ИММУНОМОДУЛЯТОРЫ В ОНКОЛОГИИ

Иммуномодуляторы в онкологии
З.Г.Кадагидзе
Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина РАМН, Москва
Взаимодействие организма и опухоли, растущей вопреки имеющемуся иммунному ответу
на нее, является одной из проблем современной иммунологии опухолей. Значение
иммунного
ответа
на
развитие
опухоли
хорошо
известно
из
классической
экспериментальной иммунологии опухолей и исследованиям по "иммунологическому
надзору" (термин, предложенный Бернетом и сейчас включающий в себя значительно
более широкое понятие), а также из современных исследований по механизму
естественной противоопухолевой резистентности.
Концепция о роли иммунных механизмов в развитии злокачественных новообразований
была выдвинута в 1909 г. Эрлихом, а затем расширена многими исследователями. Еще в
1929 г. А.А. Богомолец высказал предположение о том, что развитие злокачественного
процесса протекает на фоне развившейся по различным причинам иммунодепрессии.
Исследования
последних
лет
подтвердили
существенное
значение
фактора
иммунодепрессии в развитии опухолей.
Для объяснения возможного механизма роста в организме антигенной опухоли были
разработаны несколько классификаций причин нарушения иммунологического ответа на
развивающуюся опухоль. На наш взгляд, наиболее полно отражала возможные
отклонения иммунологического надзора классификация, предложенная Клейном (Klein,
1975г.):
1) недостаточность распознавания ассоциированных с опухолью специфических
антигенов;
2)
3)
4)
иммунологическая
ускользание
опухоли
иммунологический
толерантность;
от
иммунного
дефицит
ответа;
хозяина;
5) неправильное функционирование эффекторных механизмов иммунного ответа.
В 1970-1980 гг. большое внимание уделялось исследованию иммунологической
реактивности организма и изучению взаимосвязи уровня иммунного ответа
с
клиническим течением и прогнозом заболевания. Полученные в этот период исследования
показали, что рост большинства злокачественных новообразований сопровождается
изменениями показателей различных звеньев иммунного ответа. Для определения
характера и интенсивности повреждения иммунной системы в настоящее время
используется панель моноклональных антител (МКА) к дифференцировочным антигенам
иммунокомпетентных клеток и ряд тестов, определяющих их функциональную
активность.
Довольно
долго
основными
изменениями,
которым
придавалось
приоритетное значение, считались нарушения в соотношении иммунорегуляторных
субпопуляций Т-лимфоцитов, уменьшение количества и снижение функциональной
активности естественных киллеров.
В последнее время в оценке иммунного статуса онкологических больных особое внимание
уделяется общелейкоцитарным и активационным антигенам. Среди общелейкоцитарных
антигенов
представляет
интерес
антиген
CD50
(ICAM-3)
иммуноглобулинового
суперсемейства, который экспрессируется на покоящихся гемопоэтических клетках, Влимфоцитах, а на Т-лимфоцитах его экспрессия повышается по мере их созревания и
достигает максимума на Т-клетках памяти. Взаимодействие CD50 и LFA-1 является
строго необходимым вторичным сигналом в активации Т-лимфоцитов и требует
одновременной активации фосфотирозин фосфатазы CD45 и фосфотирозинкиназ.
Снижение экспрессии CD50 приводит к нарушению адгезии клеток и миграции Влимфоцитов в лимфатические узлы.
Анализ 2-летней выживаемости у 80 больных раком желудка выявил положительную
корреляцию между уровнем экспрессии CD50 и прогнозом заболевания: больные, у
которых экспрессия CD50 сохранялась на высоком уровне, имели более благоприятное
течение болезни, чем те, у которых уровень экспрессии был низким или снижался в
процессе лечения. Разница была статистически значимой.
Другим важным прогностическим показателем оказалась экспрессия антигена CD95
(Fas/APO-1). Этот антиген, опосредующий апоптоз, был независимо открыт в двух
лабораториях с помощью МКА anti-Fas и anti-APO-1, которые вызывали апоптоз в
некоторых человеческих клетках. Антиген CD95 является членом суперсемейства фактора
некроза опухоли, в которое также входят фактор роста нервов и антигены CD27, CD40.
Сам антиген CD95 является рецептором для Fas-лиганда, который входит в
суперсемейство лигандов. Он экспрессируется на кортикальных тимоцитах, различных
лимфобластоидных клеточных линиях, активированных Т- и В-клетках.
Анализ прогностической значимости Fas антигена на бластных клетках костного мозга
проведен у детей с ОЛЛ, наблюдавшихся с 1987 г. Оказалось, что в зависимости от
экспрессии CD95 они четко разделяются на две подгруппы: CD95+ и CD95-. При этом
следует отметить, что CD95 антиген наиболее часто экспрессируется при пре-пре-В ОЛЛ,
который можно охарактеризовать как прогностически более благоприятный. В CD95+
группе медиана 10-летней общей выживаемости составила 118,5 мес., а в CD95- группе 24 мес. Таким образом экспрессия CD95 на мембране бластных клеток является
прогностически благоприятным признаком, увеличивающим как безрецидивную, так и
общую выживаемость, в то время как отсутствие CD95 антигена на поверхности бластов
позволяет говорить о плохом прогнозе в развитии болезни. Аналогичные данные были
получены и у больных с миелодиспластическим синдромом и некоторыми солидными
опухолями.
Несмотря на все данные об изменениях иммунологических параметров у онкологических
больных, одним из основных обсуждаемых вопросов является правильная интерпретация
наблюдаемых сдвигов. Известно, что "отклонение от средней величины может
свидетельствовать о нормальной реакции иммунной системы на возмущающее
воздействие, т.е. о нормальной функции" (Петров Р.В.). В связи с этим особое внимание
следует уделять динамике исследуемых показателей иммунной системы, учитывая как
количество иммунокомпетентных клеток, так и их функциональную активность.
Сохранение или усиление отрицательной динамики иммунологических показателей
указывает на необходимость воздействия на них с целью восстановления функциональной
активности.
Современная иммунотерапия включает в себя несколько направлений, где используются:
1)иммуномодуляторы;
2)
моноклональные
антитела
и
препараты
на
их
основе;
3) противораковые вакцины.
Активное использование иммуномодуляторов началось в 70-х гг. ХХ века, когда было
показано, что использование ряда различных препаратов способствовало восстановлению
иммунологических показателей. Клинические исследования, проведенные за последние 5
лет, выявили как положительные, так и отрицательные стороны этого вида лечения:
наряду с данными об эффективности некоторых иммуномодуляторов было показано, что
неадекватное применение препаратов способствовало ускорению опухолевого роста и
гибели больного. В настоящее время неограниченность рекламных кампаний привела к
использованию в клиниках препаратов, не обладающих иммуномодулирующими
свойствами, не прошедших соответствующих клинических испытаний и разрешенных к
медицинскому использованию, что особенно опасно при наличии опухолевого процесса.
В соответствии с существующими классификациями (Ярилин А.А., Пинегин Б.В.)
выделяются следующие группы иммуномодуляторов:
1) препараты микробного происхождения (нуклеинат натрия, рибомунил, имудон и др.);
2)
3)
4)
пептидные
цитокины
препараты
и
препараты
синтетические
(Т-активин,
на
препараты
их
миелопид,
основе
тимоген
(интерфероны,
(полиоксидоний,
и
др.);
интерлейкины);
ликопид
и
др.);
5) препараты на основе природных факторов (препараты иммуноглобулинов, экстракты
растений).
В настоящее время свыше 40 препаратов, обладающих иммуномодулирующими
свойствами, разрешены к применению в России; это в основном цитокины, препараты
тимуса и синтетические препараты. Большинство иммуномодуляторов обладает хорошо
изученным механизмом действия с преимущественным влиянием на то или иное звено
иммунной системы, хотя, в зависимости от различных условий, препарат может оказывать
влияние и
на другие ее компоненты. Все это
указывает
на необходимость
предварительной оценки параметров иммунной системы в каждом конкретном случае с
последующим назначением соответствующего препарата. В последние годы проведено
большое количество исследований по использованию иммуномодуляторов для коррекции
иммунологических показателей у больных, получающих химиотерапию. Оказалось, что
применение этих препаратов способствует уменьшению токсичности химиопрепаратов,
сокращению сроков восстановления лейкоцитов, снижению заболеваемости от вирусных
инфекций, а в ряде случаев - увеличению продолжительности ремиссии.
Особое место среди исследуемых препаратов занимают цитокины; исследования
последних
лет
показали
эффективность
их
использования
при
некоторых
злокачественных новообразованиях, в частности, при раке почки и злокачественной
меланоме, а также волосатоклеточном и хроническом миелоцитарном лейкозах. В РОНЦ
РАМН проведено лечение 119 больных метастатическим раком почки с помощью
роферона А (HuIFNa-2b) как в режиме монотерапии, так и в сочетании с 5-фторурацилом.
Получены 12 полных и 17 частичных ремиссий; стабилизация болезни сроком 6 месяцев и
более достигнута у 30 больных (25,2%). Иммунологические исследования показали, что
для оценки клинического эффекта интерферона большее значение имеет исходное
состояние иммунологического статуса по сравнению с его динамикой в процессе лечения.
Проводимые в настоящее время исследования позволяют предположить, что в основе
механизма противоопухолевого действия интерферона лежит его влияние на процессы
апоптоза. Полученные данные позволят разработать более эффективные схемы
последовательного применения цитокинов и их комбинаций с противоопухолевыми
препаратами.
Исходя их вышеизложенного понятно, что самым сложным вопросом при исследовании
эффективности
применения
иммуномодуляторов
является
правильная
оценка
целесообразности назначения иммунокоррегирующего лечения и его эффективности.
Совершенно ясно, что прогрессирующая опухоль вызывает серьезные изменения в
иммунном ответе, с которыми самостоятельно иммунная система не справляется и
включение иммуномодуляторов в комплекс лечения онкологических больных является
оправданным. В то же время целесообразность иммунореабилитационных мероприятий,
т.е. профилактика рецидивов и метастазов у онкологических больных требует четких
обоснований:
а) у больного должны быть выявлены стойкие нарушения функционирования различных
звеньев
иммунной
системы;
б) коррекция нарушений иммунитета должна проводиться с использованием препаратов,
механизм действия которых хорошо изучен и направлен на стимуляцию именно
подавленного
звена
иммунной
в) лечение необходимо проводить под строгим иммунологическим контролем.
системы;