Уральского центра нейтронной терапии/ А.В. Важенин, Г.Н. Рыкованов, Е.Ю. Кандакова, А.И. Кузнецова// Материалы Х Российского онкологического конгресса.- 2006.- С.24-28. 4. Важенин, А.В. Перспективные направления развития Челябинской онкологической службы на базе использования научных и технических возможностей конверсионных структур военно-промышленного комплекса Урала/ А.В. Важенин, Э.П Магда, Е.Ю. Кандакова, Г.Н. Рыкованов, Г.В. Мокичев // Журнал «Проблемы клинической медицины».- 2006.- Т.7, №3.- 2006.-С 35-38. 5. Важенин, А.В. Отдаленные результаты сочетанной фотонно-нейтронной терапии злокачественных опухолей головы и шеи в Уральском нейтронном центре/ А.В.Важенин, Е.Ю. Кандакова, Г.Н. Рыкованов, Г.В. Мокичев, З.З. Мунасипов // Материалы XI онкологического конгресса.- 2007.- С.177. 6. Важенин, А.В. Непосредственные и отдаленные результаты сочетанной фотонно – нейтронной лучевой терапии опухолей головы и шеи/ А.В.Важенин, Г.Н. Рыкованов, Г.В. Мокичев, Е.Ю.Кандакова, А.И. Доможирова// Материалы Всероссийской научно- практической конференции с международным участием «Профилактика и лечение злокачественных новообразований в современных условиях». - 2007.- С.8384. 7. Важенин, А.В. Отдаленные результаты сочетанной фотоннонейтронной терапии злокачественных опухолей головы и шеи по материалам Уральского центра нейтронной терапии/ А.В. Важенин, Г.Н. Рыкованов, Е.Ю. Кандакова, З.З Мунасипов, С.И. Астафьев, А.И. Степанова// Журнал «Вестник Уральской медицинской академической науки».2007. – Т.16, № 2.- С. 98-104. 36 8. Важенин, А.В. Отдаленные результаты сочетанной фотонно-нейтронной терапии злокачественных опухолей головы и шеи в Уральском центре нейтронной терапии/ А.В. Важенин, Г.В Мокичев, Е.Ю Кандакова, З.З Мунасипов, А.И Степанова // «Сибирский онкологический журнал». 2007.- № 4 -С. 44-49. 9. Важенин, А.В. Уральский центр нейтронной терапии - уникальный проект проблемной лаборатории «Радиационная онкология» ЮУНЦ РАМН/ А.В.Важенин, Г.Н. Рыкованов, Э.П. Магда, Кандакова Е.Ю, З.З. Мунасипов, А.И. Кузнецова //Медицинская наука и образование Урала. 2008. - Т. 9, № 2.- С.22-24. 10. Важенин, А.В. Преимущества и перспективы развития Уральского центра нейтронной терапии/ А.В. Важенин, Г.Н. Рыкованов, Э.П. Магда, Е.Ю. Лукина, З.З. Мунасипов, Кузнецова А.И // Материалы VI съезда врачей Челябинской области, посвященного 75- летию Челябинской области. «Актуальные проблемы охраны здоровья населения Челябинской области».2008. - С. 16-19. 11. Важенин, А.В. Инновационная технология лечения злокачественных опухолей головы и шеи с применением генератора нейтронов НГ-12И в Уральском центре нейтронной терапии/ А.В. Важенин, Г.Н. Рыкованов, Е.Ю. Лукина, З.З. Мунасипов// «Астраханский медицинский журнал» (приложение).- 2008.- №3. - С 147-150. 12. Важенин А.В. Отдаленные результаты сочетанной фотонно-нейтронной терапии злокачественных новообразований околоушной слюнной железы в Уральском центре нейтронной терапии/А.В.Важенин, Г.Н. Рыкованов, Г.В. Мокичев, Е.Ю. Лукина, З.З. Мунасипов, А.И. Кузнецова // «Украiнський радiологiчний журнал». -2008.- Т. 16, № 3.С.283-286. 13. Важенин, А.В. Способ сочетанной фотонно-нейтронной терапии злокачественных опухолей/ А.В. Важенин, Г.Н. Рыкованов, Н.В. Ваганов, Е.Ю. Лукина, З.З. Мунасипов, Г.В. Мокичев, А.И.Кузнецова// Патент на изобретение 2009.- RUS 2428227 04.05. 14. Важенин, А.В. Уральский центр нейтронной терапии. Результаты 10 летней работы. Перспективы./ А.В. Важенин, Г.Н. Рыкованов, Э.П. Магда, Г.В. Мокичев, Е.Ю. Лукина, З.З. Мунасипов, А.И. Кузнецова // Сборник научных работ научно – практической конференции «Популяционное здоровье. Наш вклад в его укрепление». -2009. - С.19-20. 15. Важенин, А.В. Преимущества нейтронной терапии в программе комбинированного и комплексного лечения злокачественных опухолей головы и шеи/ А.В. Важенин, Г.В. Мокичев, Е.Ю.Лукина, З.З. Мунасимпов, А.И. Кузнецова // Материалы XIII онкологического конгресса. - 2009. - С. 103-104. 37 16. Важенин, А.В. Нейтронная терапия в программе комбинированного и комплексного лечения сарком мягких тканей и неэпителиальных опухолей/ А.В. Важенин, Г.В. Мокичев, Е.Ю. Лукина, З.З.Мунасимпов, А.И. Кузнецова // Материалы XIII онкологического конгресса. -2009.- С. 105. 17. Важенин, А.В. Возможности применения быстрых нейтронов энергией 10.2 МэВ в программе комбинированного и комплексного лечения злокачественных опухолей гортани/ А.В.Важенин, Г.В. Мокичев, Е.Ю.Лукина, З.З. Мунасимпов, А.И. Кузнецова// Материалы XIII онкологического конгресса. -2009.- С.107. 18. Важенин, А.В. Отдаленные результаты лечения злокачественных новообразований околоушной слюнной железы в Уральском центре нейтронной терапии/ А.В.Важенин, Рыкованов Г.Н, Лукина Е.Ю, Мунасимпов З.З, Кузнецова А.И//Материалы III Всероссийского национального конгресса лучевых диагностов и терапевтов .- 2009. - С. 8182. 19. Важенин, А.В. Отдаленные результаты сочетанной фотонно-нейтронной терапии злокачественных опухолей головы и шеи в Уральском нейтронном центре/ А.В.Важенин., Г.В. Мокичев, Е.Ю. Кандакова, З.З. Мунасипов, А.И. Кузнецова // Журнал «Онкохирургия».- 2009.- №12.- Материалы III конгресса с международным участием «Опухоли головы и шеи».- С. 23. 20. Важенин, А.В. Результаты химиолучевой терапии больных со злокачественными опухолями слизистой оболочки ротовой полости и ротоглотки/ А.В.Важенин, Т.М. Шарабура, Е.Ю. Лукина, О.А. Гладков, В.И. Сычев// Журнал «Онкохирургия».- 2009.- №12.- Материалы III конгресса с международным участием «Опухоли головы и шеи». - С. 25. 21. Важенин, А.В.Результаты работ и перспективы в лечении злокачественных опухолей головы и шеи в Уральском центре нейтронной терапии / А.В.Важенин, Е.Ю Лукина, А.И. Кузнецова, З.З. Мунасипов, И.А. Важенин// Журнал «Поволжский онкологический вестник».- 2010.- №3. - С. 21-27. 22. Лукина, Е.Ю. Отдалённые результаты сочетанной фотонно-нейтронной терапии злокачественных новообразований околоушной слюнной железы в Уральском центре нейтронной терапии/ Е.Ю.Лукина, А.В. Важенин, А.И. Кузнецова, З.З. Мунасипов, Г.В. Мокичев, Г.Н. Рыкованов// Журнал «Вопросы онкологии». -2010.- Т. 56, № 4.- С.413-416. 23. Важенин, А.В. Уральский центр нейтронной терапии – десятилетний опыт работы/ А.В. Важенин, Е.Ю. Лукина Е.Ю, А.И. Кузнецова, З.З. Мунасипов, Г.В. Мокичев// Материалы научно- практической конференции с международным участием «Забабахинские чтения». - 2010. - С. 304. 38 24. Важенин, А.В. Профилактика ранних лучевых реакций и отдалённых повреждений нормальных тканей после проведения сочетанной фотонно-нейтронной терапии злокачественных опухолей головы и шеи/ А.В.Важенин, Е.Ю.Лукина, А.И. Кузнецова А.И, З.З. Мунасипов, Г.В. Мокичев// Журнал «Вопросы онкологии». - 2010. - Т.56, № 4.- С.404-407. 25. Пряхин, Е.А. Определение относительной биологической эффективности излучения генератора нейтронов «НГ-12И» по критерию выживаемости стволовых кроветворных клеток у мышей линии СВА с использованием экзотеста/ Е.А.Пряхин., Е.Ю Лукина., Г.А. Тряпицина, С.В. Кирюшкин//Материалы V международной научно-практической конференции «Медицинские и экологические эффекты ионизирующего излучения. (MEEIR-V).- 2010. - C.145. 26. Лукина, Е.Ю. Быстрые нейтроны в лечении сарком мягких тканей/ Е.Ю.Лукина, А.В. Важенин, А.И. Кузнецова, Г.В. Мокичев, З.З. Мунасипов, Г.Г. Бобкова // Журнал «Вопросы онкологии». - 2010.- Т. 56, № 4. - С. 408-412. 27. Важенин, А.В. 10-летний опыт работ Уральского центра нейтронной терапии, перспективы дальнейшего развития центра/ А.В.Важенин, Е.Ю. Лукина, А.И. Кузнецова, Г.В. Мокичев, З.З. Мунасипов // Материалы Российской научно- практической конференции «Стратегия развития онкорадиологической службы в регионах Российской Федерации». -2010.- С. 20 -23. . 28. Важенин, А.В. Уральский центр нейтронной терапии. Результаты работ и перспективы в лечении злокачественных опухолей головы и шеи/ А.В. Важенин, Е.Ю.Лукина, Г.Н. Рыкованов, Г.В. Мокичев, А.И. Кузнецова, З.З. Мунасипов// Журнал «Вопросы онкологии». - 2010.- Т. 56, № 4.С.379-383. 29. Мунасипов, З.З. Уральский центр нейтронной терапии. Итоги 10-летней работы/ З.З. Мунасипов, А.В. Важенин, Е.Ю. Лукина, А.И. Кузнецова // Журнал «Креативная хирургия и онкология».- 2010. -№ 4.- С. 39-41. 30. Лукина, Е.Ю. Оценка эффективности применения сочетанной фотонно-нейтронной терапии в зависимости от глубины залегания первичного очага у пациентов со злокачественными опухолями головы и шеи/ Е.Ю. Лукина, А.В. Важенин, А.И. Кузнецова, Г.В. Мокичев, З.З. Мунасипов, И.А Важенин // Журнал «Опухоли головы и шеи». 2011. -№ 3.- С. 11-16. 31. Важенин, А.В. Влияние глубины залегания первичной опухоли на эффективность сочетанной фотонно- нейтронной терапии в Уральском центре нейтронной терапии/ А.В.Важенин, А.И. Кузнецова, Е.Ю. Лукина, 39 Г.В. Мокичев, З.З. Мунасипов, И.А. Важенин// Журнал «Поволжский онкологический вестник».- 2012.- № 1. - С.45-50. 32. Кузнецова, А.И. Влияние глубины залегания первичной опухоли на эффективность сочетанной фотонно- нейтронной терапии в Уральском центре нейтронной терапии/ А.В. Важенин, Е.Ю. Лукина, Г.В. Мокичев, Мунасипов, Важенин И.А., Г.Г. Бобкова //Журнал «Паллиативная медицина и реабилитация». - 2012. -№ 3.- С.17-20. 33. Кандакова, Е.Ю. Анализ эффективности терапевтической программы с применением быстрых нейтронов с энергией 10,2 МэВ. Оптимизация и перспективы развития методики сочетанной фотонно-нейтронной терапии. Опыт Уральского центра нейтронной терапии/ Е.Ю. Кандакова, Е.А. Пряхин, А.В. Важенин, Г.Н. Рыкованов, Э.П. Магда, Г.В. Мокичев, Мунасипов, А.И. Кузнецова, И.АВаженин // Журнал «Опухоли головы и шеи».- 2013. - № 1.- С. 43-48. 34. Кандакова, Е.Ю. Биологическая дозиметрия излучения генератора нейтронов НГ-12И/ Е.Ю.Кандакова, В.А.Солодкий, А.В.Важенин, Е.А.Пряхин// Международный научно- практический журнал «Евразийский онкологический журнал». Тезисы VIII съезда онкологов и радиологов СНГ и Евразии.- 2014.- №3 (03).- С.102 35. Kandakova, E.Yu. Вoilogical dosimetry for neutrons emitted by NG-12I neutron generator/ E.Yu. Kandakova, E.A. Pryakhin, A.V. Vazhenin, A.V. Akleev, G.N. Rykovanov, A.I. Kuznetsova, S.N. Kiryushkin// Advanced Materials Research.- 2015.- Vol. 1084.- pp. 357-360. 36. Kuznetsovа, A.I. The immediate and late resalts in patients with mors of the head and neck in ural neutron centers / A.I. Kuznetsovа, A.V. Vazhenin, E.U. Kandakova, Z.Z Munasipov, I.A. Vazhenin, G.G. Bobkova // Advanced Materials Research. Vol. 1084. - 2015.- pp. 393-399 40 СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ ЗОГиШ – злокачественные опухоли головы и шеи РОД – разовая очаговая доза СОД – суммарная очаговая доза ОБЭ – относительная биологическая эффективность МэВ – мегаэлектронвольт, единица измерения энергии ионизирующего излучения КэВ – килоэлектронвольт Гр – единица измерения поглощенной дозы РИП – расстояние источник поверхность ЧОКОД – Челябинский областной клинический онкологический диспансер ТЭФ – тканеэквивалентный фантом СФНТ – сочетанная фотонно – нейтронная терапия ФТ- фотонная терапия ЛПЭ - линейная потеря энергии D0 — доза, при которой доля живых клеток уменьшается в сравнении с исходной в е (основание натурального логарифма) раз КОЕс – колониеобразующие единицы в селезенке ЯСК - ядросодержащие клетки СКК – стволовая кроветворная клетка НГ-12И – генератор нейтронов ЭЛЛИТ-80 – гамма-установка ИГУР –исследовательская гамма-установка радиобиологическая ЛПЭ - линейная потеря энергии ОБЭ – относительная биологическая эффективность 41
