Development of immunization strategy
реклама
ФЕДЕРАЛЬНОЕ АГЕНТСТВО ПО ЗДРАВООХРАНЕНИЮ И СОЦИАЛЬНОМУ РАЗВИТИЮ ФГУ НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ИНСТИТУТ ДЕТСКИХ ИНФЕКЦИЙ ОТЧЕТ о проведении научно-исследовательской работы на тему: РАЗРАБОТКА ТАКТИКИ ИММУНИЗАЦИИ ЖИВЫМИ ВАКЦИНАМИ ДЕТЕЙ, РОЖДЕННЫХ ОТ ВИЧ ИНФИЦИРОВАННЫХ МАТЕРЕЙ Санкт-Петербург 2006 2 СОДЕРЖАНИЕ ВВЕДЕНИЕ Стр ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 5 1. ВИЧ- инфекция у детей 1.1.Эпидемиология, лабораторная диагностика, классификация и клиника ВИЧ инфекции у детей 1.2.Иммунологическая характеристика ВИЧ-инфекции у детей 1.3. Вакцинация ВИЧ-инфицированных детей ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ, МЕТОДЫ И ОБЪЕМ ИССЛЕДОВАНИЯ ГЛАВА 3. КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКАЯ 19 ХАРАКТЕРИСТИКА 21 ДЕТЕЙ, РОЖДЕННЫХ ОТ ВИЧ-ИНФИЦИРОВАННЫХ МАТЕРЕЙ 3.1. Характеристика состояния здоровья детей, рожденных ВИЧ- инфицированными женщинами 3.2. Исходный иммунный статус детей, рожденных от ВИЧ- инфицированных матерей ГЛАВА 4. КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА 30 ВАКЦИНАЛЬНОГО ПРОЦЕССА ПРИ ВВЕДЕНИИ ЖИВЫХ ВАКЦИН У ВИЧ-ИНФИЦИРОВАННЫХ ДЕТЕЙ, ДЕТЕЙ С ПЕРИНАТАЛЬНЫМ КОНТАКТОМ И ГРУППЫ СРАВНЕНИЯ 4.1. Клиническая характеристика и эффективность вакцинации против туберкулеза 4.2.Клиническая характеристика коревого вакцинального процесса 4.3.Иммунологическая характеристика коревого вакцинального процесса 4.4.Специфическое антителообразование при коревой вакцинации ЗАКЛЮЧЕНИЕ 44 УКАЗАТЕЛЬ ЛИТЕРАТУРЫ 46 СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ В-23 - ВИЧ-инфекция R-75 - перинатальный контакт по ВИЧ-инфекции ГС - группа сравнения ЛПУ - лечебнопрофилактическое учреждение АТ - антитело АГ - антиген ЖКВ - живая коревая вакцина ПВП - поствакцинальный период ФНО - фактор некроза опухоли IL - интерлейкин IFH - интерферон 3 ВВЕДЕНИЕ Проблема ВИЧ-инфекции в последние годы приобрела большое значение и в нашей стране. По прогнозам специалистов, к 2020 г в России будет от 5 до 15 млн. ВИЧ- инфицированных [Покровский В.В., 2004; Беляева В.В., 2004]. В России в настоящее время зарегистрировано более 307 тыс. инфицированных, из них 13 тыс. - дети [Lopez AD., 2006]. Около 42% ВИЧ-инфицированных взрослых - женщины, большинство из них репродуктивного возраста, что определяет вероятность инфицирования, рожденных ими детей [Рюмина И.И., 2005]. Более 90% детской ВИЧ-инфекции - результат перинатальной трансмиссии [Rogers M., 1997], риск которой составляет 2% - 25% в промышленно развитых странах и достигает 50% в Африке [Рахманова А.Г., 2004; Barcelona .S.democr.sanit., 2002; US Department of Health...2005]. У ВИЧ-инфицированных выше восприимчивость к инфекциям, чаще развиваются осложнения, летальные исходы. Вакцинация, предупреждающая инфекции, является фактором, улучшающим качество жизни таких пациентов [Таточенко В.К., 2001; Костинов М.П., 2004; Aaby P., 2006]. В соответствии с национальным календарем прививок вакцинировать детей начинают сразу после рождения, а вопрос об их инфицированности решается к возрасту 18 месяцев [Воронин Е.Е., 2004; Учайкин В.Ф., 2004]. Поэтому важно быть уверенным в эффективности и безопасности иммунизации детей, у которых в дальнейшем подтвердится ВИЧ-инфекция. С учетом международных стандартов считается, что все неживые вакцины безопасно применять при любой стадии болезни [Тайц Б.М., 2001; Таточенко В.К., 2003; Медуницын Н.В., 2001; Селькова Е.П., 2001; WHO., 1996]. Использование живых вакцин вызывает сомнения из-за возможности развития вакциноассоциированных заболеваний, снижения уровня СD4+ лимфоцитов и увеличения вирусной нагрузки [CDC MMWR, 1994; СDС MMWR, 1996; Goon P., 2001]. Изучение иммунологической эффективности показало, что ВИЧ-инфицированные способны вырабатывать специфические антитела, но титры могут быть низкими или быстро снижаются ниже защитного уровня [Melvin AJ., 2003; Moss WJ., 2004]. Основным фактором, обеспечивающим эффективность и безопасность вакцинации, кроме свойств вакцины, является функциональное состояние иммунной системы детей, которое у детей, рожденных ВИЧ-инфицированными женщинами, может иметь особенности даже при отсутствии стадии иммунодефицита [Косенкова Т.В., 2000; Брико Н.И., 2001; Медуницын Н.В., 2000, Патрушева Н.Б., 2003]. Таким образом, вопрос о безопасности и эффективности вакцинации детей, рожденных ВИЧ-инфицированными женщинами, учитывая особенности иммунного статуса ребенка, до настоящего времени не решен, в связи с чем, в нашей стране 4 отсутствует единая тактика их иммунизации. Это определяло цель и задачи данного исследования. ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ: разработать тактику вакцинации детей, рожденных от ВИЧинфицированных матерей, на основании клинико-иммунологической оценки эффективности и безопасности иммунизации их живыми вакцинами. ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ: 1. Провести клиническую и иммунологическую характеристику состояния здоровья детей, рожденных от ВИЧ - инфицированных матерей. 2. Изучить течение поствакцинального периода, динамику иммунологических показателей и уровень специфического иммунитета при вакцинации коревой, паротитной и БЦЖ-М вакциной у детей, рожденных от ВИЧ - инфицированных матерей. 3.Разработать тактику вакцинации детей, рожденных от ВИЧ-инфицированных матерей. 5 ГЛАВА.1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1.Эпидемиология, лабораторная диагностика, классификация и клиника ВИЧ-инфекции у детей ВИЧ-инфекция впервые была описана в 1981 году Центром по заболеваниями США контролю за [CDС MMWR., 1981] и названа синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИД). Вирус был выделен в 1983 году в двух лабораториях: Люка Монтаньи Института Пастера в Париже из клеток лимфатического узла гомосексуалиста с синдромом лимфаденопатии и назван LAV (Lymphadenopathy-associated Virus) и в лаборатории клеточной биологии опухолей Национального института рака США Робертом Гало [Gallo R.C., 1984] Оказалось, что с сотрудниками от 48 больных СПИД, где назван HTLV-III. HTLV-III и LAV идентичны и вирус получил название вирус иммунодефицита человека - ВИЧ [Ладная Н. Н., 1998; Покровский В.В., 2000; Рахманова А.Г., 2001; Хаитов Р.М., 2001; Белозеров Е.С., 2003; Fauci AS., 1996]. В некоторых регионах Западной Африки у больных СПИД выделен ВИЧ-2. Клиническая картина болезни, вызванной ВИЧ-1 и ВИЧ-2, идентична [Лобзин Ю.В., 2000]. В России до 1988 года заболевание регистрировалось преимущественно среди иностранцев или лиц, имевших с ними половые контакты. В 1990-1995 гг. в крупных городах стал отмечаться рост числа ВИЧ-инфицированных. С 1996 зарегистрирована эпидемия. Путь передачи инфекции – половой, парентеральный, вертикальный, кроме того, факторами передачи вируса могут быть органы и ткани доноров [Рахманова А.Г., 2001; Юдина С.М., 2004; Быков А.А., 2002; Лобзин Ю.А., 2000]. На 2006 год количество выявленных ВИЧ-позитивных лиц превысило 330 тыс. человек, т.е. 0,2% всего населения страны. Главной причиной быстрого распространения ВИЧ-инфекции в Российской Федерации является наркомания [Онищенко Г.Г., 2003; Покровский В.В., 2004]. Женщины детородного возраста часто заражаются путем гетеросексуальных контактов и/или внутривенного введения наркотиков [Покровский В.В., 2003; Беляева В.В., 2004; Соколова Е.В., 2004; Mofenson L.M., 1994]. Известно, что более 90% детской ВИЧ-инфекции является результатом перинатальной трансмиссии [Деткова Н.В., 2003; CDC.MMWR., 2001; Sansom SL., 2003]. В 2003 г по РФ у каждой пятой ВИЧ-инфицированной женщины беременность закончилась родами [Рюмина И.И., 2005]. В настоящее время описано большое количество факторов (культурных, биологических, социальных), определяющих передачу ВИЧ от матери к ребенку. Ребенок может инфицироваться до, во время, и после родов [Landesman S.H., 1996; Newell M.L., 1997; CDC.MMWR., 2002; Деткова Н.В., 2003; Софронова Р.И., 2002]. Инфицирование зависит от стадии ВИЧ-инфекции матери, вирусной нагрузки у нее, 6 течения беременности, родов, кормления грудью. При повторных беременностях инфицированность выше, чем при первой [Афанасьева Е.С., 2002; Деткова Н.В.,2003; Рюмина И. И., 2004; Воронин Е.Е., 2004; Discover R.E., 1996; Steihm E.R., 1996; Jackson J.B. ,1997; Burgisser P., 2000; Lallemant M., 2000]. Дети, рожденные до 34 недели беременности, заражаются в 4 раза чаще, чем родившиеся после этого срока [Peckham C.S., 1997; Cooper ER., 2002]. Возможность инфицирования возрастает, если у женщины низкое содержание СД4+ клеток [Запорожан В.Н., 2000; Abrams E.J., 1995; Fowler MG ., 2000; The Petra Stady Team., 2002]. ВИЧ может поражать плаценту гематогенным путем на всех стадиях беременности [Волкова К.И, 2000; Деткова Н.В., 2003; Mofenson L.M., 1994; Cooper E.R., 2000]. Диагностика острых воспалительных изменений плаценты позволяет начать лечебные мероприятия и снизить риск трансмиссии ВИЧ [Соколова Е.В.,2004; Popek E.J., 1997]. Внутриутробный путь инфицирования считается доказанным при выделении культуры или подтверждении наличия вируса методом ПЦР в течение первых 48 часов жизни [Newell M.L., 1997], что удается примерно в 40% случаев [Dunn D.T., 1992]. Инфицирование в процессе родоразрешения связано с прямым контактом плода с зараженной материнской кровью и секретом гениталий во время прохождения через родовые пути или с восходящей инфекцией из влагалища, шейки матки [Рахманова А.Г., 1996; Lallemant M., 2000]. Риск передачи ВИЧ-инфекции от матери ребенку во время родоразрешения более велик, чем во время беременности [Исаева Г.Н., 1998; WHO., 2000; Cooper ER., 2002]. Считают, что в 62-85% перинатальная трансмиссия происходит в родах или в раннем неонатальном периоде [Соколова Е.В., 2004]. Чем длиннее период родоразрешения, тем больше вероятность ВИЧ-инфицирования ребенка этим путем [Чайка Н.А., 2000]. Инфицирование после родов может быть связано и с кормлением грудью ВИЧинфицированной матерью, при этом вероятность инфицирования повышается по мере увеличения длительности вскармливания. Это связано с повреждением слизистых оболочек ротовой полости, вызванных стоматитом, оральным кандидозом, прорезыванием зубов у ребенка, маститом у матери [Деткова Н.В., 2003; John G., 1997; O’Donovan D., 1997]. Постнатальное инфицирование детей связано и с гематогенным путем передачи. В подростковом возрасте (15-18 лет) показатель ВИЧ-инфицированных возрастает, из них 88,6% - наркопотребители [Покровский В.В., 2004; Ястребова Е.Б., 2004]. Диагноз ВИЧ-инфекция исключается или устанавливается с помощью серологических и вирусологических методов [Церенова Э.Б., 2000; Воронин Е.Е., 2004]. Серологические выявляют антитела к вирусу в сыворотке крови методом ИФА и иммуноблота [Мартынов М.Н., 2003; Рахманова А.Г., 2004]. Вирусологические (выделение вируса, ПЦР, вирусная нагрузка) позволяют выявить вирус и/или его компоненты – белки и 7 нуклеиновые кислоты, в частности, gр24-антиген, находящийся в составе вирусных частиц в значительном количестве [Шипулин Г.А., 1998]. Ранняя серологическая диагностика у детей затруднена, так как антитела класса IgG передаются от матери трансплацентарно и присутствуют у детей до 18 месяцев [Османов И.М., 2003]. Различить материнские и собственные антитела к ВИЧ не представляется возможным [Nielsen K., 2002]. У неинфицированных детей материнские антитела обычно исчезают к возрасту 9-12 мес. [Рахманова А.Г., 2003], и при отрицательной ПЦР это позволяет говорить об отсутствии инфицирования ребенка. В некоторых случаях антитела могут не определяться и у ВИЧпозитивных детей из-за врожденной гипогаммаглобулинемии, при которой не происходит выработки своих антител к антигенам ВИЧ в титрах, достаточных для выявления в ИФА. Таким образом, отрицательный результат серологического тестирования в раннем возрасте оказывается недостаточным для вывода об отсутствии инфекции [Бобкова М.Р., 2001]. Для установления или полного отрицания ВИЧ-инфекции у новорожденных и детей первого года жизни рекомендуются вирусологические тесты [Working Group on Antiretroviral Therapy, 1999; Nielsen K., 2002; Рахманова А.Г., 2003]. Максимально достоверными являются методы полимеразной цепной реакции (ПЦР) (ДНК и РНК–тест) и культурально-вирусологический [Elbeik T., 2000]. Их использование позволяет установить диагноз сразу после рождения у 30-50% ВИЧ-инфицированных детей и почти у 100% в возрасте 3-6 мес. [Bremer J. W., 1996; Покровский В.В., 2000; Архипова Е.И., 2005]. Оба теста не различаются по чувствительности [Haas J., 1996; Bürgisser P., 2000], однако ДНКтест проще в исполнении и дешевле. Для молекулярного тестирования непригодна пуповинная кровь из-за возможности контаминации крови ребенка материнской во время родов; малейшая примесь вирусных частиц или лимфоцитов ВИЧ-инфицированной матери может привести к получению ложноположительного результата ПЦР-анализа, что осложнит установление правильного диагноза ребенку [Бобкова М.Р., 2001]. По мнению экспертов [Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in Pediatric HIV Infection 1998; Working Group on..., 1999], диагностическое ПЦР-тестирование детям следует проводить трижды: в первые 48 ч жизни; в возрасте 1-2 мес. и -4-6 мес. При заражении in uteri положительный результат вирусологического обследования наблюдается в первые 48 ч жизни [Newell M.L., 1997; Dunn D.T., 1992]. Однако в случае перинатального заражения в первые 7 дней выявляется лишь 24% инфицированных детей, но к концу 1 мес. их доля составляет 93%. Поэтому большинству инфицированных детей диагноз ВИЧинфекции может быть установлен уже в возрасте 1 мес. при повторном ПЦР-анализе. Дети, у которых при рождении и в возрасте 1 мес. отрицательные результаты, обследуются 8 вирусологически в 4-6 мес. К возрасту 4-6 мес., практически у всех ВИЧ-инфицированных детей наблюдаются положительные результаты ПЦР-теста. Другим тестом мониторинга инфекции является определение вирусной нагрузки: концентрации вируса, выраженной в числе копий РНК ВИЧ на 1 мл плазмы. Для детей характерен высокий уровень вирусной нагрузки, который может сохраняться в течение длительного времени [Богословская Е.В., 2001]. В момент рождения концентрация вируса относительно мала (<10 000 копий/мл), в течение первых 2 мес. жизни резко возрастает (100 000 – 1 000 000 копий РНК/ мл и более), затем очень медленно снижается в течение нескольких лет [Ledergerber B., 2004]. Показатели вирусной нагрузки имеют значение для оценки состояния, прогноза и решения вопроса о назначении и эффективности антиретровирусной терапии [Рахманова А.Г., 2001]. Высокий уровень вирусной нагрузки (более 105 в возрасте 1-2 мес.) обычно соответствует быстрому прогрессированию ВИЧинфекции [Shearer W.T., 1997]. Для детей концентрации вируса в крови, характерны выраженные колебания поэтому в возрасте до 2 лет для назначения антиретровирусной терапии учитывают не менее чем пятикратные различия показателей (для взрослых – в 3 раза). При хорошем результате лечения уровень нагрузки падает в 1001000 раз и может оказаться ниже порога чувствительности тест-системы (так называемый «неопределяемый уровень»). В исследованиях, проведенных в США, выявлена зависимость уровня РНК ВИЧ и показателей смертности от пола ребенка. Для мальчиков характерен более высокий уровень РНК ВИЧ, несмотря на это, выживаемость их существенно выше выживаемости девочек [Marc Foka et al., 2006]. Таким образом, у детей в возрасте от 6 до 18 мес. лишь сочетание двух методов серологического и вирусологического позволяет подтвердить или отвергнуть ВИЧинфицирование. О его отсутствии у детей без клинических признаков ВИЧ- инфекции свидетельствует два отрицательных результата обоих тестов [Kuhn I.et al., 1997; Sei S. et al., 1995; Dickover R., 1996]. При положительных результатах вирусологических и серологических тестов инфицирование подтверждается [Мирошниченко А.В., 2005]. После 18 мес. единственным подтверждением ВИЧ-инфекции может быть определение антител к ВИЧ в сыворотке ребенка: после этого возраста они могут обнаруживаться только, если вырабатываются собственной иммунной системой. Клинически СПИД у детей, как и у взрослых, проходит три стадии развития: 1 асимптоматическое носительство ВИЧ; 2 - СПИД – родственный комплекс; 3 - собственно СПИД. Особенность заключается в том, что у детей клиническая картина СПИД более злокачественна и труднее поддается лечению [Кастян И. Р., 2002; Рахманова А.Г., 2004]. 9 В 1994 году CDC была предложена классификации ВИЧ-инфекции для детей, основанная на уровне CD4+ клеток и клинических симптомах (табл. 1,2) [MMWR., 1994]. Таблица 1 Классификация ВИЧ-инфекции у детей моложе 13 лет, CDС (1994) Иммунологические критерии Клинические критерии (наличие иммуносупрессии) Н - без симптомов А слабо В - умеренно С - тяжелая выраженные выраженные (симптомы или симптомы симптомы синдром СПИДа) Отсутствует H1 А1 В1 С1 Умеренная Н2 А2 В2 С2 Тяжелая Н3 А3 В3 С3 Таблица 2 Классификация иммуносупрессии при ВИЧ-инфекции у детей моложе 13 лет (1994) Иммунологические критерии (CD4+лимфоциты) Возраст детей До 12 месяцев 1-5 лет 6-12 лет Абс. % Абс. % Абс. % Нет данных за >1500 иммуносупрессию >25 >1000 >25 >500 >25 Умеренная иммуносупрессия 750-1499 14-24 500-999 15-24 200-499 15-24 Тяжелая иммуносупрессия <750 <15 <500 <15 <200 <15 При перинатальной трансмиссии клинические проявления зависят от стадии онтогенеза, на которой происходит проникновение ВИЧ (внутриутробно или постнатально), а в случае постнатального заражения от возраста ребенка [Симованьян Э.М., 1998; Церенова Э.Б., 2000]. При внутриутробном инфицировании риск умереть в раннем возрасте в два раза выше, по сравнению с инфицированием в родах [Рюмина И.И., 2005; Kuhn L., 1997]. Внутриутробно инфицированные дети, родившиеся у матерей с клиническими проявлениями ВИЧ-инфекции, болеют чаще и тяжелее, чем дети, родившиеся у матерей с бессимптомной инфекцией [Попова И. А., 1998; Кастян И.Р., 2002; Мазанкова Л.Н., 2003]. Полагают, что причина кроется в интенсивности вирусной нагрузки на плазму, в 10 характеристике самого вируса, его репликационной способности и способности к образованию синцития. Именно они определяют степень выраженности клиники [Горшкова Н.В., 1998; Вельтищев Ю.Е., 2004; Justesen A ., 2000]. Дети, инфицированные внутриутробно, часто рождаются недоношенными и с различными неврологическими нарушениям [Патрушева Н.Б., 2003; Castetbon K., 1999]. Уже при рождении у них отмечаются признаки черепно-лицевого дисморфизма и микроцефалия. После рождения они плохо развиваются, склонны к повторным инфекциям, у них постоянно увеличены лимфоузлы, печень и селезенка [Козырев О.А., 1997; Церенова Э.Б., 2000]. Считают, что при появлении клинических признаков болезни на первом году жизни ребенок обычно не переживает первый год [Попова И.А., 1998.; Волкова К.И., 2000; Покровский В.В., 2000; Рахманова А.Г., 2003; Lindegren M.L., 2000]. Наиболее частыми признаками приобретенной ВИЧ- инфекции у детей, также как врожденной, являются персистирующая генерализованная лимфаденопатия (ПГЛ), гепатоспленомегалия, кандидоз кожи и слизистых оболочек, снижение массы тела, лихорадка, диарея, отставание в психомоторном развитии, тромбоцитопения с геморрагическими проявлениями, анемия [Церенова Э.Б., 2000; Кастян И.Р., 2002; Белозеров Е.С., 2003; Ann.Nestle., 1988; Ramachandran U.A., 2000; Chiou C.C., 2002]. Гепатоспленомегалия и генерализованная лимфаденопатия (ГЛАП), у больных ВИЧ- инфекцией детей часто бывает первым признаком процесса на ранних стадиях [Шкарин В.В., 1999; Церенова Э.Б., 2000; Рахманова А.Г., 2003; Lindegren M.L., 2000]. Латентный период у детей короче, и по данным Rogers М. et al., 1999, 10-20 % инфицированных детей имеют быструю прогрессию болезни с развитием СПИДа в пределах первых 4-х лет от инфицирования. Более благоприятно протекает приобретенная ВИЧ-инфекция у детей, инфицированных в возрасте старше 1 года [Рахманова А.Г., 2000; Воронин Е.Е., 2004]. Развивающийся у детей иммунодефицит проявляется повышенной восприимчивостью к различным инфекциям. Спектр СПИД-ассоциированных заболеваний у детей отличается от взрослых [Ташкинова И.П., 2003; Гранитов В.М., 2003; Рахманова А.Г., 2004]. Наиболее часто возникают бактериальные инфекции, вызванные Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumonie, Salmonellа [Церенова Э.Б., 2000; DraySpira R., 2000; Saez-Liorenx., 2003]. Клинически диагностируют рецидивирующие гнойные отиты, менингиты, гнойные поражения кожи на фоне экземы, массивные бактериальные пневмонии с абсцедированием и выпотом в плевральную полость, неоднократные эпизоды бактериального сепсиса, бактериальная инфекция костей, суставов [Abrams E.J., 2000]. Оппортунистические бактериальные инфекции протекают злокачественно, труднее подаются лечению [Яковцова А.Ф., 1991; Danker W.M., 2001] и являются основными 11 причинами смертности [Горшкова Н.В., 1998.; Покровский В.В., 2000; Нильсен К., 2000; Белозеров Е.С., 2002]. На этом основании центр по контролю за болезнями США (СDC) включил их в список “индикаторных” болезней, при которых у детей предполагается диагноз ВИЧ. Для больных ВИЧ/СПИД характерны инфекции, вызванные цитомегаловирусом, герпесом, вирусом Эпштейна-Барр [Лобзин Ю.В., 2003; Гранитов В.М., 2003; Falloon J., 1989; Williams A.G., 2001]. Пневмоцистную пневмонию заменяет лимфоидная интерстициальная доброкачественнее [CDC., пневмония 1995]. У детей (ЛИП), реже протекающая встречаются значительно микобактериоз, криптоспоридиоз и криптококкоз, зато чаще развиваются кандидозные поражения кожи и слизистых оболочек [Hell K. J., 1997]. К классическим СПИД-ассоциируемым заболеваниям у детей относят волосатую лейкоплакию языка. Она появляется у детей на стадии А3, на стадии B3 уже у каждого четвертого ребенка, на терминальной стадии - у всех детей [Рахманова А.Г., 2003]. К постоянным синдромам в клинике ВИЧ- инфекции детей относится поражение ЦНС в виде энцефалопатии, судорог и их эквивалентов, поражаются преимущественно клетки микроглии [Церенова Э.Б., 2000; Рахманова А.Г., 2003; Czornyj LA., 2006]. Первые симптомы в виде астено-невротического и церебро - астенического синдромов диагностируются в самом раннем возрасте [Фомина М.Ю., 2003]. На стадии СПИДа поражение ЦНС вирусом ВИЧ диагностируется почти у половины больных [Деулина М.О., 1998; de Gans J., 1989]. Задержка психомоторного развития связана с атрофией мозговых структур [Koening S.C., 1986; Katz R.L., 1998; Покровский В.В., 2000]. Саркома Капоши, у детей встречается редко, лишь в 4 % [Falloon J., 1989], реже отмечают и другие опухоли [Cowan M.J., 1989]. Специфическим проявлением ВИЧинфекции у детей является поражение околоушных желез [Шкарин В.В., 1999]. 1.2.Иммунологическая характеристика ВИЧ-инфекции у детей. Вирус относится к группе РНК - содержащих ретровирусов, имеющих фермент обратную транскриптазу [Нагоев Б.С., 2000; Гранитов В.М., 2003; Юдина С.М., 2004; Мирошниченко А.В., 2005]. В РФ доминирует вариант ВИЧ1 подтип А [Бобков А.Ф., 2002]. В иммунопатогенезе ВИЧ-инфекции главную роль играет прямое и непрямое цитопатогенное действие вируса на СД4+ лимфоциты [Хаитов Р.М., 1992; Змушко Е.И., 2000; Butera S.T., 1993], прогрессивное снижение их содержания с нарушением функции и интенсивное размножение ВИЧ в организме [Эмонд Р., 1998; Шкарин В. В., 1999; Покровский В.И., 2000; Попович А.М., 2004]. Прогрессирующая деструкция иммунной системы приводит к развитию синдрома приобретенного иммунодефицита [Калинина Н.М., 2000; Лобзин Ю.А., 2003; Salazar Gonzalez J.F., 1997; Jie C., 1997; Breuer Mc Ham 12 J.N., 1998]. Проникнув в организм человека, вирус с помощью гликопротеида оболочки gp120 фиксируется на мембране клеток имеющих рецептор – белок CD4+: Т-лимфоцитах – хелперах (CD4+), играющих центральную роль в иммунном ответе, клетках нервной системы (нейроглии), моноцитах, макрофагах, эндотелии сосудов [Змушко Е.И., 2000; Белозеров Е.С., 2003; Юдина С.М., 2004]. Вторичными рецепторами ВИЧ являются рецепторы хемокинов - небольших (70-90 аминокислотных остатков) белков, совмещающих функции хемоаттрактантов и цитокинов, вовлеченных в процесс активации моноцитов, базофилов, эозинофилов, а также лимфоцитов [Бобков А.Ф., 2001]. Слияние ВИЧ с мембраной клетки-мишени приводит к дезинтеграции вирусного ядра и выбросу многокомпонентного рибонуклеопротеинового комплекса в цитоплазму клетки [Калинина Н.М., 1997; Белозеров Е.С., 2003]. Этот преинтеграционный комплекс транспортируется в клеточное ядро, где с помощью обратной транскриптазы синтезируется двунитевая ДНК, которая затем с помощью интегразы встраивается в геном клетки [Рахманова А.Г., 2004; Strebel K., 1999]. При активизации провируса в зараженной клетке идет интенсивное накопление новых вирусных частиц, что ведет к разрушению клеток хозяина. Зрелые вирусы отделяются от клеточной поверхности посредством почкования и в дальнейшем способны инфицировать другие клетки [Змушко Е.И., 2000; Strebel K., 1999]. Свободный белок gp120 может соединяться с рецептором СД4+ неинфицированных Тh лимфоцитов, при этом как инфицированные, так и неинфицированные лимфоциты распознаются иммунной системой как чужеродные и разрушаются клетками-киллерами [Покровский В.В., 2000; Рахманова А.Г., 2004]. Способствует повышенной гибели СД4+ клеток и нарушение нормального баланса цитокинов и функционирования цитокиновой сети [Калинина Н.М., 2000]. На начальной стадии ВИЧ-инфекции происходит повышение уровня провоспалительных цитокинов, секретируемых инфицированными ВИЧ макрофагами фактора некроза опухоли (ФНО-а) и интерлейкина-1β, выступающих в качестве кофакторов активации ВИЧ [Bailer R.T. 1997]. Показано, что провоспалительные цитокины, такие как ФНО-а, IL-6 и IL-1β, играют значительную роль в ускорении репликации ВИЧ. По мере прогрессирования заболевания и перехода его в стадию СПИДа наблюдается сдвиг в сторону противовоспалительных цитокинов, продуцируемых Тh-2 клетками и снижение синтеза цитокинов Тh1 звена [Коненков В.И., 2001; Seroogy C.M., 1999; Nakayama E.E., 2000]. Интерлейкины IL-2, IL-12 и IFN-γ являются факторами активации пролиферации и дифференцировки цитотоксических Т-лимфоцитов, являющихся сдерживающим фактором развития в клетках вируса иммунодефицита 13 человека и защиты организма от распространения вируса [Козлов В.К., 2001]. Уровень цитокина IFN-γ отражает функциональную активность Т-лимфоцитов – хелперов первого типа у ВИЧ-инфицированных пациентов на разных стадиях заболевания. Снижение уровня INF-γ служит прогностическим критерием оценки перехода заболевания из одной стадии в другую, а также обоснованием для назначения препаратов интерферона [Ярулина Г.Д., 2004]. По мере прогрессирования пaтологического процесса нарастает и дефицит интерлейкина-2, что, в свою очередь, сопровождается снижением пролиферации и клонообразования Т-лимфоцитов, угнетением реактивности в смешанной культуре лимфоцитов, нарушением процессов дифференцировки СД4+ и СД8+ субпопуляций, уменьшением субпопуляции СД4+ лимфоцитов, угнетением их хелперной активности, способности реагировать на повторное воздействие антигена [Mosmann T.R., 1994; Kinter A., 1996; Jin X., 1998; Delfraissy J.F., 1999; Empson M., 1999]. Таким образом, снижение количества и функциональной активности СД4+ клеток связано с их непосредственной гибелью в результате действия вируса, дисбалансом цитокинов, а также с тем, что инфицированные ВИЧ Т-хелперы приобретают способность образовывать массивные скопления - синцитии, в результате чего резко снижается их количество [Змушко Е.И., 2000; Калинина Н.М., 2000; Вельтищев Ю.Е., 2004; Gandhi R. et al., 1998]. Зараженные ВИЧ СД4+ клетки не могут осуществлять свою хелперную функцию, а следовательно, В-клетки перестают синтезировать специфические антитела, но начинают производить большое количество неспецифических иммуноглобулинов. Происходит постепенное нарушение нормальной реакции на чужеродный агент [Шкарин В.В., 1999; Лобзин Ю.А.,2003; Ташкинова И.П., 2003]. Существует гипотеза, согласно которой при ВИЧ-инфекции постоянно циркулирует IL-6 [Dourado I., 1997]. Этот провоспалительный цитокин опосредованно (через активацию вырабатывающих его моноцитов и Т- хелперов) используется вирусом для усиления своей репликации и играет важную роль в В-клеточной активации при ВИЧ – инфекции. Характерной чертой ВИЧ-инфекции, особенно в стадии клинических проявлений, оказывается поликлональная активация В-лимфоцитов, проявляющаяся снижением специфического и неспецифического ответов иммунной системы на антитгены и митогены при гипергаммаглобулинемии, повышенном уровне аутоантител и иммунных комплексов в сыворотке крови. Количество клеток, спонтанно продуцирующих иммуноглобулины, повышается, накапливаются плазматические клетки в лимфоидных тканях, что приводит к повышенной частоте В-клеточных лимфом [Эмонд Р., 1998; Козлов В.К., 2001]. Иммунологические изменения у детей с ВИЧ-инфекцией имеют ряд особенностей. На состояние иммунной системы ребенка оказывает влияние ВИЧ-инфекция беременной 14 женщины. Однако беременность у ВИЧ-инфицированной женщины не оказывает влияния на прогрессирование инфекции, не приводит к уменьшению CD4+ лимфоцитов и вирусная нагрузка остается стабильной [Волкова К.И., 2000; Рюмина И.И., 2005]. В отличие от взрослых у детей страдает функция не только Т-клеточного, но и В-клеточного звена иммунитета, причем В-лимфоциты поражаются на ранней стадии болезни, и, как следствие, у детей раньше и чаще развиваются бактериальные инфекции [Борисова А.М., 1993; Рахманова А.Г., 2003]. Формирование адаптивных реакций у детей происходит через угнетение В-клеточного звена иммунитета. У детей 1-5 лет спонтанная и индуцированная продукция ФНО-a выше, чем у детей 6-12 лет, что отражает более тяжелое и быстро прогрессирующее течение болезни [Рахманова А.Г., 2000]. У детей предположительно не инфицированных ВИЧ (с катаболизмом материнских антител) наблюдаются менее выраженные изменения показателей иммунного статуса, чем у детей, предположительно инфицированных ВИЧ [Патрушева Н.Б., 2001]. 1. 3. Вакцинация ВИЧ-инфицированных детей. ВИЧ-инфицированным детям и детям с неподтвержденным инфицированием рекомендуют вводить все инактивированные вакцины вне зависимости от тяжести клинических проявлений и иммунологической классификации основной инфекции [Тайц Б.М., 1997; Таточенко В.К., 2001; Медуницын Н.В., 2001; Покровский В.В., 2001; Селькова Е.П., 2001; WHO., 1996]. Считают, что частота поствакцинальных осложнений в ответ на введение инактивированных вакцин у ВИЧ-инфицированных, как больных СПИД, так и у асимптоматичных пациентов, не выше, чем у здоровых [Setse RW., 2006]. Это в частности, подтверждено на привитых АКДС [Stanley SK., 1996; De Martino M ., 1997; Dunn D.T., 1998], гемофильной типа В вакцинами [Gibb D., 1996; Read JS., 1998], а также вакцинами против гепатита В [Cheeseman SH., 1996; Rey D., 2000] и пневмококков [Keller M., 2000]. В тоже время рекомендуется учитывать стадию болезни при вакцинации [Obaro S.K., 2004]. Так как, хотя частота специфических реакций на неживые вакцины у ВИЧинфицированных детей и ВИЧ-негативных одинакова, процент сероконверсии и титры антител в первой группе ниже, или быстро снижается ниже защитного, особенно у детей с более низким уровнем СД4+ Т- клеток [Селькова Е.П., 2001; Чистенко Г.Н.,2002; Opravil M., 1991; Rousseau M.C., 2000; Moss W.J., 2004; Pancharoen C., 2004; Gandhi RT., 2005]. Уровни антител падают с переходом ВИЧ-инфекции в СПИД [Talesnik E., 1998].) Показано, что лишь 25%-80% ВИЧ инфицированных детей, при введении вакцины против гепатита В в дозе 20 мкг после стандартной 3- дозовой схемы вырабатывают защитный уровень антител, но отмечается более быстрая их потеря, по сравнению с 15 неинфицированными привитыми [Таточенко В.К 2001; Zuccotti GV., 1994; Choudhury SA., 1995]. Это указывает на целесообразность серологического контроля [Rey D., 2000 Oldakowska A., 2004], и введения дополнительных доз в случае слабого ответа на вакцину [Scolfaro C., 1996]. На вакцину против гепатита А защитные титры определяются у 70-90% детей после 2-3 доз, в то время как здоровые дети имеют защитные антитела в 95-100% случаев через месяц от единственной дозы [Tilzey AJ., 1996]. В случае низкого титра АТ после 2 доз рекомендуется введение 3 дозы [Weinberg A., 2006]. ВИЧ-инфицированных детей раннего возраста необходимо защищать от инвазивных инфекций. Однако, после трех доз вакцины против гемофильной инфекции типа В только 37%-86% ВИЧ-инфицированных детей имеют защитный уровень антител [Peters VB., 1994; Gibb D.,1996; Rutstein RM., 1996; Read JS., 1998]. Эффективность вакцинации у здоровых групп детей составляет 95-100% [Королева И.С., 2000]. Наблюдение за 48 ВИЧ инфицированными детьми показало, что у 43% через год после прививки титр антител снизился ниже защитного, а в группе здоровых детей у 11% [Костинов М.П., 2006]. У ВИЧ - инфицированных ответ на пневмококковую полисахаридную вакцину также хуже, чем у свободных от ВИЧ-инфекции лиц [Gibb D., 1996; Ahmed F., 1996; Peters VB., 1997; Klugman KP., 2003]. Вакцинация полисахаридными препаратами не целесообразна при уровне СD4+ клеток ниже 200 cell/ mm 3 [King JC., 1996, Tangsinmankong N., 2004; Ranieri R., 2005]. Но в поствакцинальном периоде не было отмечено снижения CD4+ клеток и увеличения вирусной нагрузки [Hung CC., 2004]. Тем не менее, вакцинировать таких детей следует, понимая при этом, что защитный иммунитет у них будет слабее, чем у здоровых сверстников [Cowgill KD., 2006]. Ввиду особой тяжести течения рекомендуется проведение активной профилактики гриппа [King J.C., 2000; Gunthard HF., 2000]. В ответ на гриппозную вакцину эти дети вырабатывают антитела столь же часто, как и их неинфицированные сверстники [de Carvalho AP., 2003; Rucker RP., 2004], хотя уровни антител у них, особенно при наличии даже минимальных клинических проявлений ВИЧ- инфекции, несколько ниже [Sullivan P.S., 2000]. Описана эпидемиологическая эффективность вакцинации инфицированных даже при содержании CD4+ клеток равным 100cell/mm3 ВИЧ - во время вспышки этой инфекции в Нью-Йорке [Fine AD., 2001]. При введении вакцины иммуносупрессивным пациентам, не было отмечено осложнений и прогрессирования иммуносупресии [Kroon F.P., 2000; King J.C.,2001; Ranieri R., 2005], особенно на фоне высокой АРВТ [Tanzi E.,2006]. В США, Европе и Африке (Заир, Кения) проведены проспективные сравнительные исследования АКДС вакцинации у детей от ВИЧ-инфицированных матерей. Осложнений 16 отмечено не было, реакции на вакцины не отличались от здоровых детей [Ryder RW., 1993; De Martino M., 1997; Dunn DT., 1998; Moss WJ.,2003]. Иммунологическая эффективность АКДС-вакцины у ВИЧ-инфицированных варьировала от 40 до 100% в отношении всех трех компонентов вакцины [Ryder RW., 1993; Kroon FP., 1994; De Martino M., 1997; Talesnik E.,1998]. Ответ на бустерные дозы столбнячного и дифтерийного анатоксинов был хуже, чем у контрольной группы здоровых сверстников [Dunn D.T., 1998; Dieye TN., 2001; Melvin AJ., 2003; Bonetti TC., 2004; Rosenblatt HM., 2005]. Были получены данные, что ВИЧ– инфицированные не только дают пониженный ответ на рутинную иммунизацию, но вакцинация вызывает у них дальнейшую иммуносупрессию [Dunn DT., 1998]. Живые вакцины также могут применяться при ВИЧ – инфекции [Bekker V., 2006]. Однако при этом следует учитывать возможность развития генерализованных осложнений, снижения уровня СД+4 лимфоцитов и увеличения вирусной нагрузки в поствакцинальном периоде, прежде всего на поздних стадиях болезни [Staprans SI., 1995; Moss W.J., 2004]. Очевидно, что у больных СПИДом и у ВИЧ - инфицированных с низким уровнем СД4+ Т-лимфоцитов риск возникновения поствакцинальных осложнений (вплоть до смертельных исходов) после введения живых вакцин особенно велик [Arora A., 2006]. Существует опасение относительно того, что прививка живой полиовакциной (ОПВ) может вести к увеличению риска вакциноассоциированого паралитического полиомиелита у пациентов с иммунодефицитом [Sutter RW., 1994]. Однако, больше чем 1000 ВИЧ- инфицированных детей в Соединенных Штатах без осложнений получили первую дозу ОПВ до того, как стало известно, что они или их матери были ВИЧинфицированы [Ion-Nedelcu N., 1994]. В Демократической Республике Конго 97% ВИЧ инфицированных детей имели защитный титр антител полиовируса 1, 2 и 3 типа, после трех доз оральной полиовакцины [Ryder RW., 1993]. Сообщения о ВИЧ - инфицированных детях с вакциноассоциированным паралитическим полиомиелитом единичны [Ion- Nedelcu N., 1994;Chitsike I., 1999]. Описаны случаяи генерализованной БЦЖ-инфекции у ВИЧ-инфицированных при бессимптомной стадии инфекции [Talbot EA, 1997;Serpe JN., 2005], и у больных с симптоматической стадией ВИЧ- [Besnard V., 1993]. Регионарный лимфаденит встречается достаточно часто - от 4 до 30 случаев на 1000 вакцинированных младенцев [Lotte A., 1984]. Поэтому ВОЗ рекомендует прививку БЦЖ-вакциной детям с бессимптомной ВИЧинфекцией только в странах, где имеется высокий риск заражения туберкулезом. В отношении вакцинации против кори, многие эксперты считают, что вероятность ребенка погибнуть от кори настолько высока, что можно пренебречь возможными осложнениями вакцинации [CDC.MMWR., 1988; Helfand RF., 2005]. Однако некоторые 17 развитые страны пока воздерживаются от окончательного решения этой проблемы [Покровский В.В., 2001]. В заявлении Американской Педиатрической Академии не рекомендовалось иммунизировать живыми аттенуированными вакцинами ВИЧ- инфицированных пациентов с тяжелыми нарушениями иммунитета, потому что они не в состоянии дать достаточный ответ и у них существует риск развития серьезных осложнений [Pickering L.K., 2000]. Ранее, в 1993 г. в США описан один случай [CDC.MMWR., 1993; Angel JB., 1998] смертельного осложнения после вакцинации 20летнего ВИЧ-инфицированного мужчины 2 дозой комбинированной вакциной корь- краснуха-паротит, который имел очень низкий уровень CD4+ Т-лимфоцитов (число Тлимфоцитов CD4+ 10/л). Коревая гигантоклеточная пневмония развилась через 10 месяцев после вакцинации и привела к летальному исходу. Вакцинный вирус кори был идентифицирован в легочной ткани. У другого пациента, 14-летнего ВИЧ- инфицированного мальчика [Goon P., 2001], который был иммунизирован MMR вакциной при числе СD4+ лимфоцитов меньше 340/л, развилась лихорадка, сыпь, пневмония и диагностирована вакцинальная корь (вакцинный тип вируса был обнаружен в крови). Пациент получал лечение рибавирином в виде аэрозоли и выздоровел без осложнений. Проведенные недавно исследования показали, что риск возникновения осложнений в ближайшие недели после коревой вакцинации не имеет отличий у ВИЧ-инфицированных и неинфицированных [Moss WJ., 1999]. ACIP пересмотрел подходы к вакцинации против кори детей и с бессимптомной ВИЧ-инфекцией, после того, как с симптоматической, появились сообщения о крайне тяжелом, смертельном течении кори у ВИЧ - инфицированных детей [Kaplan L.J., 1992; De Carvalho V., 2003]. ВОЗ рекомендует в развивающихся странах иммунизировать всех детей, независимо от их ВИЧ-статуса и наличия симптомов ВИЧ-инфекции, ввиду высокого риска заболевания корью и развития тяжелых осложнений. Учитывая возможность развития осложнений, использование коревой вакцины у ВИЧ-инфицированных детей с уровнем СD4+ лимфоцитов меньше 15% не рекомендуют [CDC. MMWR., 1993; 1996; Moss WJ., 1999; Goon P., 2001]. Об иммуногенности противокоревой вакцины у ВИЧ-инфицированных детей данные не многочисленны. Имеются сообщения, что у детей на стадии СПИДа иммунный ответ на прививку против кори не был обнаружен [Lotz C.H., 1990]. В ходе ретроспективного исследования в США было установлено, что через 5-6 месяцев после иммунизации антитела к вирусу кори имелись только у 60% ВИЧ-инфицированных детей, [Moss WJ., 1999]. В связи с чем рекомендовано введение второй дозы детям без иммуносупрессии [Helfand RF., 2005]. При исследованиях в Руанде и на Гаити у ВИЧ- 18 серопозитивных детей после вакцинации появились противокоревые антитела в 100% случаев [Lepage P., 1992]. Однако, дети из вышеприведенных исследований, иммунизированные противокоревой вакциной, находились под наблюдением недостаточно долго, чтобы можно было оценить эффективность вакцины. В Заире среди здоровых, ВИЧинфицированных детей с бессимптомной и клинической стадиями после введения коревой вакцины в возрасте 9 месяцев выработали иммунитет 89%, 77% и 36% привитых [Oxtoby MJ., 1989]. За период наблюдения после вакцинации корью заболели 0,4% ВИЧинфицированных и 0,8% здоровых детей из контрольной группы [Cutts FT., 1993]. Эпидемиологические исследования в ряде Африканских государств (Кении, Заире) установили увеличение риска заболеваний корью в возрасте до 9 месяцев у детей от ВИЧсеропозитивных матерей. В возрасте 6 месяцев 94% детей не имели достаточного противокоревого иммунитета [Scott S., 2005]. В ходе других исследований было обнаружено, что большинство детей теряет пассивный противокоревoй иммунитет только в возрасте 7-9 месяцев [Rudy BJ., 1994]. По мнению ВОЗ, в ряде регионов иммунизацию против кори детей, рожденных ВИЧ-инфицированными женщинами, следует проводить в возрасте 6 месяцев. Однако иммунологическая эффективность и клиническая безопасность этих рекомендаций не оценивалась. В нашей стране, с учетом рекомендаций ВОЗ, высказывают теоретические мнения, что противокоревую моно- или дивакцину следует вводить ВИЧ-инфицированным детям без выраженной иммуноссупресии с 12 - 15 месячного возраста [Селькова Е.П., 2001; Тайц Б.М., 2001; Таточенко В.К., 2003] . В настоящее время идет поиск новых стратегий вакцинации против кори, способных увеличить ее эффективность у детей младенческого возраста. Например, с использованием высоких доз вакцины Edmunston-Zagreb [Lepage P., 1992; Cutts FT., 1993]. Считают, что наиболее безопасна вакцинация детей, получающих высоко активную антиретровирусную терапию [Lange CG.,2003; Melvin AJ., 2003; Rosenblatt HM., 2005]. Дети, получающие АРВТ, выработали защитный уровень антител после вакцинации ММR вакциной, а у детей не получающих терапию, вакцинация оказалась не эффективной [Valdez H., 2000; Berkelhamer S., 2001; Mylena Lima et al., 2004]. Таким образом, большинство исследователей соглашаются с необходимостью иммунизации против кори, но результативность этой меры окончательно не ясна. В нашей стране, кроме указаний на данные зарубежных исследователей и теоретических отсутствуют. рекомендаций, собственные клинические и научные наблюдения 19 ГЛАВА 2 . МАТЕРИАЛЫ, МЕТОДЫ И ОБЪЕМ ИССЛЕДОВАНИЯ. Для решения поставленных задач Специализированных Домов ребенка №10, 16, 7. ребенок в возрасте 1-3–х лет. была выполнена работа на базе Под наблюдением находился 191 ВИЧ-инфицированные (В-23) 34 ребенка; не инфицированные, но из перинатального контакта (R-75) – 115 детей; и группа сравнения (ГС) - 42 ребенка, рожденные женщинами с ВИЧ-негативным статусом. Вакцинацию проводили в прививочном кабинете Специализированного Дома ребенка №10,16,7. В соответствии с наставлениями и действующим Национальным календарем профилактических прививок (приказ №229 МЗ РФ) использовали отечественные вакцины. Прививки проводили при отсутствии острых заболеваний и обострении хронических процессов в течение 1 месяца перед прививкой, с предварительным иммунологическим обследованием. За всеми привитыми детьми осуществлено клиническое наблюдение до 45 дня после иммунизации, которое включало ежедневное измерение температуры тела и врачебный осмотр для оценки выраженности вакцинальной реакции или осложненного течения. Поствакцинальный период оценивали как гладкий или осложненный. Гладким - считали отсутствие обострения фоновых заболеваний (аллергических проявлений, хронических очагов инфекции) или наслоения интеркуррентного заболевания в период разгара иммунизации (4-14 - после коревой вакцины). При гладком течении общие вакцинальные реакции разделяли по общепринятым критериям как: - слабые - появление субфебрильной температуры до 37,5С при отсутствии симптомов интоксикации; средней силы - подъем температуры от 37,6С до 38,5С, кратковременные симптомы интоксикации (недомогание, головная боль, нарушение сна, аппетита); - сильные – лихорадка выше 38,6С, выраженные проявления интоксикации. К нормальному вакцинальному коревому процессу относили также катаральные симптомы со стороны верхних дыхательных путей (кашель, насморк, коньюнктивит, гиперемия зева). При отсутствии температуры, симптомов интоксикации (при коревой прививке и катаральных проявлений) нормальный вакцинальный процесс считали бессимптомным. Регистрировали местные вакцинальные реакции, которые расценивали как нормальные, если отек и гиперемия в месте введения вакцины не превышали 8 см в диаметре. Под осложненным течением поствакцинального периода понимали присоединение интеркуррентных заболеваний в течение 2-4-х недель после иммунизации. В эти же сроки оценивали частоту развития обострений фоновых заболеваний (аллергических проявлений, хронических очагов инфекции). 20 В соответствии с основными задачами проведено изучение антителообразования и иммунологическое исследование до вакцинации и в динамике вакцинального процесса на 14 и 45 дни после коревой прививки. Определение титров специфических противокоревых антител проводили стандартным методом в РПГА с коревым эритроцитарным диагностикумом. Защитным уровнем противокоревых антител считали титр 1/5; титры 1/5- 1/20- низкими, 1/40-1/80средними и 1/160 и выше - высокими. При оценке использовали также средние геометрические показатели титров противокоревых антител, выраженные в log2. Количество проведенных исследований представлено в табл.3. Таблица 3 Методы и количественная характеристика проведенных исследований Изучаемые показатели Противокоревые АТ при коревой прививке До прививки 14 день 45 день Всего R75/B23/ГС R75/B23/ГС R75/B23/ГС 37/34/42 28/11/42 26/29/42 291 лейкоциты/лимфоциты/СD 3+/CD4+/CD8+/CD20+ 29/34/42 – для 24/12/42 –для 25/34/27 –для по 269 каждого каждого каждого итого параметра параметра параметра 1614 Иммуноглобулины А,М,G 27/20/27 для 23/3/39 для 20/17/32 для по 208 каждого каждого каждого итого параметра параметра параметра 624 Иммунологическое исследование - определение субпопуляций лимфоцитов (СD3+, CD4+, CD8+, CD20+) микролимфоцитотоксическим тестом со специфическими моноклональными антителами (МедБиоСпектр, Москва), в присутствии кроличьего комплемента (DIFCO, США) и определение концентрации иммуноглобулинов А, М, G стандартным методом радиальной иммунодиффузии по Mancini [Manchini G., 1964], с наборами НИИ эпидемиологии и микробиологии (г. Нижний Новгород). Учет результатов реакции проводили с применением компьютерной программы на аппарате «ИМАТЕСТ 01» производства НИИ аналитического приборостроения, СПб, для автоматической регистрации концентраций иммуноактивных объектов. Статистическую обработку полученных результатов проводили на персональном компьютере с использованием стандартного статистического пакета программы Excel. Достоверность различий выявляли с помощью критерия Стьюдента (t-test), определения критерия различия χ². Критическим уровнем достоверности нулевой статистической гипотезы принимали р <0,05. 21 ГЛАВА 3. КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ДЕТЕЙ, РОЖДЕННЫХ ОТ ВИЧ-ИНФИЦИРОВАННЫХ МАТЕРЕЙ 3.1. Характеристика состояния здоровья детей, рожденных ВИЧ-инфицированными женщинами Под наблюдением находилось 149 детей, рожденных от ВИЧ инфицированных матерей. На основании клинико-лабораторных данных (результатов ИФА, иммуноблота, ПЦР) у 34 детей -22,8% в возрасте 11,5 ± 2,3 мес. подтверждена ВИЧ-инфекция. В целом, по данным городского Центра по профилактике СПИДа г.Санкт-Петербурга, частота инфицирования детей рожденных ВИЧ-инфицированными женщинами, существенно меньше (4,5%). Высокий процент подтверждения ВИЧ-инфекции в доме ребенка обусловлен тем, что туда направляли детей, оставшихся без попечения родителей, т.е., в основном от матерей, страдавших девиантными формами поведения, а следовательно, не получавшими лечения во время беременности. Следует учитывать и то, что в специализированный дом ребенка направляли не только детей с неустановленным ВИЧ статусом, но и с заведомо положительной ПЦР к ВИЧ из других ЛПУ города (СДР№16, ДИБ№3). Среди 144 женщин – матерей 149 детей (в доме ребенка находились братья и сестры), на учете в центре СПИДА во время беременности состояла только 1 (0,7%), которая получала профилактику антиретровирусными препаратами – АЗТ с 32 недель беременности. В целом, из 149 детей специфическую профилактику ретровиром и вирамуном получили 63 ребенка (42,3%), из них 1 в пре- и постнатальном периоде и 62 только в постнатальном периоде. Анализ ВИЧ инфицирования детей в зависимости от наличия указания на проведенную антиретровирусную терапию в анамнезе представлен в таблице 1, из которой видно, что в данной группе детей существенного влияния профилактика в родах на развитие инфицирования не оказала. В группе получавших профилактику инфицировалось 26,9% детей, в группе не получавших специфические препараты - 19,7%. Однако эти данные не являются отражением неэффективности постнатальной специфической профилактики вертикальной трансмиссии ВИЧ инфекции. Эффективность вертикальной профилактики ВИЧ по данным городского Центра составила - 4,2% (Среди наблюдавшихся там женщин, профилактику во время беременности и в родах получали 93,6% и 97% детей в период новорожденности). Процент отказа от новорожденных 22 составил 17,4%. Чаще вертикальная трансмиссия реализовывалась у детей, оставшихся без попечения родителей. Провести тщательный анализ особенностей течения беременности у матерей наблюдавшихся детей, также не представлялось возможным, однако известно, что 142 из 144 матерей страдали наркотической зависимостью и употребляли препараты во время беременности. Из 149 родов, в 2,7% случаев произведено Кесарево сечения, в остальных 97,3% –физиологические роды. По данным литературы Кесарево сечение снижает риск инфицирования ребенка, однако, среди наблюдавшихся нами детей, 1 ребенок из троих стал инфицированным, т.е. метод родоразрешения способствует благополучному исходу только в сочетании с антиретровирусной профилактикой. Таблица 4. Инфицирование детей, рожденных ВИЧ-инфицированными женщинами, в зависимости от полученной в родах профилактики профилактика В-23 (n=34) R-75 (n=115) Всего детей 149 Проведена (n=63) абс %% 17 50,0 46 40,0 63 42,3 Не проведена (n=86) абс %% 17 50,0 69 60,0 86 57,7 Среди 144 женщин –87% - курили, 97,2% были инфицированы хроническими вирусными гепатитами В и/или С, у половины по данным анамнеза имела место инфекционная патология мочеполовой сферы (сифилис-6,2%), у 2% - туберкулез. Таким образом, состояние здоровья ВИЧ-инфицированных женщин существенно отличалось от общепопуляционного и это также могло влиять на развитие фетопатий другого генеза. Оценка состояния здоровья ВИЧ-инфицированных детей по сравнению с детьми, у которых ВИЧ-инфекция не состоялась (R-75) и с детьми, рожденными здоровыми женщинами выявила существенные различия (табл.5) Таблица 5 Параметры физического развития новорожденных. Диагноз Вес (г) Рост (см) R-75 (n=115) 3014±142 49,82±0,67 В-23 (n=34) 2260±170,3* 45,3±1,02** Группа сравнения (n=42) 3225±123,5* 50,4±0,54** *, ** р <0,05 23 Индивидуальная оценка основных параметров физического развития (роста, массы тела) выявила существенные отклонения у детей ВИЧ-инфицированных по сравнению с контрольной группой уже при рождении, что свидетельствовало о внутриутробной гипотрофии. У детей, рожденных ВИЧ-инфицированными женщинами, у которых ВИЧинфекция не состоялась, отмечалась лишь тенденция к снижению массы тела при рождении. Средние отклонения основных параметров физического развития (масса, рост) находились в пределах более 2-х сигм, что свидетельствует о нарушении физического развития у перинатально ВИЧ-инфицированных детей, проявляющимся дисгармоничностью, выраженным патологическим отставанием основных параметров и, вероятно, является полиэтиологичным синдромом данного заболевания. В дальнейшем (табл. 6) на первом году жизни почти у трети детей с R-75 и более чем у половины ВИЧ-инфицированных сохранялась гипотрофия 1 степени, но у детей с ВИЧ-инфекцией гипотрофия отмечалась достоверно чаще, чем в группе R-75 (61,7-37,3%, р<0,05), а гипотрофия 2-3 степени в 5 раз чаще (20,5-4,3%,р< 0,05). Патологически низкий рост отмечен также у 10 из 28 ВИЧ-инфицированных (35,7%). Нанизм, т.е. отклонение роста более чем на 3 сигмы - у 4 детей (14,2%), субнанизм – у 2 (7,4%), очень низкий рост у 4-х детей (14,2%). Особенности физического развития детей во многом были обусловлены высоким процентом недоношенности (почти половина наблюдаемых детей имела 1-2 степень недоношенности) и, возможно, сопутствующими инфекциями. Ретинопатия у недоношенных детей с В-23 отмечалась в 5 раз чаще, чем при R -75 (11,8- 1,73%, р<0,05), что связано с более высокой степенью недоношенности у детей с В-23. Троим детям, в дальнейшем, оформлена инвалидность по зрению. Высокий процент недоношенных детей во всех трех группах может быть обусловлен высокой частотой внутриутробных инфекций, которые рассматривают, в настоящее время, как основную причину недоношенности [Орехова К.В., 2002]. Врожденные аномалии регистрировали в 9-11% случаев, с одинаковой частотой, вне зависимости от ВИЧ-инфицирования ребенка. Следует отметить, что в группе сравнения у детей чаще выявлялись пороки развития. Учитывая анамнез матерей этих детей, у которых только в 8 случаях определялась героиновая зависимость, а в большинстве остальных имел место алкоголизм, можно говорить, что алкогольные фетопатии и влияние алкоголизма на плод по ряду показателей (пороки развития) может быть более выражено, чем хроническая инфекция (ВИЧ, гепатит С и В). 24 Органическое поражение ЦНС в различной степени выраженности диагностировано у всех наблюдавшихся. Ишемически-гипоксическая и инфекционная (как в результате ВИЧ, так и из-за сопутствующих инфекций) энцефалопатия, проявлявшаяся задержкой психомоторного развития мышечной гипотрофией и гипорефлексией. Судорожный синдром в структуре неврологических изменений на первом году жизни регистрировался в 10,4 – 41,1% случаев. У большинства детей это были судороги на первой недели жизни, обусловленные абстинентным синдромом. В дальнейшем у 3 детей диагностирована эпилепсия по 1 в каждой группе, однако частота судорог была достоверно выше, чем у детей с перинатальным контактом и группы сравнения. Это может быть связано с наличием атрофических изменений в ЦНС и поражением микроглии, описываемых при внутриутробном инфицировании ВИЧ рядом авторов [Czornyj LA., 2006]. Детский церебральный паралич верифицирован у двух ВИЧ-инфицированных детей и у двух детей из группы сравнения. После года перинатальная энцефалопатия реализовалась в задержку психоречевого развития у 87,6% наблюдавшихся детей. Четверым ВИЧ-инфицированным детям оформлена инвалидность в связи с формированием психических заболеваний. У ВИЧ - инфицированных детей выявлены характерные соматические проявления: персистирующая синдром генерализованная лимфаденопатия у 20 (58,8%), гепатолиенальный у 11 (32,4%), анемия, которая отмечалась достоверно чаще у ВИЧ- инфицированных по сравнению c детьми с R-75 (47,0-18,2%, р<0,05). В 44,1% случаев у ВИЧ-инфицированных детей наблюдались явления атопического дерматита. Аллергические проявления достоверно чаще отмечались у детей с В-23 (44,1%), чем у контактных (24,3%) и в группе сравнения (26,1%). Это, закономерно, т.к. у этих детей описывают подавление клеточного иммунитета, при поликлональной стимуляции Вклеток, что, как известно, способствует формированию иммуноглобулин Е зависимых реакций и атопии. Как в группе ВИЧ-инфицированных детей, так и с перинатальным контактом (R-75) и в группе сравнения при первичном обследовании на 1 месяце жизни определяли трансплацентарные антитела к антигенам гепатита С, которые элиминировали к 15 месяцам у большинства детей обеих групп. Более высокий процент выявления антител к гепатиту С в группе сравнения по сравнению с популяцией (1,5-4%) связан с достаточно высокой частотой девиантного поведения матерей, лишенных родительских прав. Реализовался хронический гепатит С у 8 детей с R-75 (7,55%) и 9 (26,5%) с В-23 и ни у одного ребенка из группы сравнения. Носительство антител к вирусному гепатиту С у этих групп существенно выше, чем в популяции и в группе сравнения и обусловлено сходными путями передачи парентеральных гепатитов и ВИЧ- инфекции. 25 Таблица 6 Характеристика соматической патологии детей, рожденных от ВИЧ-инфицированных матерей. Патологические состояния Число детей с данной патологией (абс/%) Дети с (n=115) R-75 Дети с (n=34) Распределение по полу (м/д) 55 60 52,2 47,8 13 (38,2%) 26 / 61,9 21 (61,7) 38,1 Недоношенность 46 / Из двойни Ретинопатия недоношенных 40,0 В-23 Группа сравнения n=42 17 / 50,0 7 / 16,7 2 / 1,73 2 / 5,8 2 / 4,8 2 / 1,73 4 / 11,8 4 / 9,5 16 / Поражение нервной системы, в 115 / 100,0 34 / 100,0 42 / 100,0 т.ч. судороги 12 / 10,4* 14 / 41,1*° 16,7° Нейросенсорная тугоухость 2-3 3 / степени 2,6 - 1 / 2,4 Аллергические проявления 28 / 24,3 15 / 44,1 Гипотрофия всего 48 / 41,7* 28 / 82,4* Гипотрофия 1 степени 43 / 37,3* 21 / 61,7* 15 / 35,7 Гипотрофия 2-3 степени 5 / 4,3* 7 20,5* 2 Пороки развития из них: 11 / 9,5 4 / Пороки сердца 2 / 1,7 1 / 2,9 Пороки челюстно-лицевые 2 / 1,7 - 2 / 4,8 Порок бронхов/легких 3 / 2,6 - - Порок кишечника 1 / 0,08 1 / 2,9 - Пороки мочеполовой системы + 3 / 2,6 крипторхизм 2 / 5,9 3 / 7,1 Анемия 21 / 18,2* 16 / 10 / 23,8 Рахит 1-2 степени 13 / 11,3* 9 / 26,4* Носительство Ат к сформировали гепатит С ** º РХ2 <0,01 HCV 106/ 92,2 8 / 7,55* ♦ Р Х2<0,001 7 / / 11 / 26,2 17 / 40,5 11,8 / 4,8 10 / 23,8 5 / 11,9 47,0* 4 / 9,5 14 - ♦ 34 / 100 9 / 26,5* / 33,3 ♦ * РХ2 <0,05 Анализ показывает (табл.7), что у ВИЧ-инфицированных детей с рождения отмечается снижение противоинфекционного иммунитета, о чем свидетельствует существенно более частая заболеваемость вирусными и бактериальными инфекциями, которая и по частоте и по тяжести достоверно выше, чем у детей с R -75. Повторные инфекционные процессы отмечалась у половины ВИЧ-инфицированных: у 17,9% - повторные ОРЗ, 26 характеризовавшиеся затяжным течением и в 10,7% бактериальными осложнениями в виде пневмонии; у 7,1% - рецидивирующая герпесвирусная инфекция с поражение кожи и слизистых, у 3,6% - врожденный токсоплазмоз и цитомегаловирусная инфекция, рецидивирующая гнойная инфекция в виде фурункулеза - у одного ребенка. Следует отметить, что на первом году жизни заболеваемость и у детей с R-75 и ВИЧинфицированных была достоверно выше, чем в последующие 2 года, что, видимо, связано с воздействием совокупности факторов в этот период жизни (множественные контакты с другими детьми и взрослыми, искусственное вскармливание, проявления рахита, последствия воздействия других внутриутробных инфекций). В дальнейшем, часть этих факторов нивелируется, дети во всех группах к 3-ем годам начинают болеть существенно реже (р<0,05). Однако заболеваемость детей с В-23 на 2 и 3 годах жизни была достоверно выше, чем у детей с R-75, находящихся в тех же условиях проживания (тот же дом ребенка) (на втором году жизни у детей с В-23 - 4,50±0,46 заболеваний в год, в группе R-75 – 3,17±0.25, p<0,05, на третьем году жизни соответственно – 3,09±0,32 и 2.07±0.20, р<0,05). Более высокая заболеваемость у детей с В-23 свидетельствует о функциональных нарушениях клеточного иммунитет, так как существенного дефицита количества клеток в этот период времени у них не наблюдалось, что подтверждается лабораторными исследованиями, представленными далее. Таблица 7 Заболеваемость детей в течение года (ретроспективный анализ) Группы детей Число заболеваний на протяжении года жизни 0-1 год 1-2 года 2-3 года 3-4 года В-23 (n=34) 4,52 ± 0,41* 4,5±0,46•** 3,09±0,32*• ** 1,75±0,19*• R-75 (n=115) 3.17±0.25º ** 3.65±0.25 2.07±0.2 º ** ГС (n=42) 3.96±0.51● 3.27±0.45 2.08±0.21 1.60±0.10● •* º, ** р<0,05 – различия внутри группы, в зависимости от возраста ** р<0,05 – различия между группами в соответствующем возрасте Период относительного благополучия по интеркуррентным заболеваниям в возрасте старше 1 года и, по-видимому, до формирования СПИДа, связан с тем, что у большинства детей с В-23 довольно длительное время отсутствует выраженное снижение CD4+, т.е. иммуносупрессия. Таким образом, дети с В-23 имеют определенные особенности в состоянии здоровья: недоношенность, гипотрофию, дисгармоничное развитие, врожденные аномалии, более частую инфекционную заболеваемость, в том числе реализацию гепатита С. Выявленные клинические проявления не являются строго специфичными для ВИЧ-инфекции и могут быть обусловлены другими факторами, поскольку матери этих 27 детей страдали также наркоманией, табакокурением и рядом других инфекционных, а также соматических и гинекологических заболеваний. Однако, учитывая то, что анамнез женщин, дети, которых находились под наблюдением в доме ребенка, был сходным как в группе с R-75, так и с В-23, а в состоянии здоровья детей есть существенные различия, то можно говорить, что перинатальное инфицирование ВИЧ приводит к развитию симптомокомплекса характерного для манифестных форм внутриутробных инфекций [Орехова К.В., 2002]. 3.2. Исходный иммунный статус детей рожденных от ВИЧ-инфицированых матерей. Изучение исходного иммунологического статуса (табл.8) у детей проведено до 1 вакцинации АКДС в возрасте 3-8 мес. (в дальнейшем, когда был подтвержден, диагноз были сформированы группы В-23 и R-75). Результаты сопоставляли с группой сравнения, обследованной в эти же сроки. У детей с R-75 исходные показатели клеточного звена иммунитета значительным образом не отличались от группы сравнения и соответствовали возрастной норме. Общий пул иммуноглобулинов у этих детей также как в группе сравнения был умеренно снижен. Некоторые авторы (Быков А.А. и др., 2004) рассматривают этот факт как скомпрометированный иммунный статус. Предполагают, что, не смотря на то, что ВИЧинфекция не реализовалась, поскольку сила иммунного ответа генетически детерминирована, иммунная система таких детей не способна даже при наличии активной антигенной стимуляции на достаточном уровне вырабатывать иммуноглобулины, а следовательно, антитела. По наблюдению этих авторов, на фоне слабого иммунного ответа в ряде случаев отмечается нарастание клинических симптомов, не связанных со специфической инфекцией - повышенная заболеваемость вирусными и бактериальными инфекциями на первом году жизни, по сравнению с популяцией. Однако явление повышенной инфекционной заболеваемости характерно для детей с любыми внутриутробными инфекциями и является одним из ее признаков. Кроме того, явление младенческой гипоиммуноглобулинемии многими авторами (Дранник Г.Н., 2003), считается характерным для большинства детей в популяции, является транзиторным и рассматривается как физиологический вариант нормы в данной возрастной категории. 28 Таблица 8 Исходные иммунологические параметры детей с перинатальным контактом, ВИЧинфицированных и группы сравнения Показатели Лейкоц. х10 /л 9 Группы пациентов R-75 (n=47) B-23 (n=28) 9,09±0,77 11,25±0,79 Лимфоциты, % 60,84±3,60 Лимф. х109/л 5,25±0,39 CD3+, % 61,84±2,76 CD3+ х109/л 3,25±0,28 CD4+, % 40,11±2,74** CD4+ х109/л 2,09±0,20 CD8+, % 21,53±1,09** 9 CD8+ х10 /л 1,08±0,07 CD4+/CD8+ 1,86±0,21 CD20+, % 14,32±1,22 9 CD20+ х10 /л 0,78±0,09 IgA г/л 0,28±0,04♦♦ IgM г/л 0,98±0,12 IgG г/л 4,71±0,07♦♦ * **Р<0,05 , р<0,01 , ♦ ♦♦p<0,001 Дети, с подтвержденным 51,81±4,38 5,58±0,57 63,6±3,20 3,58±0,43 26,33±3,35* ** 1,64±0,50 34,44±2,67* ** 1,92±0,19 0,69±0,08* 19,75±7,14 0,98±0,35 1,53±0,04♦ ♦♦ 1,89±0,05 12,66±0,09♦ ♦♦ ВИЧ-инфицированием, ГС (n=42) 11,82±1,57 59,64±4,97 6,97±0,99 60,43±3,50 4,16±0,52 36,29±3,25* 2,61±0,45 25,14±2,26* 1,68±0,22* 1,56±0,27* 12,71±2,93 0,94±0,29 0,37±0,10♦ 0,78±0,13 3,57±0,57♦ имели ряд исходных иммунологических особенностей, хотя среди наблюдаемых нами ВИЧ-инфицированных не было больных СПИДом, и большая часть из них, как указывалось в главе материалы и методы, относилась к категории А1 или А2 (в соответствии с классификацией CDC). В этой группе отмечались изменения клеточных показателей. Абсолютный и относительный уровень зрелых Т-лимфоцитов был несколько ниже, чем в группе сравнения. Количество зрелых Т-лимфоцитов (CD3+) было снижено преимущественно за счет CD4+ субпопуляций лимфоцитов, количество которых (26,33±3,35%) было достоверно меньше (p<0,05), чем в группе контроля (36,29±3,25%) и в группе с R-75(40,11±2,74%). В тоже время и абсолютное и относительное содержание CD4+ лимфоцитов было в пределах нижней границы нормальных возрастных показателей (26,33±3,35%, 1,64±0,50х109/л), что в соответствии с классификацией СДС, свидетельствует об отсутствии иммуносупрессии. Известно, что относительное содержание CD4+ лимфоцитов у детей подвергается меньшим колебаниям, чем абсолютное их число, которое зависит от общего количества лимфоцитов. Поэтому при решении вопроса о вакцинации живыми вакцинами детей с ВИЧ-инфекцией мы ориентировались в первую очередь на процентное содержание иммунокомпетентных клеток. 29 Показатели гуморального иммунитета у ВИЧ-инфицированных имели также существенные отличия. Количество В-лимфоцитов было несколько выше, чем в группе сравнения и у детей с перинатальным контактом. У этих детей выявлялась гипериммуноглобулинемия, сохранявшаяся на протяжении всего периода наблюдения. Количество общего пула IgG (12,66±0,99 г/л) было в 3-4 раза выше, чем у детей с R75(4,71±0,07 г/л, р<0,001) и в группе сравнения (3,57±0,57 г/л, р<0,001). Показатели IgA в 5,6-4,1 раза превышали аналогичные показатели в группе R-75 (1,53±0,04 и соответственно 0,28±0,04 г/л, р<0,001 ) и контроля (0,37±0,10г/л, р<0,001), уровень IgM был выше в 1.9-2,4 раза (1,89±0,50, и соответственно -0,98±0,12 и 0,78±0,13 г/л, р<0,01). Повышенное содержание IgG является и компенсаторной реакцией при снижении функциональной активности клеточного иммунитета, и патологической реакцией, т.к. высокое содержание IgG способствует образованию ЦИК, что может поддерживать нарушение здоровья детей, задержку психофизического гепатоспленомегалии. Изменения развития, появление гуморального звена лимфоаденопатии иммунитета и соответствуют описываемой в литературе дисфункции В-лимфоцитов у детей с внутриутробным инфицированием ВИЧ (Борисова А.М. 1993, Brucrmann Ch. 1988). Выявленные особенности иммунного статуса – снижение числа CD4+ при гипериммуноглобулинемии, в первую очередь, высокие исходные показатели IgG, можно использовать, как косвенный критерий, позволяющим инфицированной матерью, иммунологических маркеров. заподозрить на раннем ВИЧ-инфекцию этапе, до у ребенка, появления рожденного специфических 30 ГЛАВА 4. КЛИНИКО - ИММУНОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ВАКЦИНАЛЬНОГО ПРОЦЕССА ПРИ ВВЕДЕНИИ ЖИВЫХ ВАКЦИН У ВИЧИНФИЦИРОВАННЫХ ДЕТЕЙ, ДЕТЕЙ С ПЕРИНАТАЛЬНЫМ КОНТАКТОМ И ГРУППЫ СРАВНЕНИЯ. 4.1. Клиническая характеристика и эффективность вакцинации против туберкулеза Клинические проявления вакцинального процесса при прививках туберкулеза оценивали ретроспективно. Профилактику туберкулеза против осуществляли вакциной БЦЖ-М. В родильном доме БЦЖ получили 4 детей, у троих из них реализовалась ВИЧ-инфекция. В доме ребенка вакцинация БЦЖ-М проведена 21 ВИЧ-инфицированному ребенку. Таким образом, привито против туберкулеза 24 ребенка с В-23. В группе с R-75 в роддоме прививку БЦЖ получил 1 ребенок, в доме ребенка в возрасте 6-12 месяцев БЦЖ-М вакцина введена 37 детям. При противотуберкулезной вакцинации в доме ребенка всем детям предварительно проводили пробу Манту с 2 ТЕ. В группе детей с В-23 и R-75, привитых БЦЖ-М не было отмечено никаких необычных поствакцинальных реакций и поствакцинальных осложнений. Через 1 год после прививки оценены рубчики и проведена реакция Манту для анализа выработки противотуберкулезного иммунитета. Обследовано 18 из 24 детей с В-23 и 22 из 37 из группы R-75. В группе ВИЧ-инфицированных у 16,7% (3 из 18 детей) не сформировался рубчик в месте введения вакцины, что не отличается достоверно от популяции здоровых детей (до 10%). У 10 из 18 детей (55,6%) через год после прививки реакция Манту была отрицательна, не смотря на наличие рубчика, что достоверно чаще, чем в популяции (не более 25-30%). В группе R-75 все сформировали рубчик после вакцинации. Реакции Манту через год после вакцинации БЦЖ-М оценены у 14 детей, из них отрицательные результаты у 6 (42,8%), что также выше, чем в популяции. Таким образом, введение БЦЖ –М вакцины безопасно, как для ВИЧ- инфицированных детей, при отсутствии у них иммунодефицита, так и для детей из группы R-75 и приводит к образованию рубчика не реже, чем в популяции. Отсутствие ответа на иммунизацию через 1 год после прививки, оцениваемое по пробе Манту с 2 ТЕ возможно обусловлено иммунологическими особенностями детей В-23. Формирование ответа на БЦЖ-М у них может происходить в более позднем возрасте за счет сниженной функциональной активности клеточного иммунитета или клеточная сенсибилизация к туберкулину сформировалась, но на низком уровне и для выявления иммунного ответа 31 необходимо использовать туберкулин более высокой концентрации. В зарубежной литературе имеются рекомендации для проведения кожного теста с 5 ТЕ [Foudrinier F.,2003]. Для оценки эффективности и необходимости вакцинации против туберкулеза были проанализированы в сравнении данные по 37 ВИЧ-инфицированным детям из специализированного дома ребенка г. Санкт-Петербурга и данные по 15 ВИЧинфицированным детям, полученные в рамках совместной научно-практической работы с НИИ иммунологии (г. Москва). Из 15 ВИЧ-инфицированных детей, у 9 (60,0%) родители болели туберкулезом, дети от туберкулеза в роддоме привиты не были, так как было известно о ВИЧ-инфекции матери. У 3 из 9 (33,3%) до года, при контрольной реакции Манту в 6 месяцев, выявлено тубинфицирование. Таким образом, риск инфицирования туберкулезом детей В-23 –высокий. Это, не смотря на меньшую, чем у здоровых эффективность иммунизации (по стандартной реакции Манту), определяет эпидемиологическую необходимость их иммунизации уже в родильном доме, при отсутствии стандартных противопоказаний к БЦЖ-М вакцине. 4.2 Клиническая характеристика коревого вакцинального процесса Иммунизацию против кори и паротита проводили как раздельно моновакцинами, так и с использованием дивакцины. Клинические результаты при использовании паротитной вакцины не отличаются от полученных в исследовании при коревой вакцины. Поэтому более подробное изучение было посвящено безопасности и эффективности коревого вакцинального процесса. Это обусловлено еще и тем, что коревая вакцина обладает остаточным иммуносупрессивным действием более выраженным, чем другие живые аттенуированные вакцины и результаты, полученные при ее изучении могут быть интерпретированы на паротитную и краснушную вакцинации. Против кори было привито 34 ребенка с В-23, 37 из группы перинатального контакта и 42 из группы сравнения. Сравнительная характеристика клинического течения вакцинального процесса представлена в таблицах 9,10. Таблица 9 . Характеристика коревого вакцинального процесса у детей с различным состоянием здоровья Группы Число детей R-75 37 Течение поствакцинального периода при введении коревой вакцины (абс / %%) Гладкое течение Осложненное до 14 Осложненное до 14 дня дня с 14 по 30 дни 29 78,4 8 21,6 6 /37 16,2 32 В-23 ГС 34 42 26 32 76,2 76,1 8 10 23,8 23,9 6/34 6 /42 17,6 14,2 Таблица 10. Характеристика вакцинального процесса у детей с различным состоянием здоровья привитых против кори Группы детей Число детей R-75 В-23 ГС 29 26 32 Характеристика гладкого вакцинального процесса (нормальные вакцинальные реакции) Бессимптомное слабые средние сильные абс % абс % абс % абс % 27 93,2 1 3,4 1 3,4 0 0 20 76,9 0 0 3 11,55 3 11,55 28 87,5 3 9,4 0 0 1 3,1 Течение вакцинального периода оценивалось в течение 30 дней после вакцинации. В группе детей с R-75 коревой вакцинальный процесс был гладким у 78,4% и бессимптомным у 93,2 % привитых. Общие слабые нормальные вакцинальные реакции отмечались у 1 ребенка на 9 день после прививки, сохранялись на протяжении 2 дней с субфебрильной температурой. Средние вакцинальные реакции - также у 1 ребенка на 9 день после прививки, сохранялись 3 дня и проявлялись в виде катарального синдрома (заложенность носа, гиперемия зева) в сочетании с температурой 38,5 С. Сильных реакций в этой группе детей отмечено не было. Наслоение интеркуррентных заболеваний (осложненное течение вакцинации) развилось у 8 (21,6%) детей в периоде разгара вакцинального процесса (до 14 дня) и у 6 детей (16,2%) на более поздних сроках (у 5 из них отмечалась симптоматика с периода разгара). У всех детей диагностировано острое респираторное заболевание с клиникой ринита, ринофарингита, у 1 осложнившееся отитом и у 1 обструктивным бронхитом. Следует отметить, что осложненное течение после 1 ревакцинации АКДС, которую дети получали практически в том же возрасте, развивалось лишь у 3,3% привитых, что достоверно реже (р<0,01). Таким образом, можно говорить, что введение живой коревой вакцины оказывает временное иммуносупрессивное действие, проявляющееся большей частотой наслоения интеркуррентных инфекций в поствакцинальном периоде. Анализ клинического течения ПВП у детей с В-23 показал, что гладкое течение коревого вакцинального процесса регистрировали у 76,2% и бессимптомное у 76,9%. Слабые общие вакцинальные реакции в нашем наблюдении не отмечались. Средние вакцинальные реакции отмечались у 3 детей (9,4%) в виде повышения температуры до 37,6-38,5С на 10-12 день после вакцинации. Сильные реакции также у 3 детей на 10-11 33 день в виде лихорадки до 39,0оС державшейся в течение 1-3 -х суток. Общее число средних и сильных реакций у детей с В-23 было в 6 раза выше, чем в группе R-75 (18,8% и 3,4%) и достоверно выше, чем в группе сравнения (18,8 % и 2,9%, р<0,01). Осложненное течение ПВП в первые 2 недели после прививки в виде наслоения интеркуррентных заболеваний было отмечено у 8 детей (23,8%). С 15 дня заболели еще 4 детей, а двое продолжали болеть и после 14 дня прививки. Таким образом, в течение месяца после коревой прививки заболело 10 детей (29,4%). У 3 человек (30,0%) это были ОРВИ, а у 7 (70,0%) - бактериальные инфекции (у 3 детей - бронхиты, у 3 - обострение рецидивирующих отитов, и у 1 – рецидивирующего гнойного аденоидита). Частота осложненного течения при коревой прививке у детей с В-23, также как в группе R-75, была достоверно выше, чем при ревакцинации АКДС (23,8% и 8,8% соответственно, Р<0,05). В группе сравнения коревой вакцинальный процесс был гладким у 76,1% и бессимптомным у 87,5% привитых. Общие слабые нормальные вакцинальные реакции отмечались у 3 детей на 9-11 день после прививки, сохранялись на протяжении 2-4 дней и проявлялись субфебрильной температурой, ринитом, кашлем, конъюнктивитом. Сильная реакция у 1 ребенка на 9-11 день в виде лихорадки до 38,7-39,0оС и катарального синдрома со стороны верхних дыхательных путей сохранялась в течение 2-х суток. Осложненное течение ПВП - наслоение интеркуррентных заболеваний развилось в периоде разгара вакцинального процесса (до 14 дня) у 10 (23,9 %) детей и у 6 (14,2%) на более поздних сроках. В структуре осложненного течения частота бактериальных и вирусных инфекций была практически одинаковой, что не различалось с группой детей В23. Бактериальные заболевания отмечались в 52,8 % (у 23,5% -бронхит, у 17,6% отит, у 11,7% -фурункулез и пиодермия), вирусные в 38,3% (у 32,5% детей - ОРВИ, у 5,8% острый фарингит с конъюнктивитом). В 8,9% случаев осложненное течение проявлялось обострением предшествующего атопического дерматита. Также как и у двух других групп частота осложненного течения вакцинации при коревой прививке была достоверно выше, чем после 1 ревакцинации АКДС (23,9% и 7,1% соответственно, р<0,05). Таким образом, у детей всех групп осложненное течение коревой вакцинации встречается существенно чаще, чем после введении АКДС, что отражает временное иммуносупрессивное воздействие коревого вакцинального вируса, остаточный иммуносупрессивный эффект которого, направленный на Th клетки был показан ранее многими авторами (Зверев и др.2004, Ward). Не смотря на то, что у детей с В-23 осложненное течение вакцинального периода отмечается не чаще, чем у группы R-75 и группы сравнения, но клинические проявления заболеваний значительно разнятся. Так, в группе R-75 преобладают вирусные инфекции (6 34 из 8 – 75%), а в группе В-23 – бактериальные (7 из 10 – 70 %). Выраженный вакцинальный процесс с развитием реакций средней силы и сильных возникает у них также в 3-6 раз чаще, чем в группе сравнения и у детей с R-75. Такая особенность течения нормального и осложненного течения коревой вакцинации у детей с В-23 может быть обусловлена усугублением их исходной иммуносупрессии под воздействием коревого вакцинального вируса. В результате формирующейся временной иммуносупрессии на разгаре вакцинации более активно размножается вакцинный вирус, что приводит к клинически более выраженному нормальному вакцинальному процессу, а также обострению существующих до этого очагов бактериальной инфекции. Кроме того, как было показано в главе 3, у детей с В-23, в отличие от детей с R-75 и группы сравнения, с течением времени происходит снижение числа Th клеток. Сочетание этих двух факторов (иммуносупрессивное действие вакцинного вируса и снижение клеточного иммунитета) определяет особенности клинических проявлений коревой вакцинации у ВИЧ-инфицированных детей. Таким образом, вакцинация против кори ВИЧ-инфицированных детей не менее безопасна, чем у детей с перинатальным контактом и детей, рожденных не инфицированными женщинами. У большинства из них протекает бессимптомно и по частоте наслоения интеркуррентных инфекций не отличается от групп сравнения. Однако структура осложненного течения и клиника вакцинального процесса существенно отличается. Это определяет необходимость назначения одномоментно с иммунизацией препаратов, предупреждающих развитие осложненного течения и контролирующих интенсивность размножения вакцинного вируса, например, интерферонов [Ярулина Г.Д. 2004]. Возможным вариантом является назначение антиретровирусной терапии у детей с высоким уровнем вирусной нагрузки, при отсутствии клеточного иммунодефицита. В других странах имеется такой небольшой позитивный опыт по иммунизации против краснухи ВИЧ-инфицированных на фоне специфической терапии [Mylena Lima et al 2004 , Berkelhamer S, et al 2001]. 4.2. Иммунологическая характеристика коревого вакцинального процесса С целью оценки иммунологической безопасности иммунизации и влияния живой коревой вакцины на исходный иммунологический статус у детей разных групп было проведено лабораторное обследование на 14 и 45 дни после прививки (табл. 11,12,13). У детей группы R-75 отмечается достоверное снижение числа лейкоцитов в поствакцинальном периоде (10,44±0,28 и 8,81±0,29х109/л соответственно, p<0,05). Это может быть связано с тем, что в лейкоцитах (макрофагах и дендритных клетках) первично 35 размножается вирус вакцины и за счет частичной гибели этих клеток путем апоптоза, а также за счет их привлечения в лимфоузлы, где происходит праймирование лимфоцитов антигенпрезентирующими клетками, их число в циркуляции снижается [S. SchneiderSchaulies et al., 2002; J. Ryon et al, 2002]. Относительное число лимфоцитов увеличивается, при том, что абсолютное количество снижается. Отмечается достоверное увеличение относительного (64,6±1,10 и 68,3±0,95% соответственно, p<0,05) и тенденция к увеличению абсолютного числа Т-клеток (СD3+). Увеличивается относительное содержание обоих субпопуляций Т-клеток и СD4+(38,64±0,9 и 43,04±0,50% соответственно, p<0,05) и СD8+ (число последних к 45 дню возрастает достоверно с 24,2±0,43 до 26,9±0,55%, p<0,05), однако абсолютное их количество существенно не меняется. Имеется некоторая тенденция к уменьшению абсолютного числа СD4+ и увеличению СD8+ к 45 дню после прививки. Соответственно это не отражается и на соотношение этих иммунорегуляторных популяций – КСD4+/СD8+. Таблица 11 Динамика субпопуляционного состава лимфоцитов и общего пула иммуноглобулинов при коревой вакцинации у детей группы R-75 (n=37) Динамика иммунологических показателей Показатели До прививки 14 день 45 день Лейк х109/л 10,44±0,28* 8,92±0,38* 8,81±0,29* Лф.% 58±0,96* 64±1,26* 61,2±0,82 Лф. х109/л 6,14±0,19 5,66±0,24 5,34±0,15 CD3+ % 64,6±1,10* ** 68,1±0,96* 68,3±0,95** 9 СD3+ х10 /л 3,39±0,27 3,87±0,19 3,47±0,17 СD4+ % 38,64±0,9* 43,04±0,50* 40,90±0,64 9 СD4+ х10 /л 2,41±0,09 2,37±0,12 2,19±0,07 СD8+ % 24,2±0,43* 25,7±0,54 26,9±0,55* 9 СD8+ х10 /л 1,35±0,04 1,46±0,07 1,43±0,05 СD4+/СD8+ 1,55±0,06 1,6±0,03* 1,47±0,06 СD20+ % 24,1±0,52* 20,2±0,60* 21,52±0,60 9 СD20+ х10 /л 1,22±0,09 1,12±0,05 1,12±0,04 Ig A в г/л 0,39±0,07* 0,86±0,05* ** 0,36±0,04* ** Ig M в г/л 1,17±0,05 1,32±0,05 1,30±0,06 IgG в г/л 9,77±0,46* 7,12±0,19* 8,86±0,49 * ** p<0,05 (между соответствующими показателями в динамике исследования) Изменение числа СD4+ (Т-хелперов), видимо, связано с их миграцией в лимфоузлы, где они определяют активацию АГ - специфических В - лимфоцитов и их переход в АТ продуценты (плазматические клетки). Число В-клеток достоверно снижается к 14 дню и остается сниженным до 45 дня по сравнению с исходными данными (24,1±0,52 и 36 20,2±0,60% соответственно, p<0,05) за счет их централизации из периферического русла в лимфоузлы. Об активации В-клеток свидетельствует и достоверное увеличение общего пула иммуноглобулинов А (0,39±0,07 и 0,86±0,05 г/л соответственно, p<0,05) и тенденция к увеличению IgМ к 14 дню после прививки. При этом достоверно снижается Ig G (9,77±0,46 и 7,12±0,19г/л соответственно, p<0,05). В ходе вакцинального процесса в группе детей В-23 динамика лейкоцитов и общего пула лимфоцитов не отличалась от группы R-75, но изменения были менее выраженными. У них достоверно снижалось относительное число СD4+клеток (30,5±1,36 и 26,9±1,08% соответственно, p< 0,05), при достоверном увеличении СD8+ лимфоцитов (35,3±1,37 и 40,1±1,99% соответственно, p<0,05). Это отражается на соотношении иммунорегуляторных популяции и достоверно снижается КСD4+/СD8+(0,94±0,06 и 0,76±0,05 соответственно, p<0,05). Таблица 12. Динамика субпопуляционного состава лимфоцитов и общего пула иммуноглобулинов при коревой вакцинации у детей группы В-23 (n=34) Показатели Лейкоц. х109/л Лф.% Лф. х109/л СD3+ % СD3+ х109/л СD4+ % СD4+ х109/л СD8+ % СD8+ х109/л СD4+/СD8+ СD20+ % СD20+ х109/л Ig A в г/л Ig M в г/л IgG в г/л Динамика иммунологических показателей До прививки 14 день 10,7±1,26 9,47±1,32 51,8±1,84 50,4±1,37 4,72±0,26 5,55±0,33 69,0±1,12 67,0±1,31 3,27±0,19 4,07±0,17 30,5±1,36* 31,0±0,90 1,44±0,11 1,81±0,08 35,3±1,37* 35,9±1,39 1,16±0,09 1,55±0,08 0,94±0,06* 0,86±0,05 21,04±1,08* 20,8±0,67 1,07±0,08* 1,35±0,08 1,02±0,05* 1,53±0,19 1,18±0,01* 1,68±0,16 12,72±0,16 13,09±0,61 45 день 8,9±1,08 50,9±1,85 4,95±0,47 68,6±1,47 3,32±0,35 26,9±1,08* 1,30±0,11 40,1±1,99* 1,38±0,25 0,76±0,05* 16,52±1,01* 0,77±0,06* 1,98±0,27* 1,77±0,16* 13,9±1,10 * p< 0,05 (между соответствующими показателями в динамике исследования) Таким образом, у этой группы детей вакцинный вирус вызывал состояние временной иммуносупрессии, которое некоторые авторы считают характерным для вакцинации кори [Ляшенко В.А., 1996; Зверев В.В., 2002]. Согласно этим работам, дисбаланс в Тh1/Тh2 звеньях иммунитета менее длительный, чем при коревом инфекционном процессе и его восстановление происходит быстрее – через 2-3 недели после прививки [Ward B., 1993; 37 Gans H.A. et al, 1999]. В группе детей с В-23 снижение СD4+ и преобладание СD8+ субпопуляций сохранялось и на поздних сроках – на 45 день после прививки, что, возможно, связано с их исходными особенностями (преобладанием супрессорноцитотоксической субпопуляции над хелперной). У детей с В-23, так же, как и в группе R75, имеет место достоверное снижение В-лимфоцитов (21,04±1,08 и 16,52±1,01% соответственно, p< 0,05). Выявленные особенности в динамике субпопуляций лимфоцитов – увеличение числа СD8+ клеток, при отсутствии увеличения В-лимфоцитов более характерны для иммунологических изменений при коревой инфекции, чем при вакцинальном процессе [Ryon J. et al., 2002]. Это также свидетельствует об иммуноссупресивном действии аттенуированного коревого вируса на иммунную систему детей с ВИЧ-инфекцией, что может определять недостаточную эффективность специфического антительного ответа при вакцинации, несмотря на достаточную функциональную активность В-лимфоцитов, о которой свидетельствует увеличение общего пула всех иммуноглобулинов. Таблица 13 Динамика субпопуляционного состава лимфоцитов и общего пула иммуноглобулинов при коревой вакцинации у детей группы сравнения (n=42) Иммунологические показатели в динамике коревой вакцинации Показатели До прививки 14 день 45 день Лейкоц х109/л 9,20±0,32* 7,27±0,22* 8,49±0,23 Лф. % 53,4±1,40 55,12±1,56 55,4±1,24 Лф. х109/л 4,91±0,22 3,93±0,62 4,66±0,16 СD3+ % 47,0±1,23 47,7±1,13 50,5±1,13* СD3+ х109/л 2,32±0,13* 1,87±0,09* 2,46±1,04 СD4+ % 31,45±0,83 28,96±0,94 28,52±1,16 9 СD4+ х10 /л 1,75±0,11* ** 1,18±0,06* 1,21±0,06** СD8+ % 22,05±1,22 22,1±1,21 25,3±0,96 9 СD8+ х10 /л 1,15±0,07 0,96±0,07 1,17±0,06 СD4+/СD8+ 1,24±0,11 1,11±0,29 0,94±0,11 СD20+ % 16,7±0,74* 13,5±0,73* ** 16,8±0,71** СD20+ х109/л 0,86±0,05* 0,56±0,04* 0,76±0,04 Ig A г/л 0,85±0,05 0,83±0,03 0,81±0,03 Ig M г/л 0,98±0,02 1,11±0,02 1,09±0,02 IgG г/л 9,18±0,18 9,76±0,21 9,47±0,19 *,** p< 0,05 (между соответствующими показателями в динамике исследования) В группе сравнения число лейкоцитов также достоверно снижается к 14 дню (9,20±0,32 и 7,27±0,22 х109/л соответственно, p<0,05), но к 45 практически возвращается к исходному уровню, при этом относительное число лимфоцитов имеет тенденцию к увеличению. Абсолютное число лимфоцитов и всех субпопуляций повторяет динамику лейкоцитов. К 14 дню после прививки абсолютное число Т-лимфоцитов, СD4+ клеток 38 снижается достоверно (с 1,75±0,11 до 1,18±0,06 х109/л. и до 1,21±0,06 х109/л к 45 дню, p< 0,05), число СD8+ имеет некоторую тенденцию к снижению, но менее выраженную. Число В-клеток в группе сравнения к 14 дню достоверно снижалось (16,7±0,74 и 13,5±0,73 соответственно, p< 0,05) так же, как и в других группах, что закономерно для иммунологических реакций антителообразования. К 45 дню, в отличие от других групп, число их увеличивалось практически до исходного уровня. Такая динамика В-клеток, видимо, отражает особенность антителообразования в группе сравнения – более быстрый и интенсивный прирост специфических антител. Общий пул иммуноглобулинов практически не изменялся, в отличие от других групп детей, возможно, это связано с менее выраженной клеточной иммуносупрессией и отсутствием необходимости в компенсаторной активации % гуморального иммунного ответа. 50 CD4+ CD8+ CD4+ CD8+ CD4+ CD8+ CD4+ CD8+ CD4+ CD8+ 40 30 20 10 0 В-23 R-75 ГС с тимогеном повторн.вакц Рис. 1. Динамика CD4+ и CD8+ клеток при коревой вакцинации (до, на 14 и 45 дни) у детей разных групп. Таким образом, у всех групп детей коревая вакцинация приводит к развитию временной иммуносупрессии, однако в группе сравнения к 45 дню после прививки эти изменения полностью нивелируются, у детей с R-75 сохраняется лишь тенденция к снижению СD4+ и повышению СD8+, а в группе В-23 – даже на 45 день отмечаются выраженные иммунносупрессивные изменения. Выявленные иммунологические изменения, отличающие детей группы В-23 от двух других, определяют клинические проявления вакцинального процесса (достоверно большая частота бактериальных инфекций и выраженных вакцинальных реакций), описанные ранее и динамику антителообразования (замедленный синтез антител в низких титрах). 4.3. Специфическое антителообразование при коревой вакцинации У всех групп детей отмечалось нарастание титров АТ к 14 дню с достоверным увеличением к 45 (табл.14). В группе детей с перинатальным контактом 39 среднегеометрическая величина титров антител достоверно не отличалась от группы сравнения. У детей этой группы в первые 2 недели отмечалась тенденция к более низкому уровню антител, т.е. замедленное антителообразование, но это не повлияло на конечный их уровень. Аналогичная замедленная выработка антител с формированием высоких титров к 30-45 дню характерна для детей с поражением нервной системы и аллергическими заболеваниями [Марцишевская Е.А. 2001]. Таблица 14 Динамика среднегеометрической величины титров противокоревых антител у привитых детей группы Среднегеометрическая величина титров противокоревых антител в log2 До прививки 14 день 45 день 0±0 1,09±0,75 4,55±1,14 • 0±0 0,81±0,28* 2,13±0,33** • 0±0 1,94±0,17* 5,11±0,13** Р-75 В-23 ГС *,**,• Р<0,05 Таблица 15 Структура титров антител у детей разных групп на 14 день после коревой вакцинации. группы Р-75 (n= 28) В-23 (n=11) ГС (n= 42) Число детей с соответствующими титрами антител на 14 день после коревой прививки Незащитные-0 Минимальные титры 1:5- Титры более 1:10 1:10 17 60,7% 10 35,7% 1 3,6% 6 54,5% 3 27,3% 2 18,2% 17 40,5% 13 30,9% 12 28,6% В группе В-23 среднегеометрическая величина титров была достоверно ниже, чем в группе сравнения на все сроки обследования (на 14 день - 0,81±0,28 и 1,94±0,17, на 45 день - 2,13±0,33 и соответственно 5,11±0,13 log2, р<0,05). На 45 день после прививки у ВИЧинфицированных титры были достоверно ниже и по сравнению с группой R-75 (4,55±1,14 log2, р<0,05). Т.е. не смотря на сохранение функциональной активности В-лимфоцитов у пациентов с В-23, способность продуцировать специфические противокоревые антитела, в связи с подавлением функциональной активности клеточного звена иммунитета, была существенно ниже, чем в других группах. Уровень среднегеометрической величины в группах В-23 и R-75 был обусловлен большим числом детей, остававшихся серонегативными (табл. 15). К 45 дню после прививки (табл.16) в группе R-75, процент серонегативных детей не превышал 10%, а число лиц с низкими титрами составило 30,8%, 40 что соответствует структуре титров противокоревых антител при вакцинации детей с аллергией и поражением ЦНС. В группе с В-23 к 45 дню не выработали коревые антитела почти четверть привитых детей и более половины имели лишь минимальные защитные титры. Таким образом, у детей с В-23, к 45 дню после вакцинации число серонегативных (24,1% и 2,4%, Рх2 <0.05) и лиц с низкими титрами (62,1% и 9,5% ,Рх2 <0.01,) было достоверно выше, чем в группе сравнения. Таблица 16 Структура титров антител у детей разных групп на 45 день после коревой вакцинации. группы Р-75 (n=26) В-23 (n=29) ГС (n=42) Число детей с соответствующими титрами антител на 45 день после коревой прививки Незащитные-0 Минимальные титры 1:5- Титры более 1:10 1:10 2 7,7% 8 30,8% 16 61,5% 7 24,1%** 18 62,1%* 4 13,8% 1 2,4%** 4 9,5%* 37 88,1% **Рх2 <0,05, * Рх2 <0,01 Учитывая недостаточную иммунологическую эффективность коревой вакцинации у детей с В-23, обусловленную выраженной иммуносупрессией и подавлением СD4+ клеток, проведена работа по выбору метода иммунизации против кори, позволяющему получить большую иммунологическую эффективность. С этой целью 8 детей из группы В-23 привили против кори с предварительным использованием тимогена. Выбор тимогена был обусловлен механизмом его действия (нормализация функциональной активности и количества субпопуляции Т-лимфоцитов) [Смирнов B.C., 2004], а также результатами применения этого препарата при вакцинации против кори здоровых детей [Начарова Е.П., 2004]. Тимоген назначали в дозе 0,25 мг интраназально в течение 5 дней, затем после 5 дневного интервала проводили прививку против кори. Другой группе детей с В-23 (5 человек), оставшихся серонегативными после вакцинации, учитывая рекомендации ВОЗ, провели повторное введение коревой вакцины в той же дозе, по тем же принципам, что и при первичной иммунизации. Повторная прививка проведена через 6 -12 месяцев после первой, с предварительным неоднократным обследованием на коревые антитела для подтверждения отсутствия сероконверсии. Результаты представлены в таблице 17. 41 Таблица 17. Динамика антителообразования при вакцинации детей ВИЧ-инфицированных с применением тимогена и после повторной прививки. группы Среднегеометрическая величина титров противокоревых антител в log2 До 14 день 45 день 0±0 0,81±0,28* 2,13±0,33** (8 0±0 1,33±0,74 1,99±0,97* В-23 В-23 с тимогеном человек) В-23 повторно привитые (5 человек) 0±0 5,32±0,94* 7,52±0,65* ** *Р<0,05 ,** Р<0,01 При изучении результатов у данных групп, выявлены существенные различия в динамике и уровне титров специфических антител. У всех групп отмечалось нарастание титров АТ к 14 с увеличением к 45 дню. Однако через две недели после вакцинации среднегеометрическая величина титров в группе детей, получивших тимоген, почти в 2 раза превышает титры антител у привитых по общим принципам, а у детей вакцинированных повторно среднегеометрическая величина титров выше в 5 раз (5,32±0,94 log2 и 0,81±0,28 log2, р<0,01). 8 7 6 R-75 В-23 5 4 3 2 1 0 В-23 с тимогеном В-23повторно до прививки 14 день 45 день ГС Рис. 2. Динамика среднегеометрической величины противокоревых антител у детей разных групп. Оценка специфического иммунитета, проведенная через 45 дней после вакцинации кори выявила существенные различия в среднегеометрической величине титров антител у данных групп детей. Величина титров у детей привитых без тимогена была несколько выше, чем у детей, получивших курс тимогена, при этом, и те и другие, имели минимальный уровень специфических антител. Дети, получившие повторную вакцнацию, на 45 день после прививки имели среднегеометрическую величину титров антител 42 существенно более высокую (7,52±0,65), чем у привитых с тимогеном (1,99±0,97, р<0,05), привитых однократно (2,13±0,33, р<0,05), и даже, чем в группе сравнения (5,11±0,13 log2, р<0,05). В данной группе не отмечалось ни одного серонегативного ребенка. Таким образом, для увеличения иммунологической эффективности коревой вакцинации у ВИЧ-инфицированных детей необходимо использовать метод повторного введения коревой вакцины детям, оставшихся серонегативными через 6 месяцев после первой прививки. Введение тимогена до коревой вакцинации способствовало приросту антител на ранних сроках, но не вызывало достоверного увеличения числа лиц с сероконверсией и среднегеометрической величины титров к 45 дню. Для оценки такого влияния тимогена была проанализирована динамика иммунологических показателей в этой группе детей. После применения тимогена (табл.18) у ВИЧ-инфицированных детей отмечался рост числа лейкоцитов и за счет этого, не смотря на снижение относительного количества, прирост абсолютного числа лимфоцитов, преимущественно за счет Т-популяции. Снижались и СД4+ и CD8+, но в большей степени СД8+, что, по видимому позитивно повлияло на более интенсивное антителообразование у этих детей к 14 дню после прививки. Однако, дальнейшая динамика всех субпопуляций лимфоцитов (на 14 и 45 дни) практически не отличалась от группы детей, привитых без тимогена (табл.11) и даже имела место тенденция к снижению СД4+ клеток у пациентов, получавших тимоген на 14 день, в отличие от привитых без препарата (у детей без тимогена до прививки-30,5±1,36, на 14 день - 31,0±0,90%, в группе с тимогеном: до прививки -35,3±2,61%, на 14 день 34,0±2,24%). Введение тимогена вызывает кратковременное увеличение Тh, но повидимому, это исчерпывает их функциональные возможности и при введении антигена вакцины их способность реагировать на него становится еще менее адекватной, чем до стимуляции. Это реализуется в тенденции к более низкой среднегеометрической величине титров на 45 день у детей, получавших тимоген. Известно, что снижение способности реагировать на повторную стимуляцию, которую связывают со снижением продукции ИЛ2, характерно для ВИЧ-инфекции [Delfraissy J.F., 1999; Empson M., 1999]. Таким образом, введение тимогена для стимуляции специфического иммунитета ВИЧинфицированным детям при коревой вакцинации не является методом выбора, в отличие от детей с функционально полноценными СД4+ клетками. Повторное введение вакцины (табл.19) приводило к значительному приросту CD4+ клеток к 14 дню после прививки, что было параллельно интенсивному приросту специфических антител, но к 45 дню число Т-клеток достоверно снижалось, и антителообразование было менее интенсивным с 14 по 45 дни после прививки. При первом 43 введении вакцины более выраженный прирост антител наблюдался с 14 по 45 дни. Динамика CD8+ клеток была обратной - к 45 дню их число достоверно увеличивалось. В целом направленность изменений CD4+ и CD8+ субпопуляций повторяла выявленную при первом введении вакцины, но была более выраженной. Учитывая изменения Th к 14 дню и активное антителообразование к этому же сроку, можно думать, что иммунный ответ при втором введении вакцины осуществлялся по вторичному типу с включением Т-клеток памяти. По-видимому, первая встреча с антигеном вакцины запускает специфический иммунный ответ, но синтез антител происходит на минимальном, не выявляемом данным методом, уровне, а клетки памяти все же формируются. Таблица 18. Динамика клеточного звена иммунитета при коревой вакцинации ВИЧ-инфицированных детей, получавших предварительно тимоген Показатели Лейк х109/л Лф.% Лф. х109/л СD3+ % СD3+ х109/л СD4+ % СD4+ х109/л СD8+ % СD8+ х109/л СD4+/СD8+ СD20+ % СD20+ х109/л Иммунологические показатели в динамике коревой вакцинации у детей с В-23 получивших курс тимогена. До тимогена До прививки, 14 день после 45 день после после тимогена прививки прививки 10,9±1,28 13,8±1,99 10,6±1,4 10,3±1,96 60,7±4,45 56,6±4,19 51,5±1,71 55,3±8,71 6,58±0,71 7,91±1,79 5,32±0,6 4,96±0,57 71,6±1,85 70,6±1,67 68,1±1,45 71,0±1,21 4,69±0,52 5,57±1,24 3,62±035 3,55±0,45 35,3±2,61 35,0±1,47 34,0±2,24 30,3±2.0 2,38±0,32 2,07±0,25 1,73±0,21 1,54±0,25 38,7±2,30 27,67±0,46 28,0±1,04 32,4±2,94 2,02±0,21 1,74±0.27 1,61±0,15 1,65±0,26 1,21±0,21 1,28±0,1 1,26±0,08 1,10±0,15 21.7±1,49 22,0±0.6 23,0±0,89 18,0±1,2 1,43±0.22 1,24±0,2 1,43±0,12 0,99±0,06 Таблица 19. Динамика клеточного звена иммунитета при повторной коревой вакцинации ВИЧ-инфицированных детей Показатели Лейк х109/л Лф. % Лф. х109/л CD3+ % Динамика иммунологических показателей До прививки 14 день 9,35±0,53 8,77±1,62 48,0±3,84 55,7±4,87 4,46±0,11 4,73±0,44 59,3±2,76 68,5±3,04 45 день 10,1±1,54-1 48±8,83 4,95±1,42 64,5±3,32 44 СD3+ х109/л СD4+ % СD4+ х109/л СD8+ % СD8+ х109/л СD4+/СD8+ СD20+ % СD20+ х109/л *Р<0,05 2,7±0,15 30,5±1,53* 1,34±0,07 29,2±1,44* 1,31±0,01 1,04±0,03 23,3±3,63 1,06±0,12 3,26±0,46 40,3±1,72 1,85±0,2 29,0±3,09 1,49±0,24 1,43±0,19 19,5±3,28 0,91±0,16 3,1±0,75 25,2±1,12* 1,24±0,33 37,3±2,94* 1,79±0,43 0,68±0,07 20,7±2,6 1,09±0,44 Таким образом, введение коревой вакцины клинически и иммунологически безопасно и эффективно для ВИЧ-инфицированных детей. Поствакцинальный период у большинства из них протекает гладко и бессимптомно, и по выраженности нормального вакцинального процесса не отличается от детей группы R-75 и группы сравнения. Осложненное течение вакцинального периода у ВИЧ-инфицированных детей отмечается не чаще, чем у групп сравнения, но отличается по клиническим проявлениям заболеваний с преобладанием бактериальных инфекций. Выраженный вакцинальный процесс с развитием реакций средней силы и сильных возникает у них также в 3 раза чаще, чем в группе с R-75 и в группе сравнения. Клинически более выраженный нормальный вакцинальный процесс и обострение очагов бактериальной инфекции обусловлено временной иммуносупрессией на разгаре вакцинации. Это определяет необходимость назначения одномоментно с иммунизацией препаратов, предупреждающих развитие осложненного течения и контролирующих интенсивность размножения вакцинного вируса. Оценка специфического иммунитета выявила достоверные различия в среднегеометрической величине титров антител у всех групп детей. Отмечалось нарастание титров АТ к 14 с увеличением к 45, но среднегеометрическая величина титров в группе В-23 была достоверно ниже, чем в группе R-75 и ГС, что связано с подавлением функциональной активности клеточного звена иммунитета и супрессивным действием вакцинного вируса. Применение тимогена не оказало положительного результата на конечное антителообразование. Иммунологическая эффективность коревой вакцины была обусловлена повторной вакцинацией, в результате которой среднегеометрическая величина титров АТ была выше, чем в группе сравнения и R-75. Не исключено, что это обусловлено формированием иммунного ответа по вторичному типу. ЗАКЛЮЧЕНИЕ 1. Дети из группы R-75 могут быть привиты всеми вакцинами на общих основаниях. 2. Снижение числа CD4+клеток при гипериммуноглобулинемии следует использовать, как дополнительный критерий, позволяющий заподозрить ВИЧ-инфекцию у ребенка, 45 рожденного инфицированной матерью, на раннем этапе, до выявления специфических иммунологических маркеров. 3. Для профилактики инфицированным развития детям осложненного показано назначение течения вакцинации препаратов, ВИЧ- предупреждающих наслоение интеркуррентных инфекций. 4. ВИЧ-инфицированным детям для достижения иммунологической эффективности целесообразно проведение плановых прививок в максимально раннем возрасте, т.к. не смотря на усугубление функциональной недостаточности клеточного иммунитета в течение 2-2,5 лет после рождения, стадия иммунодефицита не развивается. Это определяет целесообразность введения вакцинации против туберкулеза в родильном доме. 5. Для достижения иммунологической эффективности при введении неживых вакцин детям из группы В-23 важно своевременно проводить полный комплекс прививок (вакцинацию и ревакцинацию). При использовании живых вакцин использовать дополнительное введение вакцины через 6 месяцев после первого с предварительным подтверждением отсутствия антител. Директор НИИДИ, чл-корр. РАМН, профессор, д.м.н. /В.В. Иванова/ 46 УКАЗАТЕЛЬ ЛИТЕРАТУРЫ. 1.Анохин В.А. Эффективность гуморальной специфической защиты при различных формах дифтерии. / В.А. Анохин, Г.Р. Фаткулина, Н.А. Сафина Н.А. и др.// Эпидемиология и инфекционные болезни. - 2004.-№1.-С.20-23 2.Архипова Е.И. Постановка диагноза: ВИЧ-инфекция / Е.И.Архипова О.В. Азовцева. Великий Новгород, 2005.-62с. 3.Афанасьева Е.С. Анализ влияния ВИЧ- инфекции на течение и исход беременности. / Е.С. Афанасьева, Р.Т. Полянская, В.Б.Ухай. - Сиб. Мед. обозрение. -2002. -№4. – С.5459. 4.Белозеров Е.С. ВИЧ- инфекция. / Е.С. Белозеров, Е.И. Змушко: - СПб.: Питер, 2003.364с. 5.Беляева В.В. Особенности профилактической работы по вопросам ВИЧ-инфекции на основе опыта работы центров СПИДа в России / В.В. Беляева // Эпидемиология и инфекционные болезни . -2004.- №4.- С.46 6. Бобкова М.Р. Лабораторная диагностика ВИЧ-инфекции у детей первого года жизни / М.Р. Бобкова // Клиническая лабораторная диагностика. - 2001.- № 2. - С. 2532. 7.Бобков А.Ф. Полиморфизм генов человека и ВИЧ-инфекция. / А.Ф.Бобков // Журнал микробиологии и эпидемиологии. - 2001.- №6.- С.82-87. 8. Бобков А.Ф. Молекулярно-генетическая характеристика ВИЧ-1 на территории России /А.Ф. Бобков, Е.Б. Казеннова, М.Р. Бобкова // Вестник РАМН. - 2002.-№8.-С.40-42. 9. Богословская Е.В. Отечественная ПЦР-тест-система для количественного опреднления РНК.ВИЧ в плазме крови / Е.В. Богословская // Эпидемиология и инфекционные болезни. - 2001.-№1.-С.40-43. 10. Борисова А.М. Клинико-иммунологические особенности течения ВИЧ-инфекции / А.М. Борисова, С.А. Макарова, В.Д. Проконенко // Иммунология. - 1993.-№ 6. - С.27-34. 11. Брико Н. И. Критерии оценки эффективности вакцинации / Н.И. Брико // Лечащий врач.- 2001. -№3.- С.64-70. 12. Быков А.А. Профилактика ВИЧ-инфекции и СПИДа /А.А. Быков.- Самара.: СИПКРО, 2002.- 226с. 13. Вельтищев Ю.Е. Иммунная недостаточность у детей / Ю.А. Вельтищев // Российский Вестник перинатологии и педиатрии.- 2004.-Т.49, №4.- С.4-10. 47 14. Волкова К.И. ВИЧ/СПИД, наркомания и их влияние на материнство / К.И.Волкова, А.Н. Кокосов, Н.А. Братенко // Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2000.- Т.45, №5.- С.38-45. 15. Воронин Е.Е. О критериях дигностики и прогноза ВИЧ-инфекции у детей 1-года жизни и особенностях их лечения /Е.Е. Воронин, Л.Ю. Афонина, Ю.А. Фомин; под. ред. А.Г. Рахманова // ВИЧ-инфекция. СПб.: Питер, 2004. С.324-332. 16. Глохвастова Е.Л. Клиника и лечение ВИЧ- инфекции / Е.Л. Глохвастова // Лечащий врач. - 2001.-№1.- С.17-22. 17. Гордон Ада, Алистер Рамсей. Вакцины. Вакцинация и иммунный ответ / Гордон Ада, Алистер Рамсей.- М.: Медицина, 2002.- 164с. 18. Горшкова Н.В. Клинико-эпидемиологическая характеристика ВИЧ- инфекции у детей с парентеральным путем инфицирования: автореф. дис. …канд.мед. наук. – СПб., 1998. -24с. 19. Гранитов В.М. ВИЧ-инфекция/ СПИД, СПИД-ассоциируемые инфекции и инвазии / В.М. Гранитов.- Н. Новгород.: НГМА, 2003.- 119с. 20. Деткова Н.В. Невирапин (вирамун)-препарат для профилактики передачи ВИЧ от матери к ребенку. / Н.В. Деткова и др. // Эпидемиология и инфекционные болезни. 2003.- №6.- С.55-57. 21. Деулина М.О. Показатели ЭЭГ у больных с ВИЧ-инфекцией на разных стадиях заболевания / М.О. Деулина, В.В. Беляева. // Эпидемиология и инфекционные болезни. - 1998.- №5.- С.45-47. 22. Дмитриев В.И. Особенности течения ВИЧ-инфекции у детей / В.И. Дмитриев, Т.Н. Платонова // Вопросы охраны материнства и детства. -1991. -Т. 36, №9.- С.3-8. 23. Доклад о глобальной эпидемии ВИЧ/СПИДа. Глобальный доклад ЮНЭЙДС 2004.w.w.w.hivrussia.org. 24. Запорожан В.Н. ВИЧ-инфекция в перинатологии / В.Н. Запорожан, Н.Л. Аряева.Киiв: Здоров:я, 2000.-186с. 25. Зверев В.В. Иммунная защита против кори / В.В. Зверев., Н.В Юминова. // Эпидемиология и вакцинопрофилактика. - 2002. -№6. - С.28-32. 26. Зверев В.В. Корь. Молекулярная генетика возбудителя, эпидемиология, специфическая профилактика / В.В. Зверев, С.Г. Маркушин, Н.В. Юминова.- СПб.: Изд-во. СПбГУ, 2004. - 110с. 27. Змушко Е.И. ВИЧ- инфекция: Рук. для врачей. / Е.И Змушко, Е.С.Белозеров; –СПб.: Питер, 2000. -320 с. 48 28. Иванов К. С. ВИЧ- инфекция: некоторые клинические и экспертно- диагностические аспекты / К.С. Иванов, Ю.В.Лозин, К.В. Жданов и др // Военно-медицинский журнал. 1994. -№1.- С.17-19. 29. Исаева Г.Н. Специальная антиретровирусная терапия у беременных женщин по предотвращению вертикальной ВИЧ - трансмиссии / Г.Н. Исаева, Е.Е. Воронин, А.Г.Рахманова // Тез. докл. 5-го Российского съезда инфекционистов. - М.,-1998.С.130-131. 30. Калинина Н.М. Иммунология ВИЧ-инфекции. / Н.М. Калинина, С.А. Кетлинский // Иммунодефицитные состояния . под ред. Смирнова В.С., Фрейдлин И.С. - СПб.: Фолиант, 2000,- с. 411-445. 31. Калинина Н. М. Новое в патогенезе ВИЧ- инфекции / Н.М. Калинина, А.Г. Рахманова // «Актуальные вопросы ВИЧ- инфекции» материалы конф.- СПб: ССЗ, 1997. - С.30-33. 32. Кастян И.Р. ВИЧ-инфекция у детей / И.Р. Кастян. - Челябинск, 2002.-19с. 33. Каткова И.В. Состояние иммунитета к дифтерии и столбняку / И.В. Каткова, Т.В. Субботина, З.А. Тафановская // Проблемы профилактической медицины. - 2000. -Вып. 3. -С.22-31. 34. Козлов В.К. Патогенез ВИЧ – инфекции. Возможности Иммунотерапии цитокинами / В.К. Козлов, В.Н. Егорова:- СПб.: Изд-во СПб. ГУ, 2001. -32с. 35. Козырев О.А.. Особенности клиники ВИЧ-инфекции у детей при внутрибольничном заражении / О.А. Козырев, Е.И. Змушко, Е.С. Белозеров // Актуальные вопросы ВИЧинфекции: - СПб.,1997.-с.22-23. 36. Коненков В.И. Анализ полиморфизма гена интерлейкина-4 у здоровых и ВИЧинфицированных лиц. / В.И. Коненков и др. // Журнал микробиологии эпидемиологии и иммунологии. - 2001.- №6. С.28-32. 37. Королева И.С. и др. Эпидемиологические особенности носительства Haemophilus influenzaе типа В / И.С. Королева и др. // Эпидемиология и инфекционные болезни. 2000.- №3.- С. 15-19. 38. Королюк А..М. Корь. Медицинская вирусология / А.М. Королюк.-Учеб.пособие.4.2. Воен.-мед акад. СПб.:- 2002-С.81-94. 39. Костинов М.П. ВИЧ-инфекция. Клинико-диагностические и лечебно- профилактические аспекты / М.П. Костинов, М.Н. Пануашвили, М.В. Сухинина. - М.: Медицина, 2004. - 246 с. 40. Костинов М.П. и др. Уровень антител к H. Infuenzae типа b у детей с соматической патологией в процессе вакцинации пркпаратом АКТ-ХИБ / М.П. Костинов и др. // Эпидемиология и инфекционные болезни. -2006 -№1.- С.53-55. 49 41. Ладная Н.Н. Распространение субтипов ВИЧ-1 в России. / Н.Н. Ладная, В.В. Покровский, А.Ф. Бобков // Эпидемиология и инфекционные болезни. - 1998.- №5.С.19-23. 42. Лобзин Ю. В. Руководство по инфекционным болезням / Ю.В. Лобзин.- СПб .: Фолиант , 2000.- 936с. 43. Лобзин Ю.В. ВИЧ-инфекция: клиника, диагностика, лечение. / Ю.В. Лобзин, К.В. Жданов, В.Л. Пастушенков.- СПб: ФОЛИАНТ, 2003. -133с. 44. Ляшенко В.А. Коревая иммуносупрессия в условиях инфекции и вакцинации // Иммунология. -1996.-№1. –С. 100-103. 45. Мазанкова Л.Н., и др. Особенности течения врожденной ВИЧ-инфекции / Л.Н. Мазанкова и др. // Мед. сестра.- 2003. -№4.- С.29-30. 46. Макарова В.И. Специфическая иммунопрофилактика инфекционных заболеваний / В.И. Макарова. - Архангельск.: СГМУ, 2004.-77с 47. Мартынов М.Н. Использование иммуноблота в диагностике ВИЧ-инфекции у детей, рожденных от ВИЧ-инфицированных матерей. / М.Н. Мартынов. М.Н. Иноградова, Н.М. Шевченко. // Бюллетень Лабораторной службы.-2003.-№10.-С.51. 48. Медуницын Н.В. Вакцинология / Н.В. Медуницын.- М.: Триада-Х, 1999. -272с. 49. Медуницын Н.В. Иммунопрофилактика управляемых инфекций у ВИЧ- инфицированных / Н.В. Медуницын, Б.Ф. Семенов // Вакцинация.-2001.- № 2 (14). -С. 2. 50. Мирошниченко А.В. ВИЧ-инфекция на стадии первичных проявлений: особенности клинической картины, диагностики и антиретровирусной терапии: автореф. дис….канд. мед. наук.- М., 2005.-27с. 51. Нагоев Б.С. ВИЧ-инфекция. Вопросы диагностики и профилактики / Б.С. Нагоев, М.О. Гулиев: учеб. пособие.- Нальчик: КБГУ, 2000. -30с. 52. Начарова Е.П. Превентивная иммуннокорекция как способ повышения эффективности и безопасности вакцинации / Е.П. Начарова, С.В. Петленко, С.М. Харит // Terra Medica. -2004.- №1 (33).- С.3-7. 53. Нильсен К. ВИЧ-инфекция у детей: Пер. с анг. / К. Нильсен. - СПб.: Канадскороссийский проект борьбы со СПИДом, 2000. - 46с 54. О ситуации по ВИЧ-инфекции в Санкт-Петербурге в 2005 году и о задачах по сдерживанию эпидемии. Информ. Бюллетень.- 2006.-7с. 55. О совершенствовании оказания медицинской помощи ВИЧ-инфицированным беременным женщинам и детям, родившимся от ВИЧ-инфицированных матерей. Распоряжение КЗ СПб № 29-р/4 от 4 февраля 2002г 50 56. Онищенко Г.Г. ВИЧ-инфекция в России и странах СНГ: современная ситуация и перспективы / Г.Г. Онищенко // Журнал Микробиологии эпидемиологии и иммунобиологии. - 2003. -№3.- С.21-27. 57. Онищенко Г.Г. Иммунопрофилактика как инструмент сохранения здоровья населения и увеличения продолжительности жизни / Онищенко Г.Г. // Эпидемиология и инфекционные болезни – 2004.- №6 .- С. 4-7 58. Османов И.М. Диагностика ВИЧ-инфекции у детей / И.М. Османов // Российский вестник перинатологии и педиатрии. -2003.- Т. 48, -№1 -С.14. 59. Орехов К.В. Внутриутробные инфекции и патология новорожденных; под ред. К.В. Орехова.-М.: Мед практика-М, 2002.-252с 60. Панин Л.Е. Взаимодействие аполипопротеина А J человека и оболочечных белков ВИЧ-1 с нативным и рекомбинантным рецептором СD4 / Л.Е Панин, Н.Е. Костина // Вопросы вирусологии.-2003.- т.48. №1-С.24-26. 61. Патрушева Н.Б. Результаты изучения показателей иммунного статуса и иммунного блота у детей, рожденных ВИЧ- инфицированными матерями / Н.Б. Патрушева и др. // Клиническая лабораторная диагностика.-2001.- № 11.- с.28 62. Патрушева Н.Б. Формирование иммунологической реактивности и физическое развитие у детей, рожденных от ВИЧ-инфицированных матерей: автореф. дис. … канд. мед. наук.- Екатеринбург, 2003. - 23с 63. Перепечкина Н.П. Повышение иммуногенности дифтерийной вакцины и совершенствование столбнячного анатоксина с помощью мембранного разделения. /Н.П. Перепечкина, А.В. Сиротинский, А.М. Николаева //Медицинская иммунология.2002.-Т.4, №4/5.-С.619-624 64. Покровский В.И. Иммунология инфекционного процесса / В.И Покровский, С.П. Гордиенко, В.И. Литвинов. - М.: Медицина, 1994.- 294 с. 65. Покровский В.В. ВИЧ-инфекция: Клиника, диагностика и лечение / В.В. Покровский, Т.Н. Ермак, В.В. Беляева и др. - М.:ГЭОТАР. Медицина, 2000.-496 с. 66. Покровский В. В. Можно ли иммунизировать больных СПИДом / В. В. Покровский // Вакцинация.-2001.- № 2 (14).- С. 6-7. 67. Покровский В.И. Вакцинопрофилактика: вопросы без ответов / В.И Покровский // Терапевтический Архив.-2002.- Т. 74, №11.- С.5-6. 68. Покровский В.В. Рекомендации по профилактике вертикальной передачи ВИЧ от матери к ребенку: / В.В Покровский и др. учеб. пособие. М: Медицина для Вас, 2003. 29с 51 69. Покровский В.В. Эпидемия ВИЧ-инфекции в России – куда идешь? / В.В Покровский // Эпидемиология и инфекционные болезни. -2004.-№4.- С.4-6. 70. Покровский В.В. ВИЧ-инфекция / В.В Покровский // Информационный бюллетень. М.- 2004.-№ 26.-С. 35. 71. Полищук А.В. Опыт плановой вакцинации детей из групп риска. / А.В.Полищук // Кремлевская медицина. Клинический вестник.-2004.-№2.-С.62-64. 72. Попова И.А.. ВИЧ- инфекция у детей / И.А. Попова, Н.В. Бурова, О.А . Фомин // Эпидемиология и инфекционные болезни. -1998. -№ 5.- С.38-42. 73. Попов В.Ф. Корь и коревая вакцина./ В.Ф. Попов.- М.: Триада-Х, 2002. -191с. 74. Попович А.М. Иммунотерапия при ВИЧ-инфекции рекомбинантными интерлейкинами – 2 / А.М. Попович.– СПб.: Питер, 2004. -128с. 75. Рахманова А. Г. Педиатрические аспекты ВИЧ- инфекции. Профилактика ВИЧинфекции у новорожденных /А.Г. Рахманова - СПб.: ССЗ, 1996.-36с. 76. Рахманова А.Г. ВИЧ- инфекция./ А.Г. Рахманова - СПб.: ССЗ, 2000. -367с. 77. Рахманова А.Г. Противовирусная тепапия ВИЧ инфекции. Химиопрофилактика и лечение ВИЧ инфекции у беременных и новорожденных. / А.Г. Рахманова. - СПб.: НИИХ СПбГУ, 2001 -164с. 78. Рахманова А. Г. ВИЧ-инфекция у детей / А.Г. Рахманова, Е.Е. Воронин, Ю.А. Фомин. - СПб.: Питер, 2003. - 448с. 79. Рахманова А.Г. ВИЧ-инфекция у детей / А.Г. Рахманова, Е.Б. Ястребова, Е.Н. Виноградова //Детские инфекции. -2004- №4 .С.7-10. 80. Рахманова А.Г. ВИЧ-инфекция. / А.Г Рахманова, Е.Н. Виноградова, Е.Е. Воронин.и др. -СПб.: Питер, 2004. -693с. 81. Рюмина И.И. Профилактика передачи ВИЧ-инфекции от матери к ребенку / И.И. Рюмина // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии.-2004.-Т.3, №6.-С.76-83. 82. Рюмина И.И. Современные возможности профилактики передачи вируса иммунодефицита человека от матери ребенку. / И.И. Рюмина, В.С. Шухов, Л.Ю. Афонина // Российский Вестник перинатологии и педиатрии. -2005-Т.50, №5.-С.5-10 83. Селькова Е.П. Вакцинопрофилактика у пациентов с ВИЧ-инфекцией / Е.П. Селькова, Н.И Брико // Вакцинация.-2001.- №2 (14).- С. 4. 84. Симованьян Э.М. Характеристика клинических вариантов течения ВИЧ- инфекции у детей / Э.М Симованьян и др.. // 5- й Российский съезд инфекционистов: тез. докл.- М., 1998.-с.284-285. 85. Смирнов В.С. Клиническая ФАРМиндекс, 2004.- 172с. фармакология тимогена / В.С. Смирнов.- СПб.: 52 86. Соколов Е.И. Клиническая иммунология / Е.И. Соколов. - М.: Медицина, 1998. –272 с. 87. Соколова Е.В. Покровский В.В. Деткова Н.В. Профилактика вертикальной передачи ВИЧ-инфекции в России. / Е.В Соколова, В.В. Покровский, Н.В. Деткова // Эпидемиология и инфекционные болезни. -2004- №2.-С.20-24. 88. Софронова Р.И. Актуальные вопросы профилактики ВИЧ-инфекции в педиатрической практике / Р.И. Софронова: учеб.- метод. пособие. Орел.: ОРАГС, 2002.-79с. 89. Тайц Б.М. Вакцинопрофилактика. / Б.М Тайц, А.Г. Рахманова.- СПб.: Питер, 2001. – с .442 90. Таточенко В.К. Иммунопрофилактика-2005. 7-е изд., доп. / В.К. Таточенко, Н.А. Озерецковский. - М.: Серебряные нити, 2005, -192с 91. Таточенко В.К. Вакцинация ВИЧ-инфицированных: Вопросы и ответы. / В.К. Таточенко // Вакцинация. -2001.-№2 (14).- С. 1-2. 92. Таточенко В.К. Вакцинация детей в дополнение к календарю иммунопрофилактики. / В.К. Таточенко // Лечащий врач.- 2003.- №8 -С.55- 59. 93. Таточенко В.К. Принципы иммунопрофилактики у лиц с иммунодефицитными состояниями / В.К. Таточенко // Вакцинация. -2003- №3(18).-С.3-5. 94. Ташкинова И.П. ВИЧ/СПИД / И.П. Ташкинова. - Калининград.: Калининградское книжное изд-во, 2003. -78с. 95. Учайкин В.Ф. Вакцинопрофилактика: настоящее и будущее / В.Ф. Учайкин, О.В. Шамшева. - М.: ГЭОТАР- МЕД, 2001.- 320с 96. Учайкин В.Ф. Национальный календарь профилактических прививок: достоинства и недостатки./ В.Ф. Учайкин // Детские инфекции.-2004.-№4.-С.4-8. 97. Фомина М.Ю. Поражение нервной системы при ВИЧ-инфекции у детей. / М.Ю. Фомина; под. ред.А.Г. Рахманова и др. // ВИЧ-инфекция у детей: СПб, 2003.С.148-155. 98. Фрейдлин И.С. Структура, функции и регуляция иммунной системы. // Иммунодефицитные состояния / И.С. Фрейдлин: под ред. В.С. Смирнова и Фрейдлин И.С. - СПб.: Фолиант , 2000.- С. 17-89. 99. Хаитов Р.М. СПИД: AIDS. / Р.М. Хаитов, Г.А. Игнатьева.- М.: Народная академия культуры и общечеловеческих ценностей, 1992.-351 с. 100. Хаитов Р.М. Вторичные иммунодефициты: клиника, диагностика, лечение. / Р.М. Хаитов, Б.В. Пинегин // Иммунология.-1999.-№1.- С.1-14. 101. Хаитов Р.М. Из истории открытия ВИЧ. / Р.М. Хаитов //Вакцинация.-2001.- № 2 (14).-С.3. 53 102. Харсеева Г.Г. Противодифтерийный иммунитет у детей после вакцинации АКДС- вакциной и АДС-М-анатоксином / Г.Г. Харсеева, Е.П. Москаленко, С.И. Федорук и др. // Журнал Микробиологии, эпидемиологии и иммунологии.-2006- №1. С.67-69 103. Церенова Э.Б. Клинико-морфологическая характеристика ВИЧ- инфекции у детей. / Э.Б Церенова, Т.Ю Бурдаева, Г.Г. Васильева // Российский Вестник перинатологии и педиатрии.-2000.- Т. 45, № 5 .-С. 35-37. 104. Чайка Н.А. Вертикальная передача ВИЧ- инфекции / Н.А Чайка // СПИД. Секс. Здоровье. -2000.-№1.-С.6 105. Шипулин Г.А.. Место полимеразной цепной реакции в диагностике ВИЧ- инфекции / Г.А.. Шипулин, К.А. Саркисян, Е.В. Богословская //Эпидемиология и инфекционные болезни.-1998.- №5.-С.38-42. 106. Шкарин. В.В. ВИЧ/ СПИД- инфекция. Двадцать лет спустя после начала пандемии. / В.В. Шкарин, С.Н. Соринсон: рук. для врачей. Мин-во здравоохранения РФ. - Н. Новгород.: НГМА, 1999. -145 с. 107. Эмонд Р., Роуланд Х., Уэлсби Ф. Инфекционные болезни (цветной атлас): пер. с англ. / Р. Эмонд, Х. Роуланд, Ф. Уэлсби. М.: Практика, 1998.- С. 272-297 108. Эсауленко Е.В. Прививочные реакции и осложнения иммунопрофилактики/ Е.В. Эсауленко, М.Ю. Коробочко.-СПб.:СПбГМУ, 2001.-39с 109. Юдина С.М. ВИЧ-инфекция / С.М Юдина, О.Н. Поповцева, Т.А Звягинцева. - Курск.: КГМУ. Учеб. пособие для студентов и врачей, 2004. -32с. 110. Яковцова А.Ф. СПИД у детей. Клинико-морфологические аспекты / А.Ф. Яковцова, И.В. Сорокина // Педиатрия.-1991.- №2.- С. 100-104. 111. Ярулина Г.Д. Изучение уровня IFN у ВИЧ инфицированных / Г.Д. Ярулина, М.И. Давидян, М.В. Залялиева // Медицинская иммунология.- 2004 -Т.6, № 3-5. С. 348-349. 112. Ястребова Е.Б. ВИЧ-инфекция у подростков Санкт-Петербурга / Е.Б. Ястребова, Н.А Ахтырская, О.В. Жучаев // Эпидемиология и инфекционные болезни. -2004- №4. С.21-23 113. Aaby P, Gustafson P, Roth A, et al. Vaccinia scars associated with better survival for adults. An observationalstudy from Guinea-Bissau. // Vaccine.- 2006.- Vol.24, N 29-30. P.5718-5725. 114. Abrams EJ, Matheson PB, Thomas PA, et al . Neonatal predictors of infection status and early death among 332 infants at risk of HIV-1 infection monitored prospectively from birth.// Pediatrics.. -1995.- Vol. 96. – P.451-458. 115. Abrams EJ. Opportunistic infection and other clinical manifestations of HIV disease in children.// Pediatr Clin North Am.- 2000.-Vol.47.- P.79-108. 54 116. Ahmed F, Steinhoff MC, Rodreguez-Barradas MC, et al. Effect of human immunodeficiency virus type 1 infection on the antibody response to glycoprotein conjugate pneumococcal vaccine : resalts from a randomized trial // J Infect Dis -1996.- Vol.173.- P. 83-90. 117. Ann. Nestle. Review of selected papers from the recent literature on immunodeficiencies in pediatrics. // Pediatr Infect Dis J–1988.- Vol.46.- P.186-197. 118. Angel JB, Walpita P, Lerch R A, et al. Vaccine-associated measles pneumonitis in an adult with AIDS. // Ann Intem Med -1998.- Vol.129. – P.104-106. 119. Aronsson B, Troye-Blomberg M, Smedman L. Increase of circulatin lymphocytes after measles infection but not after measles CD8+ CD57+ vaccination. // J Clin Lab Immunol.- 2004-2005.-Vol.53. – P. 1-12. 120. Arora A, Nadkarni B, Dev G, et al. The use of immunomodulators as an adjunct to antituberculous chemotherapy in non-responsive patients with osteo-articular tuberculosis. // J Bone Joint Surg Br. -2006.- -Vol. 88, N 2.- P. 264-269. 121. Bailer R.T., Ng Bautista C.L., Ness G.M., Mallery S.R. Expression of interleukin-6 receptors and NF-kappa B in AIDS-related Kaposi sarcoma cell strains. // Lymphology. 1997.- Vol.30, N 2 .- P. 63-76. 122. Barcelona, 7-12 Jul., 14 Conference internationale sur le sida “ Fairde la counaissance el. de l’engagementune action’’, 2002. S.democr.sanit. -2002.-№147.-c.X-XII, 123. Bekker V, Scherpbier H, Pajkrt D, et al. Persistent humoral immune defect in highly active antiretroviral therapy-treated children with HIV-1 infection: loss of specific antibodies against attenuated vaccine strains and natural viral infection. // Pediatrics.- 2006.-Vol.118, N 2.- Р.315-322. 124. Berger S., Ballo H, Stutte H. J. Immune complexes induce the secretion of Th2 cytokines in human monocytes.// Verh. Dtsch. Ges. Pathol. - 1996. - V.80. - P.288-292. 125. Berkelhamer S, Borock E, Elsen C , et al. Effect of highly active antiretroviral therapy on the serological response to additional measles vaccinations in human immunodeficiency virus –infected children. // Clin Infect Dis -2001.-Vol.32 .-P.1090-1094. 126. Besnard M, Sauvion S, Offredo C, et al. Bacillus Calmette-Guerin infection after vaccination of human immunodeficiency virus infected children.// Pediatr Infect Dis J -1993.Vol.12.-P.993-997. 127. Bonetti TC, Succi RC, Weckx LY, et al. Tetanus and diphtheria antibodies and response to a booster dose in Brazilian HIV-1-infected women.// Vaccine.- 2004.- Vol. 22, N 27-28. – P.3707-3712. 55 128. Bremer J.W., Lew J.F., Cooper E. et al. Diagnosis of infection with human immunodeficiency virus type 1 by a DNA polymerase chain reaction assay among infants enrolled in the women and infant's transmission study.// J.Pediatr.-1996.-Vol.129, №2.-P.198207. 129. Breuer Mc Ham J.N., Marshall G.D., Lewis D.E., Duvic M. Distinct serum cytokines in AIDS –related skin diseases.// Viral. Immunol.- 1998.- Vol.11, № 4. -P.215-220. 148. Butera S.T., Roberts B.D., Foiks T.M. Regulation of HIV-1 expression by cytokine networks in CD4+ model of chronic infection.// J.Immunol.- 1993.- Vol. 150, № 4. - P 625-627. 149. Bürgisser P, Vernazza P, Flepp M, Swiss HIV cohort study. Performance of five different assays for the quantification of viral load in persons infected with various subtypes of HIV1.// J Acquir Immune Defic Syndr- 2000.-Vol.23.- P.138-144. 150. Campos J., Saes-Nieto J.A. Gram- negative infection : Haemophilus and other Clinically Relevant Gram-negative coccobacilli, Laboratory Diagnosis of Bacterial Infections.-New York , -2001.- P.557-580. 151. Castetbon K, Ladner J, Leroy V, et al. Low birth weight in infants born to African HIV – infected women: relationship with maternal body wight during pregnancy : Pregnancy and HIV Stady Group(EGE) // J Trop Pediatr-1999.-Vol. 45.- P. 152-157. 152. Causer J., Mira M., Karr M. et al. Serological survey of measles ahd rubella immunity in Sydn preschool children // J. Paediatr. Child. Health,- 2000 Oct. – Vol.36, N5. – P.418421. 153. Center for Disease Control and Prevention. Pneumocystic pneumonia- Los Angeles //WWMR.-1981- №30. - Р.250. 154. Center for Disease Control and Prevention.// MMWR. Measles in HIV infected children // MMWR. -1988.- N 37.- P. 183-186. 155. Center for Disease Control and Prevention.1994 revised classification system for HIVinfection in children less than 13 years age.// MMWR - 1994.- N 43(RR-12). - P. 1-10. 156. Center for Disease Control and Prevention. Revised recommendations for HIV screening of pregnant women .// MMWR -2001.- N 50( RR-19). – P.59-86. 157. Center for Disease Control and Prevention. U.S. Public Health Service Task Force recommendations for use of antiretroviral drugs in pregnant HIV-1--infected women for maternal health and interventions to reduce perinatal HIV-1 transmission in the United States.// MMWR ,-2002.- N 51( RR-18). 56 158. Center for Disease Сontrol and Prevention,1995 revised guidelines for prophylaxis against Pneumocystis carinii pneumonia for children infected with or perinatally exposed to HIV. // MMWR. -1995.-N 44(RR- 4). -P.1-11. 159. Center for Disease Сontrol and Prevention. Recommendation of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP); Use of vaccines and immune globulins in persons with altered immunocompetence. //MMWR. -1994.- N 42(RR-4). - P. 1-18. 160. Center for Disease Сontrol and Prevention. Measles pneumonitis following measlesmumps- rubella vaccination of a patient with HIV infection, 1993. //MMWR -1996-Vol. 45, - P.603-606 . 161. Cheeseman SH, Davado RE, Ellision RT. Hepatitis B vaccination and plasma HIV -1RNA.// N Engl J Med -1996.-Vol.334.- P.1272. 162. Chiou CC., Groll AH, Mavrogirgos N, Wood LV, Walsh TJ. Esophageal candidiasis in human immunodeficiency virus- infected pediatric patients after the introduction of highly active antiretroviral therapy. // Pediatr infect Dis J -2002- Vol.21. - P. 388-392. 163. Chitsike I, van Furth R. Paralytic poliomyelitis associated with live oral polyomyelitis vaccine in child with HIV infection in Zimbabwe:case report.// BMJ -1999.- Vol. 318.P.841-843. 164. Choudhury SA, Peters VB. Responses to hepatitis B vaccine boosters in human immunodeficiency virus- infected children.// Pediatr Infect Dis J -1995.-Vol. 14. –P.6567. 165. Cooper ER, Charurat M, Burns DN, Blattner W, Hoff R. Trends in antiretroviral therapy and mother-infant transmission of HIV: the Women and Infants Transmission Study Group.//J Acquir Immune Defic Syndr. -2000.Vol. 24.-P.45-47. 166. Cooper ER, Charurat M, Mofenson L, et al. Combination antiretroviral strategies for the treatment of pregnant HIV-1-infected women and prevention of perinatal HIV-1 transmission.//J Acquir Immune Defic Syndr -2002.-Vol. 29. – P.484-494. 167. Cowan M.J., Ammann A.J. Pediatric AIDS // AIDS Pathogenesis and Treatment / Ed. J.A. kevy.- N.Y.: Marcel Derrer InK., -1989.-P. 11-135 168. Cowgill KD, Ndiritu M, et al. Effectiveness of Haemophilus influenzae type b Conjugate vaccine introduction into routine childhood immunization in Kenya. .JAMA..2006.- Vol.296, N6. – P. 671-678. 169. Cutts FT, Mandata K, St. Louis M, et al. Immunogenicity of high-titer Edmonson –Zagreb measles vaccine in HIV –infected children in Kinshara. // J Infect Dis -1993.-Vol.167.P.1418-1421. 57 170. Cutt F.T., Henao-Restrepo A., m Olive J.M. Measles elimination: progress and challenges. //Vaccine.- 1999.-Vol.17, № 47.- P. 53 . 171. Czornyj LA. Encephalopathy in children infected by vertically transmitted human immunodeficiency virus.// Rev Neurol.- 2006.- Vol. 4, N12. – P. 743-53. 172. Danker WM, Lindsey JC,Levin MJ, and the Pediatric AIDS Clinical Trials Group Protocol Teams 051, 128, 138, 144, 152, 179, 190, 220, 240, 245, 254, 300 u 327.Gorrelates of opportunistic infections in children infected with the human immunodeficiency virus managed before highly active antiretroviral therapy.// Pediatr Infect Dis.-2001.- Vol.20. – P. 40-48. 173. De Carvalho V, Marinoni LP, et al. Measles in children with HIV infection: report of five cases.// Braz J Infect Dis.- 2003.- Vol.7, N5. – P. 346-352. 174. de Carvalho AP, Dutra LC, Tonelli E. Influenza vaccination in HIV infected children: immunologic and viral load changes.// J Pediatr (Rio J). -2003.- Vol.79, N1.- P. 29-40. 175. de Gans J ., Por tegies P. Neurological complication of infection with HIV type :a review of literature and 241 cases.// Clin .Neurol. Neurosurg.-1989.-Vol.91.-P.199-219. 176. De Martino M, Podda A, Galli L, et al. Acellular pertussis vaccine in children with perinatal human immynodeficiency virus- type 1 infection.// Vaccine -1997.-Vol.15- P. 1235-1238. 177. De Milito A, Nilsson A, Titanji K et al. Mechanisms of hypergammaglobulinemia and impaired antigen-specific humoral immunity in HIV-1 infection.// Blood.- 2004.- Vol.103, N6. –P.2180-2186. 178. Dickover R. E., Dillon M., Gillette S. et al. Rapid increases in load of HIV correlate with early disease progression and loss of CD4 cell in vertically infected infant.// J. Infect.Dis.1994.-Vol.170.-P.1279-1284. 179. Dieye TN, Sow PS, Simonart T, et al. Immunologic and virologic response after tetanus toxoid booster among HIV-1- and HIV-2-infected Senegalese individuals. // Vaccine. 2001.- Dec 12; Vol.20, N5-6.- P. 905-913. 180. Discover R., Kwor S., Wei L., Christopherson C., Bryson Y.HIV RNA peak during early viremia is a major determinant of clinical course in perinatally infected infants.// 3rd Conference on Retro-viruses and Opportunistic Infections . Washington, DC,1996.-P.93. 181. Delfraissy J.F. Immunologic and viral mechanisms implicated in HIV infection : the impact of treatment.// Rev. Prat.- 1999.- Vol.49, № 16.- P. 1740-1745. 182. Dourado I., Marthner Maza O., Kishimoto T. et. al. Interleukin-6 and AIDSassociated Kaposi ‘s sarcoma: a nested case control study within the Multicenter 58 AIDS Cohort Stady.// AIDS Res. Hum. Retroviruses – 1997.-Vol. 13, № 9 .- P. 781788. 183. Dray-Spira R, Lepage P, Dabis F. Prevention of infectious complications of paediatric HIV infection in Africa.// AIDS.-2000.-Vol.14.- P. 1091-1099. 184. Dunn D.T, Newwell ML, Peckham CS Vander Eijden VS. Routine vaccination and vaccine-preventable infection in children born to human immunodeficiency virus- infected mothers .European Collaborative Study . Acta Paediatr-1998.-Vol. 87.-P. 458-459. 185. Dunn D.T. Newell M.L., Ades A.E. et al. Risk of human immunodeficiency virus type 1 transmission through breast – feeding // Lancet.-1992 – Vol.340. – P. 585-588. 186. Elbeik T, Charlebois E, Nassos P, et al. Quantitative and cost comparison of ultrasensitive human immunodeficiency virus type 1 RNA viral load assays: Bayer bDNA Quantiplex versions 3.0 and 2.0 and Roche PCR Amplicor monitor version 1.5.// J Clin Microbiol 2000.-Vol.38. - P.1113—1120 187. Empson M., Bishor G.A., Nightingale B.; Garsia R. Atopy, anergic status , and cytokine expression in HIV infected subjects.//J. Allergy Clin. Immunol.- 1999.-Vol. 103, № 5 , Pt 1.- P. 833-842. 188. Falloon J., Eddy J., Wicher L., Pizzo P.A.. Human immunodeficiencu virus infection in children.// J Rediatr -1989.-Vol. 144, № 1.-P. 1-30 189. Fauci AS. Resistance to HIV-1 infection: it’’is in the genes // Nat. Med. -1996.-Vol.2, N 9. - P. 966-967. 190. Fine AD, Bridges CB, De Guzman AM, et al. Influenza A among patients with human immunodeficiency virus an outbreak of infection at a residential facility in New York City.//Clin Infect Dis -2001.-Vol.32. - P.1784-1791. 191. Foudrinier F, Villena I, Jaussaud R, et al. Clinical value of specific immunoglobulin E detection by enzyme-linked immuosorbent assay in cases of acquired and congenital toxoplasmosis.// J Clin Microbiol -2003.-Vol.41.-P. 1681—1686 192. Fowler MG, Simonds R.J., Roongpi su Thipong A. Update on perinatal HIV transmission.// Pediatr. Clin north AM Feb.- 2000.-Vol.47, Б№ 1.-P. 21-38. 193. Gallo R.C. Salahuddin S.Z. Popovic M. et al. Frequent detection and isolation of cytopathic retroviruses ( HTLV-III) from patients with AIDS and at risk for AIDS.// Science -1984.-Vol. 224, N46-48. – P.500-503. 194. Gandhi R., Chen B., Strans S. et al. HIV-1 direetly kills CD4 T cell by a Fas-independent mechanism.// J. Exp. Med -1998.- Vol. 187, № 7. - P 1113-1122 59 195. Gandhi RT, Wurcel A, Lee H, et al. Response to hepatitis B vaccine in HIV-1-positive subjects who test positive for isolated antibody to hepatitis B core antigen: implications for hepatitis B vaccine strategies.//J Infect Dis. -2005.- May 1;Vol.191, N9. – P.1435-1441. 196. Gans H.A., Maldonado Y., Yasukawa L.L., Beeler I.,Anolet S., Rinski M.M., De Hovits R.R.,Arvin A.M. IL 12, IFN-gamma and T-cell proliferation to measles in immunized infants.//J.Immunol. –1999.-May.1.-Vol.162, N.9.-P.-5569-5575. 197. Gibb D, Giacomelli A,Masters J, et al. Persistence of antibody responses to Haemophilus influenzae type b polysaccharide conjugate vaccine in children with vertically acquired human immunodeficiency virus infection .// Pediatr Infect Dis J -1996.-Vol.15.- P.10971101. 198. Goon P, Cohen B, Jin L, et al. MMR vaccine in HIV- ifected children- potential hazards?// Vaccine. -2001.-Vol.19, - P.3816-3819. 199. Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in Pediatric HIV Infection. Working Group on Antiretroviral Therapy and Medical Management of HIV-Infected Children. -1998.April 15, http://www.hivatis.org 200. Gunthard HF, Wong JK, Spina CA, Ignacio C et al. Effect of influenza vaccination on viral replication and immune response in persons infected with human immunodeficiency virus receiving potent antiretroviral therapy. // J Infect Dis.- 2000.-Feb;Vol.181, N2.- P. 522531. 201. Haas J, Geiss M, Bohler T. False-negative polymerase chain reaction-based diagnosis of human immunodeficiency virus (HIV) type 1 in children infected with HIV strains of African origin. J Infect Dis 1996;174:244-245. 202. Halder SC, Judson FN, O’Malley PM, et al. Outcome of hepatitis B virus infection in homosexual men and its relation to prior human immunodeficiency virus infection. // J Infect Dis -1991.-Vol.163.-P.454-459. 203. Helfand RF, Moss WJ, Harpaz R, Scott S, Cutts F. Evaluating the impact of the HIV pandemic on measles control and elimination. Bull World Health Organ.- 2005.- May; Vol.83, N5. – P.329-337. 204. Hell K. J., Church J.A.,Ross L.Toxoplasma gondii (Toxo) in HIV- infected children.//Mat.conf.”4 th Conference on Retriviruses and Opportunistie Infectious”,Washington,22-26.01.1997.-1997.-Abstr.34 205. Hung CC, Chen MY, Hsieh SM, et al. Clinical experience of the 23-valent capsular polysaccharide pneumococcal vaccination in HIV-1-infected patients receiving highly active antiretroviral therapy: a prospective observational study.// Vaccine. -2004.- May 7;Vol.22, N15-16. - P.2006-2012. 60 206. Ion-Nedelcu N, Dobrescu A, Strebel PM, Sutter RW. Vaccineassociated paralytic poliomyelitis and HIV infection.// Lancer-1994.-Vol. 343.P.51-52. 207. Jackson J.B. Viral correlates of perinatal HIV transmission // Conference of global strategies for the prevention of HIV transmission from mother to infants «September 3-7, 1997 Washington, DC. – 1997. – P. 64-66. 208. Janossy G., Bofill M., Poulter L. M. Two-colour immunofluorescence: analysis of the lymphoid system with monoclonal antibodies //Immunocytochemistry. Modern methods and application. – 2nd ed.- Bristol: Wright, -1986.- P. 435-455. 209. Jie C., Tulpule A., Zheng T. et al. Treatment of epidemic ( AIDS-related ) Kaposi’s sarcoma. Curr. Opin. Oncol.,- 1997.-Vol.9, N 5.- P. 433-439. 210. Jin X., Wills M., Sissons J.G., Carmichael A. Progressive loss of IL-2- expandable HIV-1specific cytotoxic T lymphocytes during asymptomatic HIV infection .//Eur. J. Immunol., 1998.-Vol. 28, № 11.- P. 3564-3576. 211. John G. Gurrent status of breastfeeding studies on preventing HIV transmission // «Conference on global strategies for the prevention of HIV transmission from mother to infants», September 3-7, 1997 Washington DC.—1997.- P. 51-57. 212. Justesen A . Kunst A . Postneonatal and child mortality among twins in Southern and Eastern Africa.// Int J Epidemiol. -2000.-vol. 29, - P. 678-683. 213. Kaplan L.J., Daum R.S., Smaron M., McCarthy C.A. Severe measles in immunocompromised patients.// JAMA.- 1992.- Mar 4; Vol.267, N9.- P.1237-1241; 214. Katz R.L. Alappatu C., GlassJ.P.et al.Cerebrospinal fluid manifestation of the neurologic complication of human immunodeficiency virus infection // Acta Cytol.-1998.-Vol.33.P.233-244. 215. Keller M, Deveikis A, Cutillar –Garcia M, et al . Pneumococcal and influenza immunization and human immunodeficiency virus load in children .// Pediatr Infect Dis J. 2000.-Vol.19, -P. 613-618. 216. King JC, Vink PE, Farley JJ, et al .Comparison of the safely and immunogenicity of a pneumococcal conjugate with a licensed polysaccharide vaccine in human immunodeficiency virus and non human immunodeficiency virus-infected children. //Pediatr Infect Dis J .-1996.-Vol.15, - P.192-196 217. King JC, Fast PE, Zangwill KM, et al. Safety, vaccine virus shedding and immunogenicity of trivalent, cold-adapted, live attenuated influenza vaccine administered to human immunodeficiency virus-infected and noninfected children. //Pediatr Infect Dis J- 2001.Vol.20,- P. 1124-1131. 61 218. King JC, Treanor J, Fast PE, et al. Comparison of the safety, vaccine virus shedding and immunogenicity of nfluenza virus vaccine, trivalent, types A and B, live cold-adapted, administered to human immunodeficiency virus (HIV)-infected and non-HIV-infected adults.// J Infect Dis- 2000.-Vol.181, - P.725-728. 219. Kinter A., Fauci A. S., Interleukin-2 and human immunodeficiency virus infection : pathogenic mechanisms and potential for immunologic enhancement.// Immunol. Res. 1996.-Vol.15, - P.1-15. 220. Klugman KP, Madhi SA, Huebner RE, et al. A trial of a 9-valent pneumococcal conjugate vaccine in children with and those without HIV infection. //N Engl J Med.- 2003.- Oct 2; Vol.349, N14.- P.1341-1348. 221. Koening S.C., Gendelman M.E., Orenstein S.M. et al.Detection of AIDS virus in macrophages in brain tissue from AIDS patients with encephalopathy // Science.-1986.Vol.233,- P.1089-1093. 222. Kroon EP, van Dissel JT, de Jong JC , van Furth R. Antibody response to influenza , tetanus, and pneumococcal vaccines in HIV- seropositive individuals in relation to the number of CD4+ lymphocytes. // AIDS - 1994.-Vol.8,- P. 469-476. 223. Kroon EP, van Dissel JT, de Jong JC, et al .Antibody response after influenza vaccination in HIV- infected individuals a consecutive 3- year stady.// Vaccine- 2000.Vol.18, - P.3040-3049 224. Kroon FP, van Dissel, Ravensbergen E , et al. Antibodies agains pneumococcal polysaccharides after vaccinationin HIV-infected individuals: 5-years follow-up of antibody concentration .// Vaccine-2000.-Vol.18,- P.524-530. 225. Kuhn L., Thea D.M., Steketee R.W. and the Perinatal AIDS Collaborative Transmission Study. Timing of mother – to – child HIV transmission and disease progression in infected children // «Conference on global strategies for the prevention of HIV transmission from mother to infants» September 3-7, 1997 Washington DC.-1997. – P. 150-151. 226. Lallemant M, Jourdain G, Le Coeur S, et al. A trial of shortened zidovudine regimens to prevent mother-to-child transmission of human immunodeficiency virus type 1.// N Engl J Med -2000.-Vol.343,-P. 982-991. 227. Landesman S.H., Kalish L. A., Burns D.N. et al. Obstetrical factors and the transmission of human immunodeficiency virus type 1 from mother to child: The Women and Infants Transmission Study // N. Engl. J. Med.-1996.-Vol.334, - P.1617-1623. 228. Lange CG, Lederman MM, Medvik K, et al Nadir CD4+ T-cell count and numbers of CD28+ CD4+ T-cells predict functional responses to immunizations in chronic HIV-1 infection. //AIDS. -2003.- Sep 26; Vol.17, N14.- P. 2015-2023. 62 229. Ledergerber B, Flepp M, Boni J, Tomasik Z, Cone RW, Luthy R, Schupbach J. Human immunodeficiency virus type 1 p24 concentration measured by boosted ELISA of heatdenatured plasma correlates with decline in CD4 cells, progression to AIDS, and survival: comparison with viral RNA measurement. J Infect Dis. 2000 Apr;181(4):1280-8. 230. Leef M., Elkins K.L., Barbic J., Shain R.D. Protective Immunity to Bordetella pertussis Requires Both B Cell and CD4+T Cells for Key Punctions other than Specific Antibody Production.//J. Exp.med.-2000.-Vol.191, N11. - P.1841-1852. 231. Lepage P, Dabis F, Msellati P, et al. Safety and immunogenicity of high- dose EdmonstonZagreb measles vaccine in children with HIV-1 infection :a cohort study in Kigali, Rwanda //Am J Dis Child -1992.- Vol.146, - P. 550-555 . 232. Lindegren ML, Steinberg S, Byers RH. Epidemiology of HIV/AIDS in children. //Pediatr Clin North Am -2000.-Vol.47,- P.1-20. 233. Lopez AD, Mathers CD. Measuring the global burden of disease and epidemiological transitions: 2002-2030.: //Ann Trop Med Parasitol. -2006.- Vol.100, N5. – P.481-499 234. Lopez N.B., Ward B.I., McCormik D., Martel N., Rotman s. Development and durability of measles antigen-specific lymphoproliferative response after MMR vaccination.//vaccine.2000.-V.18.-Is.14.-p.1393-1401. 235. Lotte A, Wasz-Hockert P, Poisson N, et al. BCG complication: estimates of the risks among vaccinated subjects and ststistical analysis their main characteristics .// Adv Tuberc Res -1984.-Vol.21,- P.107-193 236. Lotz C.H., Kreuz W., Funk M. et al . Bisherige Impfergebnisse bei HIV- infizierten Kindern mit und ohne IVIG- Therapie. 3 Deutscher AIDS- Kongr., -1990.- Abst., 34.. 237. Manchini G., Vaerman J.-P., Carbonera A. O., Heremans J.F. A single radial- diffusion method for the immunological quantitation of protein // Procides of the biological fluids / Ed. N. Peeters. Amsterdam; L.-N.Y.: Elsevier, -1964. -P.370-379. 238. Marc Foca et al. Gender Differences in Lymphocyte Populations, Plasma HIV RNA Levels, and Disease Progression in a Cohort of Children Born to Women Infected With HIV. Pediatrics, July -2006.- Vol.118.- P.146-155. 239. Melvin AJ, Mohan KM. Response to immunization with measles, tetanus, and Haemophilus influenzae type b vaccines in children who have human immunodeficiency virus type 1 infection and are treated with highly active antiretroviral therapy. Pediatrics.2003.- Jun;Vol.111(6 Pt 1):e641-644. 240. Mofenson L.M., Wolinsky S.M. Current insights regarding vertical transmission / Pediatric AIDS Ed Ph A. Pizzo, C.M. Wilfert – NY: Williams and Wilkins – 1994. – P. 179-203. 63 241. Mosmann T.R. Cytokine patterns during the progression to AIDS.// Science- 1994.vol.265, № 5169.- P. 193-194. 242. Moss WJ, Cutts F, Griffin DE. Implications of the human immunodeficiency virus epidemic for control and eradication of measles.// Clin infect Dis.-1999.- Vol.29,- P.106112. 243. Moss WJ, Clements CJ, Halsey NA. Immunization of children at risk of infection with human immunodeficiency virus. Bull World Health Organ. -2003.-Vol.81, N1.- P. 61-70. 244. Moss W.J., Halsy A.N. Vaccination of Human Immnodeficiensy Virus- Infected Persons. //Pediatr Infect Dis J -2004.-Vol.23, № 3.-P.169-178. 245. Mylena Lima, Regina Celia de Menezes Succi, Amelia M. Nunes Dos Santos et al. Rubella Immunization in Human Immunodeficiency Virus Type 1-Infected Children.The Pediatr. Infect. Disease J.- 2004.- Vol.23, N 7. -P.604-607. 246. Nakayama E.E., Hoshino Y., Xin X., et al. Polymorfism in the interleukin-4 promoter affects acquisition of human immunodeficiency virus type-1 syncytium –inducing phenotype.// J. Virol.-2000.-Vol.74, N12.- P.5452-5459. 247. Newell M.L., Peckham C.S. HIV infection in Europe // Pediatric AIDS.- 1994.-P.21-30. 248. Newell M.L., Jray G., Bryson Y.J. Prevention of mother – to – child transmission of HIV1 infection. .//AIDS . -1997.-Vol. 11,- P.165-172. 249. Nielsen K.,Bryson Y. Diagnosis of HIV infection in children.// Pediat Clin of North Am 2002.- Vol.47, N 1.- P. 39-52. 250. Noel C., Florquin S., Goldman M., Braun M.Y. Chronic exposure to superantigen induces regulatory CD4+ cells with IL-10-mediated suppressive activity //Int. Immunol.-2001.V.13, N.4.-P.431-439. 251. Obaro SK, Pugatch D, Luzuriaga K. Immunogenicity and efficacy of childhood vaccines in HIV-1-infected children. // Lancet Infect Dis. -2004.- Aug;Vol.4,N8.- P.510-518. 252. O’Donovan D. Community based study of HIV transmission in the Gambia // «Conference on global strategies for the prevention of HIV transmission from mother to infants», September 3-7, 1997, Washington, DC.-1997.- P. 148-149 253. Oldakowska A, Marczynska M, et al. Effectiveness of vaccination against hepatitis B in HIV infected children. // Przegl Epidemiol. -2004.-Vol.58 Suppl 1.- P.129-133. 254. Okada H, Sato T.A, Katayama A et all. Comparative analysis of host response related to immunosuppression between measles patients and vaccine recipients with live attenuated vaccines. Arch Vir -2001.-Vol.146 (May),-P. 859- 874. 64 255. Opravil M , Fierz W, Matter L, et al. Poor antibody response after tetanus and pneumococcal vaccination in immunocompromised, HIV-infected patients.Clin Exp Immunol -1991.- Vol.84, -P.185-189. 256. Oxtoby MJ, Ryder R, Mvula M., et al . Patterns of immunity to measles among African childrenn infected with human immunodeficiency virus. Presented at the Epidemic Intelligence Service Conference, Atlanta, Georgia. - 1989.-April 3-5. 257. Ovsyannikova Inna G., Karlene C. Reid, Robert M.Jacobson. Cytokine production patterns and antibody response to measles vaccine.Vaccine, 2003. Vol. 21,- P. 3946-3953; 258. Ovsyannikova Inna G, Neelam Dhiman, Robert M.Jacobson. Frequency of measles virus – specific CD4 and CD8 T cells in subjects seronegative or hoghly seropositive for measles vaccine. Clin. Diagn. Lab. Immunol. -2003.- Vol. 10, #3. 259. Pancharoen C, Ananworanich J, Thisyakorn U. Immunization for persons infected with human immunodeficiency virus. Curr HIV Res. -2004.- Vol.2, N4.- P.293-299. 260. Peckham C.S. Epidemiology and risk factors of HIV transmission in Europe // “Conference on global strategies for the prevention of HIV transmission from mother to infants”, September 3-7, 1997, Washington, DC.-1997.-P.5-8. 261. Peters VB, Sood SK,. Immunity to Haemophilus influenzae type b polysaccharide capsule in children with human immunodeficiency virus infection immunized with a single dose of Haemophilus vaccine.// J pediatr -1994.-Vol.125,- P. 74-77. 262. Peters VB, Sood SK,. Immunity to Haemophilus influenzae type b after reimmunization with oligosaccharide CRM 197 conjugate vaccine in children with human immunodeficiency virus infection. // Pediatr Infect Dis J .-1997.-Vol.16,- P. 711-713 263. Pickering L.K. (ed). Red. Book 2000. Report of the Committec on infectious diseases. Elk Grove Village. III. American Academy of Pediatrics.- 2000. 264. Popek E.J., Korber B.T., Merritt. et al. Acute chorioamnionitis and duration of membrane rupture correlates with vertical transmission of HIV-1 // Mat. Conf. «4th Conference on Retriviruses and Opportunistic Infections», Washington, 22-26.01. -1997. - Abstr. 504. 265. Pulaski B.A., Terinan D.S., Khan S., Muller E., Ostanb-Rosenberg S. Cooperativity of Staphilococcal aureus Enterotoxin B superantigen, Major Histocompatibility Complex Class II and CD80 for immunotherpy of Advanced Spontaneous Metastases in a Clinically Relevant Postoperative Mouse Breast Cancer model // Cancer Rev.-2000.-N.6.- P. 27102715. 266. Ramachandran U. A. Review of low birth weight. // J Nep Med Assoc. -2000.-Vol.39,P. 377-381. 65 267. Ramilo O, Hicks PJ, Borvak J, et al. T cell activation and human immunodeficiency virus reolication after influenza immunization of infected children.// Pediatr Infect Dis J 1996.-Vol.15,- P.197-203 268. Ranieri R, Veronelli A, Santambrogio C, Pontiroli AE. Impact of influenza vaccine on response to vaccination with pneumococcal vaccine in HIV patients. AIDS Res Hum Retroviruses. -2005.- Vol.21,N5.- P.407-409. 269. Read JS, Frasch CE, Rich K, et al. The immunogenicity of Haemophilus influenzae type b conjugate vaccines in children born to human immunodeficiency virus-infected women.// Pediatr Infect Dis -1998.-Vol.17,-P.391-397. 270. Rey D, Krantz V, Partisani M, et al .Increasing the number of hepatitis B vaccine injections augments anti- HBs response rate in HIV- infected patients effects on HIV1, viral load. //Vaccine -2000.-Vol.18,-P.1161-1165. 271. Riesberg N., Viruses and autoimmune disease // J. Rheumatol., -1996. - V.23, - P.18311833. 272. Rogers M. Epidemiology and risk factors of HIV transmission in the United States // «Conference on global strategies for the prevention of HIV Transmission from mother to infants», September 3-7, 1997, washing-ton, DC – 1997. – P 3 -5. 273. Rogers M., Lindegren M., Simons R.et al. Pediatric HIV infection in the United States // Pediatric AIDS. -1999.- P.3-13. 274. Rosenblatt HM, Song LY, Nachman SA, et al. Tetanus immunity after diphtheria, tetanus toxoids, and acellular pertussis vaccination in children with clinically stable HIV infection. // J Allergy Clin Immunol. -2005.- Vol.116, N3.-P.698-703. 275. Rousseau MC, Moreau J, Delmont J. Vaccination and HIV: a review of the literature. // Vaccine. -2000.-Vol.18, - P. 825-831. 276. Rucker RP, Day NK, Good RA, et al. Effect of influenza virus vaccine on the expression of human immunodeficiency virus co-receptor CCR5. Ann Allergy Asthma Immunol. 2004.- Vol.93, N3. – P.272-276. 277. Rutstein RM, Rudy BJ, Cnaan A. Response of human immunodeficiency virus –exposed and infected infants to Haemophilus influenzae type b conjugate vaccine. Arch Pediatr Adolesc Med -1996.-Vol.150.-P.838-841. 278. Ryder RW, Oxtoby MJ, Mvula M, et al. Safery and immunogenicity of bacille Calmette-Guerin, diphtheria-tetanus-pertusis, and oral polio vaccines in newborn children in Zaire infected with human immunodeficiency virus type 1.// J Pediatr 1993.-Vol.122, - P. 697-702 66 279. Rudy BJ, Rutstein RM, Pinto –Martin J. Response to measles immunization in children infected with human immunodeficiency virus. //J Pediatr- 1994.-Vol.125,- P.72-74 280. Saez-Liorenx X, Mc-Gracken GH. Bacterial meningitis in children. //Lancet -2003.-Vol. 361,- P.2139- 2148 281. Salazar Gonzalez J.F., Martinez Maza O., Nishanian P. et.al. Increased immune activation precedes the infection point of CD4 cells and the increased serum virus load in human immunodeficiency virus infection.// J. Infect. Dis.- 1998.-Vol. 178, № 2.- P.423430. 282. Salmaso S., Gabutti G., Rota M.C. et al. Pattern of susceptibility to measles in Italy. Serological Stud Group // Bull World Health Organ.- 2000 – Vol.78, N 8.– P.950-955. 283. Sansom SL, Jamieson DJ, Farnham PG, Bulterys M, Fowler MG. Human immunodeficiency virus retesting during pregnancy: costs and effectiveness in preventing perinatal transmission. Obstet Gynecol -2003.-Vol.102,- P.782-790. 284. S.Schneider-Schaulies, K.Bieback, E Avota et al. Regulation of gene expression in Lymphocytes and antigen –presenting cells by measles virus: consequences for immunomodulation //J. Mol Med.- 2002.-Vol. 80,- P.73-85. 285. Scott S, Cumberland P, Shulman CE, et al. Neonatal measles immunity in rural Kenya: the influence of HIV and placentalmalaria infections on placental transfer of antibodies and levels of antibody inmaternal and cord serum samples. // J Infect Dis.- 2005.- Jun 1 Vol.191, N11.- P.1854-1860. 286. Scolfaro C, Fiammengo P, ballo L, et al. Hepatitis B vaccination in HIV-1 infected children: double efficacy doubling the paediatric dose. // AIDS- 1996.-Vol.10,-P.11691170. 287. Sei S., Saito K., Stewart S.K. et al. Increased human immunodeficiency virus (HIV) type 1 DNA content and quinolinic acid concentration in brain tissues from patients with HIV encephalopathy // J.Infect. Dis.-1995.-Vol.172, N 3.-P.638-647. 288. Setse RW, Cutts F, Monze M, et al . HIV-1 Infection as a Risk Factor for Incomplete Childhood Immunization in Zambia. //J Trop Pediatr.- 2006.- Jan 9; (Epub ahead of print)/ 289. Seroogy C.M., Wara D.W., Bluth M.H. et al. Cytokine profile of a long-term pediatric HIV survivor with hyper-Ig E syndrome and a normal CD4+ T-cell count.J.Allergy Clin. Immunol.-1999.-Vol.104, N5. - P.455 290. Serpe JN, Schmitz V, Lepage P. Vaccinations in HIV-infected children Rev Med Liege.2005.- Vol.60,N12.- P.923-30. 67 291. Simonsen O., Kristiansen M., Aggerbeck H., et al. Fall-off in immunity following diphtheria revaccination - an 8 year follow-up study // APMIS. - 1996. - V.104. - N12. P.921-925. 292. Shearer W.T., Quinn T.C., LaRussa P. Et al. Viral load and disease progression in infants infected with human immunodeficiency virus type 1 // N. Engl.J. Med. -1997.- Vol.336.P.1337-1342. 293. Smedman L., Joki A., da Silva AP et all. Immunosuppression after measles vaccination. //Acta Paediatr. -1994.- Vol.83, N2.- P.164-168. 294. Stanley SK, Ostrowski MA, Justement JS ,et al. Effect of immunization with a common recall antigen on viral expression in patients infected with human immunodeficiency virus type 1. //N Engl J Med- 1996.-Vol.334,-P.1222-1230. 295. Staprans SI, Hamilton BL, Follansbee SE, et al. Activation of virus replication after vaccination of HIV-1- infected individuals.// J Exp Med -1995.-Vol.182, -P.1727-1737 296. Steihm E.R. Newborn factors in maternal-infant transmission of pediatric HIV infection // J. Nutr.-1996.-Vol.126.-P.2632-2636. 297. Strebel K., Bour S. Molecular interction of HIV with host factors . AIDS, -1999.Vol.13, suppl. A.- P. S13-24. 298. Sutter RW, Prevots DR. Vaccine- associated paralytic poliomyelitis among immunodeficient person . // Infect Med -1994.-Vol.11,-P. 426-438. 299. Sullivan PS, Hanson DL, Dworkin MS, Jones JL, Ward JW. Effect of influenza vaccination on disease progression among HIV-infected persons. Adult and Adolescent Spectrum of HIV Disease Investigators. //AIDS -2000.-Vol.14,-P.2781-2785. 300. Talbot EA, Perkins MD, Silva SFM, Frothingham R. Disseminated bacille CalmetteGuerin disease after vaccination : case report and review. // Clin Infect Dis- 1997.-Vol.24,P.1139-1146. 301. Talesnik E, Vial PA, Labarca J , et al . Time course of antibody response to tetanus toxoid and pneumococcal capsular polysaccharides in patients infected with HIV. // J Acquir Immune Defis Syndr Hum Retrovirol -1998.-Vol.19,-P.471- 477 302. Tangsinmankong N, Kamchaisatian W, et al.Immunogenicity of 23-valent pneumococcal polysaccharide vaccine in children with human immunodeficiency virus undergoing highly active antiretroviral therapy. Ann Allergy Asthma Immunol. -2004.- Vol.92, N5. - P.558564. 303. Tanzi E, Esposito S, Bojanin J, Amendola A, et al. Immunogenicity and effect of a virosomal influenza vaccine on viral replicationand T-cell activation in HIV-infected 68 children receiving highly activeantiretroviral therapy. // J Med Virol. -2006.- Vol.78, N4. – P.440-445. 304. Tasker SA, O’Brien WA, Treanor JJ, et al. Effect of influenza vaccination in HIV-infected adults:a double- blind, placebo- controlled trial. //Vaccine -1998.-Vol.16, -P.1039-1042 305. Tilzey AJ, Palmer SJ, Harrington C, O’Doherty MJ. Hepatitis A vaccine responses in HIVpositive persons with haemophilia. //Vaccine -1996.-Vol.14,-P.1039-1041. 306. The Petra Stady Team . Efficacy of thee short-course regimens of zidovudine and lamivudine in preventing early and late transmission of HIV-1 from mother to cyild in Tanzania, South Africa,and Uganda (Petra Stady); a randomised, double-blind, placebocontrolled trial.// Lancet – 2002.-Vol.359, -P.1178-1186. 307. US Department of Health and Human Services, Public Health Service. Recommendations for use of antiretroviral drugs in pregnant HIV-1-infected women for maternal health and interventions to reduce perinatal HIV-1 transmission in the United States. Washington, DC: US Department of Health and Human Services, Public Health Service; -2005.Available at http://aidsinfo.nih.gov/ContentFiles/PerinatalGL.pdf. 308. Valdez H, Smith KY, Landay A, et al. Response to immunization with recall and neoantigens after prolonged administration of an HIV-1 protease inhibitor –containing regimen. //AIDS- 2000.-Vol.14, -P.11-21. 309. Ward B.J., Griffin D.E. Changes in Cytokine Production after Measles Virus Vaccination: Predominant Production of IL-4 Suggests Induction of a Th2 Response //Clinic. Immunology and immunopathology.-1993.-Vol.67, N.2. -P.171-177. 310. Weinberg A, Gona P, Nachman SA, Defechereux P, et al. Antibody responses to hepatitis A virus vaccine in HIV-infected children with evidence of immunologic reconstitution while receiving highly active antiretroviral therapy.// J Infect Dis. -2006.- Jan 15;Vol.193, N2.-P.302-311. 311. Williams AG ,Duong T. Mc Nally LM, et at Pneumocystic carinii pneumonia and cytomegalovirus infection in children with vertically acquired HIV infection. //AIDS.2001.-P. 335-339. 312. Wong-Chew RM, Beeler JA, Audet S, Santos JI. Cellular and humoral immune responses to measles in immune adults re-immunized with measles vaccine. J Med Virol.- 2003.Vol.70, N2.-P.276-280. 313. Working Group on Mother –To- Infant Transmission of HIV. Rates of mother- to-infant transmission of HIV-1 in Africa, America, and Europe: resalts from 13 perinatal studies // J. Acquir. Immun. Defic. Syndr. Retroviral. – 1995.-Vol. 8,- P.506-510. 50 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0 R-75 B-23 ГС 69 314. Working Group on Antiretroviral Therapy and Medical Management of HIV-Infected Children. Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in Pediatric HIV Infection. National Pediatric and Family HIV Resource Center Health Resources and Servies Administration ; April 15,-1999.-P.1-50: http: //hiv. Medscape. Com / guidelines/ hediatric. 315. World Health Organization. Global Programme for Vaccines and Immunization , СD4+ CD8+ СD4+ CD8+ СD4+ CD8+ Expanded Programme on Immunization . Immunization Policy ( WHO Document WHO/EPI/ GEN/ 95.03, 25-27.) Geneva, 1996. до В1316. World до В2 Health до В3 до R Newпосле Organization. data Ron the prevention of mother-to-infant transmission of HIV and their policy implications: conclusions and recommendations. Geneva, Switzerland: World Health Organization, October -2000.- Available at http://www.unaids.org/publications/documents/mtct/MTCT_Consultation_Report.doc. Accessed July 18, 2001. 317. Zuccotti GV, Riva E, Flumine P, et al. Hepatitis B vaccination in infants of mothers infected with human immunodeficiency virus. //J Pediatr -1994.-Vol.125, -P.70-72
