рабочая тетрадь по биохимии

1
МАТЕРИАЛЫ ДЛЯ ПОДГОТОВКИ К ПРАКТИЧЕСКИМ
ЗАНЯТИЯМ ПО БИОХИМИИ ДЛЯ
МЕДИКО_ПРОФИЛАКТИЧЕСКОГО ФАКУЛЬТЕТА
1
ПРЕДИСЛОВИЕ
Студентам рекомендуется вести запись в отдельной тетради для
выполнения заданий при самостоятельной подготовке к предстоящему
практическому занятию. В ходе подготовки к занятию выполните в тетради
задания из таблицы. Задания необходимо выполнять, пользуясь учебниками,
конспектами лекций, видеоматериалами (список приводится в разделе Список
литературы).
В ходе изучения материала соответствующей темы необходимо:
1. Внимательно ознакомиться с формулировками домашних заданий.
2. Изучить необходимый материал, касающийся темы предстоящего практического
занятия по учебнику и конспектам лекций, а в случае необходимости получить более
широкие и глубокие знания – по дополнительным источникам.
3. Воспроизвести в тетради для самоподготовки требуемые формулы, схемы
биохимических процессов, графики и др.
4. Понять взаимосвязь изученных процессов, а также их биологическое и
физиологическое значение.
Рисунок 1. Разделы биологической химии
СОДЕРЖАНИЕ
Предисловие…………………………………………………………………………….1
Раздел 1. Белки.…..………………………………………………………………….
1.1.Структура
и
свойства
белков.
Методы
выделения
и
очистки
белков………………………………………………………………………… 3
Раздел 2. Ферменты……………………………………………………………………8
2.1.Ферменты:
общие
свойства
и
механизм
действия.
Энзимопатии…………………………………………………………………………………
……………8……...
2
2.2.Регуляция
активности
ферментов.
Ферменты
в
медицинской
практике………………………………………………………………………………………
…10
Раздел 3. Биологические мембраны.Биохимия питания. Общие пути катаболизма.
Биоэнергетика………………………...12
3.1. Биологические мембраны……………………………………………………………………12
3.2.Введение в обмен веществ и энергии. Роль витаминов………………………………………14
3.3. Биологическое окисление. Цикл трикарбоновых кислот-общий путь метаболизма.
Строение дыхательной цeпи……………………………………………………………17
3.4. Тканевое дыхание. Окислительное фосфорилирование и транспортные системы
митохондрий……………………………………………………………………………18
Раздел 4. Взаимосвязь и регуляция обмена веществ. Гормоны……………….……21
4.1.Биохимия гормонов. Молекулярные механизмы передачи гормонального
сигнала…………………………………………………………………………………………
4.2.Гормоны
белковой
природы
и
производные
аминокислот……………………………………………………………………………………
…23
4.3. Стероидные гормоны………………………………………………..………………25
Раздел 5.Обмен белков и аминокислот…………………………………………………27
5.1. Переваривание белков. Пути использование аминокислот в клетке……………27
5.2. Общие пути катаболизма аминокислот. Специфические пути обмена аминокислот.
Обезвреживание и выведение аммиака…………………………………………29
Раздел 6. Обмен нуклеотидов. Матричные синтезы ДНК, РНК, белка
………………………31
6.1. Обмен нуклепротеидов: пищеварение и всасывание. Синтез и распад пуриновых и
пиридиновых мононуклеотидов……………………………………………………32
6.2. Молекулярные механизмы биосинтеза нуклеиновых кислот……………………34
6.3.Биосинтез белка. Фолдинг белка. Ингибиторы матричных биосинтезов…………34
Раздел 7.Структура и обмен углеводов………………………………………………35
7.1. Обмен углеводов: поступление, переваривание и всасывание. Синтез и распад
гликогена………………………………………………………………………………………
35
7.2. Аэробный и анаэробный катаболизм глюкозы. Глюконеогенез. Обмен галактозы и
фруктозы. Пентозофосфатный путь………………………………………………………38
Раздел 8.Структура и обмен липидов………………………………………………41
8.1. Липиды: переваривание и всасывание……………………………………
8.2. Катаболизм эндогенных липидов. Окисление глицеридов и жирных
кислот…………………………………………………………………………………………4
2
8.3. Анаболизм липидов. Биосинтез жирных кислот. Обмен холестерола. Синтез
кетоновых тел…………………………………………………………44
8.4.Взаимосвязь
обменных
процессов.
Патохимия
сахарного
диабета.………………………………………………………………………………………
…46
Раздел 9. Биохимия органов и тканей………..47
3
9.1.Регуляция водно-солевого обмена. Биохимия почек. Общий анализ
мочи…………………………………........................................................................................
49
9.2.
Биохимия
крови.
Белки
плазмы
крови.
Гемостаз…………………………………………….53
9.3. Печень- центральный орган в метаболизме белков, жиров и углеводов.
Микросомальное окислние………………………………………53
9.4.Биохимия печени. Синтез и распад хромопротеидов в печени………55
9.5. Биохимия соединительной ткани и ткани кости…………………........................56.
9.6. Биохимия нервной ткани…………………................................................................59
9.7. Биохимия мышечной ткани…………………........................................................63.
Список литературы………………………………………………64
Приложение «Биохимия токсических состояний»……………………………………65
.
РАЗДЕЛ 1. Белки.
1.1. Структура и свойства белков. Методы выделения и очистки белков
Белки (протеины) – высокомолекулярные азотсодержащие органические
соединения, играют важную роль в построении живой ткани и в осуществлении
процессов жизнедеятельности. Особенности структуры и наличие ряда уникальных
свойств обеспечивают функционирование белков как одного из основных
материальных носителей жизни. Представление о структуре, физико-химических
свойствах и биологических функциях белков являются теоретической основой
изучения всех последующих разделов биологической химии.
Вопросы раздела.
1.
Белки. Определение. Биологическая роль. Классификация по структуре, по
форме молекул, по физико-химическим свойствам.
2.
Аминокислоты как структурные компоненты белковых молекул. Особенности
структуры аминокислот. Классификации аминокислот (по структуре радикалов, по
биологической значимости). Физико-химические свойства. Цветные реакции на αаминокислоты, практическое применение.
3.
Уровни организации белковой молекулы. Первичная структура белков.
Пептидная связь, ее характеристика. Принцип формирования пептидной связи.
Биуретовая реакция – универсальная реакция на пептидную связь, практическая
значимость. Гидролиз белка (кислотный, щелочной, ферментативный)
4.
Вторичная,
третичная,
четвертичная
структуры
белков.
Связи,
стабилизирующие высшие уровни организации белковой молекулы. Супервторичная
структура белка:примеры. Доменная структура. Биологическое значение уровней
организации белковой молекулы.
5.
Физико-химические свойства белков в связи со структурными особенностями.
Факторы стабилизации белковых растворов (структурная организация, наличие заряда,
4
наличие гидратной оболочки). Способы осаждения белков (обратимые – высаливание,
изоэлектрическое осаждение; необратимые - денатурация). Практическое применение.
6.
Методы очистки белков от низкомолекулярных примесей (диализ,
ультрафильтрация). Принципы, практическое применение.
7.
Хроматографические методы разделения белков (гель-хроматография,
ионообменная хроматография, аффинная хроматография). Принципы методов.
Практическое применение.
8.
Принцип метода количественного определения белка в сыворотке крови,
величина нормы, диагностическое значение. Возрастные особенности нормальных
величин белков сыворотки крови.
9. Электрофорез белков сыворотки крови. Принцип метода, диагностическое
значение. Особенности протеинограммы в детском возрасте.
Таблица 1.Структура и свойства белков.
Задани
е
Указания к выполнению задания
Вспомните структуру и свойства аминокислот, аминокислотный состав белков.
5
1.Напишите общую формулу протеиногенных α-аминокислот. Как
классифицируются альфа-аминокислоты по строению бокового радикала? В
виде каких частиц находятся α-аминокислоты в водных растворах при
нейтральном значении рН?
Напишите формулы трипептидов: а) пролил-глицил-аланин; б) лизилфенилаланил-серин. Выделите пептидные связи.
Вспомните функциональное многообразие белков – белки ферменты, белкирецепторы, транспортные белки, антитела.
3.Перечислите группы простых белков, охарактеризуйте их биологическую
роль.
4. Перечислите группы сложных белков (хромопротеиды, липопротеины,
фосфопротеины), охарактеризуйте их биологическую роль, охарактеризуйте
функции небелковой части (лиганда).
Название
классификац
ии
По
химическом
у составу
По форме
молекулы
По физикохимическим
свойствам
Классы
простые
сложные
глобулярные
фибриллярные
кислые
основные
По
положительн
суммарном о
у
отрицательно
электричес нейтральные
кому заряду
Отличитель
ные
особенности
Примеры
1.Изучите уровни организации белковой молекулы.
1.Дайте определение первичной структуры белка. Какая основная связь
стабилизирует первичную структуру? Дайте определение конформации и
нативной конформации полипептидной цепи. Дайте определение понятию
«конформационная лабильность белков», ее значение.
Дайте определение вторичной структуры. Какие формы вторичной структуры
встречаются в природных белках? За счет каких связей стабилизируются
конформации α-спирали?
Аминокислотные радикалы каких α-аминокислот способствуют образованию
α-спирали?Для какой формы вторичной структуры полипептидной цепи
характерны межцепочечные водородные связи?
Дайте определение понятия «третичная структура» полипептидной цепи.
Какие связи обеспечивают стабильность третичной структуры полипептидной
цепи? Между какими группами может возникнуть гидрофобное
взаимодействие? Между аминокислотными остатками каких α-аминокислот
возникает дисульфидная связь?
Как располагаются полярные радикалы аминокислотных остатков при
формировании третичной структуры полипептидной цепи в водной среде?
Каковы основные факторы, определяющие трехмерную структуру белка?
Дайте определение глобулярных и фибриллярных белков.
Какие белки называют гомологичными?
Каков характер взаимосвязи между уровнями организации белковой молекулы
и ее биологической активностью? Дайте понятие:активный центр белка,
комплементарность связывания с лигандом.
Дайте определение доменной структуры. Какова её роль в функционировании
белков. Приведите примеры.
Дайте определение четвертичной структуре белка.
Какие связи стабилизируют четвертичную структуру белка?
Что такое протомеры белковой молекулы? Дайте понятие активного и
аллостерического центра белка.
2.Изучите методы исследования
первичной структуры белка.
6
1. Какие методы гидролиза белка Вы знаете? Обратите внимание на то, что
при установлении аминокислотной последовательности проводится
кислотный, а не основный гидролиз белка, так как в щелочной среде
происходит разрушение некоторых аминокислот.
2. В чем суть хроматографического анализа? Приведите классификацию
хроматографических методов.
3. Приведите примерную последовательность операций при установлении
первичной структуры белка.
4. Продумайте, какое практическое значение для медицины имеют
исследование аминокислотного состава и первичной структуры белков.
5.Перечислите методы, позволяющие изучить вторичную, третичную и
четвертичную структуру белка.
4. Методы
определения
белка
7
1.Сформулируйте принцип количественного определения белка биуретовым
методом.Напишите реакцию.
2.Выпишите границы содержания белка в сыворотке крови в физиологичеких
условиях и приведите примеры заболеваний, сопровождающихся гипо- и
гиперпротеинемией.
Таблица 2 .Физико-химические свойства белков.
2.
Заряд 1.Изучите суть явления растворимости и осаждаемости белков.
бековых
молекул
ЗЗ
адание
Указания к выполнению задания
1. Какие физико-химические свойства белков обусловливают их
растворимость? Чем обусловлена различная растворимость
глобулярных и фибриллярных белков? Перечислите факторы,
определяющие растворимость белков.
2. Приведите два основные факторы стабилизации белка в растворе.
Факторы стабилизации
Краткое описание
белковых растворов
Особенности
конформации
гидрофильных белков
Наличие суммарного
электрического заряда
белковой молекулы
Наличие гидратной
(сольватной) оболочки
вокруг каждой молекулы
белка
4. В чем суть явления высаливания?
5. Приведите примеры практического использования высаливания.
6.
Дайте
определение
явлению
денатурации.
Приведите
классификацию видов денатурации.
7. Приведите примеры практического использования денатурации
белков.
1.Выпишите два основных фактора, определяющих заряд белковой
молекулы.
2.Напишите, что называется изоэлектрической точкой. Каковы
свойства белков в изоэлектрическом состоянии? В какой среде будет
находиться изоэлектрическая точка альбуминов и гистонов?
3.Способы осаждения белка
8
Заполните таблицу.
Способы
Механизм,
осаждения
обратимость
белка
Высаливание
Фактор
ы
Практическое
применение
Изоэлектриче
ское
осаждение
Денатурация
Таблица 3. Методы выделения индивидуальных белков.
Задание
Вспомните методы
выделения
индивидуальных
белков.
Изучите,
почему
белки
обладают
свойствами
коллоидов.
Вспомните
электрические
свойства белков.
Указания к выполнению задания
1. Перечислите методы фракционирования белков, позволяющие
получить индивидуальный белок.
1.Выпишите способы определения молекулярной массы белков.
2.Охарактеризуйте принцип метода диализа. Какое практическое
значение имеет диализ?
1. Охарактеризуйте явление электрофореза белков.
2. Напишите, на какие фракции разделяют белки сыворотки крови при
электрофорезе на бумаге. Выпишите протеинограмму – соотношение
белковых фракций - здорового ребенка и взрослого человека.
5. Опишите сущность электрофоретического разделения белков на
полиакриламидном геле, принцип диск-электрофореза.
Вспомните
метод 1.Выпишите классификацию методов хроматографического разделения
хроматографии
белков по механизму разделения и технике проведения.
белков.
Раздел 2. Ферменты
2.1. Ферменты: общие свойства и механизм действия. Энзимопатии
9
Вопросы раздела.
1. Химическая природа ферментов. Проферменты.
2. Кофакторы ферментов: химическая природа, классификация.
3. Коферменты: химическая природа, классификация, роль витаминов и их
коферментная функция.
4. Структурно-функциональная организация ферментных белков: активный
центр, его свойства. Контактный и каталитический участки активного
центра ферментов.
5. Регуляторные (аллостерические)
центры ферментов. Зависимость
активности ферментов от конформации белков.
6. Общие свойства ферментов. Зависимость активности ферментов от реакции
среды и температуры: биологическое и медицинское значение этих свойств
ферментов.
7. Зависимость скорости ферментативной реакции от концентрации субстрата
и фермента. Уравнение Михаэлиса-Ментен.
8. Общие принципы механизма действия ферментов.
9. Принципы качественного и количественного определения активности
ферментов.
10. Номенклатура и классификация ферментов.
11. Особенности ферментативного состава у детей разных возрастных периодов.
12. Энзимопатии, определение. Виды энзимопатий
Таблица 4. Свойства ферментов
1.Изучите химическую природу ферментов, их
сходство и различие с неорганическими
катализаторами.
З
адание
Указания к выполнению задания
1. Дайте определение понятию «ферменты», перечислите доказательства
белковой природы ферментов.
2. Что такое энергия активации? Вспомните, что катализатор приводит к
уменьшению энергии активации процесса, в ходе чего скорость
биохимической реакции в присутствие фермента возрастает. Заполните
таблицу, отражающую сходства и различия ферментов и неорганических
катализаторов.
Свойства
Ферменты Неорганические
катализаторы
Сравнение влияния на скорость реакции
Влияние на подвижное равновесие
Снижение энергии активации
Адсорбция на поверхности
Образование промежуточных соединений
Каталитическая активность
Специфичность
10
Изучите
структурную
организацию энзимов.
Влияние температуры
Влияние рН среды
Влияние активаторов и ингибиторов
Влияние концентрации катализатора
Влияние концентрации субстрата
1. Разберите понятия - кофермент, апофермент, холофермент, активный
центр, аллостерический центр.
2. Отметьте, чем представлены активные центры ферментов простых и
сложных белков.
3. Помимо белков, могут ли обладать ферментативной активностью
молекулы других классов биополимеров?
Назовите витамины, активной формой которых является НАД. Назовите
витамин, активной формой которого является ФАД.
Изучите
Изучите
зависимость
специфичность
ферментативной
ферментов.
реакции
от
температуры.
1.Выпишите понятия специфичности фермента и подумайте, чем
обусловлена специфичность ферментов. Объясните биологический смысл
специфичности.
2. Приведите примеры ферментов с абсолютной, групповой и
стереохимической специфичностью.
3. Вспомните теории энзим - субстратных взаимодействий Фишера и
Кошленда и дайте определение, какая из этих теорий приемлема на
современном уровне для объяснения специфичности ферментов.
1. Графически изобразите зависимость активности ферментов от
температуры.
2. Охарактеризуйте состояние фермента при 00С и при 1000С.
3. Приведите примеры термолабильных и термостабильных ферментов.
4. Какое практическое значение имеют знания зависимости активности
ферментов от температуры.
Изучите
современную
классификацию
и номенклатуру
ферментов.
Изучите
зависимость
ферментативно
й активности от
рН среды.
1. Изобразите графическую зависимость от рН среды активности пепсина,
трипсина, амилазы слюны, кислой и щелочной фосфатазы.
2. Выделите три ведущих фактора, объясняющие зависимость
ферментативного катализа от рН среды.
3. Поясните, для чего специалисту медицины необходимо знать свойства
ферментов.
1. Приведите классификацию ферментов. На чем основана классификация
ферментов?
2. Напишите примеры типов реакций, катализируемых каждым из 6 классов
ферментов, дайте ферментам систематические названия.
3. Определите, к какому классу, относятся ферменты: α-амилаза, щелочная
фосфатаза, холинэстераза, моноаминооксидаза.
2.2. Регуляция активности ферментов. Ферменты в медицинской практике
11
Вопросы раздела
1. Организация химических реакций в организме. (пространственная: цитозоль,
митохондрии и т.д., органоспецифичность).
2.
Типы метаболических путей. (линейный, разветвленный, циклический,
спиральный).
3. Общие неспецифические принципы механизма регуляции активности ферментов.
(количество фермента, температурный оптимум, количество субстрата)
4. Аллостерическая регуляция активности фермента.
5. Зависимость активности ферментов от конформации белков.
6. Ингибиторы ферментов. Виды ингибиции.
7. Обратимое и необратимое ингибирование.
8. Конкурентное ингибирование.
9. Специфическое и неспецифическое ингибирование.
10. Понятие о сигнальных ферментах.
11. Понятие об изоферментах. Значение изоферментов в клинике.
12. Изоферменты ЛДГ и их роль в диагностике.
13. Локализация изоферментов ЛДГ.
14. Органоспецифичность ферментов. Трансаминазы и роль в диагностике
заболеваний печени и сердца.
15. Значение определения ферментов с целью прогноза и лечения заболеваний.
Иммобилизованные ферменты.
16. Заместительные ферменты, применение.
Для усвоения темы выполните задания, представленные в таблице 5.
Таблица 5. Кинетика ферментативных реакций
Задание
Изучите основы
кинетики
ферментативных
реакций.
Указания к выполнению задания
1.Изучите зависимость скорости ферментативной реакции от
концентрации субстрата: напишите уравнение МихаэлисаМентен; Какой вид принимает уравнение Михаэлиса-Ментен
при очень низких концентрациях
и при высоких
концентрациях субстрата?
Изучите влияние 1. Приведите классификацию типов ингибирования
ингибиторов
на ферментов:
активность
1)
фермента.
2)
3) и.т.д.
2. Приведите примеры неспецифических ингибиторов и
объясните механизм их действия.
3. Схематически изобразите механизм действия:
а) конкурентного ингибитора
б) неконкурентного ингибитора
4. Дайте определение понятию «аллостерический центр». В
чем особенность кинетики аллостерических ферментов?
5. Приведите примеры использования различных типов
ингибиторов ферментов в качестве лекарственных средств.
Изучите влияние 1.Перечислите основные типы активировании ферментов.
12
активаторов
на
скорость
ферментативных
реакции.
2.Изучите механизмы активирующего действия ионов
металлов, анионов. Приведите примеры ферментов,
активируемых металлами.
3. Активация путем ограниченного протеолиза. Для каких
ферментов наиболее характерен такой тип активации? Какой
это имеет биологический смысл?
4. Изучите аллостерическую активацию ферментов. Приведите
примеры ферментов, активируемых путем ассоциации,
диссоциации
субъединиц,
ковалентной
модификации
(фосфорилирования-дефосфорилирования).
Для усвоения темы выполните также следующие задания согласно таблице 6.
Таблица 6.Ферменты в медицинской практике
Задание
Указания к выполнению задания
Изучите
1. Дайте определение терминам «изоферменты» и
изоферменты,
«множественные формы ферментов».
множественные
2. Приведите примеры ферментов, имеющих изоферментный
формы
спектр.
ферментов
и 3. Объясните, каков биологический смысл того, что многие
мультиферментн регуляторные ферменты имеют изоферменты. Приведите
ые комплексы.
примеры.
4. Объясните, какое диагностическое и прогностическое
значение имеет определение изоферментного спектра
ферментов сыворотки крови и мочи в клинике.
6. Дайте определение понятию «мультиферментный
комплекс».
7. Приведите примеры мультиэнзимных комплексов.
Изучите методы 1. Укажите, на каком свойстве ферментов основано
определения
определение их активности в биологических жидкостях.
активности
2. Напишите, что принимается за единицу каталитической
ферментов.
активности фермента. Что такое катал, международные
единицы активности МЕ?
4. Напишите, что называется числом оборота или
молекулярной активностью, удельной активностью фермента.
5. В каких условиях производят измерение активности
ферментов для того, чтобы скорость ферментативной реакции
была пропорциональна концентрации фермента?
Изучите
1.Что такое энзимопатология? Приведите примеры
основные
заболеваний, связанных с генетическими дефектами
направления
различных ферментов.
медицинской
2. Приведите примеры использования ферментов в качестве
энзимологии.
лекарственных средств.
3.
Что
такое
энзимодиагностика?
Что
такое
13
органоспецифичные ферменты?
Раздел 3. Биологические мембраны. Биохимия питания. Общие пути катаболизма.
Биоэнергетика
3.1. Биологические мембраны.
1. Биологические мембраны, понятие. Мембранные структуры клетки (плазматическая
мембрана, аппарат Гольджи, ЭПР, лизосомы, митохондрии и др.).
2. Свойства и функции биологических мембран.
3. Строение мембран. Жидкостно-мозаическая модель плазматической мембраны.
4. Мембранные липиды: структура и свойства липидов. Трансмембранная ассиметрия.
Функции липидов мембран.
5. Особенности строения мембранных белков, локализация (интегральные, липидсвязанные белки, периферические белки), функции.
6. Цитоскелет и гликокаликс мембран.
7. Перенос веществ через мембраны. Механизмы переноса веществ: унипорт, симпорт,
антипорт.
8. Пассивный трансмембранный транспорт: осмос, простая диффузия, облегченная
диффузия, фильтрация.
9. Активный транспорт: каналы и транспортеры (первичные, вторичные, унипортеры).
10. Перенос макромолекул через мембраны: эндоцитоз, экзоцитоз.
11. Трансмембранная передача сигнала. Виды механизмов передачи сигналов.
Сигнальные молекулы.
12. Участие в межклеточных взаимодействиях. Липидные рафты.
Таблица 6 . Биологические мембраны.
Задание
Указания к выполнению задания
Классификаци Определение биологической мембраны. Основные разновидности
я и функции биологических мембран:ядерную, митохондриальная, лизосомальная,
биомембран
мембраны комплекса Гольджи, эндоплазматический ретикулум.
Функции.
Схема строения биологической мембраны (по Сингеру и Николсону).
Строение
Строение липидов, входящих в состав клеточных мембран:напишите
мембран
формулы фосфолипидов, гликолипидов, холестерола. Амфипатические
свойства липидов мембран. Белки мембран (интегральные,
периферические): особенности структуры, свойства, функции.
Взаимодействия белков и липидов в биологических мембранах.
Асимметрия мембран (примеры). Способность белков и липидов
мембран к латеральной диффузии. Ограниченная возможность
поперечной диффузии в мембранах. Гликокаликс, понятие, функции.
14
Механизмы
переноса
веществ.
Трансмембран
ная передача
сигнала.
Понятие: унипорт, симпорт, антипорт.
Пассивный трансмембранный транспорт: осмос, простая диффузия,
облегченная диффузия, фильтрация.
Активный транспорт: каналы и транспортеры (первичные, вторичные,
унипортеры).
Эндоцитоз, экзоцитоз:понятие, разновидности и механизмы, функции.
Виды рецепторов: связанные с ионными каналами, с ферментативной
активностью, сопряженные с G-белками, ядерные и
цитоплазматические рецепторы.
Виды механизмов передачи сигналов: взаимодействие рецептора с
сигнальной
молекулой
(первичным
посредником);
активация
мембранного фермента, ответственного за образование вторичного
посредника; образование вторичного посредника цАМФ, цГМФ, ИФ3,
ДАГ или Са2+; активация посредниками специфических белков.
Сигнальные молекулы:гормоны, медиаторы, факторы роста, NO.
Теория липидных рафтов.Липидные рафты, строение, особенности
функционирования.
3.2.Введение в обмен веществ и энергии. Роль витаминов
Вопросы раздела
1. Обмен веществ: питание, метаболизм, выделение продуктов метаболизма.
2. Катаболизм и анаболизм.
3. Общая схема катаболизма основных пищевых веществ, стадии катаболизма,
конечные продукты.
4. Взаимосвязь катаболизма и анаболизма через производство энергии.
5. Роль АТФ в жизнедеятельности клеток.
6. Основные пищевые вещества: углеводы, жиры, белки.
7. Незаменимые компоненты основных пищевых веществ. Незаменимые
аминокислоты; пищевая ценность разных белков; незаменимые жирные кислоты.
8. Витамины. Классификация. Номенклатура.
9. Гипер-, гипо-, авитаминозы. Причины.
10. Антивитамины.
11. Роль витаминов в обмене веществ: связь с ферментами.
Таблица 7 . Биологические мембраны. Введение в обмен веществ и энергии
Задание
Восстановите в
памяти общие
сведения
об
обмене
веществ
и
энергии.
Изучите
свойства
и
функции
Указания к выполнению задания
1Каково
назначение
метаболизма?
Охарактеризуйте
фазы
промежуточного
(внутриклеточного)
метаболизма:
катабализм,
анаболизм.
2.Определение экзергонических и эндергонических реакций. Как
сопряжены между собой эти процессы?
Что такое цикл АТФ-АДФ. Почему он назван амфиболическим циклом?
2. Найдите в учебнике (таблица) и ознакомьтесь с важнейшими
макроэргическими соединениями и значениями свободной энергии
Гиббса их гидролиза:
15
макроэргическ а) ди- и трифосфонуклеозиды аденина
их соединений. б) ацилфосфаты - ангидриды карбоновых и фосфорной кислот:
ацетилфосфат, 1,3-дифосфоглицерат;
в) енолфосфаты – фосфоенолпируват;
г) гуанидинфосфаты – креатинфосфат;
д) тиоловые эфиры - ацетил-КоА и сукцинил-КоА;
е) сульфониевые соединения - S-аденозилметионин.
Отметьте центральное место среди этих соединений АТФ.
Фазы
Перечислите и охарактеризуйте первую подготовительную фазу
освобождения (гидролиз в кишечнике или внутри клетки биополимеров), вторую фазу
энергии
из (частичный распад мономеров до ключевых продуктов (ацетил КоА и
питательных
кислоты цикла Кребса), третью фазу (окончательный распад до
веществ.
углекислого газа и воды с полным высвобождением энергии)
Общие
пути Выпишите величину освобождающейся энергии в калориях при
катаболизма
окислении 1г белка,1г жира,1 г углеводов.
пищевых
2.Схематически изобразите пути и этапы унификации окислительных
веществ
и субстратов в животном организме (таблица).
унификации
Заполните таблицу.
энергетически
Где
Суть процесса
Энергетическая
х субстратов.
протекает
эфф ктивность
ЖКТ
Пищеварение:
1%
полимеры
распадаются
до
мономеров
Цитоплазма Тканевые
20-30%
клеток
превращения:
Митохондри
и
Таблица 8. Витамины.
Восстановите в
памяти
номенклатуру,
классификацию
витаминов и виды
нарушении баланса
витаминов в
организме.
1.
Охарактеризуйте
понятие
гиповитаминоз,
авитаминоз
и
гипервитаминоз.
2. В чем отличие между первичным и вторичным гиповитаминозом.
3. Дайте понятие об антивитаминах и приведите их классификацию. Как
применяются витамины в медицине?
4. Перечислите основные группы состояний и заболеваний, приводящие
ко вторичному гиповитаминозу:
а) б) в) г) д) е)
5. Напишите основные общие (неспецифические) проявления (признаки)
гипо- и авитаминозов: а) б) в) г)
16
Изучите
витаминоподобные
вещества
Изучите
свойстважирораств
оримых витаминов
А, Д, Е, К, βкаротин
1. В чем отличие витаминов и витаминоподобных веществ?
2. Дайте характеристику (структура, биологическая роль) липоевой
кислоте, холину, инозиту, витамину U.
1.Начертите в тетради и заполните таблицу:
Витамин:
А
Д
Е
К
Изучите свойства
водорастворимых
витаминов
–
аскорбиновую
кислоту и витамин
Р.
1. Начертите в тетради и заполните следующую таблицу:
Формула
Специфические признаки
Авитаминоза
Биологическая роль
(кратко сформулируйте)
Активная форма
Суточная потребность
Основные пищевые источники
Проявления
гипервитаминоза
2.Напишите формулы ненасыщенных жирных кислот – линолевой,
линоленовой, арахидоновой.
Витамин
С
Р
Формула
Специфические названия
авитаминоза (если он есть)
Суточная
потребность
Основные
пищевые
источники
В каждой химической формуле укажите родоначальную структуру
соединения.
Таблица 9.Сведения о витаминах, имеющих коферментные формы
Задание
Изучите
водорастворимые
витамины,
имеющие
коферментные формы.
Указания к выполнению задания
1. Начертите в тетради и заполните следующую таблицу:
Витамин
названия
Структура
РР В1 В2 В3 В6 В12 Н Фолацин
17
Суточная потребность
Основные пищевые
источники
Специфические названия
авитаминоза
Название
кофермента,
содержащего витамин
Класс
содержащих
кофермент,
ферментов,
данный
Тип
катализируемой
коферментом
биохимической реакции.
3.3. Биологическое окисление. Цикл трикарбоновых кислот -общий путь
катаболизма. Строение дыхательной цепи
Вопросы раздела
1.Биологическое окисление, его суть. Единая энергетическая валюта.
2. Роль дегидрирования в биологическом окислении. Характеристика дегидрогеназ
(НАД и ФАД-зависимые дегидрогеназы).
4. Понятие о специфических путях катабализма и общем пути катабализма.
5.Окислительное декарбоксилирование пирувата: последовательность стадий, строение
пируватдегидрогеназного комплекса. Общий путь метаболизма – цикл лимонной
кислоты ЦТК. Химизм. Локализация в клетке. Субстраты. Ферменты. Связь между
общим путём катабализма и цепью переноса электронов и протонов в митохондриях.
Окислительные и неокислительные стадии ЦТК.
7. Регуляция ЦТК. Анаболическиефункции ЦТК. Реакции, пополняющие цитратный
цикл.
8. Биологическое значение цикла трикарбоновых кислот.
Таблица 10.Сведения о процессе биологического окислении
Задание
Изучите сущность
процесса
биологического
окисления.
Указания к выполнению задания
1.Дайте определение биологического окисления. Отметьте
функции этого процесса: детоксикация ксенобиотиков, устранение
шлаков, синтез метаболитов, регуляция обмена веществ,
энергетическое обеспечение.
2. Классификация процессов биологического окисления: свободное
окисление (в цитозоле, мембраны лизосом, пероксисом, аппарата
Гольджи, на внешних мембранах митохондрий и хлоропластов) и
окисление, сопряженное с синтезом АТФ (субстратное
18
фосфорилирование в растворимой части клетки и окислительное
фосфорилирование во внутренней мембране митохондрий). Дайте
краткую характеристику этим процессам, укажитте их
локализацию в клетке.
1.Вспомните структуру и роль пиридиновых и флавиновых
Изучите
дегидрогеназ.
структуру
и 2.Напишите структурные формулы НАД+, НАДФ+, ФМН, ФАД и
функции
схематически представьте их взаимодействие с субстратами
основных
окисления.
ферментов
3.Напишите структуру и реакцию восстановления и окисления
биологического
убихинона.
окисления.
4. Перечислите цитохромы дыхательной цепи митохондрий и
выпишите особенности их структуры и биологическую роль.
5.Напишите структуру простетической части цитохрома С.
6. Вспомните определение формального редокс-потенциала
окислительно-восстановительной пары. Ознакомьтесь (таблица в
учебнике) со значениями редокс-потенциалов сопряженных
окислительно-восстановительных пар НАД+/НАДН, ФАД+/ФАД,
НАДФ+/НАДФН, сукцинат/фумарат, цитохромов b, c1 , a, a3 (Fe
3+/ Fe 2+).
Изучите механизм
окислительного
декарбоксилирова
ния
пировиноградной
кислоты.
Изучите
цикл
трикарбоновых
кислот Кребса
1.Схематически представьте строение пируватдекарбоксилазного
мультиэнзимного комплекса.
2.Напишите химизм этапов декарбоксилирования пировиноградной
кислоты и укажите валовое уравнение этих превращений.
1. Напишите химизм этапов цикла Кребса с указанием
соответствующих ферментов.
2. Изучите регуляцию цикла трикарбоновых кислот. Выпишите
регуляторные ферменты и факторы, определяющие скорость
протекания процесса.
3.Выпишите анаболические функции ЦТК и реакции, поплняющие
цикл Кребса.
3.4. Тканевое дыхание. Окислительное фосфорилирование и
транспортные системы митохондрий
Вопросы раздела
1.Строение митохондрии, их функции. Ферментативные реакции, протекающие в
матриксе митохондрий. Транспортные системы митохондрий.
2.Судьба атомов водорода (2H⁺ и 2е¯), покинувших окисляемые субстраты в составе
НАД- и ФАД-зависимых дегидрогеназ, катализирующих окислительные стадии цикла
Кребса.
19
3.Дыхательная цепь. Компоненты дыхательных цепей (флавопротеид, КоQ, цитохромы
b, c1, c, a, a3. Особенности строения. Биологическая роль. Ред/окс потенциалы каждого
из компонентов дыхательной цепи.
4.Окислительное фосфорилирование и его роль. Хемиосмотическая теория сопряжения
окисления и фосфорилирования Митчела. Коэффициент сопряжения окисления и
фосфорилирования (Р/О).Разобщение окисления и фосфорилирования в норме и при
патологии.
5. Дыхание и гипоксические состояния.
6.Свободные радикалы, образование (ферментативное, не ферментативное), виды.
7.Регуляция свободнорадикального окисления. Антиоксиданты.
8.Значение свободных радикалов в жизнедеятельности организма.
9.Способы профилактики и коррекции свободнорадикального окисления.
10. Методы исследования свободных радикалов.
11.Хемилюминесцентный анализ в биологии и медицине.
Таблица 11. Тканевое дыхание
Задание
Указания к выполнению задания
Изучите
строение
биологичес
ких
мембран.
Вспомните строение и функции биологических мембран. Опишите
функции биологических мембран. Охарактеризуйте двойной липидный
слой – основу биологической мембраны. Вспомните положение
интегральных, поверхностных белков, гликолипидов, олигосахаридов,
холестерола в мембране. Дайте классификацию видам транспорта через
мембраны: пассивный, активный. Что такое симпорт, антипорт?
Приведите примеры транспорта веществ без участия белковпереносчиков и при их участии. Опишите структуру митохондрий, их
функции. Охарактеризуйте транспортные системы митохондрий, их
функции.
Изучите
механизм
биологичес
кого
окисления в
дыхательно
й
цепи
ферментов
внутренней
мембраны
митохондри
й (тканевое
дыхание) и
его связи с
процессами
синтеза
АТФ.
1.
Схематически
представьте
последовательность
ферментов
дыхательной цепи во внутренней мембране митохондрий.
2. Укажите дыхательные комплексы и участки переноса водорода и
раздельного транспорта электронов и протонов.
3. Выделите пункты наибольшей разности редокс-потенциалов
ферментов дыхательной цепи количество энергии, выделяемой в этих
пунктах в кДж/моль.
4. Схематически изобразите строение митохондрии и «элементарных
частиц» внутренней мембраны, указав расположение ферментов
дыхания и АТФ-синтетазы.
5. Сформулируйте смысл концепции электрохимического механизма
окислительного фосфорилирования (Митчелл).
6.Имейте четкое представление о смысле стехиометрического
коэффициента P/O. Рассчитайте значение коэффициента P/O при
окислении яблочной и при окислении янтарной кислот.
7. Дайте определению понятию «разобщение», выпишите примеры
разобщителей.
8. Объясните, почему цикл трикарбоновых кислот называют основным
энергетическим
котлом.
При
этом
рассчитайте,
сколько
20
восстановленных коферментов образуется при окислении одного
остатка уксусной кислоты и какое количество АТФ может
синтезироваться в процессах окислительного фосфорилирования.
9. Дайте объяснение биологическому смыслу теснейшей взаимосвязи
цикла трикарбоновых кислот и окислительного фосфорилирования.
Разберите
1. Из каких процессов складывается система дыхания животного
понятие:
организма.
дыхание и 2. Рассмотрите цепь переноса электронов, как часть системы тканевого
гипоксия.
дыхания. Что такое дыхательный контроль?
3. Дайте объяснение терморегуляторной функции тканевого дыхания.
4. Дайте понятие респираторной, гемической и тканевой гипоксии.
Нарушение Используя Приложение Биохимические механизмы токсичности
синтеза
выпишите химические агенты и пути нарушения ими синтеза АТФ.
АТФ
Таблица 12. Свободно-радикальное окисление
Задание
Указания к выполнению задания
Изучите
пути
1. Изучите сведения о супероксид-анионе (О2-): в каких реакциях
образования
он образутся и какова его биологическая роль.
активных форм
2. Охарактеризуйте пути образования и биологическую роль
кислорода
пероксида водорода (Н2О2).
(АФК)
3. Напишите реакцию образования перекиси водорода в системе
оксидаз аминокислот и ксантиноксидазы.
4. Напишите
реакции
образования
высокореакционных
гипогалоидов (HOCl, HOBr, HOI), HOSCN с участием перекиси
водорода в присутствии миелопероксидазы, пероксидазы
эозинофилов и лактопероксидазы.
5. Охарактеризуйте
основной
биологический
эффект
гипогалоидов.
6. Охарактеризуйте основные пути образование гидроксильного
радикала OH●и его биологическое днйствие.
7. Напишите реакцию радиолиза воды.
8. Приведите примеры реакций образования синглетного
кислорода (О12). Дайте понятие процесса хемилюминесценции.
9. Напишите реакцию образования оксида азота (II) (NO) при
участии NO-синтетазы. Опишите биологические действие на
нервную, сосудистую, свертывающую и фагоцитарную
системы.
10. Какова сущность хемилюминесцентного анализа в биологии и
медицине.
Изучите
сущность
1. Напишите реакции зарождения цепи радикальных реакций с
21
процесса
образованием органических радикалов (R●).
перекисного
2. Напишите реакции развития цепных реакций с остатками
окисления
непредельных жирных кислот.
липидов (ПОЛ) и
перекисного
3. Представьте реакции обрыва цепи с образованием неактивных
окисления
продуктов.
белков (ПОБ)
4. Что такое перекисное окисление белков? Каковы механизмы
деструкции белков в ходе перекисного окисления? Обратите
внимание, что окислительная модификация белков (ОМБ) играет
ключевую роль в молекулярных механизмах окислительного стресса
и является пусковым механизмом к окислительной деструкции
других молекул (липиды, ДНК) клетки.
Объясните
биологическое
значение
перекисного
окисления
липидов (ПОЛ),
белков,
нуклеиновых
кислот.
Изучите
механизмы
действия
системы
антиоксидантной
защиты
организма
1. Объясните, почему процесс ПОЛ связан с биологическими
мембранами.
2. Охарактеризуйте участие ПОЛ в обновлении биомембран.
3. Охарактеризуйте участие ПОЛ в синтезе эйкозаноидов –
простагландинов, тромбоксанов, простациклинов, лейкотриенов.
4. Перечислите факторы, стимулирующие ПОЛ с развитием
окислительного стресса.
1. Дайте определение понятию «антиоксиданты». На какие группы по
механизму действия они делятся?
2. Охарактеризуйте группу «перехватчиков» органических радикалов
– витамин Е (α-токоферол), убихинон (КоQ), витамин С (аскорбиновую
кислоту), β-каротин, глутатион.
3. Охарактеризуйте аниоксиданты–хелатирующие соединения:
церулоплазмин, ферритин-трансферин.
4. Изучите ферменты системы антиоксидантной защиты:
а) супероксиддисмутазу (СОД): какие ионы металлов содержатся в
составе СОД; напишите реакции, катализируемые СОД;
б) каталазу: напишите реакцию, катализируемую данным
ферментом;
в) глутатионпероксидазу: напишите реакции, катализируемые
данным ферментом; почему недостаточное поступление селена вместе
с пищей ведет к снижению активности системы антиоксидантной
защиты организма?
Раздел 4. Взаимосвязь и регуляция обмена веществ. Гормоны
4.1.
Биохимия
гормонов.
Молекулярные
гормонального сигнала
Вопросы к разделу
механизмы
передачи
22
1. Основные системы регуляции метаболизма и межклеточных коммуникаций.
Иерархия регуляторных систем.
2. Гормоны. Определение. Роль гормонов в регуляции обмена веществ и
функций организма. Классификации и номенклатура гормонов.
3. Механизмы регуляции, поддерживающие концентрацию гормонов в крови
на необходимом уровне (механизмы положительной и отрицательной
обратной связи)
4. Понятие о дистантном действии гормонов. Гормоны как первичные
посредники передачи информации от ЦНС в клетку. Ткани-мишени для
гормонов.
5. Рецепторы гормонов. Химическая природа рецепторов. Особенности их
строения. Локализация рецепторов в клетке в зависимости от структурных
особенностей гормона.
6. Мембранно-цитозольный механизм действия гормонов. Рецепторы,
локализованные в мембране. Их характеристика. Роль вторичных
мессенджеров (цАМФ, цГМФ, инозитол-1,4,5- трифосфат, ДАГ, ионы
кальция)
7. Механизмы передачи информации через рецепторы, сопряженные с Gбелками. Аденилатциклазная система. Инозитолфосфатная система.
Участники этих систем.
8. Последовательность событий передачи сигнала первичных мессенджеров в
клетку с помощью аденилатциклазной системы. Активация и инактивация
аденилатциклазы
и
протеинкиназы
А.
Фосфодиэстераза
и
фосфопротеинфосфатаза). Участие аденилатциклазной системы в регуляции
экспрессии генов. Примеры гормонов, передающих информацию через эту
систему.
9. Последовательность событий передачи гормонального сигнала в клетку с
помощью инозитолфосфатной системы. Рецептор - G-белок, ФЛС –
образование ДАГ и ИФ – активация протеинкиназы С. Кальмодулин. Сакальмодулин зависимые протеинкиназы. Инактивация системы. Примеры
гормонов, передающих информацию через эту систему.
10. Каталитические рецепторы, проявляющие тирозинкиназную активность.
Общая схема механизма активации и инактивации. Примеры гормонов,
передающих информацию через эту систему.
11. Рецепторы
гормонов
с
гуанилатциклазной
активностью.
Виды
гуанилатциклазы. Протеинкиназа G. Примеры гормонов, передающих
информацию через эту систему. Роль и механизм действия NO как
вторичного посредника.
12. Передача
сигнала
с
помощью
внутриклеточных
рецепторов.
Последовательность событий, приводящих к изменению скорости
транскрипции. Примеры гормонов, передающих информацию через эту
систему.
Таблица 13. Гормоны, механизмы действия
Задание
Характеристика задания
Сформулируйт 1. Сформулируйте современное понятие «гормон», подчеркнув
е
понятие основные отличительные особенности этой группы сигнальных
«гормон»,
молекул.
23
рассмотрите
классификаци
ю гормонов.
2. Перечислите эндокринные железы и продуцируемые ими
гормоны.
3. Охарактеризуйте различия между системными гормонами и
тканевыми гормонами.
4. Выделите основные группы гормонов по химической природе и
приведите примеры.
5. Охарактеризуйте гормоны по влиянию на отдельные виды обмена
(обмена белков, липидов, углеводов).
Рассмотрите
1. Выделите основные биологические функции гормонов.
основные
2. Подчеркните особенности синтеза, транспорта, взаимодействия с
принципы
клетками и основные эффекты гормонов: регуляцию активности
действия
белков, биогенеза и продолжительности их функционирования.
гормонов
на 3. Охарактеризуйте понятие «клетка-мишень» и особенности гормонметаболизм
рецепторных взаимодействий.
клеток.
9.Изучите
1. Дайте классификацию мембранных рецепторов. Что такое
молекулярные «первичный месенджер», «каскад передачи сигнала», «вторичный
механизмы
мессенджер»
внутриклеточн 2. Охарактеризуйте рецепторные комплексы стероидных и белковоой
передачи пептидных гормонов.
гормональных 3. Выпишите схему действия на «клетки-мишени» стероидных
сигналов.
гормонов и йодированных гормонов щитовидной железы.
4. Перечислите вторичные посредники передачи гормональных
сигналов.
5. Выпишите схему действия гормонов через аденилатциклазную
систему.
6. Выпишите схему передачи сигналов инозитолфосфатной системой.
Дайте общую схему механизма действия каталитических рецепторов
тирозинкиназной активности. Приведите примеры гормонов.
4.2. Гормоны белковой природы
Вопросы раздела
1. Опосредованные механизмы передачи гормональных сигналов в клетки.
Мессенджеры второго порядка, их влияние на метаболический фон в клетке
2. Строение, биосинтез, биологическое действие гормонов гипоталамуса
(либерины, статины), гипофиза (гормоны аденогипофиза и нейрогипофиза).
3. Нарушения функций гипоталамо-гипофизарной системы
4. Гормоны щитовидной железы. Биосинтез. Транспорт и метаболизм.
Регуляция синтеза и секреции йодтиронинов. Механизмы отрицательной
обратной связи
5. Механизм
действия
и
биологические
функции
йодтиронинов.
Метаболические влияния.
6. Заболевания щитовидной железы
7. Гормоны мозгового слоя надпочечников. Синтез и секреция катехоламинов.
Механизм действия и биологические функции. Метаболические влияния.
8. Патология мозгового вещества надпочечников
.
24
Таблица 14. Гормоны белковой природы
Задание
Рассмотрите
опосредованные
механизмы передачи
гормонального
сигнала
Изучите
гормоны
гипоталамуса
и
гипофиза.
Методические указания к выполнению задания
Дайте определение опосредованным механизмам передачи
гормональных сигналов в клетки. Что такое мессенджеры
второго порядка, каково их влияние на метаболический фон
в клетке
1. Объясните, почему гипоталамус выполняет роль
вегетативного центра нервно-рефлекторной и эндокринной
регуляции обмена веществ.
2. Охарактеризуйте
структуру
и
роль
гормонов
гипоталамуса:
релизинг-гормонов,
статинов
и
нейрогормонов (вазопрессина, окситоцита)
3. Почему
вазопрессин
получил
название
«антидиуретический гормон»? Каковы причины и
проявления несахарного диабета?
4. Разберите
структуру
и
биологическую
роль
соматотропина,
фолликустимулирующего
гормона,
лютеинизирующего гормона, пролактита, тиротропина,
кортикотропина.
5. Охарактеризуйте основы автономной саморегуляции
систем – гипоталамо-гипофизарно-гонадной, гипоталамогипофизарно-тиреоидной
и
гипоталамо-гипофизарнокортикоидной оси.
Изучите
1. Напишите основные этапы биосинтеза йодированных
йодированные
гормонов щитовидной железы.
гормоны щитовидной 2. Отметьте особенности транспорта
в крови и
железы.
взаимодействия с рецепторами тироксина и трийодтиронина.
3. Рассмотрите
основные
физиологические
эффекты
тиреоидных гормонов, влияние на энергетический обмен,
обмен углеводов, липидов и белков.
4. Охарактеризуйте заболевания, связанные с гипер- и
гипопродукцией тироксина и трийодтиронина.
Изучите пептидные 1. Опишите структуру и метаболические функции в костной
гормоны,
ткани, почках и тонком кишечнике кальцитонина
регулирующие
щитовидной железы.
кальций-фосфорный
2. Опишите структуру и влияние на кальций-фосфорный
обмен.
обмен паратгормона.
Изучите
инсулин 1. Охарактеризуйте особенности структуры и биосинтеза
поджелудочной
инсулина. Перечислите стимулы, регулирующие инкрецию
железы.
инсулина.
2. Обратите внимание на рецептор инсулина, обладающего
каталитической активностью.
25
Изучите структуру и
влияние на обмен
веществ глюкогона.
Изучите
гормоны
мозгового
слоя
надпочечников.
Изучите пептидные
гормоны,
регулирующие
кальций-фосфорный
обмен.
3. Отметьте влияние инсулина на ключевые регуляторные
ферменты гликолиза, гликогенеза,
апотомического
окисления, цикла трикарбоновых кислот, липогенеза,
трансляции белка.
4. Выпишите
схему
молекулярного
механизма
внутриклеточной передачи гормонального сигнала инсулина.
1. Опишите структуру и метаболическое влияние глюкогона
на обмен углеводов и нейтрального жира.
2. Представьте схему внутриклеточного механизма передачи
гормонального сигнала глюкогона на обмен гликогена и
нейтрального жира.
1. Напишите химизм реакций биосинтеза норадреналина и
адреналина из тирозина.
2. Перечислите физиологические эффекты адреналина и
норадреналина:
а)
1)
б)
2)
в) и др.
3) и т.д.
3. Перечислите биохимические эффекты адреналина в
печени, мышечной ткани и жировой ткани.
4. Представьте схему аденилатциклазного пути мобилизации
гликогена и нейтрального жира при
взаимодействии
адреналина с β-рецепторами.
3. Опишите структуру и метаболические функции в костной
ткани, почках и тонком кишечнике кальцитонина
щитовидной железы.
4. Опишите структуру и влияние на кальций-фосфорный
обмен паратгормона.
4.3.Стероидные гормоны
Вопросы раздела
1. Ось «гипоталамус – гипофиз – кора надпочечников». Регуляция их синтеза и
секреции. АКТГ. Структура, образование из ПОМК (механизм
ограниченного протеолиза). Ткань-мишень. Механизмы отрицательной
обратной связи как основной механизм контроля концентрации
глюкокортикоидов в крови в норме.
2. Стероидные
гормоны
коры
надпочечников
(глюкокортикоиды,
минералкортикоиды, секскортикоиды). Особенности структуры. Синтез.
Транспорт. Катаболизм Биологическая роль
3. Кортизол – основной глюкокортикоид человека. Структура. Биологические
функции
Механизм действия на клетку. Ткани-мишени. Рецепторы.
Неоднозначное влияние глюкокортикоидов на разные ткани-мишени.
4. Биологические функции глюкокортикоидов, дающие возможность
использовать их (и их структурные аналоги) в качестве лекарственных
26
препаратов при лечении не эндокринных заболеваний. Возможные
осложнения такого лечения
5. Изменения метаболизма при гипо- и гиперфункции коры надпочечников.
6. Роль гормонов в регуляции репродуктивной функции организма.
Гонадотропные гормоны передней доли гипофиза. Регуляция секреции ФСГ
и ЛГ. Механизм действия и эффекты этих гормонов на ткани-мишени
7. Мужские половые гормоны. Синтез. Регуляция синтеза и секреции. Тканимишени для андрогенов. Метаболические и физиологические эффекты
8. Женские половые гормоны. Эстрогены. Прогестины. Синтез. Регуляция
синтеза и секреции под влиянием ЛГ и ФСГ. Цикличность процесса.
9. Механизм действия, метаболические эффекты эстрогенов и прогестерона
10. Фетоплацентарный комплекс.
Таблица 15. Стероидные гормоны
Задание
Повторите
особенности
взаимодействия
стероидных
гормонов
с
рецепторами.
Изучите
мужские
половые гормоны.
Методические указания к выполнению задания
1. Охарактеризуйте
рецепторные
стероидных гормонов.
2. Представьте схему молекулярного
действия стероидных гормонов в клетке.
комплексы
механизма
1. Выпишите структурные формулы тестостерона и
андростерона.
2. Охарактеризуйте
физиологические
эффекты
тестостерона и влияние на обмен белков и липидов.
Изучите
женские 1. Напишите
структурные
формулы
основных
половые гормоны.
эстрогенов: эстрадиола, эстрона и эстриола, и
прогестерона.
2. Перечислите физиологические функции эстрогенов и
особенности их влияния на обмен веществ.
3. Выпишите физиологические функции прогестерона.
4. Охарактеризуйте динамику изменений содержания
эстрадиола и прогестерона в отдельные фазы
менструального женщин.
5. Представьте схему взаиморегуляции инкреции по
типу обратной
связи
половых
гормонов и
гонадотропинов аденогипофиза.
Изучите
гормоны 1. Выпишите основные группы кортикостероидных
коры
гормонов.
надпочечников.
2. Отметьте какие соединения являются исходными
субстратами их биосинтеза и какие гормоны
синтезируются в разных зонах коры надпочечников.
3. Назовите белки-транспортеры глюкокортикоидов в
плазме крови.
27
4. Перечислите
основные
глюкокортикоиды
и
напишите их структуру.
5. Охарактеризуйте влияние глюкокортикоидов на
обмен углеводов.
6. Охарактеризуйте особенности и направленность
действия глюкокортикоидов на обмен белков и
липидов.
7. Представьте схему автономной саморегуляции
гипоталамо-гипофизарно-кортикальной системы.
8. Выпишите структурную формулу альдостерона –
основного минералкортикоида и охарактеризуйте его
влияние на водно-солевой обмен.
9. Какие изменения метаболизма происходят при гипои гиперфункции коры надпочечников? Назовите
причины могущие вызвать эти состояния.
Изучите некоторые 1. Охарактеризуйте структуру и биологическую роль
тканевые гормоны.
гормонов желудочно-кишечного тракта: гастрина,
секретина.
2. Отметьте особенности структуры, выработки,
регуляции синтеза эритропоэтина. Какова его
биологическая функция?
3. Разберите ренин-ангиотензиновую и каллекреинкининовую систему, участвующие в регуляции тонуса
кровеносных сосудов.
4. Охарактеризуйте структуру и биологическую роль
гормона белой жировой ткани-лептина.
Изучите
гормоны- 1. Изучите особенности структуры, номенклатуру и
производные
классификацию простагландинов и лейкотриенов, пути
жирных кислот.
их образования.
2. Обратите внимание на роль этих соединений в
регуляции физиологических процессов.
3. Приведите
примеры
влияния
лекарственных
препаратов на биосинтез прастагландинов: аспирин,
нестероидные противовоспалительные средства.
4. Выпишите
структуры
простагландина
А2,
тромбоксана А2 и лейкотриена А4.
Раздел 5. Обмен белков и аминокислот
5.1. Переваривание и всасывание белков. Пути использования
аминокислот в клетке. Нарушения переваривания белков
Вопросы к разделу
28
1.Переваривание белков. Характеристика протеолитических ферментов, работающих в
желудке. Роль соляной кислоты в переваривании белков.
2. Характеристика протеолитических ферментов, работающих в тонком кишечнике.
Схема активации протеолитических ферментов поджелудочной железы.
Диагностическое значение биохимического анализа желудочного и дуоденального
сока. Ингибиторы протеиназ для лечения панкреатитов.
3.Всасывание продуктов гидролиза белка.
4. Гниение белков в кишечнике. Механизмы обезвреживания продуктов,
образующихся при этом процессе.
5.Пул аминокислот в клетке. Пополнение пула аминокислот за счет эндогенного
распада дефектных тканевых белков.
6.Роль убиквитина и процессов гликозилирования в «мечении» старых белков в
клетке. Роль шаперонов.
7.Внутриклеточные протеазы.
8.Возможные пути использования аминокислот в клетке.
Таблица 16. Переваривание белков
Задание
Указания к выполнению задания
Вспомните биологическую роль белков. Напишите, какие функции выполняют белки
в организме: а), б), в) и.т.д.
Изучите роль пищевых белков.
Выпишите,
какие
факторы
должны
учитываться
при
обосновании
норм
потребления
белка. Напишите формулу
незаменимых аминокислот.
Дайте определение понятию «полноценные
белки»
Дайте общую характеристику процессов Законспектируйте состав желудочного,
переваривания белков в ЖКТ
панкреатического и кишечного соков.
Запишите
сведения
о
субстратной
специфичности протеиназ, оптимуме рН их
действия
Изучите
процессы
белков в желудке
Пепсиноген
переваривания Назовите
условия,
необходимые для
переваривания белков в желудке
Представьте
схему
превращения
пепсиногена в пепсин.
Начертите в тетради и заполните таблицу
Пепсин
гастриксин
Изучите переваривание белков Приведите условия, обеспечивающие переваривание
в кишечнике и всасывание белков в тонком кишечнике
продуктов гидролиза
Перечислите протеолитические ферменты кишечника
29
трипсин
и опишите их роль в переваривании белков и
пептидов. Начертите в тетради и заполните таблицу
химотрипсин эластаза Карбоксипептидазы А и В
Изучите
механизмы
регуляции
секреции
пищеварительных соков и
протеолитических
ферментов
Изучите гниение белков в
кишечнике
Перечислите основные гормоны ЖКТ и назовите их
физиологическую роль. Дайте характеристику их
структуры.
Сформулируйте понятие о гниении белков в кишечнике
Представьте
примеры
химических
процессов
превращения аминокислот в ядовитые продукты
гниения
Дайте примеры основных процессов детоксикации
продуктов гниения
Напишите структурные формулы ФАФС и УДФглюкуроновой
кислоты
и
примеры
реакций
обезвреживания с их участием
5.2.Общие пути катабализма аминокислот. Специфические пути обмена
аминокислот. Обезвреживание и выведение аммиака
Вопросы раздела
1.Общие пути катаболизма аминокислот. Катаболические превращения аминокислот
по α-NH2 группе, по α-СООН группе и по углеродному «скелету».
2.Декарбоксилирование аминокислот. Ферменты. Кофакторы. Продукты.
3.Биогенные амины(гистамин, серотонин, гамма-масляная кислота, катехоламины),
образование, функции. Токсические амины, безвреживание.
4.Трансаминирование (переаминирование). Химизм процесса, характеристика
трансаминаз, роль витамина В6 в трансаминировании.
5.Биологическое значение реакций трансаминирования. Коллекторная функция αкетоглутарата в процессе трансаминирования.
6.Дезаминирование аминокислот. Виды дезаминирования. Окислительное (прямое)
дезаминирование глутамата. Химизм и значение процесса, характеристика
фермента.
7.Трансдезаминирование аминокислот (непрямое дезаминирование). Схема процесса.
Роль α-кетоглутарата, глутамата в этом процессе. Биологическое значение
трансдезаминирования.
8.Судьба безазотистого остатка аминокислот (α-кетокислот). Гликогенные и
кетогенные аминокислоты. Связь обмена аминокислот с ЦТК.
9.Источники и основные пути образования аммиака.
10.Токсичность и пути обезвреживания NH3:
а) восстановительное аминирование a-кетоглутарата;
30
б) образование амидов (глутамина, аспарагина) и аланина — транспортных
форм
аммиака;
в) образование солей аммония (аммонигенез в почках); роль глутамина
(аспарагина) в образовании солей аммония в почках и поддержании кислотноосновного состояния в организме;
г) биосинтез мочевины. Цикл Кребса-Хензелайта (орнитиновый цикл). Химизм
процесса, роль аспартата в этом процессе.
11.Нарушение биосинтеза мочевины. Гипераммониемия. Врожденные ферментные
нарушения цикла мочевинообразования (цитрулинемия и аргининемия).
12.Трансметилирование. Метионин и S-метионин. Синтез креатина, адреналина,
фосфотидилхолинов. Тетрагидрофолиевая кислота, её производные в обмене
аминокислот.
13. Обмен фенилаланина и тирозина в тканях. Фенилкетонурия, методы
предупреждения, лечение. Алкаптонурия. Альбинизм.Нарушения синтеза дофамина
при паркинсонизме.
При подготовке к занятию, используя лекции, учебники и дополнительную
литературу, выполните следующие задания согласно таблице 18.
Таблица 17. Обмен аминокислот
Задание
Указания к выполнению задания
Вспомните структуру и Напишите структуру моноаминомонокарбоновых
свойства аминокислот.
аминокислот.
Напишите
структуру
ароматических
и
гетероциклических аминокислот.
Напишите структуру моноаминодикарбоновых и
диаминомонокарбоновых аминокислот.
Изучите общие пути Дайте
определение
понятию
«клеточный
превращений
метаболический фонд аминокислот».
аминокислот в тканях.
Зарисуйте схему основных путей поступления и
использования аминокислот в клетке.
Изучите
процессы Представьте
общую
схему
процесса
переаминирования,
переаминирования.
дезаминирования
и Вспомните структуру пиридоксальфосфата и
декарбоксилирования
напишите
молекулярный
механизм
аминокислот.
переаминирования.
Объясните
биологический
смысл
переаминирования и его роль во взаимосвязи
обмена аминокислот с углеводами, липидами,
циклом трикарбоновых кислот.
Напишите названия глюкогенных и кетогенных
аминокислот.
Охарактеризуйте типы дезаминирования в живых
системах.
Напишите схему действия глутаматдегидрогеназы
31
Изучите
пути
обезвреживания аммиака
в организме.
Изучите
процессы
обмена
некоторых
аминокислот.
Особенности обмена
аминокислот у детей.
Напишите непрямое дезаминирование аланина,
аспартата, серина.
Напишите
реакции
декарбоксилирования
гистидина, триптофана, лизина, глутамата.
Охарактеризуйте
биологические
эффекты
образующихся аминов.
Напишите схему инактивации аминов в
организме.
Напишите реакции синтеза и распада глутамина.
Представьте схему выведения аммиака с мочой.
Нарисуйте
схему
взаимосвязи
между
орнитиновым циклом и циклом трикарбоновых
кислот.
Объясните, какие соединения являются донорами
первого и второго атомов азота при синтезе
мочевины. Напишите реакции орнитинового
цикла с участием этих соединений.
Представьте схему метаболизма ароматических
аминокислот. Назовите биохимические дефекты
при фенилкетонурии, альбинизме, алкаптонурии.
Напишите примеры реакций метилирования с
участием S-аденозилметионина.
Напишите структуру глутатиона и укажите его
биологическую роль.
Представьте схему превращений цистеина и
глицина.
Отметьте особенности обмена аминокислот в
детском возрасте.
Охарактеризуйте конечные продукты азотистого
обмена
и
их
экскрецию
в
онтогенезе.
Охарактеризуйте физиологическую протеинурию и
креатинурию.
Раздел 6. Обмен нуклеотидов. Матричные синтезы ДНК, РНК, белка
6.1.Обмен нуклеопротеидов: пищеварение, всасывание. Синтез и распад
пуриновых и пиримидиновых мононуклеотидов
Вопросы раздела
1. Нуклеопротеиды. Строение мононуклеотидов, их биологическая роль.
2. Распад ДНК и РНК в желудочно-кишечном тракте, ферменты распада. Тканевой
распад ДНК и РНК, химизм и ферменты деградации.
32
3. Биосинтез и катаболизм пуриновых рибонуклеотидов, регуляция. Заболевания,
связанные с нарушением их метаболизма.
4. Биосинтез и катаболизм пиримидиновых рибонуклеотидов, регуляция. Оротацидурия.
5. Биосинтез дезоксирибонуклеотидов, регуляция. Иммунодефициты. Механизмы
действия противовирусных и противоопухолевых препаратов на ферменты синтеза
рибо- и дезоксирибонуклеотидов.
Таблица 18.Обмен нуклеотидов
Задание
Указания к выполнению задания
Изучите процесс распада Схематически представьте процесс последовательной
нуклеопротеинов в ЖКТ деградации нуклеопротеинов в желудочно-кишечном
и тканях.
тракте до продуктов, подлежащих всасыванию.
Укажите
важнейшие
компоненты
желудочного,
панкреатического и кишечного соков, принимающих
участие в расщеплении нуклеопротеинов.
Схематически
представьте
тканевой
распад
нуклеопротеинов до аминокислот и мононуклеотинов,
укажите необходимые условия.
Перечислите пути использования в организме продуктов
гидролиза нуклеопротеинов экзогенного и эндогенного
происхождения.
Изучите
процессы Напишите цепь последовательных ферментативных
тканевого
синтеза реакций биосинтеза пиримидиновых нуклеотидов.
мононуклеотидов.
Нарисуйте ядро пурина и стрелками обозначьте в нем
происхождение каждого атома углерода и азота.
Укажите принципиальные отличия в основных путях
синтеза пиримидиновых и пуриновых нуклеотидов.
Напишите резервные пути синтеза пиримидиновых
нуклеотидов из уридина при наличии АТФ, а также
пуриновых нуклеотидов из пуриновых оснований и
5-фосфорибозилпирофосфата
при
участии
специфических ферментов.
Изучите пути распада Напишите
два
пути
распада
пиримидинового
пиримидиновых
нуклеотида
с
образованием
основания
и
нуклеотидов в тканях.
фосфорилированного углеводного остатка в виде 5фосфорибозилпирофосфата и рибозо-5-фосфата.
Представьте цепь ферментативных превращений
пиримидиновых производных до конечных продуктов.
Изучите пути распада Напишите два пути распада пуринового нуклеотида с
пуриновых нуклеотидов образованием основания и фосфорилированного
в тканях.
углеводного
остатка
в
виде
5фосфорибозилпирофосфата и рибозо-5-фосфата.
Покажите
процесс
постепенного
расщепления
пуринового производного в мочевую кислоту, назовите
ферменты.
Запишите содержание мочевой кислоты в сыворотке
33
крови здоровых людей.
Рассмотрите причины повышенного содержания
мочевой кислоты, приводящие к развитию подагры и
образованию мочевых камней.
Назовите причину развития синдрома Леша-Нихена.
6.2. Молекулярные механизмы биосинтеза нуклеиновых кислот
Вопросы к разделу
1.Понятие о молекулярной биологии, предмет науки. Центральная догма молекулярной
биологии.
2.Строение и функции ДНК и РНК. Связи, формирующие первичную, вторичную
структуру ДНК и РНК. Видовые различия первичной структуры нуклеиновых кислот.
Типы РНК: рибосомные, матричные, транспортные, их роль. Гибридизация ДНК-ДНК,
ДНК-РНК.
3.Биосинтез ДНК (репликация): стехиометрия реакции. Субстраты, источники энергии,
матрица, ферменты, белки ДНК-репликативного комплекса. Синтез ДНК и фазы
клеточного деления.Роль циклинов и циклинзависимых протеиназ в продвижении
клетки по клеточному циклу. Идентичность ДНК разных клеток многоклеточного
организма.
4. Репарация ошибок и повреждений ДНК. Характеристика ДНК-репарирующего
комплекса.
5.Биосинтез РНК (транскрипция): стехиометрия реакции. ДНК как матрица. РНКполимеразы. Биосинтез рибосомных, транспортных и матричных РНК.
Посттранскрипционные модификации РНК.
5.Молекулярные болезни, причины, классификация. Методы молекулярной биологии в
медицине. Технология рекомбинантных ДНК, конструирование химерных молекул
ДНК и их клонирование. Полимеразная цепная реакция (ПЦР) и полиморфизм длины
рестрикционных фрагментов (ПДРФ) как методы изучения генома диагностики
болезней.Генная терапия.
При подготовке к занятию, используя лекции, учебники и дополнительную
литературу, выполните следующие задания согласно таблице 20.
Таблица 19. Синтез нуклеиноых кислот
Задание
Понятие Молекулярная
биология
Вспомните
строение
нуклеиновых кислот.
Указания к выполнению задания
Выпишите определение науки Молекулярная биология,
её предмен, основную догму (ДНК→РНК→белок)
Напишите структуру АМФ, ГТФ, ЦДФ, УМФ, ТМФ.
Объясните правило комплементарности и продумайте
его значение для строения и функции ДНК, процессов
матричных синтезов.
Назовите основные отличия структуры ДНК и РНК.
Изучите биосинтез ДНК Запишите ферменты и субстраты, необходимые для
и его регуляцию.
синтеза ДНК.
Объясните понятие «репликативная вилка»
Нарисуйте схему биосинтеза ДНК.
34
Изучите
процесс Запишите ферменты и субстраты, необходимые для
биосинтеза РНК.
синтеза РНК.
Дайте характеристику РНК-полимеразе
Изобразите схему процесса, отражающего синтез РНК
– инициацию, элонгацию и терминацию.
Детально охарактеризуйте процесс созревания РНК –
процессинг.
Изучите
механизмы Перечислите мутагенные факторы (химические,
мутагенеза.
физические, биологические).
Назовите виды мутаций и их влияние на структуру
белка.
Охарактеризуйте типы точечных мутаций.
Молекулярные болезни Дайте
определение
молекулярным
болезням.
(протеинопатии)
Выпишите
причины
молекулярных
патологий..Приведите
примеры
молекулярных
болезней, связанных с обменом фенилаланина,
тирозина, триптофана, гликогена, галактозы, липидов.
Выпишите принципы лечения и профилактики
молекулярных болезней.
6.3. Биосинтез белка. Фолдинг белка. Ингибиторы матричных биосинтезов
Вопросы к разделу
1.
Генетический код и его свойства. Концепция: один ген - один белок, цистрон одна подипептидная цепь. Особенности строения информационной РНК.
2.
Особенности строение транспортных РНК. Адапторная функция тРНК.
Взаимодействия аминокислота – тРНК, кодон-антикодон. Строение и роль рибосом в
синтезе белка.
3.
Биосинтез белка. Этапы матричного синтеза белка: рекогниция, инициация и
инициирующий комплекс, элонгация и транслокация, терминация.
4.
Посттрансляционные изменения белка, понятия о фолдинге, прионовых
болезнях.
5.
Биохимические основы биологической эволюции, наследственности и изменчивости. Теория оперона. Схема Жакоба и Мано. Особенности регуляции генов у прои эукариотов, характеристика процессов индукции и репрессии. Роль энхансеров
(усилителей) и селенсеров (тушителей), амплификации (увеличение копий) и
перестройки генов, процессинга, транспорта из ядра в цитоплазму и изменение
стабильности мРНК в регуляции синтеза белков у эукариотов-основа онтогенеза и
специализации органов и тканей организма.
6.
Ингибиторы матричных синтезов (ингибиторы репликации и транскрипции.
Роль антибиотиков. Вирусы, токсины, система интерферона.
Таблица 20. Биосинтез белка
Задание
Указания к выполнению задания
35
Рассмотрите
роль
нуклеиновых кислот в
передаче генетической
информации, принципы
кодирования.
Напишите схему переноса генетической информации.
Дайте определение понятиям «цистрон», «ген», «кодон»,
«антикодон», «триплетный код».
Найдите кодоны для серина и триптофана. Напишите их
антикодоны.
Выпишете особенности триплетного кода.
Изучите
строение Опишите строение малой и большой субъединиц рибосом.
рибосом.
Назовите функции рибосом.
Ознакомьтесь
с Охарактеризуйте фазу активации аминокислот (рекогницию).
основными
этапами Напишите реакцию активации на примере лейцина.
биосинтеза белка.
Опишите трансляцию, обращая внимание на фазы инициации,
элонгации, терминации.
Охарактеризуйте процесс транслокации.
Какое количество макроэргических соединений и на каких
этапах трансляции расходуется при синтезе одной пептидной
связи?
Дайте объяснение возможности образования полисом.
Рассмотрите
механизм Нарисуйте схему регуляции биосинтеза белка у прокариот по
регуляции
биосинтеза Жакобу и Моно.
белка.
Представьте схему регуляции биосинтеза белка уэукариот,
назовите роль энхансеров, сайленсеров.
Изучите
механизм Дайте понятиемолекулярным шаперонам и охарактеризуйте
фолдинга белка
их роль в предотвращении денатурации белков. Опишите
строение, функции, локализацию шаперонов-70.Опишите
процесс участия шаперонов-70 в фолдинге белка.
Охарактеризуйте функции и строение комплекса Ш-60.
Дайте понятие прионам, охарактеризуйте их действие.
Приведите примеры прионовых болезней.
Генотоксичность
Используя
Приложение
Биохимические
механизмы
токсичности законспектируйте материал по генотоксичности,
механизмам
действия генотоксикантов, репарации
повреждений.
Изучите
действие Проинтерпретируйте действие интерферонов, антибиотиков,
ингибиторов матричных ядов, токсинов и некоторых лекарств как ингибиторов
биосинтезов
матричных биосинтезов. Приведите примеры лекарствингибиторов матричных биосинтезов. Опишите механизм их
действия.
Раздел 7. Структура и обмен углеводов
7.1. Обмен углеводов: поступление, переваривание и всасывание. Синтез и
распад гликогена
Вопросы раздела
36
1. Физиологическая роль углеводов в организме у детей и взрослых, их содержание в
тканях.
2. Пищевые источники и потребность организма в углеводах у детей и взрослых.
Переваривание углеводов в желудочно-кишечном тракте. Судьба всосавшихся
моносахаридов. Глюкоза как важнейший метаболит углеводного обмена: общая схема
источников и путей использования глюкозы в организме
3.
Гипо- и гипергликемия. Гипергликемия у детей (алиментарная, эмоциональная).
Патологическая гипергликемия
4. Гликоген как резервный полисахарид. Глюкостатическая функция печени:
а) Синтез гликогена из глюкозы (гликогеногенез);
б) Амилолитический и фосфолитический пути распада гликогена.
5. Глюкоза крови, особенности глюкозы крови у детей в разные возрастные периоды.
Регуляция уровня глюкозы крови. Роль адреналина, глюкагона, инсулина, тиреоидных
гормонов.
6. Изучение углеводного обмена методом однократной сахарной нагрузки:
А) Нормальная сахарная кривая. Биохимические механизмы, определяющие изменения
концентрации глюкозы после сахарной нагрузки.
Б) Изменения сахарной кривой, характерные для заболеваний печени, щитовидной и
поджелудочной желез.
Коэффициент Рафальского и Бодуэна, их значение в
клинической практике.
Таблица 21. Строение и обмен углеводов
Задание
Вспомните
структуру
основных
пищевых
углеводов: моносахаридов,
дисахаридов
и
полисахаридов.
Указания к выполнению задания
Указания к выполнению задания.
1. Напишите структурные циклические формулы: D-глюкозы, -D-глюкозы, D- галактозы и D-фруктозы.
2. Напишите циклические формулы сахарозы, лактозы и
мальтозы. Укажите характер и тип гликозидной связи в
этих дисахаридах. Лактоза – основной углевод пищи у
грудных детей. Каково содержание лактозы в коровьем
и женском молоке ?
3.
Напишите
фрагмент
структуры
амилозы,
амилопектина и гликогена. Укажите типы связей между
остатками моносахаридов.
Изучите
процессы 1. Выпишите в таблицу ферменты, расщепляющие
переваривания и всасывания углеводы в пищеварительных соках желудочноуглеводов
кишечного тракта:
Слюна
Желудочный
сок
Панкреатический сок
Кишечный
сок
2. Схематически изобразите расщепление крахмала в
желудочно-кишечном тракте до глюкозы с указанием
соответствующих ферментов.
3. Напишите реакции гидролиза сахарозы, лактозы и
мальтозы. Укажите ферменты, катализирующие эти
37
реакции.
4. Подумайте, какие пищевые углеводы употребляет
человек в наибольших количествах. Расставьте их в
порядке убывания: 1), 2), 3), 4), 5).
5.
Почему
клетчатка
не
расщепляется
в
пищеварительном тракте? Представьте аргументы в
пользу необходимости употребления клетчатки с пищей.
6. Охарактеризуйте причины и проявления нарушений
переваривания дисахаридов.
7. Какие моносахариды всасываются с наибольшей
скоростью? Почему всасывание
моносахаридов в
кишечнике может происходить против градиента
концентрации?
8.
Охарактеризуйте белки-транспортеры глюкозы
(ГЛЮТ).
9.Каковы
возрастные
особенности
процессов
переваривания и всасывания углеводов?
Изучите
тканевых
глюкозы.
основные пути 1. Напишите реакцию фосфорилирования глюкозы в
превращений клетке, укажите ферменты и их особенности. Каково
биологическое значение этого процесса. Может ли
фосфорилированная глюкоза поступать из клетки
кровь?
2.
Схематически
представьте
основные
пути
превращений глюкозо-6-фосфата в тканях.
Изучите
биосинтез 1. Выпишите, каково примерное процентное содержание
гликогена.
гликогена в различных тканях: печени, мышцах, почках,
сердечной мышце и др.
2. Схематически представьте путь биосинтеза гликогена.
Укажите при этом соответствующие ферменты.
3. Напишите химизм основных этапов синтеза
гликогена.
4. Объясните, почему в клетках как запасный углевод
депонируется гликоген, а не свободная глюкоза.
5. Подумайте, почему в организме человека и животных
резервным полисахаридом является гликоген, а не
крахмал или целлюлоза?
Изучите
пути
распада 1.
Схематически
представьте
с
указанием
гликогена в тканях.
соответствующих ферментов фосфоролитический путь
расщепления гликогена.
2.Схематически
представьте
амилолитические
(гидролитические) пути расщепления гликогена.
3. Охарактеризуйте принципиальное отличие значения
мобилизации гликогена в печени и в других тканях.
4. Дайте определение группе заболеваний, получившие
38
название гликогеновые болезни. Впишите в таблицу
названия ферментов, дефект которых вызывает
определенный тип гликогеноза, и основные проявления
гликогенозов:
Тип, название
Дефектный
Проявления
болезни
фермент
болезни
Изучите
гормональную 1. Укажите ключевые ферменты синтеза и распада
регуляцию обмена гликогена гликогена.
в печени.
2. Выпишите основные гормоны: а) стимулирующие
синтез гликогена; б) стимулирующие распад гликогена.
3. Схематически представьте каскадный молекулярный
механизм мобилизации гликогена под влиянием
адреналина и глюкагона.
4. Схематически представьте механизм стимуляции
инсулином биосинтеза гликогена (гликогенеза).
5. Как изменяется инсулин-глюкагоновый индекс при
переходе
из
абсорбтивного
состояния
в
постабсобтивное?
Изучите содержание сахара в 1. Напишите, что понимают под терминами «сахар
крови
и
механизмы крови, гипогликемия, гипергликемия».
поддержания уровня сахара 2. Выпишите нормальные содержания сахара крови и
крови.
глюкозы в крови.
3. Напишите основные гормоны, вызывающие
гипергликемию и гипогликемию.
4. Охарактеризуйте понятия “почечный порог для
глюкозы”, “глюкозурия”. Дайте его количественную
характеристику. Напишите, каков почечный порог для
глюкозы и при каких состояниях может наблюдаться
глюкозурия.
6.
Рассмотрите
тест
с
сахарной
нагрузкой
(толерантность к глюкозе). Впишите возможные
варианты
сахарных
кривых
при
некоторых
патологических состояниях (рис. 2).
39
Рисунок 2. Сахарные кривые (при сахарной нагрузке) в норме и при некоторых
заболеваниях.
7.2. Аэробный и анаэробный катабализм глюкозы. Глюконеогенез. Обмен
галактозы и фруктозы. Пентозофосфатный путь
Вопросы к разделу
1. Механизм внутриклеточного окисления глюкозы и гликогена. Дихотомическое
анаэробное окисление углеводов (гликолиз, гликогенолиз).
2. Общая характеристика гликолиза. Стадии гликолиза:
А) подготовительная стадия, сущность и значение.
Б) гликолитическая оксидоредукция.
3. Судьба восстановленного НАДНН+, образовавшегося на стадии окисления З-ФГА.
ПВК – временный акцептор е и Н+ в анаэробных условиях.
4. Судьба лактата в организме. Цикл Кори.
5. Энергетический эффект гликолиза. Механизм образования АТФ (реакции
гликолиза, сопряженные с синтезом АТФ).
6. Ключевые ферменты гликолиза (гексокиназа, фосфофруктокиназа, пируваткиназа).
Аллостерическая и гормональная регуляция гликолиза.
7. Гликогенолиз. Общая характеристика. Химизм, энергетический эффект.
8. Аэробный распад глюкозы - основной путь катаболизма глюкозы у человека и
других аэробных организмов. Этапы процесса.
9. Последовательность реакций образований пирувата (аэробный гликолиз) как
специфический для глюкозы путь катаболизма.
10. Окислительное
декарбоксилирование
пировиноградной
кислоты:
последовательность реакций, строение пируватдегидрогеназного комплекса.
11. Распространение, энергетическая эффективность и физиологическое значение
аэробного распада глюкозы. Использование глюкозы для синтеза жиров в печени и
жировой ткани.
Вопросы к разделу
13. Понятие о пентозофосфатном пути превращения глюкозы (общая характеристика)
14. Окислительная стадия пентозофосфатного окисления глюкозы (до образования
рибулозо-5-фосфата).
40
15. Суммарное уравнение пентозофосфатного пути окисления глюкозы.
16. Биологическое значение пентозофосфатного окисления глюкозы. Глюконеогенез.
Локализация, субстраты процесса, и его биологическая роль.
17. Обходные пути глюконеогенеза (пируваткарбоксилазная и ФЭП-карбоксикиназная
реакции, роль витамина Н в процессе глюконеогенеза; фруктозо-1,6-дифосфатазная
реакция, глюкозо-6-фосфатазная реакция).
18. Аллостерические механизмы и гормональная регуляции глюконеогенеза.
19. Внутриклеточный обмен других моносахаридов: фруктозы и галактозы.
20. Наследственные нарушения обмена углеводов: галактоземия, фруктоземия.
Таблица 22. Обмен углеводов
Задание
Указания к выполнению задания
Изучите
дихотомическое 1. Объясните происхождение термина “дихотомическое
анаэробное
окисление окисление”,
значение
терминов
«гликолиз»
и
глюкозы.
«гликогенолиз».
2. Напишите химизм отдельных фаз гликолиза с указанием
ферментов.
3. Выделите I, II и III необратимые фазы гликолиза.
Укажите, в каких фазах выделяется и поглощается АТФ.
4. Напишите обобщенное уравнение распада глюкозы до
конечных продуктов гликолиза.
5. Подчеркните особенности течения гликолиза и укажите,
почему гликолиз весьма экономичен.
6. Сформулируйте биологическое значение гликолиза и
перечислите ткани, в которых интенсивно протекает
гликолиз.
7. Дайте энергетическую характеристику гликогенолиза.
Изучите
аэробное 1. Схематически представьте гликолитическую фазу
дихотомическое окисление аэробного окисления глюкозы.
глюкозы.
2. Напишите этапы окислительного декарбоксилирования
пировиноградной кислоты.
3. Напишите химизм этапов цикла трикарбоновых кислот с
указанием ферментов и обратимых реакций.
4. Какова судьба НАДН, образующегося в фазе
гликолитической оксидоредукции, в аэробных условиях.
Представьте объяснение и химизм реакции переноса
восстановительных эквивалентов из цитоплазмы в
митохондрии
по
глицерофосфатному
челночному
механизму.
5. Рассчитайте количество АТФ, которое может
образоваться при аэробном окислении дихотомическим
путем: глюкозы; глюкозо-6-фосфата; фруктозо-1,6дифосфата.
Изучите
процессы 1. Схематически представьте глюкозо-лактатный цикл
41
глюконеогенеза.
Изучите
апотомическое
(прямое)
окисление
глюкозыпентозофосфатный путь.
Кори и поясните его физиологический смысл.
2. Напишите три необратимые фазы гликолиза и
представьте реакции, позволяющие их обойти в ходе
глюконеогенеза. Укажите ферменты.
3. Изобразите общую схему глюконеогенеза из
аминокислот, глицерина и молочной кислоты.
4. Рассчитайте энергетические затраты (в АТФ) на синтез
глюкозы из 2 молекул молочной кислоты.
5. В каких тканях протекает глюконеогенез и какова
биологическая роль этого цикла?
1. Выделите две основные фазы апотомического окисления
глюкозы.
2. Напишите химизм реакций окислительной фазы.
Укажите ферменты.
3. Схематически изобразите пути образования 5 молекул
глюкозо-6-фосфата из 6 молекул пентозофосфатов в
неокислительной фазе.
4. Выпишите ключевые ферменты окислительной и
неокислительной
фазы
апотомического
окисления
глюкозы.
5. Какова биологическая роль прямого окисления глюкозы:
1…; 2…; 3….
6. Найдите общие метаболиты апотомического и
дихотомического окисления глюкозы. Поясните, почему
прямое
окисление
глюкозы
получило
название
пентозофосфатного шунта.
Изучите
особенности 1. Представьте путь превращений фруктозы с участием
метаболизма
в
тканях фруктокиназы и фруктозо-1-фосфатальдолазы.
галактозы и фруктозы.
2. Напишите основной метаболический путь превращений
галактозы в глюкозо-6-фосфат с указанием ферментов.
3. Охарактеризуйте фруктозурию и галактоземию как
энзимопатии.
4.Укажите особенности обмена фруктозы у плода и
новорожденных.
Изучите регуляцию обмена 1. Охарактеризуйте филогенетически сложившиеся уровни
углеводов.
регуляции обмена в организме животных и человека:
клеточный, гуморальный, нервный.
2. Приведите примеры механизмов регуляции по принципу
обратной аллостерической регуляции, регуляции при
изменении концентрации субстрата и путем изменений
концентрации фермента.
3. Представьте доказательства участия нервной системы в
регуляции обмена углеводов.
4. Вспомните механизм саморегуляции уровня сахара
42
Биохимия
диабета
крови.
5. Выпишите ключевые аллостерические регуляторные
ферменты
расщепления
гликогена,
гликолиза,
глюконеогенеза, окислительной и неокислительной фаз
апотомического окисления глюкозы.
6. Схематически представьте основные пункты действия
на
углеводный
обмен
глюкагона,
адреналина,
глюкокортикоидов, гормона роста и инсулина.
сахарного Каковы особенности сахарного диабета в детском
возрасте?
Дайте
биохимическую
характеристику
патогенеза и отметьте стратегию лечения.
Раздел 8. Структура и обмен липидов
8.1. Липиды: переваривание и всасывание
Таблица 23. Переваривание липидов
Задание
Изучите
биологическую
роль липидов в
организме.
Указания к выполнению заданию
1.Какие общие свойства и особенности структуры характерны для
соединений, относящихся к классу липидов?
Чем отличаются простые липиды от сложных? Назовите структурные
элементы, из которых построены простые липиды. Приведите
примеры. Какие насыщенные и ненасыщенные жирные кислоты
наиболее часто встречаются в природных жирах? Приведите формулы.
Нарисуйте в тетради схему путей использования жиров в организме.
2. Выделите незаменимые компоненты липидов.
Вспомните
структуру
основных групп
сложных
липидов.
Изучите
процесс
переваривания
липидов
в
желудочнокишечном
тракте
1. Напишите структуру глицерофосфолипидов и сфинголипидов:
фосфатидной
кислоты,
лецитинов,
фосфатидилсеринов,
фосфатидилэтаноламинов, фосфатидилинозитов, сфингомиелинов,
цереброзидов, ганглиозидов.
1. Объясните, в чем заключается биологическое значение процесса
переваривания жира и велика ли его энергетическая ценность?
2. Укажите основные компоненты, способствующие эмульгированию
жира.
3. Перечислите ферменты, катализирующие гидролитические реакции,
идущие в процессе переваривания нейтрального жира.
4. Напишите в тетради химическое уравнение реакции
последовательного
гидролитического
расщепления
дистеаропальмитина.
43
5. К какому классу ферментов относится липаза, где она
вырабатывается и чем активируется? Какова роль желчных кислот и
колипазы?
6. Перечислите продукты, образующиеся в процессе переваривания
липидов.
Изучите
1. Какие продукты расщепления нейтрального жира всасываются?
процессы
Представьте схематически структуру холеиновых комплексов.
всасывания
и 2. Где происходит первичный синтез специфических для организма
дальнейший
липидов? Напишите уравнение химических реакций ресинтеза
транспорт
нейтрального жира.
липидов в крови 3. Назовите вещества, представляющие комплекс белка и жира. Как
и лимфе.
осуществляется транспорт липидов в лимфе и крови?
4. Что такое хиломикроны? Выпишите соотношение составных
компонентов хиломикронов и типы их аполипопротеинов.
5. Охарактеризуйте состав липопротеинов (ЛПОНП, ЛПНП, ЛПВП),
каково их содержание в сыворотке крови? Какие аполипопротеины
входят в состав отдельных липопротеинов крови?
7. Охарактеризуйте действие липопротеинлипазы. Укажите ее
локализацию.
Изучите
1. Приведите классификацию дислипопротеинемий (ДЛП).
дислипопротеин 2.
Дайте
краткую
характеристику
различным
типам
емии
дислипопротеинемий.
3. Охарактеризуйте связь нарушений обмена липопротеинов с
развитием атеросклероза
8.2. Катабализм эндогенных липидов. Окисление глицерина и жирных
кислот
Вопросы к разделу
1. Внутриклеточный гидролиз триацилглицеридов. Характеристика липаз.
Механизм активации гормончувствительной триацилглицеридлипазы. Судьба
продуктов
гидролиза
триацилглицеридов.
Физиологическое
значение
мобилизации жиров.
2. Внутриклеточное
окисление
глицерина.
Химизм.
Энергетическая
эффективность процесса.
3. Тканевое окисление высших жирных кислот (β-окисление). Локализация
процесса. Механизм активации ВЖК. Перенос ВЖК в матрикс митохондрии. Роль
карнитина в этом процессе.
4. Химизм β-окисления. Ферменты, участвующие в этом процессе, их
характеристика. Продукты, промежуточные и конечные. Взаимосвязь процесса
окисления жирных кислот с тканевым дыханием и циклом трикарбоновых кислот.
Энергетическая ценность процесса окисления ВЖК. Особенности β-окисления
ненасыщенных жирных кислот. Выведение формулы для расчета энергетической
ценности предельных и непредельных жирных кислот с четным количеством
углеродных атомов.
44
5. Регуляция скорости окисления жирных кислот. Значение соотношения
АТФ/АДФ и НАДН/НАД⁺, активности ацилкарнитинтрансферазы.
6. Катаболизм
фосфолипидов-глицеридов.
Биологическое
значение
цитоплазматических фосфолипаз. Судьба продуктов гидролиза фосфолипидов.
7. Роль бурой жировой ткани в энергетическом обмене у детей. Особенности
строения митохондрий бурой жировой ткани.
Таблица 24.Катабализм липидов
Восстановите в памяти
биологическую
роль
нейтрального
жира
и
тканевый распад жира.
1. Выпишите основные биологические функции жира в
организме человека.
2. Напишите химизм распада тристеарина в жировой клетке с
указанием ферментов.
3. Дайте определение понятию “мобилизация жира”.
Изучите
гормональную
регуляцию мобилизации
жира.
Изучите
пути
использования глицерина в
клетках.
1. Схематически изобразите молекулярный механизм
жиромобилизующего действия адреналина или норадреналина.
Опишите физиологическое значение этого явления.
1.
Напишите
химизм
превращений
глицерина
в
глицеральдегидфосфат
с
указанием
соответствующих
ферментов.
2. Рассчитайте энергетическую ценность (в АТФ) полного
окисления глицерина до СО2 и Н2О.
3. Представьте схематически возможные пути использования
глицерина в клетке.
Изучите
тканевое 1. Напишите фазу активации жирной кислоты и механизм
окисление жирных кислот. переноса жирных кислот из цитоплазмы в митохондрии.
2. Напишите структуру карнитина.
3. Напишите отдельные этапы -окисления жирной кислоты с
указанием ферментов.
4. Рассчитайте количество АТФ, которое может образоваться
при полном окислении:
а) капроновой кислоты;
б) пальмитиновой кислоты;
в) тристеарина.
8.3. Анаболизм липидов. Биосинтез жирных кислот. Обмен холестерола.
Синтез кетоновых тел. Биохимия атеросклероза
Вопросы к разделу
1.Анаболизм липидов.
2.Эндогенный синтез глицерина. Эндогенный синтез высших жирных кислот.
Субстраты. Ферменты. Локализация процессов.
3.Синтез нейтральных жиров в гепатоцитах и в адипоцитах. Особенности.
45
4. Эндогенный синтез фосфолипидов в печени на примере фосфотидилхолина.
Механизм активации холина. Нарушение синтеза фосфолипидов в печени из-за
дефицита холина – одна из причин жирового гепатоза.
5.Эндогенный синтез холестерола. Химизм начальных стадий до образования
мевалоновой кислоты, далее схематично. Регуляция процесса. Особенности транспорта
холестерола в ткани и из тканей.
6. Синтез кетоновых тел.
Таблица 25. Анаболизм липидов
Задание
Указания к выполнению задания
Изучите тканевый синтез жирных 1. Напишите структурные формулы:
кислот.
а) биотина;
б) 4-Фосфопантотеина.
2. Напишите этапы синтеза жирных кислот и
ферменты
синтетазного
комплекса.Укажите
субстраты, сокализацию процесса.
3. Каким образом синтез жирных кислот связан с
апотомическим окислением глюкозы?
4. Напишите структуру несинтезируемых в организме
человека ненасыщенных жирных кислот семейств ω3 и ω-6 (витамина F).
Изучите
тканевый
нейтрального жира.
синтез 1. Напишите реакции активации жирных кислот и
глицерина, синтеза нейтрального жира.
2. Поясните абсолютную необходимость глюкозы для
синтеза жира в жировой клетке и ее биологическую
роль в данном процессе.
Каковы особенности синтеза жиров в гепатоцитах и
адипоцитах.
Таблица 26.Обмен холестерина
Задани
е
Изучите
переваривани
е
и
всасывание
холестерола.
Указания к выполнению задания
1. Напишите структуру холестерина, выделите гидрофильную и
гидрофобную части в его молекуле. Впишите нормы содержания
холестерина в сыворотке крови.
2. Как происходит переваривание стеридов и всасывание
холестерина в кишечнике.
Изучите
тканевой
обмен
стеридов
и
холестерола.
1. Схематически изобразите скваленовый путь биосинтеза
холестерина, выделите ключевой регуляторный фермент.
2. Изучите особенности транспорта холестерина в плазме крови.
Перечислите транспортные липопротеины плазмы крови. Зарисуйте
принципиальное устройство липопротеиновой частицы. Какова роль
46
Изучите
строение
желчных
кислот и их
роль
в
переваривани
и
и
всасывании
липидов.
Изучите
обмен
глицерофосф
олипидов.
Изучите
регуляцию
обмена жира.
Изучите пути
использовани
я ацетил-КоА
в клетке
и
значение
ЛПОНП,
ЛПНП,
ЛПВП,
лецитинхолестеролацилтрансферазы
(ЛХАТ)
в
транспорте
холестерина? Что такое - и - холестерин?
3. Этерификация как способ депонирования и обмена холестерина в
биомембранах. Напишите реакции, катализируемые ферментами
АХАТ и ЛХАТ.
4. Напишите пути превращения холестерина в коже, печени,
половых железах, коре надпочечников.
5. Какова роль холестерина в возникновении желчных камней,
атеросклероза?
1. Напишите структурные формулы желчных кислот:
а) холевой, б) дезоксихолевой, в) хенодезоксихолевой, г)
литохолевой.
2. Объясните общность строения желчных кислот и холестерина.
3. Что такое вторичные желчные кислоты, какова их биологическая
роль? Напишите формулы таурохолевой и гликодезоксихолевой
кислот.
4. Какие функции выполняет желчь в переваривании жира?
1. Напишите схему последовательного расщепления лецитинов
(фосфатидилхолина) под влиянием фосфолипаз.
2. Напишите химизм синтеза фосфоглицеридов из фосфатидной
кислоты.
3. Напишите химизм синтеза фосфоглицеридов из диглицерида и
активных остатков азотистых оснований.
4. Объясните, в чем заключается механизм липотропного действия
холина, инозита, метионина.
1. Охарактеризуйте влияние характера питания на обмен
нейтрального жира и холестерина.
2. Напишите липолитические и липогенетические гормоны.
3. Разберите молекулярные механизмы действия на обмен жира
адреналина,
норадреналина,
СТГ,
тироксина,
инсулина,
простагландинов, половых гормонов.
1. Схематически представьте пути использования ацетил-КоА в
клетке.
2. Напишите структуру кетоновых тел.
3. Напишите химизм синтеза кетоновых тел в печени и их распада в
других тканях. Какова биологическая функция кетоновых тел?
4. Почему правомерно утверждение: “Жиры сгорают в пламени
углеводов”?
8.4. Взаимосвязь обменных процессов. Патохимия сахарного диабета.
Вопросы раздела
1.Взаимосвязь обменных процессов.
47
2.Система регуляции обменных процессов. Регуляция обменных процессов путем
изменения активности ферментов (активирование, ингибирование), изменения
количества ферментов в клетке (индукция и репрессия синтеза, изменение скорости
разрушения ферментов), изменения проницаемости клеточных мембран.
3. Патохимия сахарного диабета как конкретный пример взаимосвязи обменных
процессов в организме. Взаимосвязь обменых процессов при голодании.
4. Роль гормонов поджелудочной железы (инсулин, глюкагон, соматостатин).
Таблица 27. Взаимосвязь обменных процессов
Вспомните
пути
метаболизма глюкозы
в тканях.
Вспомните
метаболизм
глицерина и жирных
кислот.
Вспомните
общие
пути
превращений
аминокислот.
Изучите взаимосвязь
обмена
углеводов,
липидов, аминокислот
и нуклеотидов.
Изучите
изменения
обмена веществ при
1. Схематически представьте синтез гликогена из глюкозы и
подчеркните ключевой фермент.
2. Напишите схему гликолиза и выделите ключевые
ферменты.
3. Представьте схему пентозофрсфатного окисления глюкозы
и
выделите
ключевые
регуляторные
ферменты
окислительной и неокислительной фаз цикла. Подчеркните
общие промежуточные продукты превращений глюкозы по
гликолитическому и пентозофосфатному путям.
4. Охарактеризуйте роль метаболитов пентозофосфатного
окисления в биосинтезе жирных кислот и нуклеотидов.
1. Напишите схему окисления глицерина.
2. Схематически представьте взаимопревращения глицерина и
глюкозы друг в друга.
3. Ответьте,
почему при
недостаточной
интенсивности
пентозофосфатного окисления ингибируется синтез жирных
кислот?
1. Напишите схему катаболизма аланина, цистеина, аспаргиновой
и глутаминовой кислот.
2. Представьте схему синтеза глюкозы из аланина и аспаргиновой
кислот.
3. Перечислите, какие аминокислоты являются кетогенными?
4. Подумайте, какие аминокислоты могут участвовать в
биосинтезе нейтрального жира?
1. Объясните ключевое значение цикла трикарбоновых кислот в
реакциях взаимного переключения и связи обмена углеводов,
глицерина, жирных кислот и аминокислот.
2. Какова роль процессов переаминирования
в процессах
превращений аминокислот в углеводы и липиды, и наоборот?
3. Объясните роль триозофосфатов во взаимосвязи метаболизма
триаглицеридов, глицерофосфата, глюкозы и некоторых
аминокислот.
4. Представьте схему участия глюкозы и некоторых аминокислот
в биосинтезе пуриновых нуклеотидов.
1. Объясните, почему при голодании прежде всего мобилизуется
гликоген печени.
48
голодании.
2. Какова роль и значение глюконеогенеза при голодании?
3. Почему происходит при голодании мобилизация жира? Какие
биохимические показатели крови и мочи характеризуют
мобилизацию жира при голодании?
4. Опишите изменения в обмене белка и аминокислот при
голодании. Каковы причины и последствия развития квашиоркора
у детей?
5. Подумайте, всегда ли целесообразно лечение голоданием? Если
нет, то почему?
Изучите
изменения
1. Укажите причину (отсутствие гормона) развития сахарного
обмена веществ при
диабета.
Укажите
2
формы
заболевания,
их
сахарном диабете
характеристику.Каковы изменения метаболизма при
сахарном диабете? Каковы симптомы заболевания?
Охарактеризуйте кетонемию-основной признак сахарного
диабета., гиперлипопротеинемию, азотемию, полиурию,
полидипсию. Каковы осложнения сахарного диабета?
Каковы причины диабетической комы?
Вспомните принципы 1. Представьте графики изменения скорости ферментативной
автономной
реакции при торможении избытком продукта, аллостерической
саморегуляции
активации субстратов. Приведите примеры.
ферментов.
2.
Охарактеризуйте особенности регуляции мультэнзимных
комплексов ключевым ферментом. Приведите примеры.
3. Объясните эффект Пастера.
4. Вспомните механизм дыхательного контроля в процессах
окислительного фосфорилирования.
Раздел 9. Биохимия органов и тканей
9.1.Регуляция водно-солевого обмена. Биохимия почек. Общий анализ мочи
Вопросы раздела
1.Физиологическая роль и распределение воды в организме (внутриклеточная и
внеклеточная жидкости). Состояние воды в тканях (свободная, связанная).
2.Потребность организма в воде. Поступление и выведение воды.
3.Водный баланс. Нарушение обмена воды. Гипергидратация и дегидратация тканей.
Полиурия при сахарном и несахарном диабете.
4.Электролитный состав биологических жидкостей. Основные внутрии
внеклеточные катионы и анионы (Na+,K+, Mg++, Cl-, HCO3-, фосфаты).
5.Регуляция
и
восстановление
объема
внеклеточной
жидкости.
Роль
нейроэндокринной системы (нейрогипофиза, коры надпочечников и выделительных
органов -почек).
6.Роль вазопрессина и альдостерона в регуляции осмотического давления и объема
внеклеточной жидкости.
7.Ренин-ангиотензин-альдостероновая система – важнейший фактор сохранения
постоянства объема внеклеточной жидкости и крови.
49
8.Антидиуретический гормон – вазопрессин. Строение, механизм действия, влияние на
обмен веществ. Несахарный диабет.
9.Предсердный натрийуретический фактор. Его роль в регуляции осмотического и
артериального давления.
10.Химический состав нормальной мочи: азотсодержащие, безазотистые органические
и неорганические вещества.
11.Патологические компоненты мочи.
12.Биологическая роль минеральных солей. Поступление и выведение солей из
организма. Депо минеральных веществ.
13.Регуляция минерального обмена (минералкортикоиды, кальцитонин, паратирин).
14.Обмен Na+ и К+. Поступление и распределение в тканях.
15.Состав нормальной мочи: азотсодержащие, безазотистые органические и
неорганические вещества.
Таблица 28. Биохимия мочи
Задание
Указания к выполнению задания
Изучите механизмы 1. Выпишите строение почечной ткани, строение и функции различных
образования мочи.
участков нефрона.
2. Охарактеризуйте основные функции почечной ткани:
- мочеобразовательную;
- экскреторную;
- регуляторную.
3. Обратите внимание на особенности метаболизма почек: высокий
уровень энергетического метаболизма, участие в синтезе креатина,
активации витамина Д, интенсивный глюконеогенез и др.
4. Охарактеризуйте, от чего зависит количество первичной мочи.
5. Выпишите формулу расчета фильтрационной способности почек,
фильтрационного давления, поясните их.
6. Сколько процентов глюкозы, воды, Nа+,С1-, гидрокарбоната,
аминокислот, К+, мочевины реабсорбируется в канальцах почек?
7. Чем отличается механизм всасывания воды в проксимальном и
дистальном сегментах почечных канальцев?
Изучите механизмы 1. Выпишите общую схему регуляции реабсорбции в почке.
регуляции
2. Каковы механизмы действия на функцию
почек: а)
реабсорбции
и антидиуретического гормона (вазопрессина), б) альдостерона, в) системы
секреции в почках.
ренин-ангиотензин.
Изучите роль почек 1. Выпишите и поясните схему реабсорбции ионов натрия и секреции
в
поддержании ионов водорода в почках.
кислотно-основного 2. Напишите реакцию распада глутамина в почках под влиянием
состояния
и глутаминазы и схему выделения аммиака с мочой.
регуляции
других 3. Перечислите биологически активные вещества, продуцируемые
функций.
тканью почек.
Изучите
общие 1. Дайте определение понятия терминам: диурез, полиурия, олигоурия,
свойства и составные анурия, никтурия.
50
части мочи.
Нефротоксичность
2. Приведите примеры заболеваний, сопровождающихся полиурией,
олигурией.
3. Выпишите нормальные физико-химические свойства мочи: цвет,
прозрачность, удельный вес, рН, наличие осадка.
4. Приведите примеры заболеваний, характеризующихся изменениями
физико-химических свойств мочи.
5. Выпишите суточное содержание в моче основных органических и
неорганических компонентов мочи.
6. Перечислите патологические компоненты мочи. При каких
заболеваниях они могут появиться? Приведите примеры.
Понятие, синдромы нефротоксикантов.(см.Приложение)
9.2.Биохимия крови. Белки плазмы крови. Гемостаз
Вопросы раздела
Роль крови в организме.
Роль эритроцитов в организме. Особенности развития, строения эритроцитов.
Особенности метаболизма эритроцитов (гликолиз, пентозный цикл)
Причины и условия для образования активных форм кислорода в эритроците
Антиоксидантные ферменты в эритроците, обезвреживание активных форм
кислорода.
6. Гемоглобин, функция, особенности структуры гема и глобина.
7. Роль гемоглобина в транспорте кислорода и углекислого газа
8. Роль гемоглобина в поддержании рH крови.
9. Производные гемоглобина и нормальные формы гемоглобина.
10. Типы гемоглобина.
11. Синтез гемоглобина. Порфирии.
12. Роль железа в синтезе Нb. Гемосидероз и гемахроматоз.
1.
2.
3.
4.
5.
Таблица 29. Биохимия крови
Задание
Указания к выполнению задания
Вспомните,
какие 1. Отметьте общий объем крови в зависимости от массы тела.
составные части крови 2. Чем отличается плазма от сыворотки крови?
Вы знаете.
3. Какое значение для клиники имеет определение
гематокрита? Приведите примеры.
Изучите
физико- 1. Выпишите цифры удельного веса крови, осмотического
химические параметры давления и рН, подумайте, каково клиническое значение их
крови.
определение.
2. Вспомните роль системы ренин – ангиотензин в регуляции
осмотического давления крови
Изучите
1. Перечислите группы веществ, транспортируемых по крови,
биологические
выделите факторы, обеспечивающие транспортную функцию
функции крови.
крови.
2.
Перечислите
защитные
системы
организма,
функционирующие в кровеносном русле.
51
Изучите особенности
строения
и
метаболизма
эритроцита.
Изучите дыхательную
функцию крови.
Изучите
функцию
крови по поддержанию
рН.
Гематотоксичность
3. Перечислите регуляторные функции крови.
1. Перечислите, какие субклеточные структуры отсутствуют в
эритроците?
2. Объясните, почему в эритроците невозможны синтез белка
и процессы окислительного фосфорилирования.
3.
Охарактеризуйте
особенности
углеводного
и
энергетического обмена эритроцита.
4. Напишите реакцию образования 2,3 – дифосфоглицерата и
объясните его биологическую функцию.
5. Рассчитайте и объясните, почему при гликолизе в
эритроците образуется меньше АТФ, чем в других клетках.
6. Какой путь окисления глюкозы обеспечивает эритроцит
восстановленным НАДФ?
7. Охарактеризуйте структуру и функции основного белка
эритроцита - гемоглобина, напишите полную структуру гема.
8. Перечислите и охарактеризуйте производные гемоглобина,
формы гемоглобина. Объясните понятие «гемоглобинопатия»,
приведите примеры.
1. Начертите график оксигенации гемоглобина. Объясните
характер влияния на этот процесс концентрации О2 и СО2, рН
среды и температуры. Объясните понятие «кооперативный
эффект» в функционировании гемоглобина.
2. Выпишите схему транспорта и обмена О2 и СО2 в тканях и
легких. Объясните, какова роль в этих процессах кислых
свойств HHbO2, HHb; активности карбоангидразы, разности
концентраций О2 и СО2.
3. Объясните понятие «гипоксия». Перечислите основные
формы гипоксии.
1. Перечислите буферные системы крови:
а), б), в), г).
2. Напишите механизм регуляции рН крови бикарбонатной
буферной системой. Какие органы участвуют в поддержании
емкости данной буферной системы?
3. Изучите роль гемоглобина в поддержании постоянства рН
крови.
4. Охарактеризуйте понятия «щелочной резерв крови»,
алкалоз, ацидоз. Какие виды алкалоза и ацидоза Вы знаете?
5. Подумайте, почему младенцы и дети младшего возраста
склонны к ацидозу.
Перечислите
гематотоксиканты
и
механизм
их
действия.(см.Приложение)
Вопросы раздела
1. Белки крови.
2. Белковые фракции крови
3. Характеристика белковых фракций крови
52
4. Транспортные белки (транспорт железа, меди, гормонов)
5. Гипопротеинемия, причины (врожденные и приобретенные)
6. Гиперпротеинемии и парапротеинемии
7. Роль ферментов крови
8. Роль системы гемостаза и ее составные части
9. Активация внешнего пути свертывающей системы
10. Активация внутренего пути свертывающей системы
11. Роль ограниченного протеолиза в системе гемостаза
12. Противосвертывающая система, ее роль и компоненты
13. Фибриолитическая система, ее роль и компоненты
14. Сосудистый фактор гемостаза
15. Тромбоцитарный фактор гемостаза
16. Саморегуляция системы гемостаза
Таблица 30. Биохимя крови
Задание
Указания к выполнению задания
Изучите химический 1.Охарактеризуйте белковые вещества плазмы крови:
состав
плазмы
и а) вспомните цифру общего содержания белка в сыворотке крови
сыворотки крови.
и метод, с помощью которого можно определить его количество;
б) вспомните, на какие фракции можно разделить белки крови с
помощью метода высаливания; в) на какие фракции можно
разделить белки крови методом электрофореза на бумаге?
Напишите их процентное соотношение и диагностическое
значение; г) какое примерное количество фракции белков можно
выделить при электрофорезе на крахмале, полиакриламиде? д)
что такое гипопротеинемия и гиперпротеинемия? При каких
заболеваниях они развиваются? Приведите примеры. Дайте
характеристику возрастной динамики белковых фракций.
2.Вспомните, какие группы сложных белков находятся в
сыворотке крови:
а) под каким названием объединяются гликопротеины сыворотки
крови? Перечислите их представители, отметьте функции; б)
вспомните, какие существуют методы для разделения
липопротеинов сыворотки крови; в) на какие фракции
разделяются
плазменные
липопротеины
при
ультрацентрифугировани и и электрофорезе? выпишите их
названия; г) какие фракции объединяются под терминалом
«атерогенные липопротеины»?
3. Перечислите основные функции белков плазмы крови.
4. Перечислите «собственные» ферменты крови.
5. Приведите примеры тканеспецифических ферментов крови,
объясните диагностическую значимость их определения.
6. Охарактеризуйте небелковые вещества плазмы крови: а)
перечислите основные безазотистые и азотистые компоненты
крови; б) вспомните, что означает понятие «остаточный азот
крови», его цифровое значение в норме и клиническую
значимость определения.Какова динамика уровня остаточного
азота в постнатальный период?
53
Изучите
основные
структурно–
функциональные
компоненты гемостаза.
Изучите
первичный
(сосудисто-тромбоцитарный) и вторичный
(коагуляционный)
гемостаз
Изучите
противосвёртывающу
ю систему крови.
Изучите
систему
7. Охарактеризуйте клиническое значение биохимического
анализа крови.
1. Дайте определение понятию «гемостаз», какие свойства крови
обеспечивает система гемостаза.
2. Клетки эндотелия сосудов в системе гемостаза выполняют
следующие функции: а), б), в)
3. Тромбоциты в гемостазе выполняют следующие основные
функции: а), б), в), г).
4. Выпишите 12 основных тромбоцитарных факторов
свертывания крови, дайте их краткую характеристику.
5. Выпишите по порядку нумерации плазменные факторы
коагуляции крови.дайте их краткую характеристику.
6. Выделите плазменные факторы свертывания крови, синтез
которых требует наличия витамина К. Какова роль витамина К в
посттрансляционной модификации этих белков? Напишите
формулу γ-карбоксиглутаминовой кислоты.
1. Напишите схему развития событий от нарушения
целостности эндотелиальной выстилки сосудов до образования
тромбоцитарной пробки.
2. Какие компоненты контролируют адгезию тромбоцитов?
3. Какие факторы усиливают агрегацию тромборцитов?
4. Активацией каких плазменных факторов завершается первая,
вторая и третья фазы коагуляционного гемостаза?
5. Напишите схематически внешний и внутренний пути первой
фазы свертывания крови. Обратите внимание на факторы
активации (включения) внутреннего и внешнего путей
коагуляционного гемостаза и на их взаимосвязь.
6. Напишите схематически вторую и третью фазы свертывания
крови.
7. Как осуществляется образование фибрина – полимера из
фибрина- мономера под влиянием ф. XIIIа? Напишите
соответствующую реакцию.
1. Выпишите антикоагулянты:
а) плазменные;
б) тромбоцитарные;
2. Какова химическая природа гепарина, в каких клетках он
вырабатывается, какие факторы свертывания ингибируются
гепарином? Напишите схему действия гепарина.
3. Приведите
примеры
лекарственных
соединений
–
антивитаминов К.
4. Рассмотрите механизм противосвертывающего действия
протеина
С,
протеина
S,
эндогенных
ингибиторов
протеолитических ферментов – антитромбина III, α1антитрипсина, α2-макроглобулина.
1. Сформулируйте функцию фибринолитической системы.
54
фибринолиза.
2. Охарактеризуйте структуру и функции плазминогена.
Отметьте, в каких тканях вырабатывается плазминоген.
3. Перечислите факторы активации плазминогена: составьте
схему активации.
4. Охарактеризуйте применение активаторов плазминогена в
протеолитической терапии.
9.3. Печень - центральный орган в метаболизме белков, жиров и углеводов.
Микросомальное окисление
Вопросы к разделу
1.
2.
3.
4.
5.
6.
Химический состав печени.
Роль печени в углеводном обмене.
Роль печени в липидном обмене.
Роль печени в обмене белков.
Детоксикация различных веществ в печени.
Микросомальное окисление. Роль цитохрома Р450. Фаза окисления. Реакции
конъюгации (см.Приложение Биохимические механизмы токсичности)
Таблица 31. Химический состав печени. Роль печени в обмене веществ
Задание
Изучите основные
функции печени.
Изучите
метаболическую
функцию печени.
Указания к выполнению задания
Выпишите основные физиологические и биохимические функции печени:
1)
2)
3)
4)
5)
6)
1. Продумайте, почему печень можно считать депо резервных белков в
организме.
2. Выпишите, белки каких фракций плазмы крови синтезируются в
печени.
3. Представьте процентное соотношение белковых фракций сыворотки
крови здорового взрослого человека, нормальную протеинограмму:
 альбумины
α1- глобулины –

α2 – глобулины –

β – глобулины –

γ – глобулины –
4. Продумайте принцип выявления диспротеинемии пробами
коллоидоустойчивости.
5. Какие пробы коллоидоустойчивости Вы знаете? Выпишите их:
1)
2) 3) 4) и др.
6. Объясните причину геморрагических явлений при заболеваниях печени.
7. Выпишите факторы свертывания крови, синтезируемые в печени.
8. Каким превращениям подвергаются аминокислоты в гепатоцитах?
55
1)
2)
3)
4)
9. Объясните, почему при поражениях печени наблюдаются
гипераминоацидемия и аминоацидурия.
10. Напишите, каково содержание гликогена (в г) в цельной печени
человека.
11. Объясните функциональную и метаболическую связь содержания
глюкозы в крови и гликогена в печени.
12. Представьте общую схему путей метаболизма глюкозы в гепатоците.
13. Представьте общую схему образования в печени глюкозы из
аминокислот, глицерина и молочной кислоты.
14. Схематически представьте пути метаболизма фруктозы и галактозы в
печени.
15. Объясните, почему в гепатоцитах возможно одновременное
интенсивное течение процессов синтеза и распада жирных кислот,
синтеза и окисления холестерина.
16. Какие липопротеины синтезируются в печени? Напишите процентное
содержание их основных ингредиентов:
 белки-
Изучите
экскреторную
функцию печени.
Токсический
эффект
Гепатотоксичность

нейтральный жир –

фосфолипиды –

холестерол –
17. Схематически представьте этапы образования кетоновых тел в печени.
Какова биологическая роль этих соединений?
18. Объясните, почему при тяжелых поражениях печени наблюдается
гипохолестеринемия, снижение содержания в сыворотке крови
фосфолипидов, ЛПОНП, ЛПВП?
19. Какие тесты, влияющие на состояние углеводного обмена в печени,
используемые в клинических условиях, Вы знаете? Перечислите их:
а)
б)
в)
г)
20. Представьте график нормальной сахарной кривой после нагрузки
глюкозой.
1. Охарактеризуйте физиологическую роль желчи.
2. Перечислите составные компоненты желчи.
3. Вспомните роль печени в пигментном обмене.
4. Охарактеризуйте образование и метаболизм желчных кислот;
первичные и вторичные желчные кислоты, их биологические функции.
5. Дайте представление о тестах, применяемых для исследования
экскреторной функции печени.
Пользуясь приложением дайте понятие токсичности и токсиканта. Дайте
характеристику стадиям и этапам формирования токсического эффекта.
Приведите механизмы токсического действия.
Определение гепатотоксичности. Перечислите гепатотоксиканты, мишени,
56
механизмы их действия (Приложение)
Дайте определение 1. Дайте определение понятию «биотрансформация ксенобиотиков».
понятию
2. Выделите фазы/типы биотрансформации ксенобиотиков.
«ксенобиотик».
3. Выпишите группы биохимических реакций, приводящих к
обезвреживанию различных биологически активных и токсических, а
также чужеродных соединений:
1)
2)
3)
Изучите механизм 1. Напишите схемы монооксигеназного и редуктазного путей
микросомального
микросомального окисления.
окисления
2. Поясните биологический смысл микросомального окисления.
3. Напишите реакции - основные продуценты восстановленного НАДФ,
необходимого для поддержания процессов микросомального окисления.
4. Перечислите биологически активные соединения, образующиеся в
результате микросомального окисления:
1)
2)
3)
5) Охарактеризуйте строение цитохрома Р450.
6) Объясните множественность форм цитохрома Р450.
7) Объясните, почему активность микросомального окисления наиболее
высока в таких тканях, как печень, легкие, тонкий кишечник, плацента.
Изучите
реакции 1. Приведите пример реакции глюкуронидной конъюгации. Какие
конъюгации
соединения
подвергаются
преимущественно
глюкуронидной
конъюгации? Напишите реакцию актитвации глюкуроновой кислоты.
2. Приведите пример реакции конъюгации с серной кислотой. Какие
соединения
подвергаются
преимущественно
такому
варианту
конъюгации?
Напишите
реакцию
образования
фосфоаденозилфосфосульфата (ФАФС).
3. Приведите пример реакции конъюгации с глутатионом. Какие
соединения
подвергаются
преимущественно
такому
варианту
конъюгации?
Изучите
роль
отдельных белков,
определяющих
реакцию клеток на
воздействие
ксенобиотиков
и
ионов
тяжелых
металлов
Прогнозирование
метаболических
путей ксенобиотика
1. Охарактеризуйте белок множественной лекарственной устойчивости.
2. Дайте понятие о белках теплового шока и их биологической функции.
3. Охарактеризуйте металлотионеин и его роль в связывании ионов
тяжелых металлов.
Пример в Приложении.
57
9.4. Биохимия печени. Синтез и распад хромопротеидов в печени
Вопросы к разделу
1. Биосинтез гема, источники железа, регуляция процесса.
2. Нарушения биосинтеза гемоглобина. Гемоглобинопатии. Серповидно-клеточная
анемия.
3. Катаболизм гемоглобина, распад гема - образование билирубина в клетках РЭС
4. Неконъюгированный билирубин (прямой) - механизм образования, строение,
свойства.
5. Обезвреживание билирубина в печени. Конъюгированный (прямой) билирубин механизм образования, строение, свойства.
6. Экскреция билирубина в кишечник и дальнейший его распад в кишечнике:
конечные продукты катаболизма билирубина.
7. Нарушения в обмене билирубина (пигментном обмене): желтухи
- гемолитическая
- печеночно-клеточная
- обтурационная
8. Диагностическое значение определения билирубина в сыворотке крови и моче.
Уробилиноген мочи.
Таблица 32.Биохимия печени
Задание
Указания к выполнению задания
Изучите
синтез Схематически представьте глицино-янтарный цикл Шемина.
гемоглобина в печени Обратите внимание на особенности включения гема в
и его нарушения.
гемоглобин.
Объясните, почему недостаточность витаминов В2, фолиевой
кислоты, В12, а также микроэлементов Fe, Cu, Co приводят к
развитию анемии.
Назовите причины развития и проявления порфирий.
Изучите
процесс Напишите реакции расщепления гемоглобина с помощью
распада гемоглобина в гемоксигеназного комплекса, представьте химизм образования
печени
и
его биливердина и билирубина.
нарушения.
Напишите реакцию ферментативного превращения свободного
(непрямого) билирубина в связанный (прямой). Укажите
фермент.
Перечислите виды желтух.
Каково диагностическое значение определения билирубина в
сыворотке крови и моче.?
9.5 Биохимия соединительной ткани и ткани кости
Вопросы раздела
1. Гликозаминогликаны и протеогликаны (ПГ), их функции в организме.
2. Строение и классы гликозаминогликанов.
58
3. Биосинтез гликозаминогликанов. Типы связей с коровыми белками. Регуляция
синтеза.
4. Разрушение гликозаминогликанов, ферменты, принимающие участие в этом
процессе.
5. Мукополисахаридозы.
6.Биологическая роль межклеточного матрикса, его основные компоненты.
7.Коллаген, особенности структуры, биологическая роль
8. Эластин, особенности структуры, биологическая роль.
9.Биосинтез коллагена. Регуляция. Роль витамина С в процессах гидроксилирования
пролина и лизина при синтезе коллагена.
10.Разрушение коллагена.
11.Коллагенозы.
12.Строение и виды протеогликанов. Гиалектаны: агрекан, версикан, биологическая
роль.
13.Протеогликаны соединительной ткани, малые ПГ, богатые лейцином: декорин,
бигликан и фибромодулин, их биологическая роль.
14.ПГ базальных мембран: перлекан, агрин, бамакан.
15.Протеогликаны, встроенные в мембрану: синдеканы, глипиканы.
16.Специализированные белки межклеточного матрикса. Белки, обладающие
адгезивными свойствами: фибронектин, ламинин, нидоген – структура, свойства,
биологическая роль.
17.Антиадгезивные белки: остеонектин, тенасцин и тромбоспондин. Структура,
свойства, биологическая роль.
18.Организация межклеточного матрикса в суставном хряще
19.Химический состав костной ткани. Минеральная часть кости. Функции
минеральной фазы костной ткани. Органический матрикс кости. Остеокальцин,
костный сиалопротеин, остеопонтин, остеонектин. Протеогликаны кости, локализация,
функции.
20.Процессы образования и ремоделирования кости: местное повышение
концентрации ионов фосфата, адсорбция ионов Са2+, сдвиг рН.
21. Маркёры образования кости (сыворотка крови) остеокальцин, общая и
специфическая костная щелочная фосфатаза, проколлагеновые С- и N-пептиды.
Маркеры резорбции кости :(плазма)тартрат-резистентная кислая фосфатаза,
пиридинолин и дезоксипиридинолин, продукты деградации коллагена I типа (N- и Стелопептиды); (моча)пиридинолин и дезоксипиридинолин, продукты деградации
коллагена I типа – N- и С-телопептиды, кальций и гидроксипролин натощак и
гликозиды гидроксилизина
4.Факторы, влияющие на метаболизм костей (витамины и гормоны).
5. Старение костей. Нарушения метаболизма костной ткани: остеопороз, остеомаляция.
Таблица 33. Биохимия соединительной ткани
Задание
Вспомните
основные
разновидности
соединительной
ткани.
Изучите
структуру
Указания к выполнению задания
1.Выпишите разновидности соединительной ткани, которые вы
знаете.
2.Выпишите
основные
(резидентные)
клетки
собственно
соединительной ткани и ее специализированных вариантов.
1. Перечислите фибриллярные волокна соединительной ткани: а), б) и
т.д.
59
коллагенов.
Изучите
метаболизм
коллагена.
Изучите
структуру
метаболизм
эластина.
и
Изучите
неколлагеновые
белки основного
вещества
внеклеточного
матрикса.
Изучите
особенности
структуры
и
метаболизма
ткани хряща.
Вспомните
2. Выпишите типы коллагенов. Приведите примеры особенностей αцепей.
3. Дайте классификацию коллагенов.
4. Выпишите химические формулы аминокислот, характерных для
тропоколлагена: а), б), в).
1. Напишите реакцию гидроксилирования пролина и лизина, укажите
ферменты и кофакторы.
2. Представьте схематически этапы биосинтеза коллагена:
рибосомный,
посттрансляционные
изменения,
внеклеточные
превращения. Какова роль аскорбиновой кислоты в созревании
коллагена?
3. Лизилоксидаза: напишите продукт катализируемой ею реакции и
образование коллагеновых сшивок.; какова роль ионов меди в
активации этого фермента?
4. Приведите примеры коллагеназ, тканевых ингибиторов
металлпротеиназ.
5. Приведите примеры маркеров деградации коллагена.
6. Ретикулин: опишите строение, состав, биологическую роль.
1. Охарактеризуйте тропоэластин.
2. Охарактеризуйте структурные особенности эластина. Напишите
структуру десмозина и лизиннорлейцина. Покажите роль
десмозиновых сшивок в структуре зрелого эластина.
3. Фибриллин, его структура и участие в формировании эластина.
4. Эластазы и катаболизм эластина.
5. α1- антитрипсин в защите эластина от катепсинов фагоцитирующих
клеток и протеиназ патогенных микроорганизмов.
1. Выпишите основные гликопротеины межклеточного матрикса и
охарактеризуйте их биологическую функцию.
2. Представьте примеры структуры гликозаминогликанов. Дайте их
классификацию.
3.
Схематически
представьте
надмолекулярные
агрегаты
гликозаминопротеогликанов.
Дайте
их
классификацию,
биологическую роль.
4. Схематически представьте биосинтез гиалуроновой кислоты.
5. Выясните, какие ГАГ преимущественно локализуются в коже,
хряще, роговице глаза, стекловидном теле, синовиальной жидкости,
кости, стенке аорты.
6. Выпишите основные функции протеогликанов: а), б), в), г).
7. Особенности катаболизма гликозаминогликанов.
1. Выпишите белки коллагеновых структур хряща.
2. Выпишите протеогликаны, малые протеогликаны и гликопротеины,
преобладающие в хрящевой ткани.
3. Обратите внимание на особенности метаболизма хряща,
обусловленные отсутствием капилляров.
1. Охарактеризуйте остеобласты и их функцию как клеток,
60
клеточный
обеспечивающих биогенез костного матрикса.
состав костной 2. Охарактеризуйте остеокласты как разрушителей костного
ткани.
матрикса.
3. Дайте определение понятиям «ремоделирование костной ткани»,
«базовая метаболическая единица».
Изучите
1. Выпишите особенности химического состава кости.
особенности
2. Выделите состав коллагеновых волокон (основной коллаген и
химического
минорные коллагены).
состава
и 3. Опишите преобладающие неколлагеновые белки основного
метаболизма
вещества: костный сиалопротеин II, остеопонтин, остеонектин,
костной ткани. фосфорины, протеогликаны, остеокальцин, костную щелочную
фосфатазу; их роль в метаболизме кости.
4. Представьте химический состав гидроксиапатита в костной ткани
как основу минеральной фазы.
5. Выпишите нормы потребления кальция в зависимости от периодов
детства, юности и зрелости.
6. Опишите роль гидролитических ферментов лизосом, участвующих
в рассасывании костной ткани.
Изучите
1. Выпишите основные гормоны, оказывающие влияние на
регуляцию
метаболизм кости: а), б), в), г), д) и т.д.
метаболизма
2. Рассмотрите главные механизмы влияния на остеогенез и обмен
костной ткани: кальция паратгормона, остеокальцина и витамина Д.
остеогенеза,
3. Напишите структуру витамина Д, его гидроксилирование в печени
ремоделировани и почках, опишите основные проявления недостаточности
я
и кальцитриола у детей (рахит).
минерализации. 4. Охарактеризуйте влияние на биогенез и резорбцию костной ткани
андрогенов,
эстрогенов,
инсулина,
соматотропина,
глюкокортикоидов.
Изучите
1. Охарактеризуйте изменения соединительной ткани при старении.
изменения
2. Какие заболевания получили название «мукополисахаридозы»?
состава
и Приведите примеры мукополисахаридозов.
метаболизма
3. Продумайте, почему изменяется метаболизм соединительной ткани
соединительной при цинге (скорбуте).
ткани
при 4. Охарактеризуйте изменения в соединительной ткани при
старении
и диффузных заболеваниях соединительной ткани: ревматизме,
патологии.
ревматоидном артрите, дерматомиозите, системной красной
волчанку, узелковом периартериите и др.
5. Охарактеризуйте изменения в ткани зуба при кариесе, флюорозе.
9.6. Биохимия нервной ткани
Вопросы раздела.
1.Функции нервной ткани.
2.Структура нейрона. Строение миелина.
3.Химический состав мозга. Особенности нуклеиновых кислот и хроматина нервной
61
ткани. Свободные аминокислоты, белки, углеводы, нуклеотиды, липиды нервной
ткани, их функции.
4.Особенности химического состава цереброспинальной жидкости.
5.Особенности метаболизма нервной ткани: Энергетический обмен головного мозга,
метаболизм аминокислот и белков, метаболизм липидов.
6. Проведение и передача нервного импульса. Потенциал покоя и потенциал действия.
Синапсы, строение. Синаптическая передача. Нейромедиаторы, классификация, строение,
синтез.
7.Постсинаптическая трансформация сигнала. Вторичные посредники. G-белки и
протеинкиназы нужной ткани.
8. Биохимические основы памяти. Роль нейромедиаторов. Олигопептиды-регуляторы
памяти.
9. Пептиды и болевые реакции.
Таблица 34. Биохимия нервной ткани
Задание
Вспомните
основные
типы
клеточных
элементов
нервной ткани.
Указания к выполнению задания
1. Охарактеризуйте нейроны с аксонами и синапсами.
2. Подумайте об особенностях строения и функции нейронов.
3. Перечислите, какие клетки в нервной ткани являются
мезенхимными.
4.
Охарактеризуйте
морфологическую
структуру
гематоэнцефалического барьера.
Изучите
1. Выпишите процентное содержание основных групп белков
особенности
головного мозга:
химического
- нейроальбуминовсостава
нервной - нейроглобулиновткани.
- катионных белков- нейросклеропротеидов2. Кратко охарактеризуйте особенности содержания и функции в
нервной ткани:
- нуклеопротеинов- липопротеинов и протеолипидов- фосфопротеинов- гликопротеинов- специфических белков нервной ткани (нейрофезины, белок S-100
и др.)3. Подумайте об особенностях состава и структуры миелиновых
мембран: Ответьте на вопросы:
а) каково соотношение в них липидов и белков;
б) каково соотношение различных классов сложных липидов в
миелине мозга и периферических нервов;
в) чем представлены белки миелиновых оболочек: 1)…2)…3)…
г) как построены миелиновые оболочки.
62
4. Сравните содержание гликогена (в мг на 1 г ткани)в мозге с
другими тканями (мышечной, печени, почек и др.).
5. Охарактеризуйте особенности липидного состава белого и серого
вещества мозга.
6. Выпишите процентное соотношение отдельных липидов к
общему их содержанию и занесите их в таблицу:
Липиды
Серое вещество
Белое вещество
Холестерин
Фосфолипиды
Плазмологены
Сфингомиелины
Цереброзиды
Ганглиозиды
7.Сопоставьте содержание (ммоль/кг или г/л) основных
минеральных веществ в мозговой ткани, ликворе и плазме крови и
занесите их в таблицу:
Вещество
Изучите
особенности
химического
состава
спинномозговой
жидкости.
Мозговая Ликвор
ткань
Плазма крови
Na+
K+
Ca2+
CIHCO31. Выпишите содержание в ликворе следующих компонентов:
- альбумины и глобулины –
- остаточный азот –
- глюкоза –
- молочная кислота –
- холестерин –
триацилглицерины –
- лецитин –
- Na+ - K+- Ca2+ - Cl- HCO3- 2.Сравните концентрации перечисленных компонентов в ликворе и
крови.
3. Охарактеризуйте изменения химического состава ликвора при:
- менингите;
- энцефалите;
- инсультах;
- опухолях мозга;
- черепно-мозговой травме;
63
- сахарном диабете.
Изучите
особенности
метаболизма
нервной ткани.
1. Выпишите факты, доказывающие, что нервная ткань
характеризуется постоянно высоким уровнем потребления
кислорода.
2.Поясните, почему при гипогликемии быстро развивается кома.
3. Чем объясняется чрезвычайная зависимость биоэнергетики
головного мозга от притока глюкозы: а)…б)…
4. Напишите схему основных путей использования глюкозы в
нейроне.
5.
Подумайте,
какое
физиологическое
значение
для
функционирования нервной ткани имеет тот факт, что в состоянии
покоя используется лишь 1-10% активности ключевых ферментов
углеводного и энергетического обмена.
6. Напишите структуру основных макроэргов нервной ткани.
7. Почему наиболее интенсивный обмен белка происходит в
синаптических образованиях нейронов?
8. Охарактеризуйте особенности метаболизма аминокислот в
ткани головного мозга: а), б), в).
9. Схематически представьте пути образования аммиака при
функционировании нервной клетки и пути его обезвреживания.
Изучите
1. Поясните, как возникает на мембране нервной клетки потенциал
биологические
покоя. Объясните, какова в этом процессе роль Nа,К–АТФазы.
механизмы
2. Представьте последовательность процессов, вызываемых в
возникновения и нерве раздражителем. Для этого объясните, как развивается:
проведения
а) поляризация мембраны (возникает потенциал покоя);
нервного
б) деполяризация мембраны и какова в этом роль Nа-каналов,
импульса.
в) инверсия потенциала на мембране (возникает потенциал
действия);
г) гиперполяризация мембраны.
Изучите
1. Выпишите все известные нейромедиаторы.
молекулярные
2. Напишите реакции биосинтеза и распада ацетилхолина с
механизмы
указанием ферментов.
синаптической
3. Зарисуйте схему выхода квантов ацетилхолина из
передачи.
пресинаптических везикул и поступления их в синаптическую щель.
4. Напишите химизм синтеза норадреналина из тирозина с
указанием соответствующих ферментов.
5. Каковы особенности действия ферментов, участвующих в
деградации катехоламинов – моноаминооксидазы (МАО) и катехолоксиметилтрансферазы (КОМТ).
6. Изучите нарушения обмена биогенных аминов при психических
заболеваниях.
Приведите
примеры
предшественников
катехоламинов и ингибиторов МАО, используемых в лечении
депрессивных состояний.
7.
Продумайте
вопросы
биохимических
механизмов
64
кратковременной и долговременной нейрологической памяти.
8. Напишите, какие аминокислотные остатки из β-липотропина
приходятся на:
α – эндорфин –
β – эндорфин –
γ – эндорфин –
9.
Напишите
порядок
чередования
аминокислот
в
метионинэнкефалине и лейцин-энкефалине.
10. В чем заключается биологическая роль пептидов мозга?
Приведите примеры.
9.7. Биохимия мышечной ткани
Вопросы раздела
1.
Биохимические функции мышечной ткани
2.
Мышечное волокно.. Структурные компоненты мышечного волокна
3.
Химический состав мышечной ткани
4.
Белковые вещества мышечной ткани: миофибриллярные, саркоплазматические,
сарколеммы (стромы)
5.
Миофибриллярные белки

Миозин. Строение молекулы миозина. Активация миозина

Строение молекулы актина.

Взаимодействие миозина с другими белками и АТФ. Роль актина и
миозина.

Тропонин и тропомиозиновый комплекс
6.
Саркоплазматический белок миоглобин
7.
Сокращение и расслабление мышечных волокон. Биохимические механизмы
этих процессов.

Типы мышечных клеток и их энергообеспечение.

Структура миофибриллы

Сокращение саркомера, тонкие и толстые филаменты

Преобразование энергии гидролиза АТФ в механическую работу
актиновых филаментов

Регуляция сокращения произвольных поперечно-полосатых мышц. Роль
кальция в этом процессе

Регуляция сокращения гладкой мышцы. Роль кальция в этом процессе
8.
Мышечное окоченение
9.
Ферменты мышечной ткани. Изменение активности ферментов
10.
Небелковые компоненты.

Липиды.

Углеводы. Скорость окислительных превращений углеводов в мышцах

Мышечный гликоген. Превращения гликогена

Превращения нуклеотидов

Протеолитические превращения

Обмен свободных аминокислот
11.
Азотистые экстрактивные вещества

Карнозин (-аланилгистидин), ансерин

Карнитин
65

Холин

Глютатион (глютаминилцистеилглицин)
12.
Креатин. Перенос энергии с креатинфосфата (КрФ) на АДФ. Биохимические
изменения при мышечных дистрофиях. Креатинурия. Роль витамина Е.
Таблица 35.Биохимия мышечной ткани.
Задание
Указания к выполнению задания
Изучите химический 1. Выпишите основные группы веществ, входящих в состав
состав мышц.
мышечной ткани: а), б), в), г).
2. Дайте классификацию и общую характеристику мышечных
белков: а), б), в).
3. Охарактерезуйте белки миофибрилл: а) миозин, б) актин,
в) актомиозин, г) тропомиозин, д) тропонин.
4. Охарактеризуйте саркоплазматические белки, мышечные
глобулины. Напишите структуру простетической части
миоглобина. Какое значение имеет более высокое средство
миоглобина и кислороду чем у гемоглобина.
5. Выпишите основные небелковые (экстрактивные)
вещества мышечной ткани.
Изучите
1. Охарактеризуйте роль ионов кальция в процессе
биохимический
сокращения и расслабления мышц. Каковы механизмы его
механизм
аккумуляции в саркоплазматическом ретикулуме и роль в
мышечного
этом процессе Са2+- насоса.
сокращения
и 2. Охарактеризуйте роль градиента одновалентных катионов
расслабления.
в регуляции мышечного сокращения.
3. Схематически представьте этапы мышечного сокращения.
4. Расслабление мышц. Фактор расслабления.
5. Дайте понятие химических механизмов, лежащих в основе
мышечного утомления.
Изучите особенности 1. Охарактеризуйте роль аэробного дихотомического
энергетического
окисления углеводов и окисления кетоновых тел в обеспечении
обмена в мышцах.. метаболизма в покоящейся мышце.
2. Охарактеризуйте роль гликолиза в энергообеспечении
интенсивно работающей мышцы.
3. Охарактеризуйте механизмы быстрой регенерации АТФ
для работающей мышцы: а), б).
4. Напишите схему синтеза креатина, креатинфосфата,
образования креатинина и выведения его из организма.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
66
Основная литература:
1. Биохимия: учебник для студентов мед. вузов /под редакцией Е.С.Северина.- 4-е
издание исправленное.-М. :ГЭОТАР-Медиа, 2013.- 768 с.
2. Биохимия. Краткий курс с упражнениями и задачами: учебное пособие/под
редакцией Е.С.Северина, А.Я.Николаева.-М.:ГЭОТАР-МЕД, 2013.-624с.
3. Т.Т.Березов, Б.Ф. Коровкин. Биологическая химия: Учебник.-М.:Медицина.-2004.704с.
Дополнительная литература:
1. Биохимические основы патологических процессов: учебное пособие/ под редакцией
Е.С.Северина.-М.: Медицина, 2009.- 304с.
2. Наглядная медицинская биохимия: Учебное пособие: / Дж. Г. Солвей; пер. с
английского под ред. Е.С.Северина.- М.: ГЭОТАР-МЕД, 2011.-136с.
3. Клиническая биохимия: учебное пособие/ под редакцией В.А.Ткачука.- 3-е издание.М.: ГЭОТАР-Медиа, 2012.-203с.
4. Введение в биомембранологию / Под ред. А.А. Болдырева.- М.: Изд–во МГУ, 2011.213с.
5.Витамины: Учебное пособие / Под ред. А.А. Никонорова.- Оренбург: ООО «Принтсервис».- 2014.-54с.
6.Горбачев В. В., Мрочек А.Г. Атеросклероз. Учеб. пособие. – Минск: Книжный Дом,
2009. - 608с.
7.Камышников В.С. Клинико-биохимическая лабораторная диагностика: Справочник:
В 2 т. – Минск: Интерпресссервис, 2013.
8.Клиническая биохимия: учебное пособие / Под ред. В.А.Ткачука.- М.:ГЭОТАРМедиа, 2009.- 264 с.
9. Кольман Я., Рем К.-Г. Наглядная биохимия.- М.: Мир, 2014. - 469 с.
10. Маршалл В. Дж. Клиническая биохимия.- М.-Спб: Изд-во «БИНОМ», 2011.-213с.
Список интернет-ресурсов
1. http://biokhimija.ru (лекции и видеоматериал)
2. http://vmede.org
3. http://www.biochemistry.ru/
4. http://www.med-edu.ru/basic-science/biohim/ (видео-лекции)
Приложение А
БИОХИМИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ ТОКСИЧНОСТИ.
Токсикант - вещество любой химической природы, способное нарушить
гомеостаз биологической системы и оказать на нее вредное влияние при
взаимодействии, вызывая повреждение или гибель. Формирование токсического
эффекта включает 4 стадии (рисунок 3):
67
Рисунок 3. Стадии формирования токсического эффекта.НК-нуклеиновые кислоты,
ВМС-высокомолекулярные биомолекулы любой природы.
Этап
1.Доставка
токсиканта
к
мишеням.
Na+,
К+-АТФаза,
потенциалзависимые кальциевые каналы, связывание с промежуточным переносчиком,
эндоцитоз и рециркуляция мембраны облегчают транспорт токсикантов в
определенные клетки - клетки-мишени.
Накопление токсиканта в лизосомах происходит благодаря pH-ловушке.
Митохондриальное накопление происходит вследствие электрофореза. Некоторые
вещества, например органические и неорганические катионы, полициклические
ароматические углеводороды, накапливаются в меланинсодержащих клетках за счет
связывания с меланином. Прочное связывание с белками плазмы пролонгирует
эффекты
и
задерживает
элиминацию
токсикантов.
Существуют
также
специализированные барьеры для токсикантов в клетках мозга, сперматогенных
клетках, в плаценте.
Экскреция - удаление ксенобиотиков из крови и выделение во внешнюю среду.
Это - физический процесс, в то время как биотрансформация - химический механизм
удаления токсиканта. Путь и скорость экскреции в значительной степени зависят от
физико-химических свойств токсиканта. Для высоколипофильных соединений не
существует эффективных механизмов элиминации. Для элиминации таких соединений
существуют три неэффективных механизма: экскреция с грудным молоком, выделение
с желчью и в просвет кишечника из крови. Летучие соединения, такие как газы и
летучие жидкости, диффундируют из легочных капилляров в альвеолы и удаляются
при выдохе.
68
Токсиканты, попавшие в почечные канальцы, могут проникать обратно через
клетки стенок канальцев в околоканальцевые капилляры. Реабсорбция путем
диффузии зависит от липофильности и обратно пропорциональна степени ионизации.
Токсиканты, попавшие в желудочно-кишечный тракт с желчью, желудочным и
кишечным соком, слюной, секретом поджелудочной железы, могут реабсорбироваться
путем диффузии через слизистую оболочку. Реабсорбция соединений, выделенных в
желчь, возможна, если они достаточно липофильны или превращены в более
жирорастворимые формы в просвете кишечника.
Биотрансформация токсикантов в более ядовитые продукты называется
токсикацией, или метаболической активацией. Значительно чаще токсикация изменяет
эндо- и ксенобиотики так, что они приобретают способность взаимодействовать с
функциональными группами молекул различных эндогенных соединений и
превращать их в электрофилы; свободные радикалы (химические агенты с
неспаренными электронами и высокой активностью, такие как супероксид-анион
радикал О2-, гидроксил-радикал НО); нуклеофилы; редокс-активные частицы.
Этап 2 - взаимодействие конечного токсиканта с молекулой-мишенью
Нековалентное связывание - образование водородных и ионных связей
типичны для токсикантов, взаимодействующих с мембранными и внутриклеточными
рецепторами, ионными каналами и некоторыми ферментами.
Образование ковалентного аддукта характерно для электрофильных
токсикантов, реагирующих с нуклеофильными атомами в биологических
макромолекулах (белках и нуклеиновых кислотах). Свободные радикалы типа HO ,
NO2• и C13C• могут ковалентно связываться с макромолекулами или отщеплять атомы
водорода от эндогенных соединений, превращая их в радикалы. В результате этих
превращений часто образуются карбонильные соединения, формирующие поперечные
сшивки с ДНК или белками. Химические агенты способны участвовать в реакциях
окисления-восстановления, образуя токсичные продукты. Например, окисление
токсикантами Fe(II) до Fe(III) в гемоглобине вызывает метгемоглобинемию.
Некоторые токсиканты активируют молекулы-мишени. Однако чаще
химические агенты ингибируют функции молекул-мишеней, блокируя рецепторы,
ионные каналы или ферменты.
Токсиканты могут нарушать матричную функцию ДНК. Ковалентное
связывание химических агентов с ДНК (образование аддуктов) вызывает ошибки при
репликации. Кроме образования аддуктов, токсиканты изменяют первичную структуру
эндогенных молекул поперечным сшиванием или фрагментацией.
Этап 3 - клеточная дисфункция и последствия токсичности
Если молекула-мишень участвует в клеточной регуляции (передаче сигналов),
прежде всего происходит дисрегуляция экспрессии генов и/или дисрегуляция
выполняемой клеткой функции. Однако если молекула-мишень вовлечена в процессы
клеточного жизнеобеспечения, ее повреждение может привести к гибели клетки.
Активация рецептора может привести к изменению экспрессии гена и/или
химической модификации определенных белков (обычно путем фосфорилирования).
Дисрегуляция генной экспрессии происходит при воздействии на структуры,
принимающие участие в транскрипции, передаче сигналов, синтезе, хранении или
выделении экстрацеллюлярных сигнальных веществ.
Транскрипция, представляющая собой передачу генетической информации от
ДНК к мРНК, управляется взаимодействием факторов транскрипции (TFs) и
промоторных участков гена. Биогенный или чужеродный лиганд может оказывать
69
токсический эффект в двух случаях - при воздействии в больших дозах и/или в
определенные периоды онтогенеза. Другие вещества, взаимодействующие с TFs, могут
нарушать дифференцировку клеток за счет усиления экспрессии различных генов.
Экстрацеллюлярные сигнальные молекулы (факторы роста, цитокины, гормоны
и нейротрансмиттеры) могут в конечном счете активировать TFs, воздействуя на
мембранные рецепторы и/или внутриклеточную систему передачи сигнала.
Химические агенты могут нарушать (прекращать или извращать) передачу сигнала
путем повреждения структур, участвующих в фосфорилировании (например, Gбелков), и в конечном счете влиять на клеточный цикл. Kсенобиотики, облегчающие
фосфорилирование элементов цепи передачи сигнала, часто провоцируют усиление
клеточного деления и формирование опухоли.
Существуют 3 механизма инициирования клеточной смерти - истощение
запасов AТФ, устойчивое повышение концентрации ионов кальция и избыточная
продукция AФK .
ATФ играет центральную роль в жизнеобеспечении клетки, используется и как
субстрат для биосинтеза, и как главный источник энергии. Многие токсиканты
нарушают окислительное фосфорилирование (таблица 35). Вещества класса A
вмешиваются в процесс транспорта ионов водорода по цепи передачи электронов.
Вещества класса Б блокируют передачу электронов к атомам кислорода. Kласс В ингибиторы транспорта кислорода к последнему в цепи переносчику электронов цитохромоксидазе. Класс Г - ингибиторы AТФ-синтетазы, ключевого фермента
окислительного фосфорилирования. Синтез ATФ может ингибироваться в случае
прямого ингибирования AТФ-синтетазы, нарушения доставки неорганического
фосфата AДФ, прекращения потока протонов. Класс Д - вещества, разрушающие
митохондриальную ДНK.
Плазменная мембрана непроницаема для ионов кальция. Токсиканты
увеличивают уровень цитоплазматического кальция путем усиления потока кальция
внутрь клетки и/или ослабления потока из клетки. Повышенное содержание кальция
оказывает токсическое действие на клетку - проявляющееся истощением
энергетических запасов (ингибирование AТФазы), дисфункцией микрофиламентов и
микронитей (цитоскелет), активацией гидролитических ферментов и генерацией AФK.
AФK также могут истощать запасы AТФ. NO+ - катион нитрония (производное NO')
инактивирует глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназу, ухудшает гликолиз, необратимо
ингибирует часть компонентов цепи переноса электронов. Kроме того, ONOO- может
стимулировать одиночные разрывы цепей ДНК и др. Приток ионов кальция в
митохондрию снижает абсолютное значение мембранного потенциала митохондрий,
вызывает генерацию AФK, разобщение метаболических процессов, регресс синтеза
AТФ.
Чаще всего процесс гибели клетки под действием токсикантов связан с
деградацией митохондрий. Другой путь - выход в цитоплазму цитохрома с (cyt c),
гемсодержащего белка, который обычно находится на поверхности внутренней
мембраны в митохондриальном межмембранном пространстве. Суt с - последний
компонент ЦПЭ, его отсутствие полностью блокирует синтез AТФ. Происходит
увеличение содержания О2 - и начинается процесс некроза. Одновременно свободный
cyt с является запускающим фактором апоптоза.
Mногие ксенобиотики могут вызывать и апоптоз, и некроз. Aпоптоз обычно
индуцируется при воздействии низких концентраций токсикантов, при высоких
концентрациях развивается некроз.
Этап 4 - восстановление или повреждение
70
После химического повреждения ДНK и перекисного окисления жиров клетка
гидролитически удаляет поврежденную часть.
Окисленные тиольные группы белков восстанавливаются энзиматически при
каталитическом участии тиоредоксина и глутаредоксина.
Восстановление окисленного гемоглобина осуществляется путем передачи
электронов с цитохрома b5, последний регенерируется при участии НAДН-зависимой
цитохром b5-редуктазы. Mолекулы шаперонов (например, белки теплового шока)
активно синтезируются в ответ на денатурацию белков. Они восстанавливают
структуру поврежденных белков. Последние также уничтожаются протеолизом.
AТФ/убихинон-зависимые протеолитические системы контролируют уровень
регуляторных белков (например, р53, IkB, циклинов), которые элиминируют
поврежденные внутриклеточные белки.
Окисленные жиры восстанавливаются в ходе сложного процесса, включающего
ферменты класса редуктаз, глутатионпероксидазу и глутатионредуктазу. Для
регенерации редуктаз необходим НAДФН.
В тканях, способных к регенерации, дефекты устраняются некрозом или
апоптозом и пролиферацией. При восстановлении поврежденных тканей происходят
регенерация клеток и компонентов внеклеточного матрикса, а также реинтеграция
новых клеток в ткани и органы.
Химические канцерогены нарушают процессы репарации ДНК, апоптоза и
терминации клеточной пролиферации. Химические агенты, действующие на ДНК,
вызывают образование аддуктов, оксиление, сшивки цепей. Наиболее неблагоприятная
ситуация - экспрессия поврежденными генами белков-регуляторов клеточного
деления. Такие клетки способны к сверхнормальному росту и вытесняют здоровые
структуры. Результатом является образование опухоли.
Таблица 35. Химические агенты, нарушающие процесс синтеза AТФ
Влияние на процесс синтеза АТФ
Химические агенты
А.
Ингибиторы
процессов Арсениты, дихлорвинилцистеин, п-бензохинон, 4транспорта протонов на ЦПЭ
пентаеновая ксилота, фторацетат, малонат,
этанол, пентахлорбутадиенилцистеин, пероксид
водорода
Б.
Ингибиторы
транспорта Амитад, цианиды, сероводород, азиды, формиаты,
электронов по ЦПЭ
NO+,
фосфин,
паракват,
миксотиазол,
динитроацилиновые
и
дифенилэфирные
гербициды, CCl4, доксорубицин
В.
Ингибиторы
транспорта Депрессанты, ковульсанты, алкалоиды спорыньи,
кислорода по ЦПЭ
кокаин, угарный газ, метгемоглобинобразователи
Г.
Ингибиторы ДДТ, свободные жирные кислоты, амиодарон,
фосфорилирования АДФ
валиномицин,
грамицидин,
кальцимици,
салицилаты, тиодиазольные гербициды
Д.
Химические
агенты, Противовирусные препараты, этанол (при
повреждающие
хроническом отравлении)
митохондириальную
ДНК
и
нарушающие
процесс
транскрипции
П р и м е ч а н и е. ЦПЭ - цепь переноса электронов.
71
Рецепторы токсинов.
Теоретически все известные к настоящему времени химические вещества
потенциально могут нанести вред организму. Существуют различные классификации
рецепторов(таблица 36).
Таблица 36. Локализация рецепторов и механизм действия
Лиганды
Локализация
рецепторов
Плазматическая
мембрана
Регуляция числа
рецепторов
«Регуляция снизу»
выявлена во всех
случаях
(интернализация)
Механизм
функционирования
Индукция
образования или
ингибирование
образования цАМФ
или цГМФ.
Изменение
проницаемости для
ионов К+, Cl-, Na+
или Са2+. Изменение
обмена
фосфолипидов.
Липопротеины
низкой плотности,
гликопротеины,
фибрин, кобаламин
Плазматическая
мембрана
Зависимость
связывающей
способности от
концентрации
двухвалентных
ионов
Интернализация
лиганда в клетку
Стероидные
гормоны всех
классов
Цитозоль
Тиреоидные
гормоны
Ядро
Белково-пептидные
гормоны,
биогенные амины,
ацетилхолин,
бензодиазепины,
имипрамин,
опиаты, стероидные
гормоны,
прстагландины
Ядерная
транслокация.
Изменение
транскрипции
генома
Изменение
транскрипции
генома
Рецептор токсичности - это химически активная группировка, в норме
участвующая в метаболизме клетки, к которой способна присоединиться молекула
ксенобиотика. Например, химическими рецепторами для соединений мышьяка (III) и
ртути (II) служат тиоловые (сульфгидрильные) группы (-SН).
72
Рисунок 4. Механизмы взаимодействия соединений металлов с клеткой. a - связывание
с мембраной; б - восстановление и/или метилирование с образованием летучих
соединений; в - комплексообразование с металлотионеином (МТ); г - выведение ионов
через ионные каналы.
Специфические и неспецифические рецепторы - мишени токсичности - могут
быть локализованы в области клеточной мембраны (активные центры G-белков,
ионные каналы, мембранные переносчики, ферменты, белки, липиды), во
внутриклеточном пространстве (цитоплазматические, митохондриальные, ядерные
рецепторы) или вне клетки (любые химические структуры, вступающие во
взаимодействие с токсикантом).
Специфические метаболические (биохимические, токсикокинетические)
противоядия способны изменять механизмы метаболических процессов с участием
токсичных веществ. Например, при отравлении метгемоглобинобразователями, в том
числе цианидами, применяют метиленовый синий - тетраметилтионина хлорид,
который в крови способен окислять железо (II) гемоглобина, т. е. превращать его в
метгемоглобин. Попавшие в кровь цианиды образуют более прочные связи с
метгемоглобином, покидая менее прочные центры связывания - геминовые структуры
тканей. Происходит восстановление функции цитохромоксидаз тканей. Комплекс
МеtHbCN- постепенно отщепляет цианид в печени и метаболизируется до безопасных
продуктов.Связывание цианида можно усилить введением специфического
химического антидота - натрия тиосульфата:
Этанол при отравлениях метанолом или двухатомными спиртами конкурентно
быстро взаимодействует с алкогольдегидрогеназой и препятствует участию этого
фермента в образовании токсичных метаболитов метанола (муравьиной кислоты и
формальдегида) и этиленгликоля (гликолевой, глиоксиловой и щавелевой кислот).
Гепатотоксичность.
Гепатотоксичность - это действие токсикантов на организм, при котором
происходят структурные и/или функциональные нарушения печени. Большому числу
соединений различной химической природы свойственна гепатотоксичность (таблица
37).
Таблица 37. Гепатотоксиканты
Группа
токсикантов
Промышленные
Токсиканты
Алифатический
и
ароматические
углеводороды,
73
токсиканты
Природные
токсины
Лекарственные
средства
галогеноводороды,фенол и его производные, спирты,простые
эфиры и эпоксисоединения: карбоновые кислоты, их ангидриды
и сложные эфиры, цианиды и нитрилы: ацетонитрил,
акрилонитрил, лифатические амины,ароматические амины,
нитропроизводные, азотсодержащие соединения различных
классов органических веществ, неметаллы: бор, фосфор, мышьяк,
селен, галогены, бериллий, висмут, кадмий, хром, медь,
германий, железо, никель, таллий, олово и др., пестициды:
дипиридилы (паракват, дикват), ДДТ и др., соединения
различной природы: фосфин, β-пропиолактон, сероуглерод,
диметилсульфат, меркаптаны, тетарметилтиурам дисульфид
Афлатоксины,
охратоксины,
рубратоксины,
аманитин,
фаллоидин и др. Бактериальные токсины: экзотокины группы
клостридиум, гемолитического стрептококка, этионины и др.
Анальгетики и несетроидные противовоспалительные средства,
анестетики,
антибактериальные
средства,
антибиотики,
антиконвульсанты,сердечно-сосудистые
средства,
противовирусные средства, противоопухолевые препараты,
противотуберкулезные средства, психотропные препараты.
Печень - основной орган, ответственный за биотрансформацию
абсорбированных во внутреннюю среду ксенобиотиков. Типы поражения печени
зависят от природы химического вещества и продолжительности действия. Основные
мишени гепатотоксикантов представлены в таблице 38.
Таблица 38. Основные мишени гепатотоксикантов
Мишени
Токсиканты
гепатоксикантов
Митохондрии
Тетрахлорид
углерода, кокаин,
дихлорэтилен,
этионин, гидразин,
фосфор и др.
Плазматическая
мембрана
Эндоплазма-
Характер повреждений Примечание
Повержденная
Эти
органеллы
(искривленная
или важны
для
разорванная)
энергетического
митохондрия
теряет метаболизма
и
способность
синтеза АТФ. Они
регулировать водно- поддерживают
солевой баланс
гомеостаз кальция в
клетке
Ацетаминофен,
Ионный
баланс Плазматическая
этанол, соединения нарушается
из-за мембрана окружает
ртути, фаллоидин и повреждения ионных гепатоциты и важна
др.
насосов
для
поддержания
плазматической
ионного
баланса
мембраны или из-за между цитоплазмой
потери
целостности и внешней средой
мембраны
Ацетаминофен,
Пролиферация
Участвует в синтезе
74
тический
ретикулум
бромбензол,
нитрохлорметан,
кокаин и др.
Ядро
Афлатоксин
В, Повреждения ДНК
бериллий, этионин,
галактосанин,
нитросалин и др.
протеинов
и
фосфолипидов.
Локализация
энзимов
биотрансформации
(например,
цитохром Р-450)
Морфологическое
повреждение ядра
проявляется
альтерацией
в
оболочке
ядра,
хроматиновой
структуре
и
расположении
ядрышка
Основными этапами некроза являются повреждение плазматической мембраны,
набухание митохондрий и всей клетки, потеря внутриклеточных компонентов,
дезинтеграция ядра с последующим фагоцитозом погибших гепатоцитов.
Непосредственной причиной некроза являются окислительный стресс и перекисное
окисление липидов, образование аддуктов ксенобиотиков с биологически важными
макромолекулами, повреждение митохондрий, разрушение цитоскелета, массивный
выход кальция и другие факторы. Апоптоз запускается через специальные «рецепторы
смерти» на поверхности клетки или нерецепторным путем, что ведет к активации
регуляторных белков, которые останавливают митотическую активность клетки,
вызывают фрагментацию ДНК (эндонуклеазы), деградацию жизненно важных белков
(каскад протеолитических ферментов, каспаз), нарушают связь клетки с внеклеточным
матриксом и т.д. Ранним проявлением апоптоза являются падение электрохимического
потенциала митохондриальной мембраны и повышение продукции активных форм
кислорода (АФК). Гепатотоксиканты вызывают гибель клеток по механизму как
некроза, так и апоптоза.
Процессы биотрансформации многочисленных ксенобиотиков катализируются
ограниченным числом ферментов. Строение ферментов, катализирующих процессы
биотрансформации в организме человека, имеет заметные индивидуальные различия.
Это в свою очередь приводит к различиям в скорости биотрансформации
ксенобиотиков у разных людей.
Биотрансформация токсикантов состоит из двух фаз, каждая выполняет свои
функции, а в итоге липофильный ксенобиотик превращается в водорастворимую
форму, выводимую из организма.
I фаза - модификация молекулы токсиканта, создающая или освобождающая
функциональные группы (например, -ОН, -NH2, -SH и др.) и осуществляемая
различными ферментными системами, локализованными в большей степени в клетках
печени II фаза - конъюгация, или синтетические реакции токсикантов и/или их
метаболитов с эндогенными веществами, в результате которых образуются конъюгаты
- гидрофильные соединения.
Метаболиты как I фазы (нередко более токсичные, чем введенный
ксенобиотик), так и II фазы из печени поступают в кровь, распределяются по органам и
тканям, ферментативная активность которых значительно ниже, а также
реабсорбируются печенью для последующей экскреции с желчью.
75
Поскольку почки, легкие, кишечник, селезенка, мышечная ткань, плацента,
мозг, кровь содержат ферментные системы I и II фазы биотрансформации, то они, хотя
и менее интенсивно, чем печень, но также участвуют в этом процессе.
Многие реакции биотрансформации являются НАДФ+ / НАДФН или НАД+ / НАДНзависимыми (таблица 39).
Таблица 39. Ферменты I фазы биотрансформации
Оксидазы
смешанной
функции
(микросомальное
НАДФ/НАДФНзависимое
окисление)
Семейство
цитохрома
Р450
участвует
в
следующих
процессах
окисления:
гидроксилировании
ароматических
и
алифатических
углеводородов
эпоксилировании
двой
связи
окислении
и
деалкилировании
гетероатомов
(О-,S-,N-,Si-)
Nгидроксилирова-нии
дегидрировании
разрыве
сложноэфирной
связи
с
последующим
окислении
окислительном
переносе
групп
Флавинсодержащие
монооксигеназы
(ФМО)
окисление
гетероатомов
(S-,N,-Р-)
преимущественно в
гетероциклах,
аридаминах,
гидразинах,
Окисление токсикантов
Гидропероксидаз Дегидрогеназы
ы
(НАД+/НАДНзависимое окисление)
Сопряженные
процессы,
протекающие при
восстановлении
Н2О2
и
его
производных
(соокисление),
часто приводят к
токсикации
ксенобиотиков
(особенно
в
тканях с низким
содержанием
цитохрома Р450)
Пероксидазапростагландин-Нсинтетаза
активирует
2
процесса:
образование
гидроперекисей
жирных кислот
(простагландинов
) из арахидоновой
кислоты
с
помощью
циклооксигеназы
и дальнейшее их
восстановление
до спиртов. При
этом окисляются
другие субстраты
(в том числе
ксенобиотики) –
соокисление
Флавопротеинредуктазы
Алкогольдегидрогеназ
а
(АДГ)
–
цитозольный фермент,
локализующийся
в
печени (макисмальное
содержание), почках,
легких,
слизистой
оболочке
желудка,
имеет
несколько
видов
Участвуют
в
окислении
хинонов,
нитропроизводных
ароматических
углеводородов,
бипиридинов
и
других токсикантов
с
образованием
супероксид-анионрадикала и других
АФК
1. Класс I АДГизоферментов (α-АДГ,
β-АДГ,
γ-АДГ)
участвует в окислении
этанола,
других
алифатических
спиртов с числом
атомов углерода <5
Молибденовые
гидроксилазы
(ксантиноксидаза,
альдегидоксидаза,
сульфитоксидаза) –
флавопротеины
2. Класс II АДГ (πАДГ) участвует в
окислении
ароматических
и
алифатических
спиртов
3. Класс I АДГ (γАДГ) в окислении
алифатических
с
Моноамионоксидаз
а с коферментом
флавинадениндинуклеотидом
локализована
в
ткани мозга, во
внешней мембране
митохондрий
клеток
печени,
почек, кишечника и
тромбоцитах. Она
участвует
в
76
тиокарбамидах
токсикантов
длинной
углеводородной
или цепью
ароматических
с спиртов
дезаминировании
дофамина,
и норадреналина,
ДегидродиолдеАмины
серотонина, ГАМК
гидрогеназа
из фенолы
с
образованием
семейства
альдо- окисляются
альдегидов
кето-редуктаз
образованием
участвует
в свободных
4. Класс I АДГ (μокислении
радикалов,
АДГ,
σ-АДГ)
полициклических
способных
к участвует в окислении
ароматических
реакции
с ретинола
углеводородов
основаниями
Альдегиддегидрогеназ
нуклеотидов
а (АЛДГ) участвует в
НАД/НАДНзависимом оксилении
альдегидов
до
карбоновых
кислот
(см.гл.8.) АЛДГ также
имеетэстеразную
активность
Восстановление токсикантов с участием коферментов НАД+/НАДН,
НАДФ+/НАДФН, ФАД/ФАДН2
Цитохром Р450 и ГлутатионКарбонильные
Дегалогеназы
НАДФНредуктаза,
редуктазы и АДГ контролируют
хиноноксидоредуктаз глутатион-Sкатализируют
восстановительн
а, нитрозоредуктазы, трансфераза
восстановление ряда ое
азоредуктазы
участвуют
в альдегидов и кетонов дегалогенирован
участвуют
в восстановлении
ие
восстановлении азо-и дисульфидов
алифитических и
нитросоединений под глутатионом
ароматических
воздействием
углеводородов
кишечной флоры в
анаэробных условиях
Гидролитические реакции
В тканях и жидкостях организма содержатся низкоспецифичные эстеразы,
гидролизующие эфиры токсикантов разного строения с изменением их биологической
активности
Карбоксилэстеразы,
Ацетилхолин
и Эпоксигидролаза
Флюорогидролаз
арилдиалкилфосфатаз псевдохолинкатализирует
а
активирует
а
участвуют
в эстераза
превращение
отщепление
от
расщеплении эфирной
эпоксидов (например, атома фосфора в
и амилной связей в
ПАУ)в
высокотоксичны
молекулах
транслигидродиолы
х ФОС фторидтоксикантов,
(без
участия ионы, что резко
производных
кофакторов),
снижает
карбоновых
кислот
являющиеся
токсичность
(эфиров, тиоэфиров,
субстратом Р450
ксенобиотика.
амидов ангидридов,
Соли ртути и
хлорангидридов)
меди
значительно
снижают
активность
фермента
77
П р и м е ч а н и е. АФК - активные формы кислорода; ПАУ - полициклические
ароматические углеводороды; ФОС - фосфороорганические соединения.
Гетерогенный фермент цитохром Р450 локализован в эндоплазматическом
ретикулуме клеток печени, незначительные количества фермента обнаружены в
легких, почках и мозге. В микросомах человека и млекопитающих выявлено более 15
групп Р450. Его суперсемейство обозначают CYP, помечая отдельных представителей
буквами и цифрами (например, СYР2С9).
Цитохром Р450 - фосфолипидопротогемсульфид-протеиновый комплекс,
имеющий в восстановленной форме сродство к оксиду углерода (II), получил такое
название вследствие образования с СО прочного комплекса с максимумом поглощения
при 450 нм. Цитохромы Р450 относятся к группе гемопротеинов.
В таблице 40 приведены примеры модификации структур молекул токсикантов in vivo
при участии ферментов I фазы биотрансформации.
Таблица 40. Примеры модификации структур молекул токсикантов in vivo при участии
ферментов I фазы биотрансформации
Процессы 1 фазы биотрансформации
Гидроксилирование
алкинов, стероидов и
др.
Дегидрирование
спиртов и окисление
альдегидов
Дегидрирование
алканов
Восстановление
неитрозогруппы
Дегалогенирование
78
Окисление
ароматического цикла
Окисление
гетероатома азота
Гидроксилирование Sсодержащих веществ
Деалкилирование
Деалкилирование Nсодержащих веществ
Гидроксилирование
ароматических
веществ
II фаза метаболизма. Конъюгация
Экзогенные соединения, содержащие функциональные группы, такие, как
гидроксил-, амино-, карбоксил-, эпокси-, галоген, или представляющие собой
метаболиты реакций I фазы, подвергаются биосинтетическим реакциям, называемым
реакциями конъюгации, или реакциями II фазы. Как правило, продукты конъюгации
более полярны, менее липидорастворимы, быстрее элиминируются из организма и
менее токсичны.
79
Реакции конъюгации делят на два типа в зависимости от того, какой объект
реакции (субстрат или реагент) активирован.
Первый тип - реакции, протекающие при участии активированных форм
присоединяемых агентов (образование гликозидов и сульфатов, метилатов и
ацетилатов).
Второй тип - реакции, протекающие при участии активированных форм токсикантов
(конъюгация с глутатионом или аминокислотами).
Важнейшие внутриклеточные системы конъюгации приведены в таблице 49.
Таблица 49. Тип и локализация реакций конъюгации
Тип конъюгации
Внутриклеточная
локализации
реакции конъюгации
Глюкуронидная
Эндоплазматическая сеть
Сульфатная
цитозоль
Метилирование
Цитоль и эндоплазматическая
сеть
Ацетилирование
Цитозоль
Глутатионовая
Цитоль и эндоплазматическая сеть
Конъюгация
с Митохондрия, эндоплазматическая
аминокислотами сеть
Донор
макроэргических
связей
УДФГК
АФФС
S-аденозил-метионин
Ацетил-коэнзим А
коэнзим А (А-СоА)
коэнзим А (А-СоА)
Примечание. УДФГК - уридиндифосфатглюкуроновая кислота; АФФС - аденозин-3'фосфат-5'-фосфосульфат.
Первый тип конъюгации
Глюкозидная конъюгация
Глюкозидная конъюгация проходит в 3 стадии. На первой стадии образуется
активированный промежуточный продукт - уридиндифосфатглюкоза (УДФГ), на
второй - уридиндифосфатглюкуроновая кислота (УДФГК).
На третьей стадии активный промежуточный продукт УДФГК взаимодействует с
агликоном (субстратом):
Реакция третьей стадии является результатом нуклеофильного замещения (S N2) в
функциональной группе субстрата с Вальденовским обращением. Возможно
образование нескольких типов О-глюкуронидов.
80
1. Тип простого эфира (субстраты являются первичными, вторичными и третичными
спиртами, фенолами), например:
2. Тип сложного эфира (субстраты являются карбоновыми кислотами)
3. Тип гидроксиламина (субстраты содержат фрагмент гидроксиламина)
Возможно образование N-глюкуронидов при конъюгации токсикантов, имеющих
ароматические аминогруппы, сульфаниламидную группу, гетероциклический азот,
карбамильную группу.
Возможно образование S-глюкуронидов при конъюгации токсикантов, имеющих
тиольную группу.
81
Сульфатная конъюгация
Образование эфиров серной кислоты известно для первичных, вторичных,
третичных спиртов, фенолов и ароматических аминов. Конъюгаты с серной кислотой
полностью диссоциируют, хорошо растворяются в воде и быстро выводятся из
организма. Сульфатирующим агентом является аденозин-3'-фосфат-5'-фосфосульфат
(АФФС)
Метилирование
Метилирование - реакция, включающая перенос метильной группы от 3 важнейших
коферментов к аминам, фенолам, тиолам и образование N-, О- и S-метилконъюгатов.
Коферменты - 3-аденозилметионин (или S-аденозилметионин - SАМ), производные Nметилтетрагидрофолата и витамина В1; наиболее важный из них первый.
82
S-метилирование
В организме также метилируются различные токсичные металлы - ртуть, свинец,
олово, палладий, таллий, золото и металлоиды - мышьяк, селен, теллур.
Коферментами реакции являются S-аденозилметион и витамин В12. У метилатов
низкая растворимость в воде.
Ацетилирование
Экзогенные амины ацетилируются ацетил-коэнзимом А (А-СоА) по схеме:
Реакция приводит к образованию плохо растворимых в воде соединений
(труднее выводимых), однако менее токсичных. Ацетилирование токсичного
лекарственного препарата изониазида, снижающего его способность к
комплесообразованию с ионами металлов, облегчает его выведение через почки.
Второй тип конъюгации
Глутатионовая конъюгация
Известно более 40 различных типов химических соединений, способных образовывать
глутатионовые конъюгаты. Всех их объединяет наличие электрофильного центра,
способного реагировать с SH-группой глутатиона.
Субстраты:
83
Общая схема конъюгации ксенобиотиков, имеющих электрофильные центры, с
глутатионом представляет собой переносостатка глутаминовой кислоты, отщепление
глицина и ацетилирование. Реакции конъюгации с глутатионом являются реакциями
замещния электроноакцепторной группы или присоединения.
Возможна конъюгация глутатиона с веществами, содержащими гетероатомы О,
S, N с последующим образованием окисленного глутатиона GSSG.
Конъюгаты глутатиона в почках превращаются в меркаптуровые кислоты и
выделяются с мочой. В неизмененном виде экскретируются с желчью.
Конъюгирование с аминокислотами
Эта реакция включает активацию экзогенных карбоновых кислот в присутствии
АТФ и СоА до образования производных ацил-S-СоА, которые затем ацилируют αаминогруппу аминокислот с образованием конъюгата:
Большую роль в определении характера реакции конъюгации с аминокислотами
играет химическая структура ксенобиотика. Токсиканты, содержащие фрагмент
ароматического гидроксиламина, образуют конъюгаты с серином или пролином.
84
Прогнозирование метаболических путей ксенобиотика
Зная общие закономерности метаболических превращений и химическую
структуру токсиканта, можно прогнозировать образование его метаболитов. Например,
для барбитурата (см. ниже) можно прогнозировать следующие реакции
биотрансформации
.
1. Дезалкилирование (деметилирование).
2. Десульфирование до оксоили гидроксогруппы с последующей конъюгацией.
3. Конъюгация (метилирование).
4. Ароматическое гидроксилирование с последующей конъюгацией (образование
сульфата).
5. Укорочение цепи с последующим окислением и конъюгацией (образование
глюкуронида).
6. Окисление боковой цепи до гидрокси-, оксо-, карбоксигрупп с последующей
конъюгацией (образование глюкуронида).
Гематотоксичность
Вещества различной химической природы, избирательно нарушающие
функции клеток крови или ее клеточный состав, называют гематотоксикантами, а
результат их воздействия – гематотоксичностью.
Нарушение функций гемоглобина
Нарушение транспорта кислорода связывают с образованием метгемоглобина
или карбоксигемоглобина. При этом нарушается транспорт кислорода к тканям, что
может привести к развитию гипоксии гемического типа. По статистике, в РФ на
отравление угарным газом приходится до 75% смертей при пожарах.
Карбоксигемоглобин (HbCO) - соединение Hb с оксидом углерода (II) яркокрасного цвета, которое образуется при воздействии на организм угарного газа (СО) и
карбонилов металлов. В РФ запатентован препарат ацизол [бис-(1-винилимидазол)цинкдиацетат] как антидот при отравлении СО и антигипоксант при кислородной
недостаточности. Ацизол может быть использован в качестве профилактического и
лекарственного средства, а также для экстренной медицинской помощи в
чрезвычайных ситуациях при поражении людей СО и продуктами неполного сгорания
органических веществ в очагах крупномасштабных катастроф или химических аварий.
Образование метгемоглобина
Многие лекарственные вещества (например, нитроглицерин, сульфаниламиды,
хлорамфеникол, ПАСК, антипирин), особенно при их длительном применении в
больших дозах, могут вызывать метгемоглобинемию. MetHb в концентрации более 1%
способен вызвать гемолиз эритроцитов, что в свою очередь приводит к падению
парциального давления О2 в тканях и развитию гипоксии. В присутствии токсикантов,
обладающих окислительной способностью, равновесие нарушается, сдвигаясь в
сторону образования MetHb, концентрация которого значительно повышается.
85
Возможно восстановление MetHb в Hb и с помощью других редокс-ферментных
систем: никотинамидадениндинуклеотида НАД+ - НАДН (преимущественно) или
никотинамидадениндинуклеотидфосфата НАДФ+ - НАДФН. При участии гексозо-6фосфатдегидрогеназы (Г-6-ФДГ) происходит образование НАДФН, который в
присутствии метгемоглобинредуктазы, восстанавливает как MetHb в Hb, так и
глутатион.
Метаболитами многих токсикантов являются производные гидроксиламина,
который провоцирует образование MetHb. Гидроксиламин- и нитрозобензолдериваты
выделены как промежуточные продукты биотрансформации анилина, Nалкиланилинов, р-фенетидина, р-хлоранилина, пара-нитрохлорбензола, парааминопропиофенона и многих других соединений.
Активными окислительными агентами в реакциях превращения Hb в MеtHb
являются свободные радикалы. Если нитрит натрия способствует образованию MetHb,
то воздействие гидроксиламина сопровождается образованием MetHb, SHb,
формированием выраженной гемолитической анемии и телец Гейнца. Производные
гидроксиламина взаимодействуют с микросомальными цитохромами P450 с
образованием гидроксиламинооксида, быстро окисляющегося до NO, и ряда
супероксидных радикалов, при участии которых и происходит окисление Hb в MetHb в
еще неповрежденных эритроцитах. Увеличение концентрации MetHb подавляет
активность
глутатион-S-трансферазы,
глутатионпероксидазы,
метгемоглобинредуктазы и ускоряет ПОЛ. Свободные радикалы (в частности, NO-) в
1000 раз быстрее реагируют со свободным внеклеточным Hb, чем с эритроцитами.
Выход Hb из эритроцитов и дальнейшие превращения NO- инициируют
гемолитические процессы.
Иногда предотвратить образование метгемоглобина в крови больных можно
введением антидотов. Например, внутривенное введение в малых дозах (0,1-0,15 мл
1% раствора) метиленового синего (из расчета 1-2 мг/кг) приводит к восстановлению
MetHb в Hb. При отравлениях угарным газом, синильной кислотой и сероводородом
назначают внутривенно 50-100 мл 1% водного раствора или 1% раствора метиленового
синего в 25% растворе глюкозы, что основано на его способности в больших дозах
окислять гемоглобин в метгемоглобин, образующий с указанными токсикантами
устойчивые комплексные соединения.
В таблице 41 приведены примеры ряда химических соединений, способных проявлять
гематотоксичность.
Таблица 41. Гематотоксиканты
Гемотоксиканты
Анилин,
его
метаболиты
и
производные
Антипирин и его
производные
Антибиотики:
левомицитин,
цитостатического
действия
(актиномицин,
оливомицин,
пуромицин)
Ароматические
Примечание
Основной метаболит ароматических аминов – ФГА –
ответственен за образование МетНь, повреждение мебран
эритроцитов и развитие гемолитической анемии
Могут наблюдаться гранулоцитопения и агранулоцитоз
Могут
наблюдаться
тромбоцитопения,
лейкопения,
агранулоцитоз, апластическая анемия. Не рекомендуется
назначать одновременно с лекарственными средствами,
угнетающими функцию кроветворения (сульфаниламидами,
цитостатиками).
Чувствительны
лица
с
дефицитом
глутатионредуктазы и Г-6-ФДГ
Высокая активность в гранулоцитарных элементах костного
86
углеводороды,
их
метаболиты, нитро-и
галогенопроизводные
мозга
фермента
миелопероксидазы,
катализирующего
окисление метаболита бензола – гидрохинона – в 1,4бензохинон,
сопровождается
свободнорадикальными
процессами в клетках. Хроническое действия в концентрациях
более 100 ррm связано с нарушениями гемопоэза и иммунной
системы (лейкопения, тромбоцитопения, лимфоцитопения,
панцитопения). Уменьшение числа форменных элементов в
крови происходит на фоне гиперплазии костного мозга с
признаками задержки созревания клеточных элементов
эритроидного и миелоидного ряда. Действует на клетки
костного мозга, находящиеся в фазе G2 митоза, а в
сублетальных дозах – на клетки в периоде клеточного делении
1,3-бутадиен
Гематологические изменения при длительном воздействии:
лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, гемолитическая
анемия, гипотромбинемия (редко)
Водород
Сопровождается снижением содержания глутатиона в
мышьяковистый
эритроцитах, угнетением эритроидного ростка костного мозга.
(арсин)
Возможен токсический отек легких. Чувствительны лица с
дефицитом глутатионредуктазы и Г-6-ФДГ
Водород
Сопровождается вторичным поражением печени и почек:
сурьмянистый
гематурией, тошнотой, рвотой, желтухой, шоком, признаками
(стибин)
острой почечной недостаточности
Галогенпроизводные См.выше галогенпроизводные ароматических углеводородов
углеводородов
алифатического ряда
Гидразин,
Чрезвычайно
токсичные
соединения,
вызывающие
метилгидразин и его нейтрофильный лейкоцитоз, лимфопению, эозинопению. При
производные,
остром отравлении вначале увеличивается количество
фенилгидразин
эритроцитов и гемоглобина, в последующем оно уменьшается в
связи с гемолизом. Гидразин оказывает влияние на
свертывающую систему крови, вызывая инактивацию фактора
VIII (так называемого антигемофилического глобулина).
Чувствительны лица с дефицитом глутатионредуктазы и Г-6ФДГ.
Гидроксиламин,
См.анилин
ФГА
Дапон,
Чувствительны лица с дефицитом глутатионредуктазы и Г-6диминодифенилФД.
развиваются
как
метгнемоглобинемия,
так
и
сульфон и другие сульфгемоглобинемия, гемолиз (спустя неделю после
сульфоны
интоксикации), анемия
Лекарственные
Вероятность возникновения (до 20%) вторичй ОМЛ зависит от
вещества
доз цитостатика и дополнительного облучения
алкилирующего
действия
Соединения,
При остром пероральном отравлении обнаружение гемоглобина
содержащие
в в плазме крови и моче, снижение резистентности эритроцитов,
ионной форме:
гемолитическая анемия, сульфгемоглобинемия, билирубинемия
Медь
Угнетение эритропоэза вследствие нарушения процесса синтеза
гема, опосредованное подавление активности дегидрогеназы σаминолевулиновой кислоты и/ или повреждение мебраны
эритроцитов
(снижение
устойчивости
эритроцитов).
87
Свинец
Обнаружение порфирина в моче – поздний признак
интоксикации.
Диагностические
признаки
хронической
интоксикации – наличие в моче σ-аминолевулиновой кислоты, в
плазме крови повышенный уровень свинца. анемия различной
степени тяжест
Метиленовый синий Чувствительны лица с дефицитом глутатионредуктазы и Г-6ФДГ. В зависимости от дозы – препятствует или способствует
образованию метгемоглобина
Соединения
При острой интоксикации нарушение созревания миелобластов,
мышьяка
проявляющееся лейкопенией, при хронической интоксикации
развитие лейкемии. Диагностический признак – обнаружение
элемента в плазме крови и моче в 1-е сутки
Нитриты, нитраты
Нитриты – активные метгемоглобинобразователи: группа риска
– лица, имеющие дефицит глутатионредуктазы и Г-6ФДГ.Нитраты восстанавливаются в нитриты в печени при
участии системы глутатион-нитратредуктаза и в желудочно
кишечном тракте при участии Escherichia coli, Pseudomonas
aurogenosa и др. Отравление сопровождается гемолизом и
гемолитической анемией.
Нитрофураны
Противопоказаны при дефиците Г-6-ФДГ, новорожденным в
связи с незрелостью ферментных систем и связанным с этим
риском возникновения гемолитической анемии
Озон
Биологические свойства озона нельзя рассматривать как
специфические, ибо они проявляются при участии моментально
образующихся продуктов озонолиза других веществ
Оксид углерода (II) См.текст выше: образование HbCO в крови
и
карбониды
металлов
Хлорсодержащие
Водотоксичные, стойкие. Например, под влиянием УФпестициды (альдрин, излучения более 90% гептахлора превращается в эпокись
дильдрин, эндрин, гептахлора – соединение, которое во много раз токсичнее
гексахлорбензол,
исходного и является канцерогеном
токсафен,
мирекс,
хлордан, гептахлор,
ДДТ)
Пиридин
и
его Вызывают замедление скорости оседания эритроцитов, сдвиг
производные
лейкоцитарной формулы влево
Сульфаниламиды
Чувствительны лица с дефицитом глутатионредуктазы и Г-6ФДГ. Возможно развитие лейкопении (см.анилин)
Фенолы,
Органами мишенями у человека для фенолов и крезолов,
аминофенол (и его поступивших в организм пероральным путем, являются кровь и
производные),
почки: снижается функциональная активность лейкоцитов,
пирогаллол,
наблюдается эритропения. В эксперименте в зависимости от
гидрохинон
доли фенола в костном мозге животных интенсивность
созревания эритробластов снижается или возрастает
Этиленоксид
Мутаген, цитотоксикант, может вызвать лейкемии различных
типов
Эфиры этилегликоля Анемии, гранулоцитопения. В костном мозге (при нормальных
показателях перфирической крови) признаки миелоидной
гипоплазии,
повреждения
стромы
костного
мозга,
сидеробластоз
88
Нефротоксичность
Почки, как и печень, являются органами-мишенями для токсикантов (таблица
42) в силу определенных факторов. К ним относятся:
• значительная интенсивность почечного кровотока;
• способность концентрировать ксенобиотики в процессе образования мочи;
• высокий уровень активности цитохром Р450-зависимых оксидаз, обеспечивающих
биотрансформацию токсикантов;
• нарушение структуры и функции органа при гипоксии.
Почки обладают компенсаторной способностью. Если одна почка разрушена,
оставшаяся почка увеличивает скорость клубочковой фильтрации на 40-60%, а каждый
нефрон - реабсорбцию воды и растворенных веществ. При этом осмотический баланс
сохраняется и функции органа не изменяются. Другой способ защиты от разрушения
почечной ткани включает индукцию металлотионеина (МТ) и белков теплового шока.
Таблица 42. Основные синдромы и проявления поражения почек нефротоксикантами
Синдром
Проявления
почек
поражения Примечание
Острая почечная
недостаточность
(ОПН)
Тубулоинтерстициальный
т
интерстициальный
острый эффект
Быстропрогрессирующий
гломерулонефрит
Хроническая
почечная
недостаточность
Тубулоинтерстициальный
ОПН – кратковременное и обратимое
нарушение функций почек
Угнетение
функций
почек,
азотемия,
олигкрия, протеинурия
гломерулярного
происхождения
Гематурия и олигурия
Азотемия – повышение в плазме
крови содержания азотсодержащих
низкомолекулярных
веществ
(мочевина,
креатинин,
β2 микроглобулины и т.д.)
Олигурия: уменьшение количества
отделяемой мочи (менее 600 мл в
сутки).Протеинурия: появление белка
в моче более 0,5 г в суточной пробе;
гломерулярная
протеинурия
указывает
на
разрушение
клубочкового
барьера
кровьмоча.Гематурия: появление крови в
моче вследствие повреждения стенки
капилляров
клубочковБыстропрогрессирующая
почечная недостаточность (от 1 мес
до 1 – 2 лет)
Перманентное нарушение ХПН – синдром, обусловленный
функций почек, азотемия, необратимым уменьшением числа и
ацидоз,
анемия, массы функционирующих нефронов,
гипертензия, уремия
прогрессирующий независимо от
первопричины в срок от 2 – 3 лет до
нескольких десятилетий
Различные
канальцевых
дисфункций:
совокупность
клиникопризнаки Уремия:
лабораторных
признаков
терминальной
стадии
ХПН
89
хронический
нефрит
протеинурия
канальцевого
типа,
ацидоз
и
снижение
удельного веса мочи
Нефротический
синдром
Интерстициальный
нефрит
гломерулосклероз
Быстропрогрессирующий
гломерулонефрит
Тяжелая
протеинурия
(более 3,5 г белка в
суточной
моче),
гипопротеинемия, отеки,
гиперлипидемия
Гематурия и олигурия
Протеинурия канальцевого типа: в
моче низкомолекулярные белки в
связи
с
повреждением
проксимальных отделов почечных
канальцев Азотемия – см.выше
Гипопротеинемия: резкое снижение
содержания белка в крови. Общий
отек при отсутствии сердечной
недостаточности или цирроза печени
указывает на гипопротеинемию
Гематурия: см.выше
Генотоксичность. Токсикология и геномика
Под генотоксичностью следует понимать способность химических,
физических и биологических факторов оказывать повреждающее действие на
генетические структуры организма. Считается, что ксенобиотики инициируют
последовательность событий, которые начинаются с рецептора, сдерживающего/
активизирующего генную и протеиновую экспрессию. Потенциальные мутагены
можно разделить на физические, биологические химические агенты. Mногие
характеристики индуцированной излучением мутации считаются схожими с таковыми
химически индуцированной мутации. Исследователи выявили химические мутагены в
10 классах соединений, включая ароматические циклы, эфиры, галогенированные
алифатические и ароматические углеводороды, нитрозамины, некоторые пестициды,
эфиры фталевой кислоты, некоторые фенолы, некоторые полихлорированные
дифенилы и ароматические полициклы.
К генотоксикантам относят
• мутагены - агенты различного происхождения, вызывающие наследуемые изменения
в геноме;
• митогены - факторы или вещества, влияющие на процессы клеточного деления;
• анэугены - факторы, способствующие увеличению или уменьшению гаплоидного
или диплоидного числа хромосом на одну или более;
• кластогены - факторы, индуцирующие хромосомные разрывы;
• морфогены - факторы, вызывающие ненаследуемые генетические изменения
(морфозы) на уровне реализации признака в онтогенезе.
Как микроанализ ДНK может помочь токсикологии (рис.5)?
90
Рисунок 5.Определение экспрессии генов как диагностический и прогностический
тест.
В настоящее время технология биочипов активно используется для определения
экспрессионных профилей работы генов и определения однонуклеотидных замен
(вариабельных локусов ДНК), являющихся признаками конкретного генотипа.
Биочипирование дает возможность определять индивидуальный полиморфный
профиль ферментов, например цитохрома P450. Такие исследования помогают
влияние различных факторов (лекарств, экотоксикантов, белков, питания) на работу
десятков тысяч генов, создавать новые лекарственные препараты и быстро выяснять,
на какие гены и каким образом действуют лекарства, прогнозировать их побочные
эффекты.
Постгеномные технологии - геномика, протеомика, метаболомика,
метабономика дают большие возможности для определения качественных и
количественных изменений метаболических процессов в организме человека при
действии токсикантов (рисунок 6,7). Протеомика изучает полный набор белков,
производимых конкретными типами клеток. Метаболом представляет собой
совокупность всех небольших молекул или метаболитов в органелле, клетке, ткани,
органе или организме. Геном определяет возможную структуру метаболома, а
метаболом воздействует (положительно или отрицательно) на экспрессию этой
структуры.
91
Рисунок 6. Повреждения, которые могут возникать в ДНК спонтанно или под
действием разных агентов.
Рисунок 7. Схема взаимодействий: от генома до метаболома.
Главные факторы токсичности металлов, их биологические мишени.
92
Различные химические формы необходимых и токсичных металлов в клетке
носят название «металлом». Частным случаем металлома является металлопротеом координационные соединения металлов с белками.
Некоторых металлов вызывает заболевания, а присутствие других часто связано
с канцеро(As, Cr, Pt)-, иммуно(Ли, Co, Cr, Ni, Pt)-, эмбрио-/терато (Hg)-, спермо (Cd,
Pb, Tl)-, нефро (Cd, U)- или нейро(А1, Hg, Мп)-токсичностью. Необходимые d- и рэлементы (например, Cu, Fe, Se, Zn) используются клеткой как кофакторы ферментов,
но те же самые элементы обладают цитотоксичностью. Несмотря на то, что
содержание металлов в цитозоле составляет микро или пикомоли, они участвуют в
стабилизации структуры белка, обеспечивают ферментативную активность белка
(металлоферменты) и выполняют ряд других важных функций. Активность ионов
металлов внутри клетки регулируется несколькими группами белков, которые
проявляют защитные свойства антидотов. Металлы также могут непосредственно, без
участия белковых лигандов, включаться в клеточные процессы - пролиферацию и
апоптоз. Обмен, циркуляция, депонирование ионов металлов во многом объясняются
их участием в процессах комплексообразования с природными эндогенными
лигандами (нуклеиновые кислоты, углеводы, аминокислотами, пептиды, белки,
витамины, гормоны) и экзогенными лигандами (лекарственные препараты, пищевые
продукты и др.).
Существуют пары и триады элементов, которые оказывают синергическое или
антагонистическое влияние на различные биохимические процессы и физиологические
показатели (рис.8)
Рисунок 8. Синергическое и антагонистическое влияние элементов на различные
биохимические процессы и физиологические показатели.
93
Механизмы токсичности металлов
В таблицах 43, 44 представлены потребность, биологическая функция и
нарушения обмена микроэлементов в организме человека.
Таблица 43. Потребность в микроэлементах и их биологическая функция
Элемент
Потребност
ь мг/сут
Железо 6,0 – 40,0
Содерж
ание в
организ
ме, г
Некоторые
биологические
функции
Гемсодержащи
е
белки,
оксидоредуктаз
ы
Цинк
12 - 15
1,3 – Синтез
и Трансферазы,
2,3
распад
гидролазы,
нуклеиновых
лиазы,
кислот
и изомеразы,
белков,
лигазы,
метаболизм
оксидоредуктаз
этанола
ы,
факторы
транскрипции
Медь
2,0 – 3,5
0,08 – Синтез
оксидоредуктаз
0,15
гемоглобина,
ы
обменные
процессы
в
соединительно
й ткани, рост и
развитие
костной ткани
Кобаль 0,02
– 0,0015 Метаболизм
трансферазы
т
0,05
метионина
Марган 2 – 5
0,012 – Оксилительное Оксидоредукта
ец
0,02
фосфорилирова зы, гидролазы,
-ние;
лигазы
метаболизм
жирных
кислот,
гликозаминогликанов
и
холестерина
Молиб 0,02
– 0,070
Метаболизм
Оксидоредукта
ден
0,07
ксантинов
зы
Селен
0,02
– 0,010 – Антиоксидант
Оксидоредукта
0,07
0,015
зы,
трансферазы
Никель 0,4 – 0,2
0,012
Стабилизация
Оксидоредукта
структуры РНК зы, гидролазы
Хром
0,15
0,006
Связывание
3,9 - 5
Транспорт
кислорода
Металлопротеины
Класс фермента
примеры
или тип белка
Цитохромоксидаза
РНКполимеразы
алкогольдегидрогеназа
рецепторы
глюкокортикоидов
Супероксиддисмутаза,
церулоплазмин
(ферроксидаза),
аминооксидаза
Метионинсинтаза
Плацентарная
аминооксидаза,
пируваткарбоксилаза
ксантиоксидаза
Глутатионпероксидаза
Уреаза
94
инсулина
клетками,
метаболизм
глюкозы
Таблица 44. Нарушения обмена некоторых микроэлементов
Микроэлемент
Дефицит
Избыток
Железо
Анемия и ее многочисленные Гемохроматоз,
печеночная
проявления
недостаточность,
сахарный
диабет, атрофия яичек, артрит,
рестриктивная
кардиомиопатия, нейропатия,
гиперпигментация
Цинк
Задержка психомоторного развития Тошнота рвота, язва желудка,
у детей, алопеция, дерматит, панкреатит,
сонливость,
поражение иммунной системы, анемия,
лихорадка,
атрофия
половых
желез, дыхательные
расстройства,
нарушения
сперматогенеза, пневмосклероз
раздражительность,
депрессия,
пороки развития плода и др.
Медь
Анемия, задержка психомоторного Гепатит,
цирроз
печени,
развития у детей, дефект кератина тремор,
психические
и нарушение пигментации волос, расстройства, кольца Кайзерагипотермия,
расслаивающая Флейшера,
гемолитическая
аневризма
аорты
вследствие анемия, нарушение функции
нарушения
синтеза
эластина, почек, (синдром Фанкони)
психические
расстройства,
поражение
костной
ткани,
наследственные
заболевания
(болезнь Вильсона – Коновалова,
синдром Менкеса и др.)
Марганец
Диабет,
нечувствительный
к Паркинсонизм, энцефалопатия,
инсулину, гипохолестеринемия
психозы, пневмокониоз
Кобальт
Дефицит витамина В12
Дилатационные
кардиомиопатия, зоб, «болезнь
любителей пива»
Молибден
Рак пищевода, ксантинурия
Гиперурикемия,
артрозы,
анемия
Хром
Нарушение
толерантности
к Почечная
недостаточночть,
глюкозе
аллергический
контактный
дерматит (при контакте с
цементным
раствором,
содержащим хроматы), рак
легкого
Селен
Поражение миокарда, сердечная Алоцепия, поражение ногтей,
недостаточность,
миопатия, эмоциональная
лабильность,
ферментопатии
вялость, запах чеснока изо рта
Никель
Аллергический
контактный
дерматит,
острая
95
Кремний
Фтор
Токсические
действия:
Нарушение
развития
двигательного аппарата
Нарушение структуры
ткани зубов
эффекты
металлов
эозинофильная
пневмония,
гепатит, рак легкого, рак
придаточных пазух и полости
носа
опорно- Силикоз
костной Флюороз: слабость, потеря
массы
тела,
анемия
обызвестление
связок
и
сухожилий, хрупкость костей,
пятнистое поражение эмали
обусловлены
несколькими
механизмами
1. Ионы многих металлов образуют прочные комплексы с аминокислотами и другими
биомолекулами, содержащими тио-(HS-) или алкилтиогруппировки (RS-). Ряд
металлов имеет значительную аффинность к сульфгидрильным группам (SH) белков.
Большинство ферментов ингибируется металлами, относящимися к группе реагентов
на SH-группы, или тиоловых ядов. SH-группы как сильные нуклеофилы отличаются
высокой реакционной способностью, что обусловлено значительной поляризуемостью
атома серы. Тиоэфирные и дисульфидные группы вступают в не столь разнообразные
реакции, как SH-группа. Устойчивость -S-S-связей при физиологических значениях рН
соответствует их основной функции - участию в стабилизации макромолекулярной
структуры белков.
2. Конкуренция и замещение эссенциальных катионов. Замена металлов в
металлсодержащих биокомплексах вызывает изменение их биологической
активности.Например, свинец, замещая цинк в цинкзависимом ферменте дегидратазе
5-аминолевуленовой кислоты (ALA-D), ингибирует синтез гема - важного компонента
гемоглобина и гемсодержащих ферментов, таких, как цитохромы. Иногда связывание
металла с ферментом ведет к активации последнего (например, активация кадмием
уреазы). Арсенат-ион AsO43- подобен фосфат-иону по размеру и структуре. Арсенат
может замещать фосфат во всех фосфоролитических реакциях, например в реакции
расщепления гликогена, катализируемой гликогенфосфорилазой. Однако эфиры
мышьяковой кислоты менее устойчивы.
Нарушение синтеза цитохрома Р450, ответственного за биотрансформацию
токсикантов и эндогенных биологически активных веществ: гормонов, витаминов,
холестерина и др. Это приводит к накоплению органических токсикантов в тканях или
нарушению синтеза или активности эндогенных метаболитов природных веществ.
В организме человека при отравлении металлами продуцируются метаболиты
белковой природы, которые связывают, инактивируют и экскретируют токсиканты.
Липопротеины внутри почечных лизосом, по-видимому, функционируют именно
таким образом, т.е. обеспечивают защиту почек, которые особенно подвержены
повреждению металлами. Неспецифическое связывание с белками, например с
сывороточным альбумином и гемоглобином, играет важную роль в процессах
транспорта металлов в кровеносном русле и распределения металлов между
эритроцитами и плазмой.
Белки со специфическими металлсвязывающими
свойствами участвуют в транспорте металлов в клетку. Металлотионеины - класс
серосодержащих металлсвязывающих белков, продукция которых значительно
усиливается в ответ на поступление кадмия, ртути, цинка, меди и некоторых других
металлов.
96
В биотрансформации металлорганических соединений не менее важна
детоксицирующая функция других белков и гликопротеинов. Существующий в
восстановленной и окисленной формах трипептид глутатион ответствен за перенос
аминокислот через клеточные мембраны. Глутатион защищает SH-группы
внутриклеточных ферментов от окисления, блокирования металлами и другими
токсикантами, участвует в устранении АФК и продуктов ПОЛ. В частности,
восстановление Н2О2 и перекисей липидов (в основном) катализируется
селенсодержащей глутатионпероксидазой.
Трансферрин - гликопротеин, связывающий большую часть плазменного
железа. Трансмембранный транспорт железа осуществляется трансферрином по
принципу эндоцитоза. Этот же белок может транспортировать алюминий и марганец.
Ферритин
белок,
осуществляющий
хранение
железа
в
ретикулоэндотелиальных клетках печени, селезенки и костной ткани - может
функционировать как детоксикант, так как связывает многие токсичные металлы,
включая кадмий, цинк, бериллий, алюминий.
Церулоплазмин - медьсодержащая гликопротеиноксидаза, окисляющая железо
(II) в железо (III), которое затем связывается с трансферрином, - усиливает поглощение
и накопление железа.
Элементный состав биожидкостей и тканей отражает суммарное содержание
макро- и микроэлементов, включая их поступление из среды обитания, что позволяет
использовать количественные значения их уровней в клинико-токсикологической
диагностике и судебно-химическом анализе, практике судебно-медицинской
экспертизы техногенных катастроф. Элементная диагностика в медицине является
важным инструментом в понимании первичных и вторичных взаимосвязей между
изменениями содержания макро- и микроэлементов с целью поиска и выбора
рациональной стратегии лечения многих заболеваний.