КЛИНИКО-ДИАГНОСТИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ ОЛИФЕНА У РЕЗИСТЕНТНЫХ К ПСИХОФАРМАКОТЕРАПИИ БОЛЬНЫХ ШИЗОФРЕНИЕЙ В.В.Козырев, Д.И.Малин, С.А.Наумцев. Городская клиническая психиатрическая больница № 1 им. Н.А. Алексеева, г. Москва Стр. 448-453 При несомненных успехах современной психофармакотерапии больных шизофренией, проблема преодоления терапевтической резистентности при этом заболевании остается весьма актуальной, и год от года приобретает все большее значение, поскольку число подобных больных постоянно растет. Благодаря исследованиям последних лет получены новые данные о клинических закономерностях и объективных причинах формирования терапевтически резистентных состояний при шизофрении и способах их преодоления. При этом само понятие «терапевтическая резистентность» до сих пор во многом остается весьма нечетким и расплывчатым, причем основным критерием развития резистентного состояния считается отсутствие положительной динамики после курса терапии. Типологически резистентность к психофармакотерапии у больных шизофренией принято подразделять на 4 группы: 1. обусловленная клиническими факторами (прогнозируемая плохая курабельность ); 2. обусловленная как клиническими, так и терапевтическими факторами; 3. обусловленная терапевтическими факторами; 4. идиопатическая резистентность с не выявленными факторами (1). Также выделяют две основные группы резистентных состояний: 1) ложная или псевдорезситентность, обусловленная в большинстве случаев неэффективностью лечения, как следствие неадекватности или недостаточной интенсивности проводимой терапии; 2) истинная резистентность, обусловленная формой течения заболевания, чувствительностью больного, определяющую высокую индивидуальной толерантность к психофармакотерапии или, наоборот, ее непереносимостью с невозможностью добиться эффекта вследствие выраженности побочных эффектов или парадоксальных реакций, как например в случае генетически детерминированной невосприимчивости к определенной группе психотропных препаратов, вызванной низкой или высокой метаболизирующей активностью цитохромов Р 450 (2). Важную роль в развитии псевдорезистентных состояний играет феномен адаптации, выражающийся в постепенном снижении действенности ранее эффективного лечения с необходимостью постоянного увеличения доз или применения новых препаратов. Как следствие развития феномена адаптации у некоторых больных через определенное, иногда очень короткое время, наступает полная толерантность к проводимой психофармакотерапии. Возникновение фармакорезистентных состояний у больных шизофренией можно рассматривать как своеобразную «фармакологическую инвалидизацию», когда даже проведение специальных противорезистетных мероприятий в течение длительного времени не оказывает существенного влияния на состояние больного. В связи с этим была предпринята попытка, на основании изучения клинических и лабораторных данных о лечении больных, обнаруживших выраженную резистентность к терапии, объективизировать диагностические критерии динамики развития данных состояний и наметить пути наиболее эффективного их преодоления. Материал и методы исследования. В настоящей работе приводятся материалы изучения 33 больных шизофренией с большой давностью заболевания, обнаруживших выраженную резистентность к терапии. Возраст больных варьировал от 19 до 48 лет и составил в среднем 34 года. Мужчин было 18, женщин – 15. Психопатологическая симптоматика была представлена депрессивно-параноидным и кататоно-параноидным синдромом. Терапевтическая резистентность квалифицировалась в тех случаях, когда на протяжении 2 месяцев и более при проведении адекватно подобранной дифференцированной психофармакотерапии отсутствовал терапевтический эффект. С целью преодоления резистентности к психофармакотерапии 18 больным (основная группа), в течение 10 дней с интервалом 48 часов парентерально назначали антигипоксант и антиоксидант олифен в дозе 140 мг. Олифен назначался на фоне продолжающейся ранее не эффективной психофармакотерапии. Препарат вводили на 5% растворе глюкозы со скоростью 15-20 капель в минуту под контролем уровня артериального давления. Контрольную группу составили 15 человек, которым проводилась в те же сроки инфузионная терапия 5% раствором глюкозы. Эффективность терапии оценивали Авруцкого и С.Г. Зайцева (1975) и с использованием обобщенной шкалы Г.Я. шкалы краткой психиатрической оценки BPRS в модификации ВНЦ психического здоровья АМН СССР (4). Контроль объективных показателей включал в себя, на ряду с общепринятыми клиническими исследованиями, определение уровня эндотоксикоза с использованием показателей средних молекул, криопреципитата и циркулирующих иммунных комплексов, определение электролитного состава плазмы крови, включая ионы натрия, калия, кальция, хлора, а так же осмомолярности плазмы. Из функциональных исследований проводилось определение водных секторов организма с использованием монитора трансфузиолога «Спрут-04» фирмы «Медасс», с учетом абсолютного и относительного количества воды в циркулирующем русле, интерстиции, внутри клетки. Весь объем исследований осуществлялся в динамике до и после курса лечения. Полученные данные обрабатывались статистически с использованием t критерия Стъюдента. Результаты исследования. У подавляющего большинства больных основной группы, которым назначался олифен спустя 8 дней после начала терапии было отмечено улучшение, при чем у 6 терапевтический эффект был оценен как значительный. Через 15 дней от начала лечения значительный терапевтический эффект был отмечен у 8 больных и у 5 – умеренный эффект. Неэффективной терапия была у 5 больных. Таким образом, терапевтический эффект имел место у 13 из 18 больных. В контрольной группе, состоящей из 15 человек, ни у одного больного положительной динамики не отмечалось. Эффективность лечения в была более выражена при наличии в статусе больных явлений астении, апатии, заторможенности, кататонической субступорозной симптоматики. Отмечался отчетливый активирующий и психостимулирующий эффект олифена. В случаях, где терапевтическая резистентность могла быть расценена как фармакогенная, эффективность олифена была выше. В меньшей степени олифен в комбинации с психотропными препаратами оказывал действие на резистентные состояния, обусловленные высокой прогредиентностью шизофренического процесса, например, при юношеской шизофрении. В двух случаях было отмечено побочное действие препарата, выразившееся в снижении артериального давления, не смотря на низкий темп введения олифена. Субъективно отмечалось появление беспокойства, чувство страха, головокружение, парестезии. В связи с этим дальнейшее введение препарата приостанавливалось, состояние купировалось дополнительным введением концентрированного раствора глюкозы и после стабилизации давления продолжали инфузию олифена. При анализе лабораторных показателей у больных обеих групп были выявлены выраженные отклонения в водных секторах организма (см. таблицу 1). До лечения у всех больных регистрировалось увеличение общего объема воды за счет внутриклеточного сектора, при этом уровни электролитов и осмолярности плазмы крови оставались в пределах нормы, что может быть расценено как изотоническая гипергидратация по внутриклеточному типу (5). После курса лечения олифеном в основной группе баланс водных секторов нормализовался у большинства больных, в то время как в контрольной группе положительная динамика показателей отсутствовала. Уровень средних молекул был резко повышен до лечения у больных основной и контрольной группы и достоверно снизился после курса олифена, что свидетельствует об уменьшении уровня эндотоксикоза (6), при этом концентрация криопреципитата и иммунных комплексов оставалась без изменения. У больных контрольной группы состояние водных секторов организма и уровень средних молекул в процессе терапии не менялся. Положительная динамика показателей водного баланса и снижение уровня эндотоксикоза, коррелирующая с клиническим состоянием больных в группе наблюдения, может быть объяснена восстанавливает тем, активность что системы олифен, являясь микросомальных тканевым антигипоксантом, ферментов и цитохромов, обеспечивающих клетки энергией, необходимой для поддержания внутриклеточного гомеостаза. Следует отметить, что внутриклеточная гипергидратация, выявленная у большинства обследуемых больных, может быть связана с развитием тканевой гипоксии и, как правило, крайне тяжело поддается стандартной терапии (7). Учитывая данные о том, что значительное количество психотропных препаратов, особенно антипсихотиков и антидепрессантов, впрямую или косвенно блокируют ферменты системы цитохрома Р 450, что приводит к нарушению функции дыхательной цепи и клеточной гипоксии, контроль водных секторов организма о может быть использован как один из опосредованных объективных показателей состояния гомеостаза при проведении психофармакотерапии и оценки ее эффективности. Безусловно, это предположение основанно пока лишь на небольшом количестве наблюдений, приведенных в настоящей работе, требует дальнейшего всестороннего изучения. Таблица 1 Данные лабораторного обследования группы больных, получавших олифен и контрольной группы. Контрольная группа До лечения Общий объем воды* 114.5±3.2 После лечения Группа наблюдения До лечения После лечения 112.8±2.2 110.3±2.7 96.5±4.1 Внеклеточная вода 102.6±1.9 99.7±3.1 104.9±2.6 97.6±2.5 Внутриклеточная Вода Интерстициальная Вода Циркулирующая Кровь 116.2±2.8 110.4±4.3 112.7±3.4 96.0±5.1*** 98.3±5.3 96.8±4.5 90.0±7.2 82.9±4.7 102.7±3.4 98.7±3.3 104.7±3.8 98.8±4.6 Уровень средних** Молекул 379.6±31.7 324.8±41.2 406.9±22.7 291.2±19.3*** Циркулирующие Иммунные Комплексы 38.8±3.9 42.9±5.1 42.4±5.7 45.4±9.7 Криопреципитат 261.0±31 273.2±51.4 233.0±25 200.6±22.9 * - данные водного баланса приведены в процентах к весу больного. ** - данные остальных параметров приведены в условных единицах. ***- парные показатели достоверно отличающиеся по критерию t-Стъюдента (Р◄0,05). Литература. 1.Авруцкий Г.Я., Недува А.А. Лечение психических больных. – М.”Медицина”. 1988. 2.Яничак Ф.Д., Дэвис Д.М., Прексорн Ш.Х. Принципы и практика психофармакотерапии.Киев. НикаЦентр.1999. с.89-107. 3.Зайцев С.Г. Вопросы психофармакотерапии. М.”Медицина”.1984. с.20-28. 4.Минскер Э.И. Предикция эффекта психофармакотерапии эндогенных психозов: Дис. … д-ра мед. наук. М. 1987. 5.Хартинг В. Современная инфузионная терапия. Парентеральное питание. М.”Медицина”.1982. с.89-91. 6.Малин Д.И. Плазмаферез в психиатрии и наркологии.М. 1997. С. 15-30. 7.Сафар Питер, Бичер Николас. Сердечно-легочная и церебральная реанимация. М. “Медицина”. 1997. с.168-200.