1.1.Этапы клинических исследований - LMS
advertisement
Правительство Российской Федерации Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего профессионального образования НАЦИОНАЛЬНЫЙ ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ «ВЫСШАЯ ШКОЛА ЭКОНОМИКИ» Факультет социальных наук Департамент государственного и муниципального управления ДИССЕРТАЦИЯ МАГИСТРА ПО НАПРАВЛЕНИЮ «Управление и экономика здравоохранения» На тему: Государственный и общественный контроль клинических исследований Студент группы № 763 Хайруллина Алия Анваровна Научный руководитель: Д.н., проф. Василий Викторович Власов Рецензент: Д.н., проф Данишевский Кирилл Дмитриевич Москва, 2015 2 Оглавление Введение .................................................................................................................. 3 Глава 1. Клинические исследования: история вопроса и современное состояние ................................................................................................................. 9 1.1.Этапы клинических исследований .................................................................. 9 1.2 Законодательная база ...................................................................................... 14 1.3 Этические нормы и принципы ....................................................................... 23 Глава 2. Контроль клинических исследований: российский и зарубежный опыт ................................................................................................ 31 2.1 Государственный контроль клинических исследований ............................ 33 2.2 Общественный контроль клинических исследований ................................ 42 Глава 3. Контроль клинических исследований: проблемы и пути решения ................................................................................................................. 52 Заключение ........................................................................................................... 65 Список литературы ............................................................................................ 68 3 Введение Актуальность темы исследования. Современная действительность такова, что постоянные изменения в научно-техническом прогрессе приводят к открытию и использованию новых лекарственных препаратов, методов лечения и медицинских изделий в медицинской практике. Все это улучшает качество оказания медицинской помощи. Но необходимо помнить, что практическое применение медицинский препаратов и изделий возможно только после проведения полноценных исследований, в том числе и с участием человека. Современная ситуация требует того, чтобы в клинической практике врачи применяли только методы и средства лечения, безопасность и эффективность которых была подтверждена результатами клинических исследований. То есть клинические и биомедицинские исследования – это основа доказательной медицины. В последние годы процедуры клинических исследований, оценка и контроль их проведения претерпевают изменения. Так последним введением ВОЗ стало создание Международной платформы для регистрации клинических испытаний (МПРКИ). Основной целью данной платформы является проспективная регистрация данных о клинических исследованиях и возможность общественного доступа к этой информации. Стоит отметить, что регистры многих ведущих стран удовлетворяют критериям ВОЗ, но регистр России не входит в их число. Кроме того, хотелось бы обратить внимание на данные статистики, приведенной Министерством здравоохранения. В 2014 году было выдано всего 750 разрешений на проведение клинических исследований, что на 5,2% меньше, чем в 2013 году и 13,6 % меньше, чем этот же показатель в 2012 году. Из этих же данных известно, что в 2013 году произошло значительное снижение исследований, спонсируемых российскими компаниями-производителями – число исследований уменьшилось на 24,8%, а в 2014 году этот показатель вырос на 14,5%. Показатель исследований на биоэквивалентность понизился на 26,9% – 2013 год, и 4 снизился еще на 9,0% в 2014 году. Число многоцентровых международных исследований сократилось на 9,5% и в 2014 году сократилось на 15,6%, достигло показателя 2005 года.[21,22] Активное развитие изменений в мировой и российской практике проведения клинических исследований должно происходить при соблюдении прав и свобод участников исследований, контроле проведения клинических исследований как со стороны государства, так и со стороны общества. Степень научной разработанности проблемы. В современном мире основным принципом проведения клинических исследований является добровольное участие людей и защита их безопасности, т.е. основным критерием для проведения исследования является здоровье пациентов и их безопасность, приоритет их интересов над интересами науки и компаний-спонсоров, уважение человеческого достоинства. Так, основными документами этой области являются Нюрнбергский кодекс1947 г.[13], Хельсинская декларация1964 г.[23],Конвенция Совета Европы о защите прав человека и человеческого достоинства в связи с применением достижений биологии и медицины Овьедо (Испания) 1997 г, а также Дополнительный протокол о биомедицинских исследованиях несут юридическую силу для всех стран, присоединившихся к Конвенции и ратифицировавших ее.[14,18]В данных документах описаны основные современные принципы проведения клинических исследований в соответствии с основными правами участников и этическими нормами общества. Контроль проведения клинических исследований совершенствуется, что ведет к постоянному изменению, дополнению и развитию подобных документов. Еще одним важным документом является Надлежащая клиническая практика – Good Clinical Practice — GCP, 1996 г., который был принят Международная конференция по гармонизации технических требований к регистрации фармацевтических продуктов, предназначенных для 5 применения человеком (ICH). Данная организация была создана по совместной инициативе регулирующей промышленности по международной координации при согласовании со стороны Европы, Японии и Соединенными Штатами.[7]Чуть позднее были разработаны и приняты для выполнения такие документы как GLP – надлежащая лабораторная практика (Good Laboratery Practice) –требования к процессу создания новых лекарственных средств, GMP–надлежащая производственная практика (Good Manufacturing Practice) – требования к процессу производства, GDP– надлежащая практика дистрибьюции (Good Distribution Practice) – требования к процессу применения/распространения продукции.[12] Деятельность международными в данной сфере соглашениями, в России российским регламентируется законодательством и отдельными стандартами медицинской отрасли. Существующие проблемы в области проведения клинических исследований постепенно устраняются через накопление опыта проведения клинических исследований по международным стандартам, проведениемероприятий для присоединения России к Конвенции Совета Европы, осуществление разработки и усовершенствования процедур и стандартов проведения клинических исследований, проведение обучения специалистов.[14] Современный порядок проведения клинических исследований в Российской Федерации регламентируется Федеральным законом от 12.04.2010 №61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств», приказом Министерства здравоохранения РФ от 19.06.2003 №266 «Об утверждении правил клинической практики в Российской Федерации» и Национальным стандартом Российской Федерации «Надлежащая клиническая практика» (ГОСТ Р 52379-2005). Контролирующим органом на территории Российской Федерации является Росздравнадзор и территориальные органы. [12] управления Росздравнадзора – его 6 В то же время кроме контроля проведения клинических исследований со стороны государства, необходим контроль со стороны общества. Реализация контроля со стороны общества во многом проявляется при помощи такого института как комитеты по этике (наблюдательные советы, комиссии по биоэтике и т.д.). Комитет по этике проверяет соответствие предполагаемых действий этическим нормам, уровень защиты участников исследования, проверяется квалификация врачей. В состав комитета по этике входят люди разных профессий: это и медицинские и научные работники, и представители общественных организаций, и журналисты, и юристы. Главной задачей данной организации является контроль соблюдения и защита прав, достоинства, свобод, безопасности и здоровья участников клинических исследований. Комитет по этике дает разрешение на проведение клинических исследований только после тщательной проверки досье документов, предоставленных для рассмотрения. Также данный орган контролирует реализацию проведения клинических исследований и безопасность и благополучие участников в течение всего времени действия исследования. Объект и предмет исследования. Объектом исследования являются клинические исследования медицинских препаратов и медицинских изделий. Предметом исследования являются методы государственного и общественного контроля клинических исследований с учетом действующих практик. Методологическая Методологической подходы, и теоретическая основой представленные отечественных и исследования в послужили классических зарубежных ученых основа и в исследования. концепции современных области и трудах клинических исследований, опыта их проведения и контроля их проведения. В работе использованы методы эмпирического, статистического, исторического, сравнительного анализа, оценки регулирующего воздействия. 7 Информационно-эмпирическая Информационно-эмпирической базой база исследования. исследования послужили фактические материалы из монографий и периодических изданий, экспертные оценки, статистические материалы, представленные в отчетах международных статистических и аналитических организаций, ресурсы Интернета. Цель работы: выявление проблем и путей их решения в сфере государственного и общественного контроля клинических исследований в российской практике с учетом зарубежного опыта. В рамках поставленной цели решались следующие задачи: 1) Рассмотреть основные принципы проведения клинических исследований на основании существующей теоретической базы; 2) Провести анализ существующей законодательной базы в сфере государственного и общественного контроля клинических исследований на нормативном и позитивном уровнях; 3) Выявить основные проблемы в области контроля клинических исследований и предложить пути их решения с учетом зарубежного опыта. Гипотезы исследования: 1. Из-за пробелов в системе государственного и общественного контроля безопасности проведения клинических исследований их количество снижается. 2. Этические нормы и принципы проведения клинических исследований существенным образом определяются существующей нормативной базой, однако зависят от специфики биомедицинской этики конкретной страны. 3. Существует необходимость корректировки процедур клинических исследований в российской практике. Научная новизна исследования. 1. Проведена систематизация посвященныхосновным принципам теоретических проведения работ, клинических 8 исследований, государственному и общественному контролю клинических исследований. 2. Проведен анализ существующей законодательной базы в сфере государственного и общественного контроля клинических исследований на нормативном и позитивном уровнях и выявлены основные проблемы в области контроля клинических исследований. 3. Предложены пути решения выявленных проблем с учетом зарубежного опыта. 4. Проведена оценка регулирующего воздействия для предложенных вариантов решенияпроблем в сфере контроля клинических исследований. Практическая значимость. Практическое значение работы заключается в возможности на основе полученных в результате проведенного исследования выводов выявить существующие проблемы в области контроля клинических исследований в РФ. Результаты проведенного анализа могут быть использованы в рамках разработки меррешения существующих проблем в данной сфере. 9 Глава 1. Клинические исследования: история вопроса и современное состояние 1.1.Этапы клинических исследований Современная наука не стоит на месте, качественные изменения происходят во всех сферах нашей жизни, осуществляется непрерывное внедрение новых разработок в обыденную жизнь. Одной из важнейших сфер, где происходят изменения, является медицина. Здесь наблюдается постоянное обновление методов и способов лечения, изобретение новых лекарственных препаратов и медицинских изделий. Для использования новых изобретений в повседневной практике необходимо проверить их эффективность – этого достигают при помощи проведения клинических исследований. Проведение клинических исследований является неотъемлемой частью для разработки, а потом и для внедрения в практику новых лекарственных препаратов, а также медицинских изделий. Данная часть создания нового препарата является высоко востребованной в современном мире. Кроме того, проведение клинических исследований – это очень сложный и дорогостоящий процесс, он занимает около половины срока создания нового препарата или медицинского изделия от фармакологической лаборатории и до конечного потребителя. [4,9] Клиническое исследование – это любое научное исследование, во время которого проводится оценка эффективности и безопасности различных вмешательств (одного или нескольких)для здоровья людей, установление наиболее рациональных доз, разработка схем применения новых средств, сравнение с уже существующими средствами. Такими вмешательствами могут быть: исследование нового лекарственного препарата или медицинского изделия, расширение показаний к применению уже известного лекарственного средства или медицинского изделия, применение клеточной терапии, терапия с применением других биологических продуктов, применение поведенческой терапии, 10 использование новых хирургических процедур, изменение схемы или процесса лечения, использование новых методов превентивной медикосанитарной помощи и т.д. Клинические исследования проводятся с участием людей, поэтому очень важным принципом в этом процессе является безопасность участников и соблюдение их прав. Клинические исследования – это обязательный этап для регистрации лекарственного препарата или медицинского изделия. В процессе исследований происходит накопление клинических данных об использовании лекарственного средства, после этого полученные данные систематизируют, анализируют, и подают в уполномоченный орган здравоохранения для принятия решения о регистрации или об отказе в регистрации. Медицинское изделие или лекарственное средство не может быть зарегистрировано и введено в медицинскую практику без проведения клинических исследований. [1,9] Первым этапом для проведения клинического исследования является его планирование. В это время компания-спонсор оценивает, какое число пациентов необходимо привлечь для получения статистически значимого результата. Число пациентов определяется в зависимости от заболевания, изучаемых параметров, дизайна исследования и других критериев. От количества пациентов будет зависеть стоимость проведения исследования. Только после разработки всего исследования и плана его проведения компания-спонсор может вынести решение о необходимости и целесообразности его проведения. После клинического проведения финансовой исследования, оценки получения предполагаемого обнадеживающих результатовдоклинических исследований, одобрения этического комитета, а также разрешения (одобрительного решения) от уполномоченного органа здравоохранения той страны, в которой будет проводиться исследование, возможным. [1] проведение клинических исследований становится 11 В обычном клиническом исследовании выделяют несколько фаз: Доклиническая фаза – это исследование метаболизма, токсичности, фармакологических и фармакокинетических свойств нового средства с использованием различных дозировок либо в лаборатории в пробирках (invitro), либо на лабораторных животных (invivo). Продолжительность этой фазы может составлять до 3,5 лет. [1,4] После анализа полученных результатов исследователи могут сделать выводы о целесообразности проведения дальнейших исследованием с участием человека. Поскольку именно на данном этапе выявляется безопасность препарата, вероятность развития и характер побочных эффектов (которые можно ожидать в следующих фазах клинических исследований). По полученным данным исследователи разрабатывают схемы применения и начальные дозировки для исследований с участием людей.[15] Фаза I – первое применение средства в исследованиях с людьми, чаще всего это 20-100 здоровых добровольцев, иногда при исследовании высокотоксичных средств эта фаза проводится на пациентах с соответствующим заболеванием. Происходит оценка переносимости, безопасности, метаболизма, экскреции абсорбции, распределения, (фармакодинамические и фармакокинетические параметры), а также предпочтительная форма применения средства и выбор необходимой дозировки. Участникам данной фазы исследований выплачивается вознаграждение. Продолжительность этой фазы может составлять от нескольких недель до 1 года. [4] Фаза II – исследование проводится на однородной (гомогенной) популяции 100 – 500 человек с жесткими критериями отбора, цель исследования состоит в определении уровня дозирования, схемы приема средства отдельно, а также в сочетании с другими 12 препаратами. Кроме того, оцениваются возможные конечные точки, определяются таргетные группы (например, лёгкая форма против тяжёлой) для дальнейших исследований. Обязательным условием проведения этой фазы является наличие контрольной группы, которая сопоставима с исследуемой группой пациентов по составу, количеству, полу, возрасту, предшествующему лечению. В контрольной группе применяется плацебо или «золотой стандарт лечения» для данного заболевания.[4] Продолжительность фазы до 2 лет. Иногда производят объединение фазы I и фазы II, так что проводится одновременное тестирование, как эффективность, так и безопасность средства. Фаза III – это контролируемые рандоминизированные мультицентровые исследования с участием 300-3000 или более пациентов. Проводится для подтверждения безопасности и эффективности средства, выявленных в предыдущей фазе, а также изучается зависимость между эффектом и дозой средства при применении у пациентов с различной степенью тяжести заболевания и/или комбинации с другими лекарственными средствами. В зависимости от заболевания продолжительность может составлять до 3 лет [1,4] После окончания исследований формируется регистрационное досье для средства, которое содержит информацию о методологии проведения и результаты доклинических и клинических исследований, особенности производства, состава, срок годности и другие необходимые характеристики. Далее это информация направляется в уполномоченный орган здравоохранения для рассмотрения и принятия решения о регистрации. [4] Фаза IV – исследования. постмаркетинговые Данная фаза или пострегистрационные исследований проводится для 13 получения дополнительной эффективности, для зарегистрированного медицинской информации о безопасности, оптимизации средства практики, т.е. в применения условиях получение повседневной информации по использованию средства на большой популяции в течении большого отрезка времени. Кроме того, может проводиться оценка следующих различных параметров: возрастных групп, применение выявление у пациентов сроков лечения, отдаленные результаты лечения, а именно изменение уровня смертности среди больных, которые длительно принимали данное средство. Инициатором для проведения этой фазы может быть как компания-спонсор, так и регуляторные органы. При обнаружении редких опасных побочных эффектов в ходе исследования средство может быть снято с продаж, а его применение ограничено. Выделение нескольких фаз в клинических исследованиях – это только приблизительный метод классификации, поскольку некоторые параметры могут смотреть на разных фазах исследования, но обозначаются как исследования фазы I. Кроме того, результаты, полученные после проведения какой либо из фаз, влекут изменения/корректировки последующих фаз. Все время проведения клинических исследований (до, во время и после) проходит под контролем со стороны регуляторных органов. Такими органами являются FDA – Управление поконтрою за пищевыми продуктами и лекарственными средствами США и EMA – Европейский регуляторный орган.[11] Данные организации проводят проверки проведения клинических исследований не только на территории США и Европы, но и на территории любой другой страны, где проходит интересующее их исследование. В России инспекции со стороны FDA проводятся регулярно с 1995г. [45] 14 1.2 Законодательная база В современном мире основным принципом проведения клинических исследований является добровольное участие людей и защита их безопасности, т.е. базой для проведения исследования становятся здоровье пациентов и их безопасность, приоритет их интересов над интересами науки и компаний-спонсоров, уважение человеческого достоинства. Но такое положение в данной сфере было не всегда, достаточно долгое время не существовало регламентированного законодательства, а также этических норм проведения клинических исследований. Так, например, Департаментом здравоохранения США проводилось исследование течения нелеченного сифилиса (Tuskegee syphilis experiment) на 399 афроамериканцах в городе Таскиги в 1932г.[33] Участники этого исследования не были уведомлены об участии в исследовании, об их заболевании, о том, что их заведомо оставляют без лечения. В тоже время в 1947г. началось повсеместное лечение сифилиса пенициллином (была выявлена высокая эффективность от его применения), но исследование не останавливается, и запрещает участникам получить бесплатную государственную медицинскую помощь.[31] Исследование продолжается до 1972г. и прекращается только после публикации о нем в средствах массовой информации. Другим примером проведения клинических исследований, где нарушались права участников, является применение сульфаниламидных препаратов как лечение инфекций. В 1935г. применяли сульфаниламид у детей. Данное вещество плохо растворяется в обычных растворителях, поэтому его разводили в диэтиленгликоле (химический аналог антифриза) и потом назначали пациентам. Доклинических испытаний данного химического раствора не проводилось, поэтому безопасность его использования для организма не была доказана. В октябре 1937г. были зафиксированы 9 смертей от приема данного средства – погибло 8 детей и 15 1 взрослый. После выявления ужасающих последствий применения этого средства проводили мероприятия по изъятию препарата из обращения. Как результат в ходе исследования погибло 107 человек, большинство из них были детьми.[15] После этого случая в 1938г. правительством США был принят закон «О пищевых продуктах, лекарствах и косметических средствах» (Federal Food, Drug and Cosmetic Act). Это позволило начать контролировать безопасность использования пищевых продуктов, лекарственных препаратов и косметических средств. Эту задачу взяло на себя Управление поконтрою за пищевыми продуктами и лекарственными средствами США (FDA). С принятием этого закона производители должны были проводить исследование по безопасности применение нового средства, полученные результаты предоставлять на проверку в FDA, и только после этого получать разрешение на продажу. Кроме того, данный закон расширил права FDA по контролю информации (заявления об эффективности) на сопроводительной документации к препаратам (к такой документации относились все этикетки, письменные, печатные или графические материалы). По своей сути данный закон стал первым правовым барьером для выхода лекарственных средств на фармацевтический ранок, появился предварительный контроль безопасности и эффективности продукции, которая поступает к потребителю.[16] Кроме того, до закрепления в Нюрнбергском кодексе в 1947 году нормы о строго добровольном участии людей в клинических исследованиях, права пациентов не соблюдались, достаточно часто участники просто не знали о своем участии в исследовании, за их безопасностью никто не следил. Нюрнбергский кодекс был принят Нюрнбергским трибуналом после завершения процесса, в ходе которого были обнародованы факты нечеловеческих экспериментов нацистских врачей над миллионами людей. Нюрнбергский кодекс – это первый международный документ, который вводит этические принципы для 16 проведения исследований с участием человека. Основной принцип этого документа в том, что для участия человека в исследовании необходимо его добровольное осознанное согласие после предоставления полной информации и необходимых пояснений о продолжительности, характере, цели, методах, способах проведения исследования, о предполагаемых опасностях, последствиях для физического и психологического здоровья участника. Данные принципы стали основой для дальнейшего развития международного и национального законодательства в данной области.[13] Однако основным толчком для разработки и внедрения в повсеместную практику этических принципов проведения клинических исследований стало происшествие, которое произошло в 1959-1961 годах с использованием препарата талидомида. Талидомид – это не прошедший достаточных доклинических и клинических испытаний препарат, который не был зарегистрирован в США, но его начали использовать в клинической практике как средство от утренней тошноты для беременных женщин и для облегчения засыпания. Интересным фактом является то, что он не был зарегистрирован, но его образцы присылали врачам для раздачи пациентам. Как результат сложившихся обстоятельств сначала в ФРГ, а потом еще в 40 странах были зарегистрированы случаи рождения детей с врожденной аномалией развития фокомелией (фокомелия – конечности» – врожденные дефекты трубчатых костей, «тюленьи которые расположены близко к туловищу, как у тюленей, при этом формируются нормальные или рудиментарные кисти и стопы). В период с 1956 по 1962 г. более 10 тыс. детей по всему миру родились с подобными пороками развития. Вероятность спонтанного возникновения такого заболевания крайне низкая, поэтому проводились попытки выяснить зависимость между использованием талидомида и возникновением таких дефектов. После неудачных попыток провести зависимость были проведены проспективные наблюдения за беременными, которые принимали талидомид. В результате 17 этих наблюдений исследователи смогли сделать достоверные выводы о зависимости между применением талидомида и развитием фокомелии.[15] В 1998 году Управлениепоконтрою за пищевыми продуктами и лекарственными исследований средствами утвердило США талидомид (FDA) после как многочисленных средство для лечения множественной миеломы и проказы. В схему применения данного лекарственного препарата входит сложная система безопасности и обучение по его использованию. В нее входит контроль за врачами, назначающими препарат, и пациентами, которые его получают. Пациенты обязаны использовать максимально эффективную дозировку, им запрещается становиться донорами крови и спермы, а также они обязаны использовать максимально эффективную контрацепцию. Главный вывод, который был сделан по результатам этой истории, состоит в том, что обращение лекарственных средств должно осуществляться под государственным контролем, регистрация нового препарата может быть осуществлена только после получения полноценных и объективных данных проведенных клинических исследований. Поэтому в 1962 году в США была принята поправка Кефовера-Харриса (Эстес Кефовер – сенатор от штата Теннеси, Орен Харрис – представитель штата Арканзас) к закону «О пищевых продуктах, лекарствах и косметических средствах» (Kefauver-Harris Amendment, 1962), которую также называют поправкой об эффективности препарата (Drug Efficacy Amendment).[15] С принятием этой поправки появилось требование к компаниямпроизводителям предоставлять в FDA доказательства эффективности и безопасности лекарственных препаратов, точную информацию о полученных побочных эффектах, т.е. предоставление полных данных доклинических и клинических исследований. Было закреплено получение обязательного информированного согласия пациента на участие в клиническом исследовании. После принятия этой поправки FDA 18 инициировала ретроспективную оценку эффективности одобренных ранее препаратов (Drug Efficacy Study Implementation— DESI). [15] В соответствии с принципами, впервые закрепленными в Нюрнбергском кодексе в 1947 году, в 1964 году Всемирной медицинской ассоциации была создана Хельсинская декларация– это не нормативный документ, это набор этических принципов проведения исследований с участием человека. [7] Первая редакция была принята в июне 1964 года в городе Хельсинки, после этого было проведено девять пересмотров, последний произошел в 2013 году. [23] Согласно последней версии Хельсинской декларации главным документом является информированное согласие, которое может быть дано не только непосредственным участником исследования, но и представителем пациента, если он является недееспособным лицом, в частности несовершеннолетним либо человеком с физической или психической неполноценностью, из-за которой он не способен дать информированное согласие самостоятельно. Еще один важный документ в данной сфере – это Конвенция Совета Европы о защите прав человека и человеческого достоинства в связи с применением достижений биологии и медицины Овьедо (Испания) 1997 г, а также Дополнительный протокол о биомедицинских исследованиях несут юридическую силу для всех стран, присоединившихся к Конвенции и ратифицировавших ее.[14, 18] В данных документах описаны основные современные принципы проведения клинических исследований в соответствии с основными правами участников и этическими нормами общества. Контроль проведения клинических исследований совершенствуется, что ведет к постоянному изменению, дополнению и развитию подобных документов. Таким образом, за соблюдением правовых норм проведения клинических исследований в каждой стране следят контролирующие органы. При планировании проведения исследований для регистрации нового лекарственного средства или медицинского изделия и 19 последующего выведение его на фармакологический рынок компанияпроизводитель (спонсор) должна предоставить все данные об исследовании в контролирующий орган выбранной страны.Данные должны быть предоставлены в полно объеме, в том числе и данные о неблагоприятных явлениях, поскольку их отсутствие может привести к принятию неправильного решения со стороны контролирующего органа.[39] Кроме того, в США, например, контролирующий орган – FDAможет ревизовать документы со всей информацией о ходе исследования уже после того как оно было проведено. Такая процедура проводится для оценки правильности выполнения процедуры проведения клинического исследования, и может проводиться как в случайном порядке, так и вызванная какой-то причиной. В США достаточно жесткая правовая система проведения исследований, поэтому многие американские фармацевтические компании переместили проведение некоторых своих клинических исследований за границу. Это позволяет не только избежать многих постановлений со стороны FDA, так как FDA ревизует исследования, проводимые не на территории США, менее часто, чем американские исследования, но и также позволяет снизить затраты на проведение исследований (в некоторых странах) и увеличивает количество проводимых исследований в более короткий промежуток времени.[27,36] Выведение проведения клинических исследований в другие страны может быть очень выгодным, поскольку в разных странах существуют различные нормативные требования и законодательство для проведения исследований, а также разные возможности по их осуществлению. Приблизительно 40% всех клинических испытаний теперь проводят в Азии, Восточной Европе, и Центральной Америке и Южной Америке. Это связано с тем, что нет обязательной системы регистрации клинических испытаний в этих странах, и многие компании-производители (спонсоры) пользуются этим и не следуют европейским директивам в своих действиях. 20 В 2006 году WEMOS (организация защиты здравоохранения, отслеживающая клинические испытания в развивающихся странах) и Центр по изучению транснациональных корпораций (the Centre for Research on Multinational Corporations) подготовил обзор о 22 известных примерах неэтичных клинических испытаниях, восемь из которых были проведены в Индии.[26] Начиная с 1980-х, ведется работа по согласованию выполнения протоколов клинических исследований в странах Европейского союза. В это время возникла совместная инициатива регулирующей промышленности по международной координации при согласовании со стороны Европы, Японии и Соединенными Штатами, которую назвали Международная конференция по гармонизации технических требований к регистрации фармацевтических продуктов, предназначенных для применения человеком (ICH)после 1990.[48] В настоящее время, большинство программ клинических испытаний следует рекомендациям ICH, нацеленным на "обеспечение на то, чтобы лекарства хорошего качества, безопасные и эффективные были зарегистрированы самым эффективным и рентабельным способом. Эти действия проводятся здравоохранения, в чтобы интересах здоровья предотвратить потребителей ненужное и дублирование клинических испытаний на людях и минимизировать проведение испытаний на животных, без ущерба для нормативных обязательств по безопасности и эффективности ". [46] Деятельность в данной сфере в нашей стране регламентируется международными соглашениями, российским законодательством и отдельными стандартами медицинской отрасли. Существующие проблемы в области проведения клинических исследований мы постепенно устраняем через накопление опыта проведения клинических исследований по международным стандартам, проведения мероприятий для присоединения России к Конвенции Совета Европы, осуществление 21 дальнейшей разработки и усовершенствования процедур и стандартов проведения клинических исследований, проведение обучения специалистов для работы в данной области.[14] Современный порядок проведения клинических исследований в Российской Федерации регламентируется Федеральным законом от 12.04.2010 №61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств», приказом Министерства здравоохранения РФ от 19.06.2003 №266 «Об утверждении правил клинической практики в Российской Федерации» и Национальным стандартом Российской Федерации «Надлежащая клиническая практика» (ГОСТ Р 52379-2005). Контролирующим органом на территории Российской Федерации является Росздравнадзор территориальные органы. и управления Распределение Росздравнадзора проводимых –его проверок Росздравнадзора зависит от плотности расположения аккредитованных баз для проведения клинических исследований, поэтому чаще всего проверкам подвергаются такие регионы как, Центральный федеральный округ, Северно-западный федеральный округ и Приволжский федеральный округ. По результатам проведенных с 2005 по 2008 года проверок в федеральных округах России чаще всего встречаются следующие нарушения при проведении клинических исследований: – не правильный порядок формирования комитетов по этике медицинских организаций, – не правильный порядок формирования документации, а именно, отсутствие брошюры исследователя, журнала посещения монитора, документов, распределяющих обязанности исследователей, – не правильный порядок назначения главного исследователя. Также в ходе проверок было выявлено недостаточное соблюдение административных аспектов при проведении исследований, а именно, слабое оснащение комнат для хранения медицинских 22 изделий/лекарственных препаратов, не соответствие помещения архива необходимым нормам. В то же время, в результатах проверки слабо освещена проверка оценка соблюдения порядка включения и не включения участников в конкретное исследование и соответствие протоколу порядка документирования результатов обследования и схем терапии пациентов. После проведенных проверок были проведены мероприятия для усиления контроля по найденным нарушениям, усовершенствовалась методология проведения проверок, организованы обучающие семинары для сотрудников Росздравнадзора, которые входят в состав комиссий по контролю за проведением клинических исследований. Семинары проводятся с участием специалистов из Управления по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств США (U.S. FDA).[12] Со стороны FDA в России было проведено более 40 инспекции. Основные замечания, которые были выявленных в этих ходе этих инспекций, относятся исследования, к отклонению от протокола проведения неверному введению записей, а также очень важному аспекту: сокрытие нежелательных явлений.[2] Также Росздравнадзор сотрудничает с регуляторными агентствами по контролю за проведением клинических исследований других стран, например, странами Европейского союза, США, Индии, Китая. Такое сотрудничество ведется для улучшения усовершенствования проведения методов клинических контроля и исследований оценки и деятельности аккредитованных организаций.[3] Росздравнадзориспользует современные информационные системы для облегчения контроля, учета и обеспечения взаимосвязи и обмена информацией. оперативно Использование данных методов в работе помогает обмениваться информацией, поддерживать полноту предоставления информации между ведомствами, облегчает обращение 23 населения к контролирующим органам, а также повышает уровень открытости и информированности населения и медицинских организаций.[17] Росздравнадзор осуществляет контроль и надзор за деятельностью более 270 тыс. государственных, муниципальных и частных организаций. Для создания центральным единого аппаратом информационного и пространства территориальными между подразделениями Росздравнадзора, между управлениями Росздравнадзора в субъектах Российской Федерации, между центрами контроля качества субъектов Российской Федерации, фармацевтическими компаниями и лечебными учреждениями используется единая автоматизированная информационная систем (АИС) с 2005 года.[17] Как результат работы этой системы Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения и социального развития предложила и подписала Соглашение о конфиденциальности между Федеральной службой и Европейским директоратом по качеству лекарственных средств и здравоохранения, регулирующее обмен информацией о качестве фармацевтических субстанций.[17] 1.3 Этические нормы и принципы Одним из самых важных принципов проведения клинических исследований является безопасность здоровья его участников. Чтобы поддерживать определенный уровень безопасности проведения клинических исследований разрабатываются сложные системы, в которых обязательно присутствует строгий контроль назначаемых лекарственных средств, контроль действий пациентов, получивших исследуемое средство, обязательное обучение пациентов и исследователей. Многие из этих мер возникли из полученного опыта по ликвидации последствий от несчастных случаев. 24 Государство в силу ограниченности своих ресурсов не может полностью контролировать проведение клинических исследований. Проведение мероприятий по контролю – это сложная система и в некоторых аспектах очень опасно возлагать все полномочия по ее проведению только на государство. Поэтому во всех странах контроль проведения клинических исследований распределяется между государством, обществом и разработчиками новых методов лечения. Реализация контроля со стороны общества во многом проявляется при помощи такого института как комитеты по этике (наблюдательные советы, комиссий по биоэтике и т.д.). Итак, проведение клинического исследования не возможно без получения одобрения комитета по биомедицинской этике, который проверяет соответствие предполагаемых действий этическим нормам, уровень защиты участников исследования, проверяется квалификация врачей. В настоящее время комитеты по этике открываются и работают при медицинских организациях, медико-биологических научно- исследовательских институтах и вузах, а в ряде стран — при правительствах и президентах. Для полноценной работы комитеты по этике являются независимыми организациями, в состав которых входят люди разных профессий: это и медицинские и научные работники, и представители общественных организаций, и журналисты, и юристы, и другие. Главной задачей данной организации является контроль соблюдения и защита прав, достоинства, свобод, безопасности и здоровья участников клинических исследований. Комитет по этике дает разрешение на проведение клинических исследований только после тщательной проверки досье документов, предоставленных для рассмотрения. Также данный орган контролирует реализацию проведения клинических исследований и безопасность и благополучие участников в течение всего времени действия исследования.В своей работе комитет по этике использует 25 различные методические подходы и критерии оценки безопасности, такие как, выбор главного исследователя, порядок соблюдения одобренного протокола, анализ частоты и выраженности нежелательных эффектов и другие. На рассмотрение в обязательном порядке подаются следующие документы: протокол клинического исследования, брошюра исследователя (в нее входят анализ и обобщенные данные о результатах доклинического изучения исследуемого средства, а именно его фармакологические, фармацевтические, токсикологические характеристики, онкогенность, влияние на репродуктивную функцию, тератогенность, эффективность и безопасность), информация для пациента или добровольца с формой письменного информированного согласия, индивидуальная регистрационная карта, список исследовательских центров, резюме с подробной информацией главных исследователей, полисы страхования. Экспертиза данных документации необходима для обеспечения безопасности участников, а также информированности их обо всех аспектах исследования, своих правах и обязанностях. Экспертиза позволяет оценить критерии отбора участников, сделать заключение об оптимальности подобранных дозировок и способов введения лекарственного средства, выбранной схемы лечения, возможных побочных эффектах, планируемых действий по мониторингу безопасности. Тщательной проверке подвергается информация, занесенная в протокол исследования. Здесь очень внимательно оценивают отбор участников, используемые критерии для включения и не включения пациентов, научное обоснование исследования, возможные побочные эффекты, ожидаемая польза и предполагаемые риски, соблюдение конфиденциальности данных об участниках и адекватность оплаты лечения за нанесенный ущерб здоровью испытуемого. Главным критерием тут является соотношение ожидаемой пользы для участника исследования с предполагаемыми рисками. 26 Существуют некоторые универсальные протоколы испытаний и процедур исследования, которые полностью соответствуют требованиям комитета по биомедицинской этике. В случае, если в исследовании нет независимого спонсора, то все необходимые документы (протокол исследования, информированное согласие, формы сбора данных и остальная сопроводительная документация) в местный комитет по биомедицинское этике предоставляет главный исследователь. Любой комитет может потребовать внести изменения в процедуры исследования или в любую другую документацию исследования. Комитет по биомедицинской этике также постоянно следит и обновляет данные о прогрессе проведения исследования и любой новой информации о безопасности, связанной с ним. Хотелось бы отметить, что очень внимательно рассматриваются пакеты документов исследований, в которых предполагается участие наиболее уязвимых групп пациентов. К такой группе пациентов относятся участники, которые во время проведения исследования получаю плацебо, поскольку в период проведения исследования они лишаются возможности получения адекватной терапии, что может привести к значительному ухудшению их состояния. Проведение подобных исследований должно быть научно обоснованно, предусмотрены четкие критерии вывода пациентов из исследования, жесткие меры контроля здоровья пациентов на всем протяжении наблюдения, а также возможность предоставления им качественного лечения с использованием наиболее эффективного зарегистрированного препарата после завершения исследования. Другим примером, где необходима чрезвычайная осторожность являются клинические исследования с участием детей. Возможность проведения такого исследования появляется только после завершения проведения исследования на взрослых. Экспертиза документов для проведения подобных исследований задействует огромные усилия и 27 проводится с особой тщательностью, решение выносится коллегиально после принятия взвешенного вердикта. Кроме того, особое внимание уделяется исследованиям с наркотическими веществами. Проведение таких исследований исключает из участников женщин детородного возраста, беременных женщин и/или женщин, которые забеременели во время исследования.В некоторых случаях партнеры мужского пола этих женщин также исключаются или их требуют принять меры по контролю рождаемости. После одобрения Комитетом по этике протокола исследования, внесение правок в него становится не возможным. Данный протокол должен соблюдаться неукоснительно. Таким образом, изменения в исследование и в сопутствующую документацию можно внести на этапе прохождения этическая экспертиза и тем самым уменьшить риск для его участников. Современное законодательство достаточно жестко регламентирует проведение клинических исследований, подобные меры необходимы для защиты безопасности, прав, достоинства и здоровья участников. Нормы права, которые действуют в данной области, постоянно дорабатываются и улучшаются. [18] Вследствие этого информированностьв данной области специалистов и населения также является важной задачей, о которой не стоит забывать. Одной из частей этой задачи является подготовка специалистов для проведения этической экспертизы исследований. Это важный этап работы. Подобный вопрос обсуждался в рамках Форума этических комитетов стран Содружества независимых государств. Поэтому специалисты из стран Содружества могут участвовать в таких международных программах, как «Проект дистанционного обучения в кооперации с Медицинским Колледжем Олбани (Albany Medical College) и Кафедрой медицинской истории и этики Вильнюсского университета, Международного центра Фогарти (Department of Medical History and Ethics 28 of Vilnius University, Fogarty International Center). Некоторые специалисты из Казахстана, Республики Молдова проходили стажировки в одном из комитетов по этике в США (WIRB). А группа ученых из Москвы с помощью Международного центра Фогарти составили программу для подготовки специалистов стран Содружества независимых государств. Обмен информацией – это один из самых важных двигателей прогресса, поэтому развитие профессиональных навыков не возможно без проведения конференций, собраний и семинаров. Так в 2001 году были проведены многочисленные конференции по вопросам проведения клинических исследований в России, Украине, странах Закавказья, Беларуси. Также проводится работа с населением, увеличивается уровень информированности, были проведены семинары в Барнауле, Казани, Москве, выпускаются учебные пособия. В 2007 году под патронажем ЮНЕСКО совместно с Союзом журналистов была проведена работа по улучшению информированности населения через публикации в средствах массовой информации отчетов комитетов по этике относительно клинических исследований. [19] Добиться соблюдения всех прав и свобод участников исследований не просто, для реализации этой функции контроль проведения клинических исследований разделяют между собой государство, общество и спонсоры контроль (компании-производители). посредством контролирующих Государство органов, осуществляет разрешений на проведение клинических исследований и проведения проверок; общество главным образом может контролировать этот процесс при помощи работы Комитетов по Этике; а спонсоры обязаны контролировать процесс проведения клинических исследований через проведение внутреннего аудита и мониторинга.[3] При проведении аудитов клинических исследований со стороны компаний-производителей необходимой проверке подвергается вся документация исследования, соответствие деятельности исследователей 29 протоколам исследования, процедурам спонсора, требованиям нормативной документации. Другим процессом, которым спонсор может контролировать проведение клинического исследования, является мониторинг – это наблюдение за проведением, сбором данных и грамотном предоставлении в соответствии с протоколом и нормативным требованиям.[3,12] В течение всего срока проведения клинического исследования в местные контролирующие органы должны поступать достоверные сведения о безопасности медицинского изделия, лекарственного средства или другого исследуемого метода лечения. Предоставление данной информации возлагается на спонсора проведения исследования. Кроме того, предоставляется вся информация о любых произошедших и возможных взаимодействиях проверяемого метода лечения и уже одобренного лечения. Все это дает необходимую информацию для оценки необходимости включения или не включения определенных групп пациентов.[30] Также на спонсоре лежит ответственность за правильность, корректность и полноту изложения полученной в процессе исследования информации. Поэтому достаточно часто компании-производители используют услуги комитета по контролю данных (DMC) – это независимая группа клиницистов и статистиков, которые собираются вместе и рассматривают неослепленные данные, предоставленные спонсором. Данный комитет, после проведения тщательного анализа полученных данных, может порекомендовать завершить исследование.[30] В обязанности спонсоров также входит систематизация всей полученной информации о неблагоприятных явлениях, которые произошли во время проведения клинических исследований, выявление возможных взаимосвязей между произошедшими событиями и применением нового метода лечения во время исследования. После этого спонсоры обязаны проинформировать всех исследователей и том, были ли 30 связаны эти события с исследованием или нет. Поскольку ответственность за проводимые действия лежит на спонсоре проведения исследования, то мнение о взаимосвязи может быть предоставлено в улучшенном виде. Также в обязанности спонсора и исследователей входит предоставление информированного согласия. Оно предоставляется с максимально подробной информацией о возможных неблагоприятных событиях, истинных рисках и потенциальных выгодах для участников исследования. Материал в информированном согласии предоставляется кратко и на родном языке участника, при необходимости непонятные моменты объясняются.[30] Кроме спонсора исследования к лицам несущим ответственность относятся исследователи. При понимании исследователями, что дальнейшее проведение процедур может принести вред участникам, исследователи могут покинуть исследование и обратиться в контролирующий орган за помощью. С другой стороны у исследователя есть финансовый интерес в проведении исследования, что ведет к заинтересованности в проведении исследования и может привести к снижению критической оценки и этических норм. Главный исследователь обязан следить за следованием протоколу исследования в течение всего времени проведения исследования. Исследователи также ответственны за предоставление информации об исследовании участникам, участники должны понимать все риски и потенциальные выгоды участия в исследовании, т.е. участники должны дать действительно информированное согласие. Ответственность за независимое суждение о отчетах про неблагоприятные явления ложится на плечи исследователей, они же ответственны за обращение в местные комитеты по этике, в случае возникновения такой необходимости. 31 Глава 2. Контроль клинических исследований: российский и зарубежный опыт По статистике, приведенной Министерством здравоохранения, в 2014 году было выдано всего 750 разрешений на проведение клинических исследований, что на 5,2% меньше, чем в 2013 году и 13,6 % меньше, чем этот же показатель в 2012 году. Из этих же данных известно, что в 2013 году произошло значительное снижение исследований, спонсируемых российскими компаниями-производителями – число исследований уменьшилось на 24,8%, а в 2014 году этот показатель вырос на 14,5%. Показатель исследований на биоэквивалентность понизился на 26,9% – 2013 год, и снизился еще на 9,0% в 2014 году. Число многоцентровых международных исследований сократилось на 9,5% и в 2014 году сократилось на 15,6%, достигло показателя 2005 года.[21,22] Источник: www.grls.rosminzdrav.ru, www.roszdravnadzor.ru Из графика видно, что в 2010 и 2011 годах произошло снижение количества выданных разрешений на проведение клинических исследований, это произошло из-за принятия Федерального закона N 61ФЗ от 12.04.2010 "Об обращении лекарственных средств". Принятие этого закона привело к тому, что в 2012 году происходит резкое увеличение 32 клинических исследований, увеличились показатели выданных разрешений на исследования биоэквивалентности как с российскими спонсорами, так и с зарубежными спонсорами и локальных клинических исследований (российские спонсоры). Это произошло из-за введения законом "Об требования обращении проведения лекарственных локальных средств" клинических обязательного исследований для регистрации лекарственных препаратов. После резкого увеличения показателей в 2012 году происходит их снижение на протяжении 2013 и 2014 годов. Наибольшее внимание обращает на себя показатель выданных разрешений на проведение международных многоцентровых клинических исследований (ММКИ). Данное снижение легко объяснимо, если посмотреть на количество интервенционных исследований, проводимых в разных странах, то можно увидеть, что в среднем количество исследований сократилось на 14,6 %, близко к такому же показателю для нашей страны (15,6%). Не смотря на снижение показателей проводимых в стране клинических исследований, они проводятся, и требуют современной и продуманной системы контроля безопасности их проведения, соблюдения прав и свобод участников. В нашей стране действия участников этого процесса регламентируются российскими законами и стандартами отрасли, а также международными соглашениями. Порядок проведения клинических исследований прописан в Федеральном законе №61-ФЗ от 12.04.2010 «Об обращении лекарственных средств», приказе Министерства здравоохранения РФ №266 от 19.06.2003 «Об утверждении правил клинической практики в Российской Федерации» и Национальном стандарте Российской Федерации «Надлежащая клиническая практика» (ГОСТ Р 52379-2005). Законодательно-правовые постоянно усовершенствуются, основы действий такие изменения в этой области основываются на накапливаемом опыте, в том числе и международном. Россия стремится 33 присоединиться к Конвенции Совета Европы, она проводит необходимые мероприятия для этого, обучает специалистов для работы в данной сфере, занимается дальнейшей разработкой и улучшением процедур проведения клинических исследований.[14] Клинические исследования – это очень важная часть медицинской отрасли, поэтому контроль их проведения осуществляется многими сторонами. Так, прежде всего за проведением исследований следит государство, кроме того, этим же вопросом занимается общество и спонсоры исследования.[3] В обязанности компаний-производителей входит проведение аудитов, во время которых проверяется правильности заполнения документации, оценивается соответствие действий исследователей написанному в протоколе исследования, прописанным процедурам спонсора, законодательным и нормативным требованиям.[3,12] 2.1 Государственный контроль клинических исследований Первый этап контроля проведения клинических исследований начинается с получения аккредитации учреждением здравоохранения на проведения исследований. Эта функция возложена на Федеральную службу здравоохранения Росздравнадзор. Проведение этой процедуре описано в ст. 37 и 38 Федерального закона №86-ФЗ «О лекарственных средствах» и положениях приказа Министерства здравоохранения РФ №266 от 19.06.2003 «Об утверждении правил клинической практики в Российской Федерации». Федеральная служба Согласно этим Росздравнадзора законодательным проводит актам, аккредитацию медицинских организаций, и после ее прохождения, включает заявленную медицинскую организацию в список учреждений здравоохранения Федеральной службы, которые имеют право проводить клинические исследования.[3] 34 Итак, любая организация, которая хочет заниматься проведением клинических исследований, обязана получить аккредитацию Росздравнадзора. Но в нашем законодательстве (Федеральный закон №86ФЗ «О лекарственных средствах») нет описания о порядке проведения аккредитации, в нем прописана только сама необходимость проведения и получения аккредитации, т.е. отсутствует информация, которая могла бы точно описать действия всех участников процесса. Из этого следует, что, по сути, Федеральная служба может требовать любые документы и выполнение любых мер, какие она посчитает нужными. Для сравнения, подобная процедура присутствует и в США – она называется Federal wide Assurance (FWA) - подтверждение соответствия стандартам федеральной гарантии. Проводит данную процедуру департамент здравоохранения, а именно его структурное подразделение – Office of Human Research Protection, основываясь на подробно прописанном федеральном законодательстве – Code of Federal regulations.[9] В соответствии с данным законодательством вопросов по проведению процедуры аккредитации медицинских учреждений не возникает. Другим примером подробно регламентированного законодательства является 04.06.1996 «О лекарственных закон №123/96 ВР от средствах» и приказ Министерства здравоохранения Украины от 17.05.2007 №245. в данных документах подробно описан специализированных порядок определения лечебно-профилактических и аккредитации, учреждений для проведения клинических испытаний. 31.12.2014 года в Федеральный закон № 323-ФЗ «Об охране здоровья граждан в Российской Федерации» были введены поправки, согласно которым были внесены изменения в процесс регистрации лекарственных средств и проведение клинических исследований. С 2010 года процесс регистрации новых лекарственных препаратов и проведение клинических исследований был взаимосвязан в нашей стране. Происходила некая коллизия в этом процессе: для проведения клинических исследований 35 компания-производитель должна была начать регистрацию лекарственного препарата для этого провести доклинические исследования, подготовить полное регистрационное досье, в том числе с инструкцией по применению, в которую должна входить информация о применение еще не апробированного препарата, подать все документы в федеральную службу Росздравнадзор, и только после этого решался вопрос о проведении исследований. В тоже время во всем мире сначала проводятся все исследования и получается доказательная база эффективности и безопасности нового лекарственного средства, и только потом с полной информацией о препарате производитель приходит в регуляторный орган для регистрации лекарственного средства. Таким образом, до принятия редакции Федерального закона № 323 от 31.12.2014 года в нашей стране сначала было необходимо начать процесс регистрации, получить разрешение на проведение клинических исследований, доказать безопасность и эффективность нового лекарственного средства, и получить регистрационное удостоверение на новое средство. Согласно этой редакции закона регистрация лекарственных средств и получение разрешения на проведение клинических исследований теперь разделены. Данная поправка вступает в силу с 1 июля 2015 года и, соответственно, приводит в порядок процесс выведения на рынок новых лекарственных средств. Еще одна возможность контролирования процесса проведения клинических исследований, прописанная в Национальном стандарте Российской Федерации «Надлежащая клиническая практика» 52379-2005 – ГОСТ Р это проведение инспекций. Инспекторы оценивают соответствие проводимых действий протоколу исследования, соответствие место проведения, указанного в исследовательской непосредственному месту проведению, документации, достоверность полученных данных, соблюдение регуляторных мер. Так, основной целью инспекции является проверка валидности получаемых данных, проверка 36 эффективности и безопасности – насколько реальность соответствует данным, заявленным в регистрационном досье. В соответствии со статьей 23 Директивы Европейского парламента и совета от 08.04.2005 №2005/28/EC похожие действия проводятся в Европе. Данная директива регламентирует принципы и детальные правила качественной клинической практики при проведении клинических исследований лекарственных средств. Контролирующие органы могут проводить инспекции организаций, проводящих клинические исследования, до, во время или после проведения самого исследования. При обнаружении данных о фальсификации результатов исследования в ходе проведения инспекции, поднимается вопрос об отказе в дальнейшей регистрации лекарственного средства. [3,12] В России данную функцию выполняет Федеральная служба Росздравнадзор и его территориальные подразделения – управления Росздравнадзора. Эта организация действует в соответствии с Постановлением Правительства Российской Федерации от 30.06.2004 №323 и приказом Министерства здравоохранения России от 22.11.2004 №205. В положениях Федерального закона от 12.04.2010 №61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств» регламентируется государственный контроль обращения лекарственных средств, что также относится к контролю проведения клинических исследований. На основании Постановления от 30.06.2004 №323, плана мероприятий Федеральной службы по контролю и акта мероприятий по контролю формируется комиссия инспекторов, в которую входят сотрудники Отдела организации государственного контроля доклинических и клинических исследований. После разработки плана мероприятий (31 августа – дата преставления окончательного документа) в течение 3х месяцев (до 1 декабря) органы прокуратуры оценивают законность включения юридических лиц в данный план, происходит обобщение и составление ежегодного плана проведения инспекций, потом 37 данный документ направляется в Генеральную прокуратуру Российской Федерации, которая публикует итоговый план проверок на официальном сайте в сети Интернет. После этого план мероприятий появляется на официальном сайте Росздравнадзора.[12] В ходе проведения инспекций строго соблюдаются меры по обеспечению конфиденциальности информации. По результатам проверки составляется Акт проверки, проводятся беседы о выявленных нарушениях и рекомендациях по их устранению с представителями исследовательской команды.[2] Описание Федеральном порядка законом юридических лиц от и проведения проверок 26.12.2008 №294-ФЗ индивидуальных регламентировано «О защите прав предпринимателей при осуществлении государственного контроля (надзора) и муниципального контроля». В соответствии с ним инспекции клинических исследований могут проводится не более 20 дней, выездные проверки микропредприятий – не более 15 часов в год, малого предпринимательства – не более 50 часов в год. Проведение инспекций разделяется на плановые и внеплановые. Плановая инспекция проводится каждые 3 года или через 3 года после получения аккредитации на проведение клинических исследований. Внеплановые инспекции аккредитованных организаций происходят после поступления в органы государственной власти прокуратуры информации или любые другие (материалы, органы обращения о причинении вреда или о возникновении угрозы причинения вреда и подобное), после истечения срока исполнения ранее выданного предписания об устранении выявленных нарушений правил клинической практики или по поручению Президента, Правительства Российской Федерации или требования прокурора о проведении проверки в рамках надзора за исполнением законов. Проведение инспекции возможно только на основании приказа руководителя Росздравнадзора или управления Росздравнадзора по субъекту Российской Федерации. Данный приказ направляется в 38 проверяемую организацию за три дня до начала инспекции, а при проведении внеплановой инспекции – за 24 часа. Эти меры регламентированы Федеральным законом от 26.12.2008 №294-ФЗ «О защите прав юридических лиц и индивидуальных предпринимателей при осуществлении государственного контроля (надзора) и муниципального контроля». При получении информации о причинении вреда здоровью, человеческой жизни или угрозе жизни, инспекция медицинской организации проводится незамедлительно. По результатам проведенной инспекции один экземпляр Акта проверки направляется руководителю аккредитованной организации, второй остается в деле Росздравнадзора или территориального органа Росздравнадзор. При выявлении нарушений инспекция направляет в организацию предписание об устранении нарушений с указанием сроков проведения подобных мероприятий, лиц, ответственных за их устранение и списком выявленных нарушений. Таким образом, Федеральной службой в течении четырем лет (2005 – 2009 г.г.) было проведено 156 инспекций организации в 42 городах России. Были выявлены нарушения в 60% проведенных проверках. Но меры ответственности, которую несет организация при выявлении нарушений, очень слабо описаны в российском законодательстве. Так, в пункте 6 статьи 39 Федерального закона №86-ФЗ «О лекарственных средствах» прописано, что ответственность за нарушение правил проведения клинических исследований, исследования организации а также должны фальсификацию нести в результатов соответствии с законодательством Российской Федерации. Более подробная информация о мерах ответственности отсутствует. В пункте 1.19 приказа Министерства здравоохранения России от 19.06.2003 №266 «Об утверждении правил клинической практики приостановлении в Российской клинического Федерации» исследования и говорится отзыве о выданного разрешения до полного устранения выявленных нарушений при выявлении 39 несоответствий проведения клинических исследований законодательству, настоящим Правилам и протоколу клинического исследования. Т.е. описывается высшая мера наказания. Таким образом, в российском законодательстве отсутствуют градация ответственности за нарушение правил проведения классификация клинических нарушений, исследований, отдельные меры разработанная ответственности за определенные нарушения. Кроме того, яркими пробелами в законодательстве являются вопросы публично-правового регулирования проведения клинических исследований, такие как отмена государственной регистрации, при выявлении фальсифицированных результатов клинических исследований при выявлении систематических нарушений; также, к таким вопросам относятся возможность приостановки или аннулирования аккредитации медицинской организации при повторяющихся нарушениях правил проведения клинических исследований. Еще одним таким вопросом является снятие с должности главного исследователя и исключения из реестра исследователей при систематическом выявлении грубых нарушений в его действиях при проведении исследований. Хочется сказать более подробно о редакции 31.12.2014 года Федерального закона № 323-ФЗ «Об охране здоровья граждан в Российской Федерации», об этой редакции уже упоминалось выше. Кроме разделения процесса регистрации лекарственных средств и проведения клинических исследований в данной редакции вводятся другие важные изменения в сфере клинических исследований. К ним относится признание результатов международных исследований при регистрации орфанных препаратов. К сожалению, данная мера распространяется только на этот вид лекарственных средств, а не на все препараты. Т.е. проведение локальных клинических исследований для регистрации лекарственных средств с обязательным участием российских пациентов остается в силе, хотя уже сейчас дискуссии о необходимости отмены такой меры 40 возобновились, поскольку проведение подобных исследований – это трата времени и сил на повторное получение никому не нужной и не несущей научной ценности информации. [21,22] Следующим изменением, которое было внесено с принятием этой редакции закона, является отмена обязательного требования проведения исследований «терапевтической эквивалентности» для дженериков, для которых невозможно провести исследований биоэквивалентности из-за их лекарственной формы (инъекционные препараты, газовая форма, мази и другие). Данная норма отменяет введенное в 2010 году требование о предоставлении результатов клинических исследований для всех препаратов, для дженериков было достаточно проведения исследования на биоэквивалентность. Такое исследование проводится производителем в следующем виде: компания-производитель набирает около ста участников и что-то смотрит. Норма об отмене обязательного требования по проведению исследований биоэквивалентности для большинства лекарственных форм джененриков вступает в силу с 1 января 2016 года. Кроме того, с введением последней редакции закона №323-ФЗ отпала необходимость проведения обязательных собственных доклинических исследований для дженериков и комбинированных препаратов. Данная мера вступает в силу с первого января следующего года (01.01.2016).[21,22] Еще одним изменением в требованиях в сфере клинических исследований является уменьшение срока обязательного опыта участия в клинических исследованиях для назначения на должность главного исследователя. Так до принятия этой версии закона врач должен был иметь пять лет опыта, теперь этот срок сократился до трех лет. Это изменение позволит привлечь в данную сферу новых сотрудников и, упростит проведение исследований на региональном уровне. Также, хочется отметить, что в процессе принятия последних изменений удалось избежать возникновения следующих угроз для сферы 41 клинических исследований: проведения фармацевтической введения обязательного экспертизы образцов требования лекарственных средств на этапе получения разрешения на проведение клинических исследований, угроза увеличения сроков рассмотрения заявления на получение разрешения для проведения клинических исследований (с 41 дня до 70 рабочих дней), ограничение числа участников в неинтервенционных исследованиях до 10% от всех пациентов, у которых диагностировано заболевание, участвующее в исследовании, введение термина «препарат сравнения» для регистрации дженериков (как reference product в Директиве EC 2001/83/ЕС), но могла возникнуть проблема с существованием формального запрета на использование в исследованиях незарегистрированных лекарственных препаратов сравнения, и последняя возможная угроза при принятии поправок к данному закону – это предложение введения требования о обязательном прохождении процедуры подтверждения соответствия производственных площадок российским требованиям GMP. Предполагалось, что российские производители пройдут эту инспекцию при получении лицензии на производство, а зарубежные площадки пройдут подобную проверку до 1 января 2017 года. Подобные проверки должны были бы производиться силами российских инспекторов. Введение подобных мер могло привести практически к полной остановке проведения клинических исследований в России, как зарубежными производителями, так и российскими. [21,22] Принятие последних изменений в Федеральный закон № 323-ФЗ «Об охране здоровья граждан в Российской Федерации» решил далеко не все проблемы этой области. Например, проблемы в области страхования при проведении клинических исследований не были урегулированы. Также не изменилась система аккредитации клинических организаций. Таким образом, принятие данные изменения урегулировали некоторые пробелы в этой области, но решение многих проблем в данной сфере все еще остается открытым. 42 2.2 Общественный контроль клинических исследований Одной из очень важных мер проведения клинических исследований является контроль их безопасности для участников, как со стороны государства и компаний-производителей, так и со стороны медицинского общества и простых обывателей. Так должен быть контроль безопасности здоровья, физического и психологического состояния пациентов и добровольцев исследований. Кроме того, очень важную часть исследований составляет сохранение конфиденциальности персональных данных участников, их истории болезни, просто факта пребывания в медицинской организации и любых других фактов, которые относятся к информации между пациентом и врачом.[5] В своей статье Караваева Е. И., Кравцов Р. В. отмечают, что в ходе проведения клинических исследований очень сложно гарантировать безопасность для участников.[10] А поскольку общество не было готово к стремительному развитию данной области, то в начале проведения исследований с участием человека контроль их безопасности для участников не проводился вовсе, и даже сейчас далеко не всегда соблюдаются этические основы. Контроль соблюдения этические правил и норм в большинстве своем ложится на общество. Поэтому для реализации этой функции в современном мире возник такой институт как этические комитеты. Основополагающим документом для работы этого института является Хельсинкская декларация Всемирной медицинской ассоциации,принятая в 1964. В этом документе описаны основные этические нормы и требования проведения клинических исследований с участием человека. Но документ не является нормативным, и во многих странах воспринимается как всего лишь как главный ориентир и руководство по этическим принципам, что может приводить к ухудшению условий пациентов-участников клинических исследований.[7] Другим 43 важным документов в данной сфере является Конвенция Совета Европы о защите прав человека и человеческого достоинства в связи с применением достижений биологии и медицины Овьедо (Испания) 1997 год и Дополнительный протокол о биомедицинских исследованиях. Вот эти документы имеют юридическую силу в странах, присоединившихся к Конвенции Совета Европы и ратифицировавших ее.[14,18] Российская Федерация не ратифицировала данную Конвенцию, но стремится к этому, а также отражает в своем законодательстве многие нормы из этого документа. ДругимважнымсобытиемвэтойобластисозданиеМеждународнойконф еренциипогармонизации(The International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use, ICH), данная организация была создана в 1900 году крупными фармацевтическими компаниями (США, Европы и Японии) и влиятельными регуляторами фармацевтического рынка. Главной задачей этой организации стало создание рациональных требований к проведению процессов регистрации лекарственных средств для упрощения процессов выведения новых препаратов на рынок, в том числе и проведение клинических исследований. В 1996 году одним из первых были приняты рекомендации по надлежащей клинической практике (Good Clinical Practice — GCP). [7] Чуть позднее были разработаны и приняты для выполнения такие документы как GLP – надлежащая лабораторная практика (Good Laboratery Practice) – в ней говорится о требованиях к процессу создания новых лекарственных средств, GMP–надлежащая производственная практика (Good Manufacturing Practice) – требования к процессу производства, GDP– надлежащая практика дистрибьюции (Good Distribution Practice) – требования к процессу применения/распространения продукции.[12] Хочется отметить, что очень часто встречается ссылка и наХельсинскую Декларацию, и на GCP, это присело к тому, что многие 44 воспринимаю оба документа как одно и то же. Но требования к проведению клинических исследований с вовлечением человека в этих документах разняться. Хельсинская Декларация – это этический кодекс с определенными принципами и критериями, которые сформулированы на основе открытых дискуссий между представительными членами международной организации, методом голосования. Данный документ освещает все стороны обеспечения безопасности участникам клинических исследований. С другой стороны GCP – это продукт договоренности определенного узкого круга сторон с ясными, но ограниченными интересами. По своей сути – это сборник процедур, направленный на упрощение и стандартизацию проведения клинических исследований, который учитывает далеко не все этические принципы и критерии, описанные в Хельсинской Декларации. В данном документе описан широкий круг аспектов стандартизации испытаний, выходящий за пределы Хельсинской Декларации. [7] Итак, этические принципы проведения клинических исследований в России основываются на следующем: в статье 21, часть 2 Конституции Российской Федерации говорится, что «Никто не может быть без добровольного согласия подвергнут медицинским, научным или иным опытам». Также подобная информация отражается и в 43 статье «Основ законодательства РФ об охране здоровья граждан», в которой допускается проведение исследований государственных и муниципальных организациях здравоохранения, исследования могут быть основаны только на проведенных доклинических исследованиях, могут проводиться только после получения добровольного согласия с предоставлением информации в полной мере, а также с информированием о том, что участник исследования может отказаться от участия в любой момент времени. Таким образом, у нас есть законодательно закрепленные права участников исследования, но нет зафиксированных механизмов реализации этих прав, 45 также нет прописанного принципа проведения предварительной этической экспертизы заявлений на проведение клинических исследований. По Федеральному закону «О лекарственных средствах» в 2000 году при федеральном органе контроля качества лекарственных средств был создан первый этический комитет. Основной задачей данной организации является защита здоровья, достоинства, прав и свобод участников клинических исследований. В состав этической комиссии должны входить представители разных профессий: юристы, журналисты, представители медицинской и научной сферы и другие. Подобное требование необходимо для работы комитета как органа контроля клинических исследований со стороны общества. Задача, которая стоит перед данной организацией – это проведение качественной этической экспертизы представленных заявителем документов на проведение клинических исследований. Безопасность участников является главной целью данной организации, соблюдение их прав и свобод, а также полная информированность участников исследования об их правах, обязанностях и данных о выбранном исследовании. Дляполучение одобрения со стороны этического комитета производитель предоставляет исследовательских клинического следующие центров,брошюру исследования,индивидуальная документы: список исследователя,протокол регистрационная карта, информация для пациента или добровольца с формой письменного информированного согласия, полисы страхования. [11] Разные страны по разному относятся к списку документов для этического комитета, кто-то выделяет приоритетный документ, кто-то нет. Россия относится к тем странам, где считают, что в данном вопросе не может быть приоритетного документа. Для нашего комитета по этике важна и форма информированного согласия, так и отчет о результатах доклинического исследования лекарственного средства. В данный отчет входит информация о влиянии лекарственного препарата на 46 репродуктивную функцию, информация о онкогенности, тератогенности, фармацевтические,фармакологические,токсикологические характеристики препарата, подобные отчет является обязательным и располагается в брошюре исследователя. Еще одним важным документом является протокол исследователя, ему уделяется особое внимание. Так, в этом документе с особой тщательностью оценивают научное обоснование для проведения исследования, критерии включения и не включения участников, дизайн исследования,ожидаемая польза и предполагаемый риск, соблюдение конфиденциальности данных участников и другие вопросы.[11] Итак, комитеты по этике должны внимательно следить за соблюдением прав и свобод участникам. К этому вопросу относится вопрос о включение уязвимых групп пациентов в исследования с участием человека. К таким группам пациентов относятся участники, которые в ходе проведения исследований будут получать плацебо. При проведении исследований с использованием в качестве препарата сравнения плацебо, необходимы более жесткие меры контроля физического и психологического здоровья участников, четко обоснованные критерии включения пациентов и обязательное наиболее эффективное лечение заболевания, лекарство для которого исследовалось, после завершения клинического исследования.[7,11] Как сказано в 29 статье «Основ законодательства РФ об охране здоровья граждан»: «Испытание новых методов диагностики, профилактики и лечения, а также лекарственных средств, проведение биомедицинских исследований с привлечением в качестве объекта лиц, задержанных, отбывающих наказание в виде ограничения свободы, ареста, заключенных под стражу, отбывающих наказание в местах лишения свободы либо административный арест, не допускаются». Таким образом, в российском законодательстве говорится о том, что клинические исследования нельзя проводить на задержанных, заключённых под стражу, 47 людях, отбывающих наказание в местах лишения свободы либо под административным арестом. Но при этом нет упоминания о мерах ответственности при проведении незаконных экскрементов с участием людей. При возникновении ситуаций с причинением вреда здоровью, строгость наказания разнится между ответственностью за умышленные или неосторожные действия.[8] Также проведение клинических исследований с участием детей возможно только после получения результатов исследования планируемого метода лечения на взрослых. Документы, поданные на рассмотрение в этический комитет, для подобных исследований рассматривают с особой тщательностью и внимательностью. Также необходимо упомянуть о такой группе пациентов как лица, страдающие психическими расстройствами. В соответствие с статьей 5 закона «О психиатрической помощи» лица, страдающие психическими заболевания, могут согласиться или отказаться от участия в исследовании, но не говорится о необходимом требовании получения согласия от медицинской организации, где планируется проводиться исследование.[14] Итак, при проведении этической экспертизы уделяется огромное внимание методов включения и не включения участников. Также важной частью работы комиссии является рассмотрение такого документа как информированное согласие участников исследования. Все участники планируемого исследования должны в полной мери осознавать возможные выгоды, предполагаемые риски и другую важную информацию. Адекватная информированность участников ведет один из основных принципов успешной реализации клинического исследования. Всю информация о предполагаемых клинических испытаниях (в том числе и информация о правах и обязанностях пациента,об ожидаемой пользе и предполагаемых рисках от участия) исследователи должны предоставлять участникам в ясном, четком и корректном виде. Т.е. данные 48 об исследовании в информированном согласии должны приводиться в простых и понятных для простого обывателя формулировках. Следующий вопрос, решение которого зависит от этического комитета, это выбор главного исследователя. Этот вопрос важен тем, что главный исследователь является одним из ответственных за безопасность участников, при его выборе оцениваются компетентность, его опыт в проведении и участии в исследованиях, его научная и медицинская классификация, способность брать ответственность за жизни и здоровье других людей. [11] Итак, этический комитет должен проводить тщательный анализ документов планируемого проведения этой корректировок в клинического экспертизы исследования. возможно соответствующую внесение документацию Во время изменений и клинического исследования для снижения риска для участников процесса, иногда по требованию этического комитета, иногда по желанию производителя. После получения одобрения со стороны комитета по этике клинический протокол не может быть изменен и должен соблюдаться неукоснительно. Таким образом, основным параметром безопасности для участников исследования становится, насколько исследователи соблюдают протокол проводимого исследования, а также частота и выраженность нежелательных явлений для исследуемого лекарственного средства. Для упрощения получения подобных данных и их анализа была создана единая электронная таблица «Сведения о непредвиденных серьезных эффектах исследуемого препарата». Оперативное поступление информации позволяет комитету по этике быстро реагировать на острые ситуации. Также при необходимости этический комитет может привлекать дополнительных специалистов для решения проблем, возникших в ходе проведения клинических исследований. Кроме того, в 2001 году был сформирован форум комитетов по этике стран СНГ (Содружество независимых государств). Подобные 49 объединения существуют в пяти региональных объединениях – Северной Америке и Канаде, ЛатинскойАмерике, Африке, Азии и Океании, СНГ. Возникновение и организация этих форумов было проведено ВОЗ в рамках программы «Стратегическая инициатива развития возможностей этической экспертизы» (SIDCER).[32] В задачи этих объединений входит объединение усилий всех участников клинических исследований: контролирующие органы, органы государственной власти, этические комитеты, общественные организации, профессиональные организации, исследовательские организации, научные, медицинские и образовательные учреждения. Все усилия участников форумов направлены на обеспечение безопасности и защиту прав участников, развитие этических принципов и норм.[19] Несовершенство исследований, нормативно-правовой отсутствие национальных базы систем клинических аккредитации и стандартизации, недостаточность количества образованных Комитетов по этике,слабая информированность населения о структуре и принципах проведения клинических исследований,не соблюдение административной и экономической независимости Комитетов по этике – вот одни из основных проблем, над которыми ведут свою работу участники форума комитетов по этике стран СНГ.[19] Они ведут свою деятельность в следующих направлениях: приведение стандартов экспертизы по этике в странах Содружества к стандартам этической экспертизы мирового уровня, проведение усовершенствований правовой базы клинических испытаний. Еще одним способом контроля проведения клинических исследований со стороны общества является открытость данных о ходе исследования. Так во многих странах мира, есть сайты, на который производителе регистрируют свои исследования, выкладываю информацию во время прохождения исследования, и публикуют полные результаты, полученные в итоге исследования. В нашей стране подобной 50 практики нет, у нас производитель получает разрешение на проведение исследования в Федеральной службе, и как результат публикует минимальные сведения о самом исследовании и полученных результатах, происходит во время исследовании и подробные результаты после завершения исследования узнать практически невозможно. Хотя хочется отметить, что в современной версии Хельсинской Декларации прописано требование о регистрации всех исследований с участием человека.[7] Обязательная регистрация клинических исследований и предоставление сведений о ходе их проведения – это юридическое требование для некоторых стран Евросоюза, США. Кроме того, у ВОЗ (Всемирная организация здравоохранения) есть «Перечень сведений для регистрации клинических исследований», данный перечень содержит в себе 20 пунктов, и определяет только минимальные необходимые данные для проведения клинических исследований.[50] Так для регистрации клинического исследования (обоснования и необходимы предпосылки для протокол проведения исследования исследования), информированное согласие, описание исследуемого вмешательства, метод сбора данных и план статистического анализа, и другие данные. [47] Так одним из крупнейших мировых регистров клинических исследований является сайт clinicaltrials.gov. На данном сайте заявки принимаются из любой точки мира, есть возможность зарегистрировать уже проведенное исследование. Кроме этого ресурса есть много других регистров, которые поддерживаются как компаниями-производителями, так и медицинскими организациями и корпорациями, так и исследовательскими организациями. На сайте ВОЗ собрано более 20 представителей таких регистров.[49] Так, последним нововведением в практике клинических исследований стало создание Международной платформы для регистрации клинических испытаний ВОЗ. Основной целью данной платформы является проспективная регистрация данных о клинических исследованиях 51 и возможность общественности получать эту информацию. Стоит заметить, что регистры многих ведущих стран удовлетворяют критериям ВОЗ, но регистр нашей страны не входит в их число. [49] Краткие результаты проведенного клинического исследования должны быть опубликованы в течение одного года после его завершения в том регистре, где оно было зарегистрировано.[44] Так в 2012 году были опубликованы результаты проведенного аудита клинических исследований. В нем приведены сведения о том, что только пятая часть всех зарегистрированных исследований на сайте clinicaltrials.gov в течение года после завершения исследования предоставили его краткие результаты.[38] Стоит отметить, что исследования с отрицательными результатами не предоставили в два раза чаще, чем с положительными результатами.[41] Общедоступность полных отчетов (Clinical Study Reports)по проведенным клиническим исследованиям – это один из приоритетов в данной области. Полный отчет может быть составлен таким образом, что в нем может отсутствовать описание полученных нежелательных явлений, а также индивидуальные данные участников. Но исследователь может запросить подобную информацию и получить на нее ответ, организаторы исследования не могут отклонить ни один обоснованный запрос.[44] Кроме этого, в полных отчетах некоммерческих проектов может содержится полная информация о методах,результатах, анализе и выводах, сделанных по итогам проведенного клинического исследования с участием человека. [28] Достаточно часто такая информация необходима для оценки необходимости вмешательства в ход исследований и последующего принятия решения. Современное общество стремится к тому, чтобы полные отчеты становились общедоступными с момента их создания. 52 Глава 3. Контроль клинических исследований: проблемы и пути решения В настоящее время Россия – это один из наиболее привлекательных регионов для проведения клинических исследований. Такому положению в отрасли наша страна обязана следующим причинам: Огромная численность населения страны, что позволяет спонсорам выбирать различные дизайны исследований, поскольку возможности для набора участников огромны, как с лечеными формами заболеваний, лечеными не самыми эффективными методами, так и совершенно не лечеными формами. Централизованная система здравоохранения, подобная форма здравоохранения позволяет значительно снизить логистические затраты спонсоров. В российское законодательство включены принципы ICH-GCP (Национальный стандарт Российской Федерации «Надлежащая клиническая практика» ГОСТ Р 52379-2005– буквальный перевод GCP), и встречаются не все принципы Хельсинской Декларации. Снижение затрат компании-производителя на проведение клинических исследований за счет более низких затрат на одного пациента (средняя стоимость на одного пациента в России на 28% ниже, чем в Западной Европе, и на 47% ниже, чем в Великобритании). Исследователи-клиницисты хорошо знакомы с принципами GCP, поскольку буквальный перевод является одним из основных законодательных документов в этой области в России, при этом не всегда понимают разницу между GCP и Хельсинской Декларацией. Все приведенные выше причины ведут к тому, что многие крупные международные компании проводят клинические исследования на территории нашей страны. Но также хотелось бы сказать и о проблемах в 53 сфере клинических исследований, которые есть в данный момент в нашей стране, и предложить возможные пути решения этих проблем. Итак, первой из проблем, которая встречается в нашей стране в данной сфере, является аккредитация медицинских организаций на проведение клинических исследований. Правила ее проведения были установлены постановлением Правительства Российской Федерации № 683 от 03.09.2010 года. Согласно этому постановлению все медицинские организации, которые хотят проводить клинические исследования должны пройти аккредитацию до 1 сентября 2011 года. Согласно Правилам аккредитации основным требованием для получения аккредитации на право проведения клинических исследований является наличие лицензии у организации на осуществление медицинской деятельности. Единственным дополнительным требованием является наличие отделения интенсивной терапии и реанимации для тех, кто планирует проведение исследований Iфазы. Но все же для нашей страны введение обязательного требования по наличию аккредитации на право проведения клинических исследований для медицинских организаций является лишним бюрократическим процессом. Это происходит из-за того, что при подаче документов на получение аккредитации для организации необходимо подать также документы и на главного исследователя. Занимать должность главного исследователя человек может только в одной организации, поэтому возникают проблемы с получение аккредитации для многих ВУЗов и работающих с ними больниц, поскольку чаще всего человек, который может стать главным исследователем, официально трудоустроен в ВУЗе, а физически работает в больнице. Давайте обратимся к международной практике и сразу увидим простое и логичное международной решение практики нет такой проблемы. такой отдельной По требованиям процедуры для организаций, желающих проводить клинические исследования. При 54 получении лицензии на медицинскую деятельность организации также получает возможность проведения клинических исследований. Кроме того, стоит обратить внимание на то, что решение о возможности проведения клинического исследования на базе конкретной медицинской организации принимается во время рассмотрения заявления на получение разрешения на проведение исследования. Таким образом, для нашей страны можно убрать отдельный процесс получения лицензии на право проведения клинических исследований, поскольку главным требованием для получения подобной аккредитации было наличие лицензии на осуществление медицинской деятельности. Добавить отдельную норму в закон о необходимости наличия отделения (палаты) интенсивной терапии и реанимации для тех, кто планирует проведение исследований Iфазы, осветить меры ответственности за не соблюдение этой нормы и контролировать ее исполнение при выдаче разрешений на проведение клинических исследований I фазы. При отмене нормы об обязательной аккредитации медицинской организации уйдет дублирование процесса получения разрешения на проведение клинического исследования, т.е. сначала получите разрешение на проведение клинических исследований в целом, а потом получите разрешение на проведение конкретного клинического исследования. Следующей проблемой в данной сфере в нашей стране является то, как организован реестр разрешенных клинических исследований. Главная цель, которая стоит перед подобным реестром, – это содействовать компаниям-производителям в наборе пациентов и увеличивать информированность пациентов о проводимых клинических исследованиях, а также реестр – это возможный механизм для отслеживания клинических исследований. Если зайти на сайт нашего государственного реестра выданных разрешений на проведение клинических исследований лекарственных препаратов (РКИ) grls.rosminzdrav.ru и задать запрос, то вы получите 55 следующие данные: номер РКИ, дату создания РКИ, наименование лекарственного средства, название организации, проводящей клиническое исследование, название организации, привлеченной разработчиком лекарственного средства, дату начала и окончания исследования, протокол, количество пациентов и состояние исследования. При выборе одного из исследований пациент может получить информацию о цели его проведения, лекарственной форме и дозировке лекарственного препарата, а также получить перечень медицинских организаций, в которых предполагается проведение клинических исследований. Таким образом, цель о содействие компаниям-производителям и помощи пациентом в поиске необходимых клинических исследований. Но для целей отслеживания клинических исследований данный реестр не подходит. Так хотелось бы, чтобы реестр отвечал подобной цели и тем самым позволял простому обывателю следить за ходом любого проводимого в нашей стране исследования. Для этого необходимо добавить обязательное требование предоставления отчета о кратких результатах проведенного исследования в течение года после его завершения. А также, предоставление полного отчета с описанием полученных нежелательных участников, при явлений поступлении и индивидуальные соответствующего данные запроса от исследователей. Кроме того, стоит отметить, что стремится к целям, о которых говорит ВОЗ для глобального реестра клинических исследований. В этот реестр собирается информация о многих клинических исследованиях из национальных реестров. Цели, которые ставит ВОЗ, - это отсутствие дублирования исследований, выявление и устранение проблем в научном поиске, повышение качества исследований, содействие сотрудничеству между исследователями и прочие. Итак, следующим пробелом в этой области в нашей стране является защита представителей уязвимых групп. Так, в соответствии с российским 56 законодательством, проведение клинических исследований возможно на психических больных при получении согласия от их представителей, поскольку сами они дать информированного согласия не могут. Решение этого вопроса достаточно просто: необходимо законодательно утвердить одну из мер Хельсинской Декларации, которая запрещает проводить клинические исследования, если эти исследования можно провести на менее уязвимых группах участников. Еще одной группой уязвимых участников являются участники плацебо-контролируемых испытаний. Так в GCP, а соответственно и в Национальном стандарте Российской Федерации «Надлежащая клиническая практика»ГОСТ Р 52379-2005, нет закрепленного принципа о том. Что плацебо-контролируемые исследования могут быть проведены только в случае, если для изучаемого заболевания нет средств с установленной эффективностью, но такой принцип закреплен в Хельсинской Декларации. При несоблюдении этого принципа страдают лица, получающие плацебо, т.е. они остаются без медицинской помощи. В тоже время, Хельсинская Декларация говорит о том, что проведение плацебо-контролируемых исследований возможно при получении убедительных научных данных, с применением исключительных мер по контролю за возможным злоупотреблением плацебо-контролем, и последующим должным курсом лечения. Таким образом, решение этого вопроса сходится к внесению этических принципов Хельсинской Декларации (так как это было сделано с Национальном стандарте Российской Федерации «Надлежащая клиническая практика»ГОСТ Р 52379-2005 – дословным переводом GCP) в законодательную базу Российской Федерации, регламентировать меры ответственности за не соблюдение этих норм и проводить контроль их соблюдения. Итак, еще одной пока неразрешенной проблемой в этой сфере является страхование клинических исследований. Основными законами, 57 которые регламентируют действия в данной области, являются Федеральный закон № 61 «Об обращении лекарственных средств» вступивший в силу 1 сентября 2010 г, Постановление Правительства Российской Федерации № 714 «Об утверждении Типовых правил обязательного страхования жизни и здоровья пациента, участвующего в клинических исследованиях лекарственного препарата» и постановления Правительства Российской Федерации № 393 от 18 мая 2011 г. Согласно данному законодательству обязательным видом страхования клинических исследований является личное страхование пациентов. Хочется обратить внимание, какие проблемы создало такой выбор страхования и предложить возможное решение данной проблемы. Так, личное страхование обязывает предоставить денежную компенсацию при причинении вреда здоровью или жизни застрахованного лица, при этом отсутствует описание, в результате каких действий был нанесен вред. Т.е. участник исследования может пострадать от упавшего на его голову кирпича с девятого этажа, и потребовать выплаты компенсации по страхованию клинического исследования. Кроме того, стоит отметить, что пациент может потребовать выплаты компенсации, как в рамках личного страхования, так и в рамках гражданского законодательства. А именно, пациент может получить сначала плату по личному страхованию (согласно 934 статье Гражданского Кодекса РФ), а также предъявить иск компании-спонсору или исследователю и получить с них денежную сумму за причинение вреда здоровью или жизни (в соответствии с 1064 и 931 статьями Гражданского Кодекса РФ). Следующей проблемой, вытекающей из личного страхования клинических исследований является то, что участник исследования может обратиться за денежным возмещением при возникновении любой нежелательной реакции, как ожидаемой, так и неожиданной. Страхование в сфере клинических исследований должно быть составлено так, чтобы компания-спонсор не несла ответственности за здоровья пациента при 58 возникновении известных нежелательных явлений, о которых участник исследования предупреждается в письменной форме до его включения в клиническое исследование. А несла ответственность только при возникновении нежелательной реакции, которая не была описана до этого при применении этого лекарственного средства. Кроме того, еще одной проблемой, которая возникает при личном страховании участников, является страхование только конкретных пациентов, хотя круг лиц, которые могут пострадать от участия в исследовании несколько шире. Так, потенциально вред применения лекарственного препарата может распространиться на здоровье плода в результате возможной беременности, как участницы исследования, так и партнерши участника исследования. При личном страховании участников исследований, при возникновении нежелательных последствий у кого-то кроме застрахованного, компания-спонсор или исследователь ответственности не несут. Есть еще и более мелкие проблемы при личном страховании участников клинических исследований. К ним относятся такое требование как наличие списка состава участников исследований, который невозможно составить до начала исследования, поскольку предполагаемые участники исследования могут вноситься в список достаточно долго. Набор участников исследования может продолжаться месяцы, и даже годы. Поэтому страховые компании обязаны постоянно дополнять список застрахованных лиц. Также усложнение проводимой работы и увеличение ошибок происходит из-за кодирования персональных данных 33х-значным кодом (указание персональных данных не возможно с этической точки зрения). Но зачем нужен такой большой персональный код, и зачем вписывать его в информационный лист пациента вручную не ясно. Еще при личном страховании каждому застрахованному лицу должны быть выданы полисы обязательного страхования, без этого 59 документа получение страховых выплат невозможно. Это требование многократно увеличивает документооборот. Возможным решением этих проблем является изменение системы страхования клинических исследований. Так, используемая в международной практике система страхования ответственности спонсоров и исследователей снимает многие из описанных проблем. Так, при данном виде страхования выплата компенсаций происходит в том случае, если вред здоровью или жизни нанесет в результате деятельности застрахованного лица (т.е. компании-спонсора или исследователя). То есть, во-первых, выплаты происходят только при возникновении вреда в результате действий спонсора или исследователей, а, во-вторых, у участников нет возможности получить двойное возмещение ущерба. При использовании данного вида страхования снимается проблема обращений пациентов при возникновении известной нежелательной реакции. Поскольку ответственность для застрахованного лица наступает только в случае возникновения неожиданной нежелательной реакции, которая не описана в инструкции к лекарственному средству. Кроме того, в этом виде решается важная проблема расширения ответственности компании-спонсора на потенциальных детей участников исследований, как при возникновении потенциального вреда у беременной участницы исследования, так и у беременной партнерши участника исследования. Так при причинении вреда плоду или ребенку компанияспонсор будет нести ответственность за это, в отличие от системы личного страхования. При использовании данной системы страхования не возникает проблем с постоянным пополнением списков застрахованных лиц, поскольку застрахованным лицом становится спонсор или исследователь. Так же снята проблема предоставления полиса обязательного страхования, участнику достаточно представить экземпляр информированного согласия, то есть подтвердить факт своего участия в исследовании. 60 Еще один пробел в данной сфере, который хотелось бы упомянуть, это отсутствие независимости Комитетов по этике. Так этический комитет был утвержден приказом Министерства здравоохранения РФ №774нот 31 августа 2010 г. Согласно Федеральному закону № 61 «Об обращении лекарственных средств» Комитеты по этике создаются при Федеральном органе контроля качества лекарственных средств. Так отсутствие независимости этического комитета ведет к тому, что у организаций и физических лиц нет возможности подать заявление на проведение этической экспертизы непосредственно в комитет по этике. Так проведение этической экспертизы может заказать только Министерства здравоохранения. Так где же, записанные в положениях федерального закона «Об обращении лекарственных средств», такие основные принципы комитета по этике, как независимость, гласность,ответственность экспертов за проведение и качество этической экспертизы. Так введение комитетов по этике под крыло Министерства здравоохранения привело возникновению жутко неудобной системы, которая привела к усложнению процедуры и увеличению сроков рассмотрения документов на получение разрешения на проведение клинических исследований. Но необходимо помнить, что отсутствие независимости комитетов по этике привело к снижению гласности, так члены комиссий общаются с заявителями только через посредника, хотя в мировой практике считается нормой при необходимости приглашать заявителя на заседания комитета для получения уточнений и разъяснений по представленным документам. В случае организации нашей системы все необходимые разъяснения и уточнения возможно подать в комитет по этике только через полный круг департаментов Министерства здравоохранения. И, наконец, хотелось бы обратить внимание, что многие законодательные нормы нашей страны, которые регламентируют действия участников исследований, прописаны только для исследований 61 лекарственных препаратов. Так отсутствуют национальные регламенты для проведения клинических исследований медицинских изделий, для проведения нетерапевтических и немедицинских исследований с участием человека. Необходимо проанализировать законодательную базу проведения клинических исследований лекарственных средств и на ее основе создать необходимые документы для проведения нетерапевтических и немедицинских исследований с участием человека. Оценка регулирующего воздействия (англ. Regulatory Impact Assessment — RIA) – это систематический анализ нормотворческой деятельности для выявления возможных последствий от введения новых регуляторных мер. Представляет собой процедуру анализа проблем и целей государственного регулирования, поиска альтернативных вариантов достижения этих целей, а также связанных с ними выгод и издержек социальных групп, подвергающихся воздействию регулирования, для определения наиболее эффективного варианта регулирующего воздействия. Описание проблемы. Предлагаемые нормативные изменения направлены на решение проблем в сфере проведения клинических исследований, которые есть в данный момент в нашей стране. Цели регулирования.Стратегической целью введения предложенных изменений является улучшение государственного и общественного контроля, а также практики проведения клинических исследований на нормативном и позитивном уровнях. Посредством проведения следующих действий: 1. Отменить отдельную аккредитацию медицинских организаций на право проведения клинических исследований, т.е. лицензирование на право проведения клинических исследований будет входить в лицензию на медицинскую деятельность. Ввести отдельную норму о 62 необходимости наличия отделения (палаты) интенсивной терапии и реанимации для исследований I фазы. 2. Добавить обязательное требование для реестра КИ: предоставление отчета с краткими результатами исследования в течение года после проведения, и предоставление полного отчета с описанием полученных нежелательных явлений и индивидуальные данные участников по запросу исследователей. 3. Изменение системы страхования с Личного страхования пациентов на Страхование ответственности спонсоров и/или исследователей. 4. Сделать Комитеты по этике отдельными, независимыми организациями. 5. На основе имеющейся законодательной базы проведения клинических исследований лекарственных средств с участием человека создать нормативные документы для проведения нетерапевтических и немедицинских исследований с участием человека. Выгоды и издержки использования вариантов. 1. Отмена отдельной аккредитации медицинских организаций на право проведения клинических исследований. Выгоды. Отсутствие затрат государства (денежных и человеческих ресурсов) на проведение дополнительного лицензирования медицинских организаций. Издержки.Затраты со стороны государства на введение и контроль по соблюдению дополнительной нормы для исследований I фазы. 2. Добавить обязательное требование для реестра КИ: предоставление отчета с краткими результатами исследования в течение года после проведения, и предоставление полного отчета с описанием полученных нежелательных явлений и индивидуальные данные участников по запросу исследователей. 63 Выгоды.Улучшение государственного и общественного контроляклинических исследований на нормативном и позитивном уровнях. Издержки.Затраты со стороны государства на введение и контроль по соблюдению дополнительной нормы. 3. Изменение системы страхования с Личного страхования пациентов на Страхование ответственности спонсоров и/или исследователей. Выгоды.Улучшение практики страхования клинических исследований. Снижение затрат страховых компаний, государства и исследователей. Издержки. Затраты со стороны государства на введение новой нормативной меры и контроль по ее соблюдению. 4. Сделать Комитеты по этике отдельными, независимыми организациями. Выгоды.Улучшение практики общественного контроляклинических исследований на нормативном и позитивном уровнях. Реализации основных принципов комитета по этике – независимость и гласность Издержки. Затраты со стороны государства на отделение Комитетов по этике от Федеральной службы по надзору в отдельную независимую организацию. 5. На основе имеющейся законодательной базы проведения клинических исследований лекарственных средств с участием человека создать нормативные документы нетерапевтических и немедицинских для проведения исследований с участием человека. Выгоды.Улучшение практики проведения клинических исследований. Мера будет способствовать распространению высоких проведения клинических исследований в нашей стране. стандартов 64 Издержки. Затраты со стороны государства на создание, введение и контроль по соблюдению нового регулирующего законодательства. Консультации. По данному проекту рекомендуется провести публичные консультациис целью выявления мнения заинтересованных лиц относительно потенциальных законопроектом рисков правового применения регулирования предлагаемого со следующими заинтересованными сторонами: спонсоры-производители клинических исследований, общественные организации – пациентские и контрактные исследовательские Производителей организации, Медицинских Ассоциация Изделий Международных (IMEDA), Ассоциация организаций по клиническим исследованиям (AOKИ) и другие. Рекомендуемый вариантулучшает государственный и общественный контроль, а также практику проведения клинических исследований на нормативном и позитивном уровнях, что способствовать распространению высоких стандартов проведения клинических исследований в нашей стране. Все это улучшает качество оказания медицинской помощи и позволяет врачам применяли только те методы и средства лечения, чья безопасность и эффективность клинических исследований, доказательной медицины. что была подтверждена является основным результатами принципом 65 Заключение В последние годы наблюдается изменение принципов проведения клинических исследований, оценки и контроля их проведения. Так важным нововведением стало создание ВОЗ Международной платформы для регистрации клинических испытаний (МПРКИ). Такого рода изменения не сразу могут быть применены к реалиям конкретной страны и ведут к возникновению недочетов и недоработок. В России существует ряд пробелов, которые хотелось бы исправить. Их можно встретить как в нормативно-правовом регулировании проведения клинических исследований, так и в практическом воплощении процедур проведения и контроля клинических исследований. В рамках данной работы были рассмотрены и выявлены следующие проблемы в области проведения и контроля проведения клинических исследований: - Излишняя аккредитация медицинских организаций на проведение клинических исследований. Согласно Правилам аккредитации основным требованием для получения аккредитации на право проведения клинических исследований является наличие лицензии у организации на осуществление медицинской деятельности. Дополнительным требованием является наличие отделения интенсивной терапии и реанимации для тех, кто планирует проведение исследований Iфазы, а также обязательное предоставление документации на главного исследователя. - Реестр разрешенных клинических исследований –это один из возможных способов улучшения контроля со стороны общества, увеличения информированности населения. В реестре публикуются данные об исследованиях, но нет данных о результатах проведенных исследований, отчета о кратких результатах проведенного исследования и полного отчета с описанием полученных нежелательных явлений и индивидуальных данных участников при поступлении соответствующего запроса от исследователей. 66 - Личное страхование пациентов. Обязывает предоставить денежную компенсацию при причинении вреда здоровью или жизни застрахованного лица, при этом отсутствует описание, в результате каких действий был нанесен вред. Также возможна двойная выплата компенсации: в рамках личного страхования (со страховой компании по 934 ст. ГК РФ), и в рамках гражданского законодательства (с компании-спонсора или исследователя по 1064 и 931 ст. ГК РФ). - Личное страхование пациентов. Участник исследования может обратиться за денежным возмещением при возникновении любой нежелательной реакции, как ожидаемой, так и неожиданной. - Личное страхование пациентов. Требование наличия списка состава участников исследований, страховые компании обязаны постоянно дополнять список застрахованных лиц. Обязательное требование – выдача всем участникам полисов обязательного медицинского страхования. - Независимость Комитетов по этике. В данный момент времени Комитеты по этике создаются при Федеральном органе контроля качества лекарственных средств. Проведение этической экспертизы может заказать только Министерство здравоохранения, это привело к усложнению процедуры и увеличению сроков рассмотрения документов на получение разрешения на проведение клинических исследований. Так члены комиссий общаются с заявителями только через посредника, хотя в мировой практике считается нормой при необходимости приглашать заявителя на заседания комитета для получения уточнений и разъяснений по представленным документам. В российской практике все необходимые разъяснения и уточнения можно получить только через полный круг департаментов Министерства здравоохранения. - И, наконец, хотелось бы обратить внимание, что многие российские законодательные нормы, которые регламентируют действия участников исследований, прописаны только для исследований лекарственных препаратов. Так отсутствуют национальные регламенты для проведения 67 клинических исследований медицинских изделий, для проведения нетерапевтических и немедицинских исследований с участием человека. Рекомендации по решению выявленных проблем в сфере контроля и проведения клинических исследований с учетом зарубежного опытадля нашей страны: 1. Отменить отдельную аккредитацию медицинских организаций на право проведения клинических исследований, т.е. лицензирование на право проведения клинических исследований будет входить в лицензию на медицинскую деятельность. Ввести отдельную норму о необходимости наличия отделения (палаты) интенсивной терапии и реанимации для исследований I фазы. 2. Добавить обязательное требование для реестра КИ: предоставление отчета с краткими результатами исследования в течение года после проведения, и предоставление полного отчета с описанием полученных нежелательных явлений и индивидуальных данных участников по запросу исследователей. 3. Изменение системы страхования с Личного страхования пациентов на Страхование ответственности спонсоров и/или исследователей. 4. Сделать Комитеты по этике отдельными, независимыми организациями. 5. На основе имеющейся законодательной базы проведения клинических исследований лекарственных средств с участием человека создать нормативные документы для проведения нетерапевтических немедицинских исследований с участием человека. и 68 Список литературы 1. Федеральный закон от 12.04.2010 г. №61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств»: "Российская газета". 14 апреля 2010. Федеральный выпуск № 5157. (14 апреля 2010). Проверено 8 ноября 2010 2. БармановаЕ.Ю., Афончиков Ю.В., Николаева Т.Н., Романова С.В. Организация государственного контроля клинических исследований лекарственных средств. Вестник Росздравнадзора. Федеральное государственное учреждение "Научный центр экспертизы средств медицинского применения" Росздравнадзора". 2009. №3. С.5-11 3. Барманова Е.Ю., Афончиков Ю.В., Рогов Е.С. Контроль клинических исследований как инструмент обеспечения качества лекарственных средств. Вестник Росздравнадзора. Федеральное государственное учреждение "Научный центр экспертизы средств медицинского применения" Росздравнадзора". 2010. №1. С.6-12 4. Белоусов Ю. Б. Планирование и проведение клинических исследований лекарственных средств. М.: Издательство Общества Клинических исследователей. 2000. 579c. 5. Белоусов Ю. Б. Этическая экспертиза биомедицинских исследований. Практические рекомендации. Москва. 2005. 6. Власов В. В. Биомедицинcкая этика в России: почему уроки Нюрнберга не пошли нам впрок. Отечественные записки. 2006. № 1. C. 193-208. 7. Власов В. В. Правила должностной клинической практики против Хельсинской Декларации. Казанский медицинский журнал. Филиал Открытого акционерного общество «Татмедиа» «Редакция «Казанского медицинского журнала». 2011. №5 С.9296 8. Гецманова И.В. К вопросу о создании уголовно-правового запрета на незаконные медицинские эксперименты на людях. Проблемы экспертизы в медицине. Некоммерческое партнерство «Приволжско-Уральская Ассоциация судебномедицинских экспертов». 2010. № 1-2. С.30-35 9. Завидова С.С., Намазова-Баранова Л.С., Тополянская С.В. Клинические исследования лекарственных препаратов в педиатрии: проблемы и достижения. Педиатрическая фармакология. 2010. Том 7. №1. 10. Караваева Е. И., Кравцов Р. В. Биомедицинские технологии: вопросы правового регулирования и ответственности. Сибирский Юридический Вестник. 2005. №3. С. 2025 11. Комаров Ф.И., Чувильская Л.М. Вопросы этики в клинических исследованиях лекарственных средств. Ведомости научного центра экспертизы средств медицинского применения. 2006. №2. С.9-14 69 12. Косенко В.В., Афончинков Ю.В., Рогов Е.С., Трубачев Я.М. Государственный контроль клинических исследований лекарственных препаратов. Вестник Росздравнадзора. Федеральное государственное учреждение "Научный центр экспертизы средств медицинского применения" Росздравнадзора". 2011. №6. С.17-22 13. Котляров И.И. Преемственность Нюрнбергских принципов в международном гуманитарном праве. Московский журнал международного права. 2006. № 4. С. 93-109. 14. Кущенко В.В. Нормативно-правовое регулирование клинических исследований. Рациональная фармакотерапия в кардиологии. 2006. № 1. С.20-24 15. Мелихов О. Г. Клинические исследования. М.: Атмосфера. 2003. 200с. 16. Мешковский А.П. Роль FDA в регулировании сбыта лекарств в США: маркировка и продвижение лекарственных препаратов. "Фарматека". 2001. №4. 17. Поспелов К.Г. Использование информационных технологий при государственном контроле качества лекарственных средств. Вестник Росздравнадзора. Федеральное государственное учреждение "Научный центр экспертизы средств медицинского применения" Росздравнадзора". 2011. №6. С.22-25 18. Рукавишников М.В. Правовое регулирование биомедицинских исследований с участием человека. Пробелы в российском законодательстве. Общество с ограниченной ответственностью "Издательский дом "Юр-ВАК"". 2008. № 2. 19. Созинов А.С. Форум этических комитетов стран Содружества независимых государств – международная организация на защите здоровья участников биомедицинских исследований. Казанский медицинский журнал. Филиал Открытого акционерного общество «Татмедиа» «Редакция «Казанского медицинского журнала». 2008. №4. С.8992 20. Информационно-аналитический бюллетень. Ассоциация Организаций по Клиническим Исследованиям. 2012. №5 21. Информационно-аналитический бюллетень. Ассоциация Организаций по Клиническим Исследованиям. 2014. №8 22. Информационно-аналитический бюллетень. Ассоциация Организаций по Клиническим Исследованиям. 2015. №10 23. WMA Declaration of Helsinki - Ethical Principles for Medical Research Involving Human Subjects. 2013 24. Convention on the Rights of the Child. Adopted and openedfor signature, ratification and accession by General Assemblyresolution 44/25 of 20 November 1989. 25. Convention for the protection of human rights and dignity ofthe human being with regard to the application of biology andmedicine: convention on human rights and biomedicine, 1997. 70 26. Acharya K. India: Prime Destination for Unethical Clinical Trials. Inter Press Service. 14 December 2007. 27. Barlett D. Deadly Medicine. Vanity Fair. 7 May 2013. 28. Dochi P., Jefferson T. Clinical study reports of randomised controlled trials: an exploratory review of previously confidential industry reports. BMJ Open. 2012. 29. Eckenwiler LA, Ells C. Fresh thinking about the Declaration of Helsinki. Brit Med J. 2008. № 2. Pp 2128. 30. Grunwald D. and Goldfarb N. M. Back Translation for Quality Control of Informed Consent Forms. Journal of Clinical Research Best Practice. 2006. 2 (2). 31. Jones J.H..Bad blood. The Tuskegee syphilis experiment. The Free Press. NewYork. 1981. 272pp 32. Karbwang J. Expanding clinical trials in developing countries. TDR news. 2007. № 78. Pp 22-25. 33. Katz R.V., Kegeles S.S., Kressinandetal N.R. The Tuskegee Legacy Project: Willingness of Minorities to Participate in Biomedical Research. Journal of Health Care for the Poor and Underserved. 2006. 17 (4). 698-715 34. Krleza-Jeric K, Lemmens T. The Declaration of Helsinki. Brit Med J. 2007 C. 624-625. 35. Lemmens T, Sprumont D, Tangwa G. Does the FDA have the authority to trump the Declaration of Helsinki? Brit Med J. 2009. №1. P 1559. 36. Levinson D.R. Challenges to FDA’s Ability to Monitor and Inspect Foreign Climical Trials. Department of Health and Human Services. USA. 2010. 37. O'Neil P. Ethics guidelines for clinical trials to be revised. Can Med Ass J. 2008. № 2. Pp 138. 38. Prayle A.P., Hurley M.N., Smyth A.R. Compliance with mandatory reporting of clinical trial results on ClinicalTrials.gov: cross sectional study. BMJ. 2012. 39. Rosenberg M. Former FDA Reviewer Speaks Out About Intimidation, Retaliation and Marginalizing of Safety. Truth-out.org. 2012. 40. Sackett DL. Superiority trials, non-inferiority trials, and prisoners of the 2-sided null hypothesis. Evidence Based Medicine. 2004. № 9. P. 38-39. 41. Song F. et al. Dissemination and publication of research findings: an updated review of related biases. Health Technol Assess. 2010 №14(8) 42. Temple R, Ellenberg SS. Placebo-controlled trials and active-control trials in the evaluation of new treatments. Part 1: ethical and scientific issues. Ann Intern Med. 2000. № 6. P. 455-463. 43. Vastag B. Helsinki Discord? A Controversial Declaration. JAMA: The Journal of the American Medical Association. 2000. № 23. Pp 2983-2985. 71 44. All Trials calls for all past and present clinical trials to be registered and their full methods and summary results reported. - http://www.alltrials.net/find-out-more/all-trials/ 45. Clinical Investigator Inspection List - www.accessdata.fda.gov. FDA. 46. ICH harmonization for better health. http://www.ich.org/ 47. SPIRIT 2013 (Standard Protocol Items: Recommendations for Interventional Trials) explanation and elaboration: guidance for protocols of clinical trials – http://www.bmj.com/content/346/bmj.e7586 48. Testing for Carcinogenicity of Pharmaceuticals by the ICH Steering Committee. ICH Harmonised Tripartite Guideline. 16 July 1997. 49. The WHO Registry Network - http://www.who.int/ictrp/network/en/ 50. WHO Trial Registration Data Set (Version 1.2.1) - http://www.who.int/ictrp/network/trds/en/
