Тардов Михаил Владимирович «Роль нарушений церебральной
реклама
На правах рукописи. УДК: 616.831-005-02:618.3-008.6 Тардов Михаил Владимирович РОЛЬ НАРУШЕНИЙ ЦЕРЕБРАЛЬНОЙ ГЕМОДИНАМИКИ В ПАТОГЕНЕЗЕ ГЕСТОЗА 14.00.13 – «Нервные болезни» 14.00.01 – «Акушерство и гинекология» Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук Москва – 2009 2 Работа выполнена в ГОУ ВПО «Московский государственный медико- стоматологический университет Росздрава». Научные консультанты: Заслуженный врач РФ, доктор медицинских наук, профессор Игорь Дмитриевич Стулин член-корреспондент РАМН, доктор медицинских наук, профессор, Ираида Степановна Сидорова Официальные оппоненты: Доктор медицинских наук, профессор Владимир Иванович Шмырев ФГУ «Учебно-научнный медицинский центр» УДП РФ Доктор медицинских наук, профессор Юрий Михайлович Никитин ГУ Научного центра неврологии РАМН академик РАМН, доктор медицинских наук, профессор Владимир Николаевич Серов ФГУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И.Кулакова» Росмедтехнологий Ведущая организация: ГОУ ВПО «Московская РОСЗДРАВА». медицинская академия им. И.М. Сеченова Защита состоится _________________ 2009 года в ____ часов на заседании диссертационного совета ДМ 208.041.04 при ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет Росздрава» (Москва, ул. Долгоруковская, д.4, строение 7 – кафедра истории медицины). Почтовый адрес – 127473, Москва, Делегатская ул., д.20/1. С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Московского государственного медико-стоматологического университета (127206, Москва, ул. Вучетича, д. 10а). Автореферат разослан «____» 2008 года. Ученый секретарь диссертационного совета кандидат медицинских наук, доцент Т.Ю.Хохлова 3 Актуальность исследования Гестоз – осложнение, возникающее у беременных после 20 недель гестации или в родах и сохраняющееся несколько дней послеродового периода [Сидорова И.С., 2003]. В настоящее время в России согласно клиническим рекомендациям Минздравсоцразвития 2006 года выделяют: 1) гестоз легкой, средней и тяжелой степени; 2) преэклампсию; 3) эклампсию. Клинические проявления разнообразны: от отёков, протеинурии и артериальной гипертензии до комы с судорожными припадками [Descamps P., 2000]. Преэклампсию рассматривают как полиорганную недостаточность, возникающую во время беременности, в основе которой лежит увеличение проницаемости сосудистой стенки с последующим развитием волемических и гемодинамических нарушений. Эклампсия характеризуется преобладанием церебральной симптоматики, включая потерю сознания и развитие судорожного синдрома [Dittmar G., 1999]. Гестоз поражает до 24% общего количества беременных и рожениц и попрежнему занимает ведущее место в структуре материнской заболеваемости и смертности – до 17,5%; перинатальной смертности – до 30‰. Наиболее опасным свойством гестоза является непрерывная прогредиентность, а эклампсия страшна внезапным развитием [Стрижаков А.Н., 2004]. До сих пор в мире от эклампсии и связанных с нею осложнений погибает до 50000 женщин в год. Устойчиво высоким остается процент страдающих от гестоза женщин в Москве – 20-27% от общего числа беременных при среднем показателе по стране 12-17%. Для объяснения феномена гестоза предложено множество теорий, однако этиологический Большинство фактор поныне исследователей остается сходятся неизвестным на том, что [Blaauw гестоз J., 2005]. является полиэтиологичным заболеванием. К наиболее важным из них относят генетическую предрасположенность, плацентарную ишемию, оксидантный стресс, иммунологическую дезадаптацию. Различные сочетания этих факторов приводят к распространенному повреждению эндотелия сосудов и развитию системного воспалительного ответа [Gunningham E.G., 2000; Kenny L.C., 2002]. 4 В организме больной гестозом все перечисленные факторы тесно взаимосвязаны: эндотелиоз, развивающийся вследствие цепи иммунных процессов, вызывает изменение реактивности артериол, нарушаются реакции дилатации и констрикции как на периферии, так и в почках [Manfredi M., 1997]. Описанный процесс изменяет водно-электролитное равновесие и проницаемость капилляров, приводя к дисбалансу внутри- и внесосудистых объемов жидкости [Belfort M.A., 1999; Лелюк В.Г., 2001]. Процессы перераспределения жидкостей в тканях и изменения сосудистой реактивности играют важную роль в нарастании мозговых нарушений. Известно, что в ряде случаев гестоз может протекать атипично, в связи с чем его своевременная диагностика приобретает еще большую значимость, являясь залогом успешного лечения и профилактики заболевания и предотвращения материнской и детской смертности. Учитывая вышеизложенное, многие исследователи обращались к теме нарушений периферического и центрального кровотока при гестозе [Myatt L., 1999; Oehm E., 2003]. Однако если по поводу изменений морфологии и функций периферических сосудов мнения разных авторов сходны, то в отношении взглядов на церебральный кровоток в случае преэклампсии единства нет. Роль сосудистого фактора в формировании повреждений головного мозга при эклампсии подтверждается характером их распределения, выявляемым на МРТ [Engelter S., 2000; Kanayama N., 2003] и клинической картиной болезни. Для прогнозирования развития преэклампсии предложен целый ряд клинических, лабораторных и аппаратных тестов [Klingelhöfer J., 1997; Sherman R.W., 2002]. Тем не менее, точный прогноз все еще представляет большие трудности, а лечение, к сожалению, не всегда дает ожидаемый эффект. Существующее положение заставляет продолжать поиски причинных факторов, механизмов прогрессирования патологии, методов прогнозирования тяжести и дифференцированного лечения гестоза [Zuncer P., 2000; Williams K., 2004]. Для решения этих задач представляется перспективным исследование нарушений церебрального кровотока и сосудистой реактивности [Гайдар Б.В., Парфенов В.Е., 1998]. 5 Цель исследования Цель настоящей работы – совершенствование диагностики гестоза на основании выявления особенностей церебрального кровотока при его прогрессировании и определения роли сосудистых расстройств в развитии преэклампсии и эклампсии. Задачи исследования 1. Проследить динамику показателей мозгового кровотока, включая исследование церебральной сосудистой ауторегуляции, при различной степени тяжести гестоза в сравнении со здоровыми женщинами – беременными и небеременными – и с беременностью на фоне хронической артериальной гипертензии. 2. Изучить особенности изменений церебрального кровотока, внутричерепного давления и биоэлектрической активности головного мозга при эклампсии и при дальнейшем нарастании тяжести патологического процесса. 3. Оценить значение транскраниальной допплерографии в диагностическом алгоритме и выработать на ее основе прогностические критерии, позволяющие оценивать степень прогрессирования гестоза. Научная новизна работы В результате проведенного исследования получены новые данные: 1. показан нелинейный характер изменений церебральной гемо- и ликвороциркуляции от физиологически протекающей беременности до эклампсии с переломноым этапом в формировании патологических перестроек в конце стадии тяжелого гестоза; 2. зарегистрированы несинхронные девиации параметров мозгового кровотока при неосложненной беременности и при гестозе по сравнению с показателями гемоциркуляции у небеременных в вертебрально-базиллярной и каротидной системах; 3. продемонстрировано снижение церебральной сосудистой ауторегуляции преимущественно в вертебрально-базиллярной системе при прогрессирующем гестозе; 6 4. выявлены различия мозгового кровотока беременных страдающих гестозом и беременных с хронической артериальной гипертензией – развитие гиперперфузии с резким неравномерным падением ауторегуляторного резерва у первых и тенденция к формированию ангиоспазма с умеренным равномерным снижением церебрального ауторегуляторного резерва у последних; 5. показано формирование феноменов неэффективного кровотока в церебральных артериях и электрического молчания мозга при прогрессировании патологического процесса после стадии эклампсии, характерных для состояния смерти мозга. Практическая значимость Проведенные исследования позволили расширить наши представления о характере расстройств гемо- и ликвороциркуляции при прогрессировании гестоза вплоть до терминальных стадий, продемонстрировали роль нарушений церебрального кровотока в процессе развития эклампсии. Обосновано применение транскраниальной допплерографии и дыхательных проб, наряду со стандартными тестами, для оценки степени тяжести гестоза и разработан простой и безопасный метод оценки ауторегуляции мозгового кровотока при гестозе, позволяющий определить стадию патологического процесса. Основные положения, выносимые на защиту 1. Расстройства венозного и артериального кровотока в головном мозге при гестозе нарастают волнообразно и не синхронно в вертертебрально-базиллярной и каротидной системах. На ранних фазах гестоза характер мозгового кровотока обусловлен сочетанием спазма крупных артерий и дилатации артериолярного русла, а при тяжелом гестозе – к стадии эклампсии – происходит формирование паттерна гиперперфузии во всех бассейнах. 2. Резерв церебральной сосудистой ауторегуляции при нарастании гестоза прогрессивно снижается – особенно резко в артериях вертебрально-базиллярной системы с преобладанием парадоксальных реакций в тяжелой стадии. 3. Перестройка церебрального кровообращения при беременности, протекающей на фоне хронической артериальной гипертензии, отличается от 7 изменений кровотока сопротивления и при более гестозе плавным тенденцией и к равномерным росту периферического снижением сосудистой реактивности. 4. Прогрессирование сосудистых расстройств после экламптического припадка приводит к отеку мозга с ростом внутричерепного давления вплоть до тампонады головного мозга, характеризующейся паттернами терминального кровотока в церебральных артериях и феноменом электрического молчания на электроэнцефалограмме, что соответствует понятию «смерть мозга». 5. Определение показателей церебрального кровотока с помощью транскраниальной допплерографии является важным компонентом оценки тяжести состояния при гестозе, а индексы вазомоторной реактивности и мозгового кровотока – надежные прогностические критерии. Внедрение в практику Практические разработки используются в ежедневной работе кафедры нервных болезней лечебного факультета МГМСУ, внедрены в роддоме №8, роддоме ГКБ №15, в больнице №13. Полученные результаты и выводы включены в лекции для студентов и врачей последипломной подготовки в рамках ФПДО Научнометодического центра МЗ РФ «Ультразвуковые и тепловизионные методы диагностики в неотложной и плановой неврологии». Личное участие Автором лично было проведено клинико-инструментальное обследование рассматриваемого контингента больных, сопоставление полученных результатов с данными лабораторных и других параклинических методов диагностики, применяемых при гестозе и для оценки состояния церебральных функций. В ходе сбора материала для диссертационной работы Тардовым М.В. освоены методики исследования ауторегуляции мозгового кровотока у беременных женщин и отработан алгоритм оценки гемодинамического резерва. вазомоторной реактивности и церебрального 8 Апробация работы Данные, полученные в результате проведенных исследований, были доложены на 13-ой международной конференции «Ангиодоп-2006» (Сочи, 2006), на научнопрактической конференции с международным участием «Ультразвуковая и функциональная диагностика в ангионеврологии» (Киев, 2006), на 14-ой международной конференции «Ангиодоп-2007» (Санкт-Петербург, 2007), на 15-ой международной конференции «Ангиодоп-2008» (Сочи, 2008). Диссертация апробирована 23 апреля 2008 года на совместном заседании кафедры нервных болезней лечебного факультета МГМСУ им. Н.А.Семашко и кафедры акушерства и гинекологии факультета послевузовского профессионального образования ММА им. И.М.Сеченова г. Москвы, врачей неврологических отделений ГКБ № 6 г. Москвы, сотрудников мобильной нейродиагностической бригады Московского координационного центра органного донорства Департамента здравоохранения г. Москвы. Публикации По теме диссертации опубликованы 39 работы, в том числе 8 работ в журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ: Объем и структура диссертации Диссертация состоит из следующих разделов: введение; обзор литературы; материалы и методы исследования; результаты собственных исследований включающих: данные клинических и инструментальных тестов; обсуждение результатов; выводы и практические рекомендации. Работа изложена на 204 страницах печатного текста, иллюстрирована 34 таблицами и 32 рисунками. Библиографический указатель содержит 250 источников: 94 отечественных и 156 зарубежных. 9 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ В работе анализируются результаты исследования 174-х женщин с физиологическим течением беременности в третьем триместре с гестозом различной степени тяжести, с хронической артериальной гипертензией и здоровых небеременных женщин репродуктивного возраста. Всего было обследовано 174 женщины; из них 117 женщин в возрасте от 17 до 44 лет при сроке беременности 33-41 неделя, находившихся на стационарном лечении по поводу гестоза в родильном отделении ГКБ №36, родильном доме ГКБ №15, родильных домах №8, 11 и 27 в период с декабря 2004 г по апрель 2007 г. Все группы были сопоставимы по возрасту, паритету, перенесенным соматическим и гинекологическим заболеваниям. Все обследованные женщины с гестозом были разделены на три группы по шкале Goеcke в модификации Г.М.Савельевой, однако при анализе всей совокупности обследованных женщин стала очевидной необходимость – в отличие от наших предыдущих работ – выделения подгрупп внутри каждой стадии преэклампсии (2006). Контрольную группу составили 10 небеременных женщин сопоставимых по возрасту и паритету с женщинами остальных групп (1-я группа), 2-ю контрольную группу 34 женщины с физиологическим течением беременности, посещавшие консультации при указанных родильных домах. В 3-ю группу вошли 60 женщин с гестозом легкой степени (стадия IIIa – до 5 баллов, стадия IIIb – 6–7 баллов), в 4-ю – 38 беременных с гестозом средней степени тяжести (IVa – 8–9 баллов, IVb – 10–11 баллов), в 5-ю – 16 беременных с тяжелым гестозом (Va – 12–13 баллов, Vb – более 14 баллов). 6-ю группу составили 3 пациентки с эклампсией после судорожного припадка. Методы исследования. В процессе работы во всех группах проводилось изучение анамнестических и клинических данных, проводился общеклинический и неврологический осмотры, изучение результатов лабораторных исследований и аппаратных методик. Полученная информация вносилась в индивидуальные карты пациенток и обрабатывалась статистически. 10 Следует подчеркнуть, что параметры кровотока оценивались до начала активных лечебных действий, чего удалось достигнуть благодаря отработанному механизму вызова специалиста по допплерографии в приемные отделения или палаты интенсивной терапии перечисленных выше больниц. Перед началом исследования проводилось измерение артериального давления на предплечии электронным тонометром. Допплерометрическое исследование брахиоцефального и церебрального кровотока производилось датчиками 2 и 4 МГц на ультразвуковом приборе «Сономед 325» (Спектромед, Москва) по стандартной методике. После локации артерий Виллизиева круга проводилась проба с задержкой дыхания на выдохе в течение 20 секунд, через 5 минут проводилась вторая проба с гипервентиляцией в течение 20 секунд. В фазу пилотных исследований [Стулин И.Д., Тардов М.В., 2006], было выяснено, что 20-секундная дыхательная нагрузка переносится беременными хорошо. Оценивались параметры скорости, резистивности и кинематики потоков в брахиоцефальных и церебральных артериях в покое и во время второго-третьего сердечных циклов по окончании проб. Во всех группах при пробах с апноэ и гипервентиляцией для средней мозговой (СМА), задней мозговой (ЗМА), позвоночной (ПА) и основной (ОА) артерий по стандартным формулам вычислялись индексы вазодилятации, вазоконстрикции и вазомоторной реактивности. Далее вычислялись комбинированные индексы, характеризующие мозговой кровоток с учетом параметров артериального давления и линейной скорости кровотока в СМА, как наиболее перфузионное крупной давление, ветви внутренней индексы сонной артерии: гидродинамического церебральное сопротивления и церебрального кровотока. Далее проводилась эхоэнцефалоскопия по стандартной методике с использованием «Сономед 325» (Спектромед, Москва) датчиками 1 МГц. Уровень внутричерепного давления оценивался по величине индекса эхо-пульсации III-его желудочка. Также вычислялся показатель Клингельхофера, эквивалентный уровню внутричерепного давления. Весь цикл обследования сосудов занимал около 20 минут и осуществлялся параллельно с осмотром беременной врачами-акушерами. К 11 моменту завершения обследований уже были готовы средства инфузионной терапии, которая сразу же и начиналась по принятым схемам. Трое больных в длительном коматозном состоянии после эклампсических эпизодов и родоразрешения обследованы в рамках деятельности консультативной Мобильной Нейро-Диагностической бригады Московского Координационного Центра Органного транскраниальной Донорства. допплерографии, Этим пациенткам эхоэнцефалоскопии помимо экстра- проводилась и также электроэнцефалография при помощи портативного аппарата «Нейрон Спектр – 5» (Нейрософт, Иваново). Статистическая обработка полученных результатов выполнена при помощи стандартных функций программы “Excel 2007”. При оценке количественных признаков использовался критерий Стьюдента с поправкой Бонферрони для множественных сравнений. Различия между сравниваемыми величинами признавались статистически достоверными при уровне значимости р<0,02. Группы 7 и 8, учитывая малый объем выборки, использовались с иллюстративной целью. ПОЛУЧЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ Клинико-лабораторная характеристика обследованного контингента больных гестозом. Значимых различий показателей АД в группе небеременных и при неосложненной беременности выявлено не было. При сравнении величины артериального давления в группе физиологического течения беременности с уровнем артериального давления во всех пяти группах беременных с гестозом зафиксированы статистически значимые отличия систолического, диастолического и среднего АД (р <0,01). Четкой корреляции уровня протеинурии, отеков и степени тяжести гестоза (шкала Goecke в модификации Савельевой) обнаружено не было, что может объясняться высокой встречаемостью почечной патологии во всех группах беременных. Анализ полученных анамнестических, клинических и лабораторных данных показал достоверные различия в группах здоровых беременных и беременных с 12 преэклампсией по ряду показателей. У большинства обследованных нами беременных гестоз был сочетанным, при этом частота экстрагенитальной патологии была существенно выше в группах с гестозом, чем в группе неосложненного течения беременности (p<0,01). Чаще всего во всех группах патологии встречались заболевания эндокринной, мочевыделительной и сердечнососудистой систем. Акушерско-гинекологическая патология достоверно чаще встречалась в анамнезе повторнобеременных первородящих женщин (p<0,01). Во всех группах гестоза достоверно чаще (p<0,01) регистрировались наследственная отягощенность (гестоз у матери), многоплодие, осложнение предыдущей беременности гестозом, спонтанные аборты в ранние сроки беременности. Более высокая частота встречаемости гинекологических заболеваний в анамнезе пациенток с гестозом согласуется с представлением о том, что беременность, протекающая на фоне хронического базального эндометрита является одним из условий проникновения антигенов плода в кровоток матери с последующим развитием гестоза. По нашим данным, частота и тяжесть фето-плацентарной недостаточности (ФПН) возрастали по мере утяжеления гестоза. Частота регистрации осложнений беременности была достоверно выше (р<0,01) при гестозе, однако с учетом преобладания в группах патологии женщин с отягощенным соматическим и акушерско-гинекологическим анамнезом, делать вывод о взаимосвязи частоты и выраженности ФПН и тяжести гестоза, на наш взгляд не совсем корректно. Увеличение частоты преждевременных родов в случае гестоза достоверно выше, чем в контрольной группе, а в при тяжелом гестозе достоверно выше, чем при легком и среднем (p<0,01). Увеличение доли недоношенных, маловесных детей и новорожденных с низкой оценкой по шкале Апгар на первой и пятой минуте жизни в соответствии с нарастанием степени тяжести гестоза связано с увеличением числа преждевременных родов основных группах. Большая частота дыхательных расстройств и асфиксии новорожденных, также как и большая распространенность родового травматизма может быть объяснена патологией фетоплацентарной системы при гестозах. 13 При сравнении особенностей соматического и акушерско-гинекологического анамнеза женщин группы хронической артериальной гипертензии и контрольной выявлено достоверное преобладание (p<0,01) патологических факторов у первых. Вместе с тем не выявлено существенной разницы по тем же параметрам между беременными, длительно страдающими подъемами АД, и беременными с гестозом легкой и средней степени тяжести. Различные осложнения беременности на всех этапах в группе хронической артериальной гипертензии по частоте и степени выраженности были близки к показателям группы средней тяжести гестоза. Также сходны были показатели, касающиеся оперативной активности. При этом показатели состояния новорожденных в группе беременных с хронической артериальной гипертензией занимали промежуточное положение между показателями группы здоровых беременных и группы гестоза легкой степени. В отношении беременных, перенесших эклампсические припадки, следует сказать, что хотя малочисленность групп не представляла возможности для статистической обработки, полученные показатели заболеваемости и осложнений в группах 6 и 7 существенно превышали соответствующие параметры группы тяжелого гестоза. Итак, по результатам проведенного исследования наиболее значимыми факторами риска развития гестоза являются повторная беременность у первородящих женщин, наследственная отягощенность гестозом и гестоз в анамнезе, многоплодие, соматическая патология. По нашим данным, наиболее значимыми факторами в плане прогнозирования степени тяжести гестоза оказались его раннее начало и длительное течение. Особенности неврологического статуса при прогрессирующем гестозе приводятся в таблице 1. Следует уточнить, что сведения о состоянии нервной системы пациенток из групп эклампсии получены по данным историй болезни – из записей наблюдавших неврологов, предшествовавших судорожному припадку и нарушению сознания. Таблица 1. Особенности неврологического статуса и субъективных жалоб в группах беременных с гестозом (абсолютное количество, процент). 14 Характеристика Группы беременных с гестозом 3 (n=60) 4 (n=38) 5 (n=16) 6 (n=3) 7 (n=3) Состояние оглушение - - 2 (13) - - сознания сопор - - - 1 (33) - кома - - - 2 (67) 3 (100) Общемозговые головная боль 3 (5) 4 (10) 5 (31) 2 (67) 2 (67) симптомы головокр. 2 (3) 4 (10) 6 (38) 1 (33) - тошнота - 3 (8) 7 (44) 2 (67) 1 (33) - - 1 (7) 2 (67) 2 (67) диплопия - - - 1 (33) 2 (67) скотомы - - - - - корк. слепота - - - 1 (33) 1 (33) Пирамидные гиперрефлекс. - - 2 (13) 2 (67) 3 (100) симптомы анизорефлекс. 2 (3) 1 (3) 3 (19) 1 (33) 2 (67) патолог. знаки 2 (3) 2 (5) 2 (13) 1 (33) 2 (67) - - - 3 (100) 3 (100) Зрительные расстройства затуманивание Генерал. судорожные припадки Как и следовало ожидать, по мере утяжеления гестоза встречаемость неврологических нарушений возрастает. Как правило, общемозговые симптомы доминируют над очаговыми. Общим для экстракраниальных сегментов каротидной системы (общей и внутренней сонных артерий, надблоковой артерии) явилось снижение средней, конечной диастолической и пиковой линейных скоростей кровотока (ЛСК) до 24% в группе женщин с неосложненной беременностью относительно небеременных. В то же время ЛСК в позвоночных артериях повышалась на 3-10%. С развитием гестоза отмечается постепенное снижение ЛСК в общей (ОСА) и внутренней (ВСА) сонных артериях на 15%-37%. Наиболее значительное снижение ЛСК отмечено в фазе тяжелого гестоза. Несколько иначе ведет себя ЛСК в надблоковой артерии (НБА): средняя и конечная диастолическая снижаются на 1529%, а пиковая ЛСК равномерно повышается по мере усугубления гестоза – в целом на 81%. ЛСК в позвоночной артерии изменяется подобно скоростям потока в ОСА и ВСА – снижается при переходе гестоза в тяжелую фазу на 21-28%. 15 У женщин, перенесших судорожный припадок, сразу же после окончания судорог зарегистрирован особый вид кровотока – гиперперфузионный тип – с высокими ЛСК во всех сосудах. При этом рост ЛСК относительно параметров тяжелого гестоза достигал 170%. У женщин 7-ой группы, перенесших судорожный припадок и находящихся в состоянии длительной глубокой комы отмечалась резкая деформация доплеровских кривых с формированием низкоамплитудных узких систолических пиков или феномена реверберации в ВСА, ПА и НБА. Одновременно с этим в общей и наружной сонной артериях регистрировалось повышение ЛСК, однако при дальнейшем нарастании полиорганной недостаточности кровоток и в этих артериях снижался. Резюмируя вышесказанное о динамике ЛСК в брахиоцефальных артериях при физиологически протекающей беременности и беременности, осложненной гестозом, в сравнении с церебральным кровотоком небеременных женщин следует выделить несколько особенностей: - ЛСК в артериях каротидных систем у беременных женщин снижены, а в позвоночных артериях повышены относительно женщин небеременных; - при развитии и углублении гестоза ЛСК во всех брахиоцефальных артериях постепенно снижаются – особенно в стадии тяжелого гестоза; - более резкое падение ЛСК отмечается в артериях каротидных систем в стадии Va, а в позвоночных артериях в стадии IVb; - кровоток в брахиоцефальных артериях у женщин, перенесших эклампсический припадок, характеризуется резким возрастанием ЛСК во всех изученных артериальных стволах, что характерно для гиперперфузии; - брахиоцефальный кровоток у женщин в финальной фазе гестоза носит характер реверберирующего, что указывает на формирование модели нарушения церебральной перфузии, характерной для смерти мозга. При сравнении индексов периферического сопротивления (Пурсело) в брахиоцефальных сосудах беременных с физиологическим течением беременности и небеременных женщин отмечается отсутствие значимых для ОСА и НБА. Напротив, ВСА и ПА отмечается достоверное (p<0,01) снижение показателя на 12- 16 18%. При сравнении индекса в группе неосложненной беременности с группой легкого гестоза отмечено его повышение в ВСА. В дальнейшем до фазы тяжелого гестоза индекс Пурсело в ОСА существенно не меняется; в ВСА, НБА и ПА достоверно возрастает на 9-27 до стадии IVa. Снижение индекса в брахиоцефальных артериях начинается со стадии Vb для общей и внутренней сонных артерий и надблоковой артерии; параметр для позвоночной артерии начинает снижаться раньше – со стадии IVb. При сравнении фазы тяжелого гестоза и эклампсии заметно снижение индекса периферического сопротивления на 2-9% по всем сосудам – в меньшей степени по позвоночной артерии. Зарегистрированные различия групп тяжелого гестоза и эклампсии от группы легкого гестоза достоверны (p<0,01). Оценивая пульсационный индекс (Гослинга) в брахиоцефальных артериях группы небеременных и здоровых беременных женщин, следует отметить достоверное его снижение на 7-28% (p<0,01). Показатель достоверно повышается при легком гестозе в сравнении с не осложненной беременностью на: 13-26%. В дальнейшем индекс Гослинга в общей сонной артерии плавно незначительно снижается до стадии Vb, в общей сонной и надблоковой артериях повышается на 28% и 138% соответственно также до стадии Vа. В позвоночной артерии рост указанного параметра регистрируется до стадии гестоза IVа – на 10%. Достоверное снижение пульсационного индекса на 10% отмечено в общей сонной артерии при сравнении тяжелого гестоза и эклампсии. Значимая разница индексов отмечена при сравнении фаз Vа, Vb и VI: во внутренней сонной артерии – на 20% и 27%, в надблоковой артерии – на 18% и 49%. В позвоночной артерии снижение параметра начинается в более ранней стадии, IVb, и различается с последующими стадиями на 6-12% (p<0,01). Систоло-диастолический коэффициент (Стюарта) в ОСА при физиологическом течении беременности, у небеременных и при гестозе легкой степени практически не различаются; утяжеление процесса характеризуется повышением параметра на 11% до стадии Vа и дальнейшим снижением на 5% в подгруппе Vb и еще на 2% в группе эклампсии. При неосложненной беременности 17 отмечено снижение показателя в ВСА на 11%; а при гестозе по мере нарастания степени отмечен рост индекса на 10-23% (p<0,01) к фазе Vа, далее выявлено его снижение на 5% в стадии Vb и на 12% в группе эклампсии. Индекс Стюарта в НБА при физиологически протекающей беременности на 13% снижен относительно небеременных и существенно не меняется при гестозе до стадии IVа; в подгруппе IVb показатель возрастает в 1,5 раза, затем еще в 2 раза в подгруппе Vа. Снижение начинается в стадии Vb и продолжается в фазу эклампсии. Данный коэффициент изменяется несколько иначе в позвоночной артерии: у здоровых беременных отмечается достоверное снижение индекса на 22%, при легком гестозе индекс повышается на 12% с дальнейшим ростом еще на 5% до стадии IVа и последующим снижением при эклампсии на 25% (p<0,01). Подводя итог сказанному выше об изменениях параметров резистивности кровотока в брахиоцефальных артериях при нормальной беременности и при гестозе в сравнении с кровотоком небеременных женщин, следует отметить: - наиболее чувствительным оказался индекс Гослинга, изменения которого позволяют наглядно продемонстрировать разницу исследуемых групп; - параметры резистивности снижаются в группе беременных по сравнению с небеременными женщинами; - при легком гестозе индексы периферического сопротивления в брахиоцефальных артериях возрастают и продолжают увеличиваться до стадии IVa в ОСА и ПА, до стадии Va в ВСА и НБА; - при эклампсии рассматриваемые параметры резко снижаются во всех артериях (в меньшей степени в позвоночных), что в сочетании с повышенными ЛСК позволяет говорить о гиперперфузионном кровотоке в брахиоцефальных артериях. Несмотря на преимущественную локализацию повреждений в задних отделах больших полушарий и в стволе мозга [Ito H., 1998; Apollon K., 2000; Arxer A., 2004] при гестозе, исследованию артерий вертебрально-базиллярной системы до сих пор не уделялось достаточного внимания. В нашей работе был сделан акцент именно на «задний циркуляторный бассейн», а из артерий каротидной системы для анализа использовалась только СМА, как основная ветвь ВСА. 18 При сравнении скоростей кровотока (средних, конечных диастолических и пиковых) у небеременных и здоровых беременных в интракраниальных сегментах каротидной и вертебрально-базиллярной систем обнаружены разнонаправленные сдвиги: линейная скорость кровотока в СМА снижалась на 4-13% и повышалась в ЗМА, ПА и ОА на 11-36%. Гестоз легкой степени в стадии IIIа характеризовался в нашем наблюдении снижением ЛСК относительно показателей кровотока у здоровых беременных во всех артериях основания мозга на 10-20%. В стадии IIIb ЛСК в СМА начинает повышаться (+7,5%), а в артериях задней группы – снижаться на 3-5%. Переход процесса в фазу средней тяжести в стадии IVa вновь характеризовался разнонаправленными изменениями ЛСК относительно легкого гестоза: повышение в СМА и ЗМА на 13-14%, снижение в ПА и ОА на 7-20%. Утяжелению симптоматики до стадии IVb соответствовало снижение ЛСК на 7–9% в СМА, ЗМА и ПА при возрастании ЛСК в ОА на 24%. Фаза Va тяжелого гестоза знаменовалась ускорением ЛСК во всех лоцированных сосудах относительно параметров среднетяжелой фазы на 7-35%, а в стадии Vb скорости во всех рассматриваемых артериях вновь снижались на 8–9%. При сравнении ЛСК беременных с тяжелым гестозом до и после развития судорожного припадка во всех артериях основания мозга отмечается катастрофический рост скоростей потоков при эклампсии на 50170% (p<0,01). Подводя итог, подчеркнем, что: 1) изменения всех компонентов ЛСК в артериях мозга при беременности относительно параметров небеременных женщин однонаправлены; 2) при физиологически протекающей беременности ЛСК в СМА снижается относительно небеременных женщин, а в ЗМА, ПА и ОА повышается; 3) при легком гестозе отмечается снижение ЛСК во всех мозговых артериях; 4) утяжеление гестоза характеризуется несинхронными волнообразными изменениями ЛСК во всех изучаемых сосудах; 5) степень девиаций ЛСК в артериях «задней группы» выше, чем в СМА; 19 6) резкое ускорение ЛСК во всех артериях при эклампсии указывает на «роскошную» церебральную перфузию, при этом максимальные изменения скоростей потока отмечены в ОА. Параллельно с изменениями ЛСК менялись и показатели резистивности потоков в артериях Виллизиева круга. Так индексы Пурсело, Гослинга и Стюарта в СМА и ЗМА у здоровых беременных были достоверно ниже, чем у небеременных (р<0,01): на 10-17%, а в ПА и ОА у здоровых беременных выше небеременных: на 518%. При легком гестозе в СМА индексы возрастают на 9-21%, но снижается в ЗМА, ПА и ОА на 2-8%. Далее индексы резистивности потока в артериях основания мозга колеблются волнообразно и несинхронно в пределах 4-30% с достоверными различиями между подгруппами и с итоговым снижением при тяжелом гестозе (р<0,01). Сравнение кровотока в головном мозге женщин при эклампсии с кровотоком при тяжелом гестозе выявляет резкое снижение всех показателей резистивности в СМА, ЗМА, ПА и ОА: индекса Пурсело на 10-30%; индекса Гослинга на 9-44%; индекса Стюарта на 6-11% (р<0,01). Подводя итог описанию динамики показателей периферического сопротивления в артериях основания мозга у представителей изучаемых групп, следует отметить, что: 1) наиболее показательны изменения индекса Гослинга, также как и при рассмотрении кровотока в экстракраниальных сегментах; 2) изменения периферического сопротивления в артериях Виллизиева круга (СМА и ЗМА) и основных стволах вертебрально-базиллярной системы (ПА и ОА) при неосложненной беременности противоположны – снижение в первом случае и повышение во втором; 3) при легком гестозе индексы периферического сопротивления снижаются в СМА, но возрастают в артериях «задней группы»; 4) при дальнейшем нарастании явлений гестоза колебания показателей резистивности в СМА с одной стороны и ЗМА, ПА, ОА с другой стороны волнообразны и не синхронны; 20 5) наиболее существенны изменения индексов при гестозе средней тяжести и тяжелой в ОА, а при эклампсии в СМА; 6) изменения индексов у больных с эклампсией характеризуются резким снижением, что укладывается в понятие гиперперфузии. Особый интерес представляет оценка реактивности церебральных сосудов у пациенток с гестозом (Табл.2.). По понятным причинам эти пробы не проводились у беременных с эклампсией. Следует также отметить, что внутри групп существенных различий в реактивности между подгруппами не выявлено, в связи с чем в этом разделе работы группы рассматриваются целиком. При сравнении показателей церебрального кровотока в контрольных группах обнаружено понижение индекса констрикции СМА на 15% и повышение этого индекса в ЗМА на 6%, в ПА на 19% и в ОА на 26%. В то же время индекс дилатации возрастает в СМА на 22% и в ЗМА на 12%, но снижается в ПА на 22% и в ОА на 23% (p<0,01). При формировании легкого гестоза и дальнейшем углублении патологического процесса до тяжелого индексы констрикции в СМА и в ЗМА равномерно снижаются на 29% и на 27% соответственно относительно параметров физиологически протекающей беременности. Индекс констрикции в ПА при гестозе равномерно снижался до фазы средней тяжести в целом на 31% и, затем, при тяжелом гестозе резко падал – в 5 раз (p<0,01). В основной артерии зарегистрировано падение индекса в 2 раза в стадии легкого гестоза относительно параметра здоровых беременных, далее в 4 раза в фазу средней тяжести процесса, а при тяжелом гестозе отмечен рост индекса в 5 раз. Индекс дилатации для СМА и ЗМА при развитии и усугублении гестоза снижается до фазы средней тяжести относительно параметра в группе беременных с физиологическим течением беременности на 50% и 56% соответственно. При тяжелом гестозе индекс дилатации возрастает относительно группы средней тяжести на 57% в СМА и на 54% в ЗМА (p<0,01). Индекс дилатации в ПА и ОА при легком гестозе снижается относительно показателя группы физиологического течения беременности на 15% и 27% 21 соответственно. При переходе процесса в фазу средней тяжести индекс падает резко относительно показателей группы легкого гестоза: в 3 раза в ПА и в 2 раза в ОА. Тяжелый гестоз характеризуется столь же достоверным ростом параметра относительно группы средней тяжести: в 3,5 раза в ПА и в 4,5 раза в ОА. Таблица 2. Индексы реактивности (%) церебральных артерий при пробах с гипервентиляцией (констрикция – Icon) и задержкой дыхания (дилатация – IDil) в группах больных с гестозом разной степени тяжести и в группах контроля. Артерии Группы СМА ЗМА ПА ОА Icon IDil Icon IDil Icon IDil Icon IDil 1 24,4 22,5 19,7 22,5 25,8 20,0 19,1 12,6 (10) ±7,8 ±6,7 ±5,6 ±7,0 ±6,9 ±5,7 ±6,0 ±4,9 2 20,6 28,1 23,5 25,3 27,3 15,7 24,0 9,7 (34) ±6,8 ±9,1 ±7,3 ±6,5 ±8,1 ±5,1 ±7,2 ±4,9 3 19,7 18,6 20,4 17,1 19,2 13,3 12,4 7,1 (60) ±8,4 ±6,3 ±8,7 ±7,1 ±6,0 ±5,8 ±4,8 ±4,0 4 16,4 14,1 19,0 11,4 18,6 4,3 2,9 3,5 (38) ±5,9 ±6,1 ±4,7 ±4,0 ±5,4 ±2,3 ±2,5 ±2,6 5 14,6 23,1 17,3 17,5 3,8 14,2 16,7 15,5 (16) ±5,8 ±7,2 ±6,4 ±6,3 ±2,0 ±4,2 ±8,5 ±8,4 Итак, следует выделить несколько закономерностей изменения реактивности артерий основания мозга: 1) при физиологически протекающей беременности изменение индексов констрикции и дилатации в ОА и ПА носят характер противоположный изменениям тех же параметров в СМА, а ЗМА занимает промежуточное положение по типу сдвига вазомоторных реакций; 2) констрикторный резерв при нарастании степени тяжести гестоза снижается во всех изучаемых сосудах – более грубо в ПА при тяжелых фазах процесса; 22 3) дилатационный резерв снижается при гестозе легкой и средней тяжести относительно параметров здоровых беременных во всех церебральных сосудах и повышается при тяжелом гестозе, особенно резко в ОА и ПА. Еще более четкая динамика состояния гемодинамического резерва выявляется при изучении индекса вазомоторной реактивности – ИВМР (Табл.3.). Таблица 3. Показатели реактивности (IVMR – %) артерий основания мозга у беременных с гестозом в зависимости от стадии заболевания и в группах контроля. Группы Артерии СМА ЗМА ПА ОА 1 44,1 32,0 45,8 24,8 (10) ±5,6 ±6,1 ±6,0 ±4,5 2 48,7 58,5 52,9 39,6 (34) ±7,8 ±9,7 ±5,7 ±7,3 3 42,4 33,1 32,5 20,5 (60) ±4,7 ±6,3 ±4,9 ±6,2 4 29,5 24,5 22,9 2,9 (38) ±6,3 ±5,8 ±4,3 ±7,1 5 34,5 30,8 11,7 -4,2 (16) ±5,1 ±5,2 ±5,3 ±6,8 У здоровых беременных отмечается возрастание ИВМР во всех артериях основания мозга в сравнении с таковым у небеременных женщин: на 10% в СМА, на 81% в ЗМА, на 16% в ПА и на 60% в ОА (р<0,01). При развитии гестоза ИВМР в СМА и ЗМА снижается относительно уровня здоровых беременных до диапазона ИВМР у небеременных; индексы реактивности ПА и ОА снижаются более значительно – ниже таковых у небеременных женщин (р<0,01). Углубление тяжести гестоза до средней степени сопровождается дальнейшим снижением индекса относительно здоровых беременных: на 39% в СМА, на 58% в ЗМА, в ПА на 58% и в 13 раз в ОА. Показатель для ОА достигает значения, близкого к 0. Переход заболевания в тяжелую фазу характеризуется достоверным повышением индекса 23 реактивности СМА и ЗМА относительно параметров среднетяжелой стадии: на 18% и 25% соответственно, но ниже диапазона значений ИВМР у небеременных женщин. В то же время в ПА индекс продолжает прогрессивно снижаться – на 50% относительно параметров среднетяжелой фазы, а в ОА приобретает отрицательное значение (р<0,01), что связано с преобладанием парадоксальных реакций на дыхательные пробы в этой группе беременных. При формировании групп одним из критериев было отсутствие выраженных асимметрий ЛСК в парных артериях основания мозга. Учитывая чувствительность ультразвуковой допплерографии и литературные данные по интересующему вопросу, в группы включались женщины, асимметрия ЛСК в артериях которых не превышала 5% для средних мозговых и 10% для позвоночных артерий. Отмечено отсутствие значимых различий ЛСК в артериях основания мозга у небеременных, женщин с физиологически протекающей беременностью и беременных с хронической артериальной гипертензией. При развитии гестоза и по мере нарастания степени его тяжести асимметрия ЛСК в исследованных парных артериях основания мозга – ПА, ЗМА и СМА – неуклонно возрастает. В фазу эклампсии степень асимметрии ЛСК в артериях основания мозга достигает 12,5% для СМА, 19% для ЗМА и 24% для ПА. При нарастании патологических изменений церебрального кровотока (в терминальной фазе) асимметрия ЛСК в парных артериях основания мозга увеличивается в еще большей степени: в 2,83 раза в СМА, в 2,20 раза в ЗМА и в 1,98 в ПА. При сравнении ЛСК в брахиоцефальных артериях беременных с существовавшей ранее гипертензией и прочих групп беременных обнаружено, что линейные скорости потока в общих сонных и позвоночных артериях ниже соответствующих параметров во всех остальных группах беременных от физиологически протекающей беременности до тяжелого гестоза (p<0,01). Скорости кровотока во внутренних сонных и надблоковых артериях при беременности, протекающей на фоне артериальной характерным для гестоза легкой степени. гипертензии, близки к показателям, 24 Параметры резистивности кровотока (индексы Пурсело, Стюарта и Гослинга) в изучаемых брахиоцефальных артериях беременных с хронической артериальной гипертензией изменены относительно остальных групп беременных и небеременных женщин сходным образом и занимают промежуточное положение между показателями небеременных женщин и женщин с физиологически протекающей беременностью. Оценка внутричерепного кровотока беременных с хронической артериальной гипертензией выявляет близость скоростных параметров СМА к показателям беременных с легким гестозом. В то же время скоростные характеристики потоков в ПА и ОА занимают промежуточное положение между параметрами кровотока небеременных и здоровых беременных. В ЗМА пиковые ЛСК близки к аналогичным значениям при физиологически протекающей беременности, а средние и конечные диастолические ЛСК превышают соответствующие показатели для всех групп беременных, за исключением группы эклампсии. Все три параметра резистивности церебрального кровотока в группе беременных с хронической артериальной гипертензией изменяются синхронно относительно остальных изучаемых групп женщин и для СМА и ОА беременных с хронической артериальной гипертензией близки к параметрам небеременных женщин, а для ЗМА и ПА близки к показателям, характерным для преэклампсии легкой степени (p<0,01). Ценные данные для понимания характера защитных реакций при беременности, протекающей на фоне хронической артериальной гипертензии дает анализ показателей реактивности церебральных артерий (Табл.4.). Прежде всего обращает на себя внимание снижение индекса вазоконстрикции во всех изучаемых артериях относительно всех остальных групп беременных и небеременных женщин (p<0,01). Индекс вазодилятации в основной артерии сохраняется на уровне между индексом в группе небеременных и здоровых беременных женщин. В СМА, ПА и ЗМА индекс вазодилятации близок к индексу в группе беременных с гестозом легкой степени. Индекс вазомотроной реактивности в группе хронических гипертоников также низок для всех интракраниальных артерий: для ЗМА и ОА – уровень промежуточный между гестозом легкой и средней степени тяжести, для ПА 25 – на уровне тяжелой преэклампсии, для СМА – ниже, чем во всех остальных группах (p<0,01). Таблица 4. Показатели реактивности (индекс вазодилятации – IDil, вазоконстрикции – Icon, вазомоторной реактивности – IVMR) артерий основания мозга беременных с хронической артериальной гипертензией. Сосуд Показатели IDil Icon IVMR СМА 13,82 ± 2,43 18,70 ± 4,56 22,41 ± 5,62 ЗМА 12,78 ± 3,01 14,04 ± 4,15 27,88 ± 6,45 ПА 14,29 ± 3,56 12,59 ± 3,75 14,06 ± 4,03 ОА 11,92 ± 2,79 10,84 ± 2,28 11,70 ± 2,83 Характеризуя особенности церебрального кровотока в группе беременных с хронической артериальной гипертензией в целом, следует отметить, что: 1) параметры кровотока экстра- и интракраниальных сегментах брахиоцефальных артерий и в артериях основания мозга при длительно существующей артериальной гипертензии отличаются от параметров церебрального кровотока при физиологическом течении беременности; 2) численные значения показателей скорости, резистивности и кинематики потоков в артериях основания мозга и брахиоцефальных у беременных с хронической артериальной гипертензией занимают промежуточное положение между параметрами небеременных и здоровых беременных или здоровых беременных и беременных с гестозом легкой степени; 3) совокупность кровотока при зарегистрированных беременности, изменений протекающей параметров на фоне мозгового артериальной гипертензии указывает на персистирование неравномерного ангиоспазма в экстра- и интракраниальных сегментах церебральных артерий в отличии от состояния артерий при тяжелом гестозе; 26 4) реактивность мозговых сосудов у беременных с артериальной гипертензией резко снижена относительно соответствующих показателей при физиологически протекающей беременности – в особенности за счет снижения констрикторного резерва – и близка к реактивности при гестозе легкой-средней степени тяжести. Помимо локации магистральных артерий головы во всех рассматриваемых группах экстракраниальное доплеровское исследование включало поиск венозных позвоночных сплетений и орбитальных вен. Транскраниально у всех обследованных проводилась инсонация средних и задних мозговых вен и вены Галена. Также в ряде случаев удавалось лоцировать прямой и/или кавернозный синусы (Табл.5.). В группах небеременных и здоровых беременных женщин локация вен в области орбит и позвоночного сплетения удавалась в единичных случаях и всегда только с одной стороны; интракраниальные венозные стволы инсонированы в 20%, при этом чаще всего удавалось лоцировать один сосуд – как правило вену Розенталя, ЛСК в которой колебалось в пределах 10-13 см/с. В группе с гестозом легкой степени сигналы орбитальных вен получены в 42% случаев и в 30% - инсонированы позвоночные вены; интракраниальные вены инсонированы в 50% случаях, синусы – в 16%: как правило не менее 2 стволов. ЛСК в венах Розенталя составляла 12-15 см/с, в средних мозговых венах 24-26 см/с. Гестоз средней степени характеризовался большей частотой обнаружения венозной дисгемии: до 37% в позвоночном сплетении, до 42% в области орбитальных вен, до 62% в интракраниальных венах и синусах при возрастании ЛСК во всех лоцированных стволах. В группе женщин с тяжелым гестозом позвоночные вены инсонированы в 50% случаев, орбитальные вены у всех пациенток, причем у 20% из них отмечался ретроградный кровоток по орбитальным венам хотя бы с одной стороны. Интракраниально венозные стволы инсонированы в 70%, при этом ЛСК в венах Розенталя составила 17-20 см/с, в вене Галена 32-35 см/с. 27 Таблица 5. Венозный церебральный кровоток (ЛСК – см/с) при неосложненной беременности и при гестозе. Группы (чел) Позвон. Орбиталь. Вена Вена Средняя Синусы сплетение вены Розенталя Галена мозг. вена оболочек 1 Чел (%) 1 (10) - 2 (20) - - - (10) ЛСК <12 - 11,1 ± 2,2 - - - 2 Чел (%) 1 (3) 1 (3) 7 (21) - - - (34) ЛСК <12 <15 11,5 ± 2,4 - - - 3 Чел (%) 18 (30) 25 (42) 24 (40) 8 (13) 5 (8) 6 (10) (60) ЛСК <12 <15 12,8 ± 4,1 20,3 ± 5,5 22,1 ± 4,2 24,6 ± 5,4 4 Чел (%) 14 (37) 16 (42) 18 (47) 7 (19) 4 (11) 5 (13) (38) ЛСК <15 <15 14,1 ± 3,6 24 ± 4,7 23,2 ± 4,6 25,4 ± 5,3 5 Чел (%) 8 (50) 16 (100) 10 (63) 4 (25) 4 (25) 3 (19) (16) ЛСК <16 20% ретр. 18,1 ± 4,3 33,2 ± 3,8 26,5 ± 4,7 27,1 ± 5,0 6 Чел (%) 2 (67) 3 (100) 3 (100) 2 (67) 2 (67) 2 (67) (3) ЛСК <20 100% ретр. 19,6 ± 2,3 39,0 ± 2,8 28,4 ± 3,0 49,0 ± 2,0 8 Чел (%) 1 (10) 1 (10) 2 (20) - - - (10) ЛСК <12 <15 12,3 ± 2,4 - - - У пациенток группы эклампсии инсонированы вены позвоночного сплетения, вены Розенталя с ЛСК 18-22 см/с, средние мозговые вены с ЛСК до 30 см/с, вены Галена с ЛСК до 38-40 см/с. У всех выявлен ретроградный кровоток в орбитальных венах обеих сторон. В таблице не представлены данные по 7-ой группе обследованных в связи с особенностями именно этой группы: у пациенток в терминальном состоянии с минимальным кровотоком в мозговых артериальных стволах церебральные венозные стволы инсонировать не удавалось. Очевидно, причиной этого явления служит критический уровень внутричерепного давления, «выключающего» не только венозный но даже и артериальный кровоток. Пациентки с хронической артериальной гипертензией практически не отличались по критерию венозного церебрального кровотока от представительниц группы небеременных и беременных с физиологическим течением беременности. В 28 единичных случаях получены сигналы позвоночного сплетения и орбитальной вены; у пятой части группы лоцирована вена Розенталя с одной стороны. Следует отметить, что ЛСК в лоцированных венозных стволах 1-4-ой групп достоверно не различались, хотя частота обнаружения венозной дисциркуляции достоверно возрастала в этом ряду (р<0,01). При переходе процесса в тяжелую фазу разница в ЛСК во всех инсонированных сосудах по сравнению с небеременными и беременными с гестозом легкой степени становится значимой. После судорожного припадка расстройства венозного церебрального кровообращения становятся еще более выраженными. Важно подчеркнуть, что у 68% пациенток с выявленной церебральной венозной дисциркуляцией в анамнезе присутствовали и другие признаки патологии венозной системы: варикозная болезнь, флеботромбоз, тромбофлебит, геморрой. Оценка внутричерепного давления неинвазивным способом представляет большую проблему в современной медицине. Регистрируемые при помощи эхоэнцефалоскопии и импедансометрии показатели позволяют ориентировочно судить об уровне внутричерепного давления, что бывает необходимо при множестве ургентных ситуаций, чреватых отеком мозга, в том числе при преэклампсии/эклампсии. Другой вариант подхода к решению данной задачи – математический. Все предлагаемые формулы так или иначе базируются на точно измеряемых параметрах: средней линейной скорости кровотока в средней мозговой артерии и среднем артериальном давлении. В настоящей работе использована формула J.Klingelhofer (1988). При сравнении индексов (Табл.6.) эхопульсации и Клингельхофера в группах небеременных и здоровых беременных не отмечено значимой разницы указанных параметров. При гестозе легкой степени отмечено повышение индекса эхопульсации, однако в рамках принятых нормативных значений (до 25%). При этом индекс Клингельхофера возрастает в 1,5 раза (p<0,01). Гестоз средней степени тяжести характеризуется повышением показателя эхопульсации до степени легкой гипертензии и значимым снижением индекса Клингельхофера относительно уровня признака при легком гестозе. Нарастанию 29 явлений гестоза до тяжелой степени соответствует рост обоих показателей, причем индекс Клингельхофера принимает максимальные значения для больных с ясным сознанием. У больных, перенесших судорожный припадок, через некоторое время после судорог одновременно с катастрофическим ускорением церебрального кровотока регистрируется снижение эхопульсации и индекса Клингельхофера. Таблица 6. Динамика внутричерепного давления при гестозе. Группы Показатели Индекс (ИП) ИП ИП Ундуляция Показатель пульсации выше ниже III-его Клингельхофера III-его жел-ка 60% 10% желудочка (IKlingelhofer) 1 (10) 12,7 ± 3.2 - - - 1,03 ± 0,05 2 (34) 12,9 ± 3,9 - - - 1,08 ± 0,06 3 (60) 21,3 ± 4,6 - - 4 (38) 26,7 ± 6,2 - - - 1,38 ± 0,08 5 (16) 36,5 ± 6,8 - - + 1,67 ± 0,11 6 (3) 14,3 ± 3,8 - - + 1,06 ± 0,07 7 (3) До 70 + + + 3,71 ± 0,82 1,52 ± 0,09 Следует также отметить такое важное свойство пульсации М-эхо, как ундуляция. Ундулирующая пульсация третьего желудочка подразумевает наличие ликвородинамических расстройств даже в отсутствии признаков внутричерепной гипертензии. Названное явление регистрируется у беременных с гестозом средней, тяжелой степени и при эклампсии. При прогрессировании патологического процесса в глубокую кому помимо ундуляции М-эхо, отмечено повышение индекса пульсации до 60-70% у двух пациенток с последующим падением ее до уровня ниже 10%, а у третьей больной из группы 7 такая низкая пульсация регистрировалась от самого начала наблюдений за ней. В это же время индекс Клингельхофера достиг значений более чем вдвое превышающих соответствующий параметр при тяжелом гестозе и в 3,5 раза превышающих тот же индекс у здоровых беременных. 30 Подводя итог вышесказанному и не забывая о непрямом характере доступных оценок внутричерепного давления, следует считать, что: 1) существенных изменений внутричерепного давления при нормальной беременности не происходит; 2) церебральная ликвородинамика нарушается с ранних фаз гестоза; 3) в процессе нарастания явлений гестоза внутричерепное давление меняется волнообразно – с относительным снижением при гестозе средней тяжести; повышением в фазе, предшествующей припадку, резким падением после припадка и возрастанием до критических величин при прогрессировании комы, что и указывает на усугубление отека головного мозга. Для оценки церебрального кровотока с учетом особенностей центральной гемодинамики нами были использованы величины (Табл.7.), вычисляемые по формулам Ааслида в модификации Белфорта (1994, 2001). Выяснилось, что церебральное перфузионное давление при физиологически протекающей беременности повышается относительно показателя небеременных женщин на 6%. При легком гестозе повышение показателя становится более выраженным – 21%, а, затем, перфузионное давление снижается на 22% к стадии IVa. Далее отмечается рост величины церебрального перфузионного давления на 101% к концу стадии тяжелого гестоза. После судорожного припадка церебральное перфузионное давление возрастает еще в 1,5 раза (p<0,01), а в терминальной стадии процесса закономерно падает до критических величин. Показатель периферического сопротивления у здоровых беременных возрастает относительно того же показателя небеременных на 4%. В состоянии гестоза легкой степени рост рассматриваемой величины составляет 43% по сравнению с физиологически протекающей беременностью. К началу фазы гестоза средней степени показатель периферического сопротивления снижается на 9% с последующим ростом к началу стадии тяжелого гестоза на 21% и некоторым снижением (на 8%) к концу фазы. После судорожного припадка параллельно с ростом церебрального перфузионного давления показатель периферического 31 сопротивления резко падает – на 50% (p<0,01), а при тампонаде мозга возрастает в 3,5 раза. Таблица 7. Динамика показателей церебрального перфузионного давления (CPP), гидродинамического сопротивления (RAP) и церебрального кровотока (CFI) по мере прогрессирования гестоза. Группа CPP RAP CFI (человек) (мм.рт.ст.) (мм.рт.ст.•с/м) (см/с) 1 (10) Небеременные 63,53 ± 11,65 1,18 ± 0,17 53,81 ± 6,75 2 (34) Физиол. течение беременности 67,00 ± 9,87 1,23 ± 0,12 54,08 ± 6,23 3 (60) стадия IIIa (до 5 баллов) 81,82 ± 10,02 1,75 ± 0,18 46,75 ± 5,41 стадия IIIb (6–7 баллов) 72,35 ± 12,43 1,64 ± 0,11 43,52 ± 5,65 стадия Iva (8–9 баллов) 64,89 ± 8,86 1,58 ± 0,09 40,83 ± 4,20 стадия IVb (10–11 баллов) 85,36 ± 9,37 1,78 ± 0,21 48,34 ± 4,74 стадия Va (12–13 баллов) 116,29 ± 18,23 1,91 ± 0,19 60,60 ± 7,83 стадия Vb (более 14 баллов) 133,84 ± 17,82 1,73 ± 0,18 84,67 ± 9,41 6 (3) Эклампсия 182,61 ± 21,56 1,21 ± 0,07 150,38 ± 16,04 7 (3) Тампонада головного мозга 30,0 ± 10.2 4,25 ± 0,35 7,05 ± 1,56 8 (10) Хр.артериальная гипертензия 136,50 ± 14,81 1,98 ± 0,23 68,75 ± 8,36 4 (38) 5 (16) Обобщающей величиной при описании кровотока в сосудах головного мозга является индекс церебрального кровотока – та самая величина, которая по своему физиологическому смыслу должна оставаться относительно неизменной для обеспечения адекватного церебрального кровоснабжения. Физиологически протекающая беременность не вызывает значимого сдвига этой величины относительно показателя в группе небеременных женщин. Развитие гестоза с начальных фаз приводит к снижению церебральной перфузии, прогрессирующего до начала стадии гестоза средней тяжести в целом на 26%. Далее следует подъем величины индекса церебрального кровотока на 110% к концу тяжелой фазы гестоза и еще на 76% (в целом в три раза относительно показателя здоровых беременных) после судорожного припадка (p<0,01). При 32 тампонаде мозга индекс церебрального кровотока падает практически до нуля, соответствуя понятию смерти мозга. Неожиданные значения вышеуказанных индексов регистрируются в группе беременных с хронической артериальной гипертензией. Все три показателя оказываются близки по уровню к показателям, характерным для ранней фазы гестоза тяжелой степени. Следует подчеркнуть, что клинической картины, соответствующей гестозу, ни у кого из представительниц группы 8 не наблюдалось. В процессе работы Мобильной Нейро-Диагностической Бригады Московского Координационного Центра Органного Донорства были обследованы три женщины, перенесшие на поздних сроках беременности судорожный припадок, после которого производилось экстренное родоразрешение. После завершения всех лечебных мероприятий в рамках утвержденных протоколов, состояние пациенток, к сожалению, не улучшилось: нарастала степень угнетения сознания вплоть до терминальной комы, усугублялась полиорганная недостаточность. В результате все три больные погибли. Говоря о церебральном кровотоке в данной группе, следует еще раз подчеркнуть его неэффективный характер: у всех пациенток зарегистрирован реверберирующий тип потока в артериях основания мозга, а у двух из трех обследованных больных подобный тип кровотока был зафиксирован также в экстракраниальных порциях позвоночной и внутренней сонной артерий. У одной пациентки в начале периода наблюдения регистрировались низкие ЛСК и высокие показатели периферического сопротивления в артериях Виллизиева круга, сменившиеся реверберирующим кровотоком. По данным ЭхоЭС у двух женщин отмечен чрезвычайно низкий уровень пульсации третьего желудочка (индекс ниже 10%), а у одной в начале наблюдения зарегистрирована ундулирующая пульсация с индексом до 70%, впоследствии сменившаяся вышеописанным «блокированным» типом пульсации. В совокупности приводимые результаты ультразвуковых исследований указывают на критическое повышение уровня внутричерепного давления, вызывающего прекращение пульсации внутримозговых полостей и поступление 33 артериальной крови в интракраниальные сосуды. Высказываемое положение подтверждается в том числе критическим значением индекса Клингельхофера, втрое превышающим показатель здоровых беременных. Описываемые феномены соответствуют картине отека мозга у больных этой группы, являющегося следствием срыва ауторегуляторных механизмов и резистентного к терапии. Электроэнцефалографическое исследование у беременных после судорожного припадка в состоянии высокоамплитудную углублении комы комы выявляло полиморфную происходило деструкцию основного медленно-волновую постепенное снижение ритма и активность. При амплитуды всех графоэлементов ЭЭГ с формирование в итоге электрического молчания мозга, ситуации, соответствующей понятию смерти мозга. Таким образом методы функционального исследования головного мозга у больных с эклампсией и углубляющейся комой указывают на развитие некупирующегося отека мозга, закономерно приводящего к дислокационным синдромам, прекращению церебрального кровотока и биоэлектрической активности головного мозга – «тампонаде мозга». Иначе говоря, гибель пациенток в данном случае происходила по типу смерти мозга на фоне полиорганной недостаточности, вызываемой прогрессирующим гестозом. ОБСУЖДЕНИЕ Прежде, чем начать анализ полученных данных, следует остановиться на некоторых трудностях, связанных с разделением беременных с гестозом на группы. Применение в работе шкалы Goecke в модификации Г.М. Савельевой позволило преодолеть большую часть классификационных трудностей. Одна из проблем, с которой пришлось столкнуться – это воздействие лекарственных веществ, влияющих на артериальное давление, тонус артериальной стенки и периферическое сопротивление. Для чистоты получаемых данных требуются измерения параметров скорости, резистивности, кинематики и реактивности у пациенток, не получавших медикаментозного лечения. Однако большинство беременных женщин, а тем более при беременности, осложненной гестозом, как правило состоят под наблюдением. При диагностировании гестоза лечение начинается немедленно на амбулаторном 34 этапе, в случае же направления на госпитализацию – в машине скорой помощи. Зачастую при внезапном и остром начале заболевания получить анамнестические данные и информацию о предшествовавшей терапии не удается. Тем не менее, построив работу таким образом, что пациентки обследовались сразу при поступлении в приемные отделения городских больниц, нам удалось собрать данные об особенностях церебральной гемоциркуляции и состоянии сосудистой ауторегуляции у беременных с гестозом, практически не получавших медикаментов. Кровоснабжение головного мозга осуществляется артериями двух систем – вертебрально-базиллярной (ВБС) и каротидной (КС), имеющими множество анастомозов. К ВБС относят экстра- и интракраниальные отделы позвоночных артерий, основную и задние мозговые артерии, питающие ствол головного мозга, мозжечок и затылочные доли больших полушарий, в т.ч. зрительную кору. КС включает общие сонные, экстра- и интракраниальные сегменты внутренних сонных артерий, а также средние и передние мозговые артерии, снабжающие кровью передние отделы коры больших полушарий и подкорковое вещество. Неврологические симптомы преэклампсии: затуманенность зрения, двоение в глазах, головокружение; а также нейровизуализационные и патологоанатомические находки – распределение ишемических и геморрагических очагов, локализация зон отека – указывают на преимущественную заинтересованность мозжечка, ядер ствола и зрительной коры, т.е. областей мозга, получающих кровоснабжение из ВБС. В мировой литературе изменениям мозгового кровотока при преэклампсии и эклампсии уделяется много внимания, что связано с сосудистым характером поражения головного мозга при гестозе и данными о генерализованном эндотелиозе, являющемся одним из ведущих патогенетических факторов болезни. Большинство работ посвящено кровотоку во внутричерепных артериях. Ряд авторов не регистрирует достоверных изменений экстракраниального кровотока при нормальной беременности [Майсутова Л.Б., 2002] относительно брахиоцефального кровоснабжения у небеременных женщин, в то время как другие исследователи говорят о некотором снижении ЛСК при беременности [Сидорова И.С., 2003]. 35 Рисунок 1. Изменение интенсивности кровотока (м/с) в интракраниальных артериях вертебрально-базиллярной (ВБС) и каротидной систем (КС) при гестозе. Индекс мозгового кровотока 160 Н 140 100 80 небеременные; Б – беременные с Г1 – гестоз легкой ст.; Г2 – гестоз средней ст.; КС 60 ВБС 40 Г3 – гестоз тяжелой ст.; Э – эклампсия; АД – беременные с предшествовавшей артериальной 20 0 – физиологически протекающей беременностью; 120 Н Б Г1 Г2 Г3 Э гипертензией. АД Группы Полученные нами данные о динамике параметров церебральной перфузии демонстрируют относительное снижение интенсивности кровотока в каротидной системе и усиление потока в вертебрально-базиллярной системе при неосложненной беременности (Рис.1). По-видимому, снижение ЛСК в артериях каротидной системы может быть объяснено влиянием эстрогенов и простациклина при нормально протекающей беременности, вызывающих вазодилятацию. Отмеченное в то же время повышение скоростей потока в позвоночных артериях не описывалось ранее другими исследователями. В основе этого явления, вероятно, лежат механизмы, связанные с различием в регуляции кровотока вертебрально-базиллярной и каротидной систем. Вероятное объяснение может относиться как к иному представительству рецепторного аппарата в позвоночных артериях, так и к иному соотношению симпатических и парасимпатических влияний на стенки артерий «заднего бассейна». Физиологический смысл данного феномена, возможно, заключается в обеспечении дополнительной страховки жизненно важных стволовых центров при беременности, являющейся стрессом для организма. Также может иметь значение необходимость повышенного кровоснабжения церебрального координаторного аппарата при изменении центра тяжести тела, связанном с беременностью, в условиях снижения артериального давления и ЛСК в артериях каротидных систем. 36 Рисунок 2. Изменение тонуса экстра- и интракраниальных сегментов церебральных сосудов (область положительных значений – констрикция, отрицательных – дилатация) – на основании динамики индекса Гослинга. 30 30 20 20 10 10 0 -10 Н Б Г1 Г2 Г3 Э ВСА 0 СМА -10 -20 -20 -30 -30 -40 -40 Н Б Г1 Г2 А) каротидная система: экстракраниального Б) сегмента внутренней сонной и наиболее экстра- крупной позвоночных артерий. интракраниальной Э ПА экстр. ПА интр. Группы Группы ее Г3 ветви – вертебрально-базиллярная и интракраниальных система: сегментов средней мозговой артерии. Н – небеременные; Б – беременные с физиологически протекающей беременностью; Г1 – гестоз легкой ст.; Г2 – гестоз средней ст.; Г3 – гестоз тяжелой ст.; Э – эклампсия. Интенсивность мозгового кровотока при этом остается сохранной. Следует отметить, что для физиологически протекающей беременности характерны явления дилатации в экстракраниальных сегментах магистральных артерий головы и в интракраниальных сегментах КС (Рис.2А), а в интракраниальных сегментах ВБС отмечаются признаки легкого ангиоспазма (Рис.2Б). Важным свойством мозговых сосудов при беременности является повышение гемодинамического резерва в обеих системах, однако в КС отмечается рост дилатационной способности, а в ВБС – констрикторной. При гестозе, по нашим данным, общая интенсивность церебрального кровотока снижается до середины стадии средней степени тяжести (Рис.1) за счет преобладания вазоспастических явлений в экстракраниальных отделах брахиоцефальных артерий, более резко выраженных в ВБС. Эти данные совпадают с наблюдениями А.Н.Стрижакова (1998, 2004). Одновременно с этим в интракраниальных отделах каротидной системы регистрируются изменения, 37 подобные описанным (Рис.2А), а в бассейне позвоночных артерий на внутричерепном уровне отмечаются признаки дилатации (Рис.2Б). Параллельно продолжает снижаться гемодинамический резерв – особенно грубо в ВБС. Обращают на себя внимание различные направления сдвига сосудистого тонуса в экстра- и интракраниальных сегментах артерий каротидной и вертебрально-базиллярной систем. Тонус внутренней сонной (ВСА) и средней мозговой артерий (СМА) изменяются синхронно, однако степень спазма при тяжелом гестозе в ВСА выше, чем СМА, а степень дилатации при эклампсии в СМА выше, чем в ВСА. В то же время изменения тонуса экстра и интракраниальных сегментов позвоночной артерии (ПА) как при физиологически протекающей беременности, так и при гестозе противоположны: внечерепная порция ПА находится в состоянии сниженного тонуса, внутричерепная порция – в состоянии повышенного тонуса. Лишь при эклампсии регистрируется снижение тонуса в интракраниальном сегменте ПА, однако, в меньшей степени, чем в экстракраниальном сегменте. В этой части полученные результаты вновь совпадают с данными M.Bellfort (1999-2004) и противоречат информации Е.М.Шифман (2005). С конца стадии гестоза средней тяжести начинается постепенное усиление интенсивности мозгового кровотока в обеих системах с одновременным снижением гемодинамического резерва в ВБС и повышением его в КС, завершающееся формированием гиперперфузионного кровотока в церебральных сосудах при эклампсии (Рис.1) – с повышением ЛСК в 2-2,5 раза и низким периферическим сопротивлением. Такой дисбаланс гемодинамического резерва означает снижение адаптивных возможностей вертебрально-базиллярной системы при повышении пластичности каротидной системы. Описанная перестройка ауторегуляции в условиях повышения интенсивности кровотока, гиперперфузии, приводит к преимущественному выходу жидкой части крови из просвета сосуда именно в задних отделах головного мозга. В итоге цитотоксический отек мозга, связанный с нарушением гематоэнцефалического барьера при эндотелиозе, присоединившимся неравномерным вазогенным отеком мозга. осложняется 38 В случае успеха лечебных мероприятий, включая экстренное родоразрешение и инфузионную терапию, характеристики кровотока начинали восстанавливаться через 2-3 дня. В тех случаях, когда не удавалось обратить процесс, состояние пациенток прогрессивно ухудшалось и формировался один из вариантов неэффективного кровотока в ВСА и ПА со снижением диастолической, а, затем, и систолической составляющей. Анализ динамики скоростных и резистивных характеристик мозгового кровотока указывает на волнообразность изменений кровотока в церебральных артериях. Интересным является факт «промежуточного положения» ЗМА по отношению к СМА и артериям ВБС: при обычной беременности характеристики потока в ЗМА изменяются относительно показателей небеременных также как и в СМА; а при развитии гестоза кровоток в ЗМА перестраивается подобно потокам в проксимальных сегментах ВБС (ПА и ОА). Описанные явления могут объясняться сочетанием процессов вазоконстрикции в крупных стволах и дилатации в ветвях более высоких порядков на фоне нарушения реактивности всех церебральных артерий. При этом наиболее существенные изменения скоростных и резистивных характеристик мозгового кровотока регистрируются в тяжелой фазе гестоза. Прогностически неблагоприятными динамическими характеристиками следует считать повышение ЛСК и снижение индексов резистивности. Выявленный характер колебаний параметров церебрального кровотока отражает патогенетические механизмы формирования мозговой патологии при преэклампсии/эклампсии. Зарегистрированная динамика параметров скорости, резистивности и кинематики потоков в совокупности с изменением цереброваскулярного резерва по мере прогрессирования гестоза, по-видимому, определяется чередующимися процессами вазоконстрикции и вазодилатации крупных и мелких стволов церебральных артерий, а также нарастанием дефекта сосудисто-мозговой ауторегуляции. Анатомическим базисом характерных изменений в экстра- и интракраниальных сегментах брахиоцефальных артерий при прогрессирующем гестозе может служить разница в строении артериальной стенки. Соотношение эластических и гладкомышечных элементов в стенке артерий 39 меняется за счет увеличения доли последних в сосудах периферического русла. Различная динамика показателей кровотока в артериях ВБС и КС, по-видимому, объясняется разной представленностью симпатической и парасимпатической иннервации в сосудах двух бассейнов. Помимо стандартных параметров кровотока в артериях основания мозга в настоящей работе уделялось внимание симметричности потоков в парных артериях основания мозга. По нашим данным уровень асимметрии ЛСК в парных церебральных сосудах возрастает к фазе эклампсии в 2-2,5 раза относительно степени асимметрии ЛСК у здоровых беременных. При дальнейшем прогрессировании процесса рост различий ЛСК в парных артериях достигает 50%. Нарастание степени асимметрии кровотока в полушариях головного мозга указывает на неравномерное сегментарное нарушение ауторегуляции, а также на неравномерное развитие интерстициального отека мозга. Одновременно с нарушением артериального кровоснабжения головного мозга развиваются и расстройства венозного оттока. Регистрируется увеличение количества лоцируемых при ТКД венозных стволов и прирост ЛСК в этих стволах, достигающий критических величин при эклампсии (Рис. 3). Важно подчеркнуть, что в анамнезе большинства женщин с тяжелыми формами гестоза были указания на венозную патологию в прошлом: варикозную болезнь, тромбофлебиты, головные боли «венозного характера», а также на геморрой. Можно предполагать, что наличие венозной патологии в анамнезе может способствовать развитию нарушений венозного оттока при гестозе. В условиях формирования церебральной гиперперфузии венозная система, не обладающая высокими возможностями тонусной регуляции, отстает от артериальной в темпах перестройки кровотока. Этот процесс участвует в формировании сдвигов пропорции артериального и внутричерепного давления, изменяя тем самым церебральное перфузионное давление и создавая условия для вазогенного отека мозга. Совокупность перечисленных сдвигов и вызывает повреждение мозгового вещества непосредственно за счет отека, формирования зон ишемии и петехиальных кровоизлияний. 40 Рисунок 3. Динамика ЛСК в венах Розенталя по мере прогрессирования гестоза. см/с 25 20 Н – небеременные, Б – беременные с 15 физиологическим течением беременности, Г1 – 10 гестоз легкой степени, Г2- гестоз средней степени, Г3 – тяжелый гестоз, Э – эклампсия. 5 0 Н Б Г1 Г2 Г3 Э Группы обследованных Останавливаясь подробнее на таких интегративных показателях кровотока, как церебральное перфузионное давление, показатель гидродинамического сопротивления и индекс мозгового кровотока, следует отметить, что их динамика при развитии у беременной гестоза не была линейной. При отсутствии существенной разницы показателей небеременных и здоровых беременных женщин переход к легкому гестозу характеризовался резким возрастанием всех перечисленных величин. Соответственно возрастало и внутричерепное давление. Далее в позднюю фазу легкого гестоза и раннюю фазу гестоза средней тяжести рассматриваемые параметры несколько снижались, не достигая значений, характерных для физиологически протекающей беременности. С поздних фаз среднетяжелого гестоза начинают возрастать как показатели давления, так и гидродинамического сопротивления и индекс церебрального кровотока. Показатель гидродинамического сопротивления снижается в конце стадии тяжелого гестоза, следом за ним убывает и уровень ВЧД, достигая после судорожного припадка значений, близких к нормальным. По-видимому, такое положение характерно для короткого периода сформированного феномена гиперперфузии и сохраняется очень недолго. Скачкообразный рост церебрального перфузионного давления и индекса церебрального кровотока при эклампсии запускают дальнейший каскад процессов, приводящих к повреждению мозгового вещества. Параллельно происходит рост внутричерепного критических величин при тампонаде мозга (Рис.4). давления – до 41 Рисунок 4. Динамика показателя Клингельхофера при прогрессирующем гестозе. 4 Н 3.5 – небеременные, Б – беременные с физиологическим течением беременности, Г1 – 3 2.5 гестоз легкой степени, Г2- гестоз средней 2 1.5 степени, Г3 – тяжелый гестоз, Э – эклампсия, Т 1 – терминальное состояние. 0.5 0 Н Б Г1 Г2 Г3 Э Т Группы обследованных При рассмотрении закономерностей развития гестоза большое внимание уделяется артериальной гипертензии. Однако сами по себе цифры артериального давления (АД) не являются основой патофизиологического процесса, доказательством чему служат показатели церебрального кровотока беременных с длительным анамнезом артериальной гипертензии. В этой группе пациенток при значениях АД, близких к группе гестоза тяжелой степени, интенсивность церебрального кровотока не достигала уровня последней, хотя и была существенно выше показателя при неосложненной беременности (Рис.1). Тонус артерий основания мозга беременных с длительным анамнезом артериальной гипертензии также был существенно выше (р<0,01), чем при тяжелом гестозе и эклампсии – и в вертебрально-базиллярной, и в каротидной системах (Рис.5). В совокупности описываемые изменения указывают на длительное существование при беременности на фоне хронической артериальной гипертензии церебрального ангиоспазма – реакции первой фазы при повышении АД, согласно закону Остроумова-Бейлисса. Продолжая сравнение, следует предположить, что и при начальных фазах гестоза ангиоспазм играет защитную роль, а при нарастании нарушений ауторегуляции и перестройке кровотока в направлении гиперперфузии, когда преобладают явления дилатации, как раз и создаются условия для всей совокупности патологических процессов, приводящих к эклампсии. Иными словами, изменения тонуса артериальной стенки мозговых сосудов при гестозе 42 происходят в направлении дилатации, а при хронической артериальной гипертензии – в направлении констрикции. Рисунок 5. Соотношение тонуса артерий основания мозга вертебральнобазиллярной (основная) и каротидной (средняя мозговая) систем – на основании динамики индекса Гослинга – при тяжелом гестозе, эклампсии и беременности на фоне предшествовавшей артериальной гипертензии. Пульсационный индекс 0.7 Г3 – гестоз тяжелой ст.; 0.6 0.5 Э – эклампсия; 0.4 СМА ОА 0.3 0.2 артериальной гипертензией. 0.1 0 АД – беременные с предшествовавшей Г3 Э АД Группы Еще одним важным отличием мозгового кровотока беременных с хронической артериальной гипертензией является менее выраженное снижение гемодинамического резерва в сосудах ВБС, чем в группах среднетяжелого и тяжелого гестоза (р<0,01), а также меньший разрыв в показателях реактивности ВБС и КС при хронической артериальной гипертензии. Данное свойство позволяет сохранять адаптивные сосудистые реакции на уровне, более близком к физиологическому (Рис.6), а следовательно церебральной перфузии в условиях высокого АД. Церебральное перфузионное давление, показатель гидродинамического сопротивления и индекс мозгового кровотока у беременных с хронической артериальной гипертензией достигают уровня параметров гестоза тяжелой степени. Тем не менее, состояние этих пациенток продолжает оставаться стабильным и не приводит к повреждениям головного мозга, характерным для эклампсии. Логично предположить, что в этой ситуации принципиальное значение играет временной фактор: постепенное формирование вышеописанных изменений достаточно длительного промежутка времени и до беременности. в течение 43 Рисунок 6. Реактивность артерий основания мозга вертебрально-базиллярной (основная) и каротидной (средняя мозговая) систем при тяжелом гестозе и беременности на фоне предшествовавшей артериальной гипертензии. Индекс вазомоторной реактивности 35 Г3 30 – гестоз тяжелой ст.; АД – 25 беременные с предшествовавшей артериальной 20 15 СМА 10 ОА гипертензией. 5 0 -5 Г3 АД Группы Различия церебральных клинических проявлений и органических изменений головного мозга при гестозе и при беременности на фоне хронической артериальной гипертензии, по-видимому, связаны со свойствами самой артериальной стенки. В отсутствии явлений эндотелиоза при высоких цифрах артериального давления тонус и реактивность стенок артерий подчиняются патофизиологическим закономерностям, свойственным артериальной гипертензии. В случае же развития гестоза измененные стенки артерий обусловливают принципиально иные сдвиги реактивности и тонуса сосудов головного мозга, что при высоком АД способствует формированию соответствующей клинической картины. Важно подчеркнуть, что наиболее значимые и достоверные расстройства кровотока и вазомоторной реактивности при гестозе имеют место в сосудах ВБС, что соответствует данным нейровизуализационных методов исследования головного мозга и патоанатомическим находкам. При этом срыв процессов ауторегуляции при тяжелом гестозе и приводит к скачкообразному возрастанию ЛСК и снижению периферического сопротивления. Описанные изменения приводят к развитию церебральной гиперперфузии, причем преимущественно в артериях заднего бассейна. Повышение гидростатического давления в мозговых артериях, связанное с усилением артериального притока вызывает экстравазацию плазмы, приводящую к росту внутричерепного давления и отеку мозга. Эти факторы вызывают затруднение венозного оттока, что в свою очередь способствует дальнейшему повышению 44 внутричерепного давления. Таким образом, нарастание отека мозга приводит к дальнейшему ухудшению мозгового кровотока, которое также способствует увеличению внутричерепного давления и замыкает цепь патологических реакций, приводя к дислокационному синдрому и тампонаде мозга. Такое нарушение мозговой гемоциркуляции, видимо, и приводит к развитию полного комплекса неврологических проявлений тяжелого гестоза с переходом в преэклампсию и эклампсию и запускает весь каскад патологических процессов, регистрируемых при помощи магнитно-резонансной томографии, и, увы, посмертно. Учитывая волнообразный характер изменений параметров мозгового кровотока, а также результаты сравнения групп здоровых беременных, беременных с преэклампсией и с хронической артериальной гипертензией, следует рассматривать возможность дифференцированной терапии гестоза по стадиям и даже в пределах одной стадии. Справедливо считается, что в целях мозговой протекции в случае преэклампсии усилия реаниматологов должны быть направлены на поддержание адекватного уровня ЦПД. Анализ динамики параметров церебрального кровотока показал, что опасная поломка регуляторных механизмов происходит на поздних этапах преэклампсии средней тяжести. Наличие такого поворотного пункта делает логичным предположение о том, что на ранних фазах нарушений церебральной перфузии возможно применение средств, повышающих АД и снижающих периферическое сопротивление, на поздних – понижающих АД и повышающих периферическое сопротивление. Назначение вазодилятаторов, повидимому, оправдано не во всех случаях. ВЫВОДЫ 1. При физиологически протекающей беременности сдвиг показателей кровотока в экстра- и интракраниальных сегментах артерий каротидной и вертебрально-базиллярной характеризуется систем волнообразными противоположны. колебаниями Развитие параметров гестоза церебральной гемоциркуляции, несинхронными в каротидной и вертебрально-базиллярной системах и завершающимися формированием особого типа кровотока – «роскошной перфузии» при эклампсии. 45 2. Церебральный ауторегуляторный резерв при неосложненной беременности возрастает преимущественно за счет дилатационной способности мозговых сосудов. При нарастании степени тяжести гестоза регистрируется прогрессирующее падение резерва ауторегуляции – преимущественно в вертебрально-базиллярной системе со снижением в позвоночных и основной артериях до критического уровня и преобладанием парадоксальных реакций на пробы. 3. Показатели церебрального кровотока при беременности, протекающей на фоне хронической артериальной гипертензии, в совокупности указывают на формирование ангиоспазма с относительно равномерным снижением резерва сосудистой мозговой ауторегуляции. 4. Нарушение венозного оттока из полости черепа плавно нарастает по мере прогрессирования гестоза – в переднем и заднем циркуляторных бассейнах – и достигает максимума в стадии эклампсии. 5. Прогрессирование гестоза после экламптического припадка сопровождается дальнейшим расстройством церебрального кровообращения, что в конечной стадии приводит к вазогенному отеку мозга с критическим повышением внутричерепного давления, формированием паттерна «терминального кровотока» в экстра- и интракраниальных артериях и биоэлектрического молчания на ЭЭГ, соответствующих критериям смерти мозга. 6. Определение параметров церебрального кровотока с помощью транскраниальной допплерографии при гестозе является важным компонентом оценки степени тяжести патологического процесса и прогнозирования его течения; а индексы вазомоторной реактивности и церебрального кровотока могут служить надежными диагностическими критериями. 46 ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 1. При прогрессировании гестоза в схему обследования целесообразно включить транскраниальную допплерографию с обязательной локацией средних и задних мозговых артерий, а также позвоночных и основной артерий. Рекомендуется регистрация скоростей кровотока в перечисленных артериях в покое, после 20секундной задержки дыхания и после 20-секундной гипервентиляции с последующим вычислением индексов реактивности. 2. Для оценки внутричерепного давления при гестозе использовать индекс пульсации третьего желудочка по данным эхоэнцефалоскопии и вычисляемый индекс Клингельхофера. 3. Для оценки стадии гестоза по данным ультразвукового исследования мозгового кровотока следует руководствоваться следующими критериями: 1) Vmean в средней мозговой артерии >80 см/с, в основной артерии >60 см/с, а в позвоночной и задней мозговой артериях >50 см/с указывает на переход тяжелого гестоза в стадию преэклампсии; 2) индекс Гослинга (PI) в средней мозговой артерии <0,67, в основной артерии <0,55, в позвоночной артерии <0,64 и задней мозговой артерии <0,63 указывает на переход тяжелого гестоза в стадию преэклампсии; 3) индекс Пурсело (RI) в средней мозговой артерии <0,40 и в основной артерии <0,43, а также индекс Стюарта (ISD) в средней мозговой артерии <1,50 и в основной артерии <1,70 указывают на переход тяжелого гестоза в стадию преэклампсии; 4) индекс вазомоторной реактивности - в средней мозговой артерии <40, в основной артерии <30, а в позвоночной и задней мозговой артериях <48 соответствует гестозу легкой степени; - в средней мозговой артерии <30, в основной артерии <18, а в позвоночной и задней мозговой артериях <25 соответствует гестозу средней степени; 47 - в основной артерии <12, а в позвоночной артерии <18 указывает на тяжелый гестоз (прогностически неблагоприятным признаком являются парадоксальные реакции на дыхательные пробы); 5) уровень асимметрии Vmean в средних мозговых артериях >12%, в задних мозговых >17% и в позвоночных >20% соответствует тяжелому гестозу; 6) локация более 3 внутричерепных венозных стволов соответствует гестозу средней тяжести, более 5 – тяжелому гестозу, нарастание тяжести гестоза характеризуется ретроградным кровотоком в орбитальных венах и превышением ЛСК в вене Розенталя 18 см/с, в средней мозговой вене – 25 см/с, в вене Галена – 30 см/с; 7) индекс пульсации третьего желудочка >30% и индекс Клингельхофера >1,6 указывают на рост внутричерепного давления, соответствующего гестозу тяжелой степени, а снижение обоих показателей при сохранении прежней клинической картины – признак угрозы развития эклампсии; 8) церебральное перфузионное давление (ЦПД) >95 мм.рт.ст., индекс гидродинамического сопротивления (ИГДС) >1,80 и индекс мозгового кровотока (ИМК) >60 характерны для тяжелого гестоза; а ЦПД >140 мм.рт.ст., ИГДС <1,50 и ИМК >100 соответствуют преэклампсии. 4. Терапевтические повреждений при меры, гестозе, направленные должны быть на профилактику ориентированы на мозговых поддержание физиологического уровня церебрального перфузионного и внутричерепного давления с учетом динамики показателей резистивности, реактивности и скорости кровотока в интракраниальных сосудах. 48 СПИСОК НАУЧНЫХ РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ 1. Брутян А.Г, Власов П.Н., Измайлов И.А., Кузнецов Д.Ю., Мусин Р.С., Мнушкин А.О., Стулин И.Д., Сечкин А.В., Сумский Л.И., Тардов М.В., Шибалев А.Л. // Параклиническое подтверждение смерти мозга / V международная конференция «Ангиодоп-98» и школа «Современное состояние методов неинвазивной диагностики в медицине», Москва, 7-11 сентября 1998 г, стр.169-170. 2. Тардов М.В., Вергунова В.Ф., Кажлаева О.А., Стулин И.Д. // О проблемах диагностики стволовых и подкорковых процессов / Сборник научных трудов «Успехи современной неврологии», изд. МГМСУ, Москва, 1999, стр.34-35. 3. Стулин И.Д., Тардов М.В., Мусин Р.С., Мнушкин А.О., Шибалев А.Л., Власов П.Н., Измайлов И.А., Стулин Г.И., Жигалин В.И. // О некоторых реальных возможностях улучшения лечения больных инсильтом / Сборник научных трудов «Успехи современной неврологии», изд. МГМСУ, Москва, 1999, стр.61-62. 4. Стулин И.Д., Тардов М.В., Мусин Р.С., Мнушкин А.О., Шибалев А.Л., Власов П.Н., Измайлов И.А., Стулин Г.И., Жигалин В.И. // Об улучшении диагностики и лечения инсульта в НРО / Сборник научных трудов «Успехи современной неврологии», изд. МГМСУ, Москва, 1999, стр.62-64. 5. Стулин И.Д., Мусин Р.С., Шибалев А.Л., Мнушкин А.О., Тардов М.В., Труханов А.И. Место ультразвуковых методов в диагностике смерти мозга //"Успехи современной неврологии" / Мемор. Сб. научных трудов посвящ. И.К.Теблоеву. Под редакцией чл.-корр. РАМН, проф. В.А.Карлова, МГМСУ. Каф. Неврологии и нейрохирургии. Москва 1999, стр.43-44. 6. Стулин И.Д., Мусин Р.С., Шибалев А.Л., Мнушкин А.О., Тардов М.В. Неинвазивный мониторинг церебральных функций в остром периоде инсульта // «Успехи современной неврологии» / Мемор. Сб. научных трудов посвящ. И.К.Теблоеву. Под редакцией чл.-корр. РАМН, проф. В.А.Карлова / МГМСУ. Каф. Неврологии и нейрохирургии. Москва 1999, стр 51-52. 7. Стулин И.Д., Шибалев А.Л., Мусин Р.С., Мнушкин А.О., Власов П.Н., Измайлов И.А., Тардов М.В. Опасность теста апноэтической оксигенации при установлении диагноза смерти мозга // "Успехи современной неврологии" / 49 Мемор. Сб. научных трудов посвящ. И.К.Теблоеву. / МГМСУ. Каф. Неврологии и нейрохирургии, Москва 1999; стр.86-88. 8. Stulin I.D., Musin R., Mnushkin A., Tardov M., Shibalev A., Sechkin A. // Diagnosis and confirmation of brain death // Articles collection-on disk of the III International Symposium on Coma and Death, Havana, Cuba, 2000, p. 49. (Стулин И.Д., Тардов М.В., Шибалев А.Л., Мусин Р.С., Мнушкин А.О., Сечкин А.В. Диагностика и подтверждение смерти мозга // Материалы 3-его международного съезда, посвященного коме и смерти / Гавана, 2000, стр.49). 9. Стулин И.Д., Стулин Г.И., Катышева О.П., Тардов М.В., Борзилова Д.С. Атероматозные бляшки в сонных артериях – неожиданная находка при УЗИ щитовидной железы // Труды VII Международной конференции «Ангиодоп2000» / Р., Сочи, 2000, с. 73-75. 10.Стулин И.Д., Мусин Р.С., Мнушкин А.О., Шибалев А.Л., Тардов М.В., Власов П.Н., Измайлов И.А., Стулин Г.И. Роль ультразвука в клинико-инструментальном мониторинге инсульта // Труды VII Международной конференции «Ангиодоп2000» / Р., Сочи, 2000, с. 75-76. 11.Стулин И.Д., Мусин Р.С., Шибалев А.Л., Тардов М.В., Измайлов И.А., Власов П.Н., Сечкин А.В., Бененсон Л.И., Долбин А.Т., Знайко Г.Г. Новые подходы к диагностике смерти мозга // Материалы VII Всероссийского Съезда неврологов / 21-24 мая, Казань 2001, стр.305. 12.Стулин И.Д., Мусин Р.С., Шибалев А.Л., Мнушкин А.О., Власов П.Н., Тардов М.В., Измайлов И.А., Знайко Г.Г., Сечкин А.В., Бененсон Л.И. Как улучшить, упростить и ускорить диагностику смерти мозга // Неврология на рубеже веков / Москва, Из-во МГМСУ., 2001, С.74-75. 13.Стулин И. Д., Мацкеплишвили М. Т., Сурикова И.Л., Мусин Р.С., Шибалев А.Л., Тардов М.В. Церебральная оксиметрия как один из компонентов клиникоинструментального мониторинга инсульта // Материалы Росс.конфер. «Функциональная неврология и нейрохирургия» / Омск, сентябрь 2001 г., с.75. 14.Стулин И.Д., Мусин Р.С., Шибалев А.Л., Мнушкин А.О., Измайлов И.А., Тардов М.В., Погребниченко И.В., Стрюк Г.В., Климов А.В. Могут ли ультразвуковые 50 методы диагностики смерти мозга являться альтернативой церебральной ангиографии? // АНГИОДОП / Сочи, 12-19 мая 2001, с.25. 15.Ижванова А.Ю., Есина И.Ю., Тардов М.В., Морозова Т.П. Применение мануальной терапии при остеохондрозе шейного отдела позвоночника шейного отдела позвоночника в сочетании с аутоиммунным тиреоидитом // Мануальная терапия, 2001, №4, Обнинск, с. 38-43. 16.Стулин И. Д., Шибалев А.Л., Сечкин А. В, Долбин А. Г., Мусин Р.С., Мнушкин А.О., Мнушкин А.О., Власов П. Н., Измайлов И.А., Тардов М.В., Стулин Г. И. Опасность теста апноэтической оксигенации при установлении диагноза смерти мозга // Неврологический вестник им. В.М.Бехтерева, № 2, 2000, стр. 100. 17.Стулин И.Д., Мусин Р.С., Мнушкин А.О., Шибалев А.Л., Шапкин Н.М., Тардов М.В., Сулейманова М.В., Стулин Г.И. Алгоритм клинико-инструментального мониторинга острейшего периода полушарного инсульта // Москва, Сборник научных трудов МГМСУ, 2002, стр.27. 18.Стулин И.Д., Мусин Р.С., Мнушкин А.О., Шибалев А.Л., Тардов М.В. Современная неинвазивная диагностика смерти мозга // Сборник научных трудов МГМСУ, Москва, 2002, стр. 54. 19.Стулин И.Д., Мусин Р.С., Мнушкин А.О., Шибалев А.Л., Власов П.Н., Шапкин Н.М., Тардов М.В. Современная клинико-инструментальная диагностика смерти мозга // I российский международный конгресс: цереброваскулярная патология и инсульт / Москва, НЦССХ им. Бакулева, 22-24 сентября 2003, стр. 98. 20.Стулин И.Д., Шапкин Н.М., Мусин Р.С., Мнушкин А.О., Тардов М.В. Возможности ультразвуковых методов при обследовании больных неврологических отделений клинической больницы №6 // Современные научные направления в неврологии / Юбилейный альманах научных трудов, 2003, с.49-50. 21.Стулин И.Д., Шибалев А.Л., Минина М.Г., Долбин А.Г., Р.С. Мусин, А.О. Мнушкин, Тардов М.В. Опасность теста апноэтической оксигенации при установлении диагноза смерти мозга // "Современные научные направления в неврологии" / Юбилейный альманах научных трудов, 2003, стр.57-58. 51 22.Стулин И.Д., Элькис И.Б., Мусин Р.С., Мнушкин А.О., Тардов М.В. "Ультразвуковой" мониторинг острейшего периода инсульта – один из приоритетов доказательной медицины // Сборник научных трудов МГМСУ / Москва, 2003, стр.73. 23.Стулин И.Д., Элькис И.Б., Мусин Р.С., Мнушкин А.О., Тардов М.В. Возможности ультразвука в прояснении ситуации - является ли транзиторная ишемическая атака предиктором инсульта или способствует развитию коллатералей / Сборник научных трудов МГМСУ, Москва. 2003, стр.47. 24.Стулин И.Д., Шибалев А.Л., Мусин Р.С., Тардов М.В. / Современная комплексная диагностика смерти мозга // Сб.науч.работ кафедры нервных болезней к 80-летию проф.В.А.Карлова / Москва, изд.МГМСУ, 2006г, С.129-131. 25.Тардов М.В., Скосырева Н.В., Сидорова И.С., Стулин И.Д. / Изменения церебральной гемодинамики у беременных с преэклампсией легкой и средней степени тяжести // Материалы конференции «Ангиодоп-2006», Россия, Сочи, 2006, С.125-127. 26.Тардов М.В., Скосырева Н.В., Сидорова И.С., Стулин И.Д. / Особенности церебрального кровотока у беременных с легкой, среднетяжелой и тяжелой преэклампсией // Материалы заседания Украинского Допплеровского Клуба, Украина, Киев, 2006, С.37-38. 27.Стулин И.Д., Мусин Р.С., Шибалев А.Л., Мнушкин А.О., Тардов М.В., Измайлов И.А., Сечкин А.В., Долбин А.Г., Стулин Г.И., Знайко Г.Г., Бененсон Л.И., Климов А.Б. / Можно и нужно ли совершенствовать диагностику смерти мозга? // Сборник научных трудов МГМСУ, 2006, стр157-8. 28.Стулин И.Д., Мусин Р.С., Мнушкин А.О., Шибалев А.Л., Власов П.Н., Шапкин Н.М., Тардов М.В., Левченко О.В., Стулин Г.И., Синкин М.В. Современная клинико-инструментальная диагностика смерти мозга // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова, выпуск 9, 2003, с.154. 29.Стулин И.Д., Мусин Р.С., Мнушкин А.О., Шибалев А.Л., Тардов М.В. Современная неинвазивная диагностика смерти мозга Всероссийского съезда неврологов / Ярославль, 2006, стр. 606. // Материалы 9 52 30.Стулин И.Д., Тардов М.В., Скосырева Н.В., Сидорова И.С., Кузнецов В., Карабин И., Федорова Е., Савельев Е., Полянчикова О. / Динамика показателей кровотока в артериях основания мозга у беременных с преэклампсией и эклампсией // Врач, 2007: №12: С. 34-40. 31.Стулин И.Д., Мусин Р.С., Тардов М.В. Роль современных ультразвуковых методов в неинвазивной диагностике прогрессирующей церебральной комы // 14ая Международная конференция «Ангиодоп-2007»; СПб; 2007: 60-63. 32.Стулин И.Д., Тардов М.В., Скосырева Н.В., Сидорова И.С. Паттерны кровотока в церебральных артериях у беременных с гестозом // 14-ая Международная конференция «Ангиодоп-2007»; СПб; 2007:56-58. 33.Стулин И.Д., Тардов М.В., Скосырева Н.В., Сидорова И.С. Динамика эхопульсации третьего желудочка по данным эхоэнцефалоскопии у беременных с гестозом // 14-ая Международная конференция «Ангиодоп-2007»; СПб; 2007:5860. 34.Стулин И.Д., Тардов М.В., Скосырева Н.В., Сидорова И.С. Особенности церебрального венозного кровотока у беременных с преэклампсией и эклампсией// 14-ая Международная конференция «Ангиодоп-2007»; СПб; 2007: 69-71. 35.Стулин И.Д., Тардов М.В., Скосырева Н.В., Сидорова И.С. Изменения реактивности церебральных артерий у беременных с преэклампсией. // 14-ая Международная конференция «Ангиодоп-2007»; СПб; 2007:50-52. 36.Стулин И.Д., Тардов М.В., Скосырева Н.В., Сидорова И.С. Изменение кровотока в артериях виллизиева круга у беременных // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова; 2007: №8: С.58-60. 37.Стулин И.Д., Мусин Р.С., Шибалев А.Л., МнушкинА.О., Синкин М.В., Кащеев А.В., Солонский Д.С., Тардов М.В. Современный алгоритм экспресс-диагностики смерти мозга // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова / Материалы II Всероссийского Международного конгресса «Церебро-васкулярная патология и инсульт», СПб, 2007: С.385. 53 38.Тардов М.В., Стулин И.Д., Скосырева Н.В., Сидорова И.С. Динамика кровотока в каротидной и вертебрально-базиллярной системах при прогрессирующем гестозе // Хирург; 2008: №9: С.29-34. 39.Стулин И.Д., Тардов М.В., Скосырева Н.В., Сидорова И.С. Изменения церебральной сосудистой ауторегуляции у больных с прогрессирующим гестозом // Медицина критических состояний; 2008: №4: С.11-15.
