Воронина Т

1
Перспективы применения антиоксидантов в ветеринарной практике
Воронина Т.А., Романов М.Г.,Фролова Н.А.
ГУ НИИ фармакологии им. В.В. Закусова РАМН, компания «Фармасофт»,
Москва
В последние годы выяснению роли свободнорадикального окисления
(СРО) в норме и при патологических состояниях, определению места
антиоксидантов в лечении различных заболеваний уделяется повышенное
внимание. Свободные радикалы (СР) образуются в организме в результате
метаболизма растворенного в тканях кислорода и образующиеся при этом
активные кислородные частицы вызывают окисление мембранных липидов,
белков, полисахаридов, нуклеиновых кислот. Повреждающему действию СР
противостоит эндогенная антиоксидантная система организма. Однако, при
интенсивном образовании СР и при недостаточной активности антиоксидантной
компенсирующей системы возникает окислительный стресс, который может
явиться причиной многочисленных патологий. СРО
механизмом старения клеток, органов и тканей
многих
заболеваний
нейродегенеративными
и
прежде
всего
процессами.
тех,
При
является базисным
и вовлекается в патогенез
которые
сопровождаются
патологии,
эндогенная
антиоксидантная система, не справляется с возникающими нарушениями и
требуется поступление антиоксидантов извне. Однако, восполнение дисбаланса
за счет природных антиоксидантов, например, витамина Е, который обладает
мягким действием и быстро теряет свою эффективность при введении в
организм, не может обеспечить полного лечебного эффекта. В сравнении с
природными, синтетические антиоксиданты обладают значительно
более
выраженным и мощным антиокислительным действием.
Особое место среди синтетических антиоксидантов занимает препарат
мексидол (2-этил-6-метил-3-оксипиридин сукцинат), обладающий не только
выраженным
антиоксидантным, но и мембранопротекторным действием, а
также способностью модулировать рецепторное связывание. Исторически, в
начале 60-х годов в ИБХФ РАН, Л.Д.Смирновым был синтезирован 2-этил-6метил-3-оксипиридин гидрохлорид (эмоксипин), а позднее в 80-е годы в НИИ
Фармакологии РАМН Л.Д.Смирновым и В.И. Кузьминым был синтезирован 2этил-6-метил-3-оксипиридин сукцинат, который затем был
фармакологически
изучен и разработан как препарат мексидол (Вальдман А.В. и соавт., 1985;
2
Воронина и соавт., 1985-2002). Наличие в структуре мексидола сукцината имеет
важное значение для проявления активности мексидола, поскольку сукцинат
является субстратом для повышения энергетического обмена в клетке.
Принципиальным
отличием
мексидола
от
большинства
нейропсихотропных препаратов является отсутствие у него
собственных
участков узнавания и специфического связывания с известными рецепторами.
Механизм
действия
мексидола
определяется
прежде
всего,
его
антиоксидантным действием: способностью ингибировать перекисное окисление
липидов биомембран и усиливать активность антиоксидантных ферментов
(Воронина, 1998б; 2001; Дюмаев, Воронина, Смирнов, 1995; Кутепова, 1990;
Bashkatova, 2003; Voronina, 1992, 1994) и мембранопротекторными эффектами:
уменьшение вязкости мембраны и увеличение ее текучести, повышение
соотношения липид-белок (Воронина и соавт., 1990; Дюмаев, Воронина,
Смирнов, 1995; Еременко, 1988; Voronina, 1992). Благодаря этим эффектам он
оказывает
модулирующее
влияние
на
активность
мембраносвязанных
ферментов и рецепторные комплексы, в частности ГАМК-бензодиазепиновый,
ацетилхолиновый, усиливая их способность к связыванию.
Мексидол обладает широким спектром фармакологических эффектов,
реализуемых, по крайней мере, на двух уровнях - нейрональном и сосудистом.
Мексидол оказывает антистрессорное, анксиолитическое, нейропротекторное,
ноотропное,
противосудорожное,
антиагрессивное,
противогипоксическое,
противоишемическое, вегетотропное, кардиопротекторное, антиатерогенное,
геропротекторное антиалкогольное и др. действия. Под влиянием мексидола
наблюдается
Мексидол
улучшение
улучшает
мозгового
кровообращения
жизнедеятельность
различных
и
микроциркуляции.
систем
организма,
функционирование которых нарушается при старении.
В эксперименте на мелких лабораторных животных (крысы, мыши)
показано выраженное антистрессорное, анксиолитическое действие мексидола. В
условиях базисной методики конфликтной ситуации у крыс, основанной на
столкновении питьевой и болевой мотиваций, показано, что мексидол в дозах 25200 мг/кг устраняет у животных тревогу, страх, напряжение и повышает число
наказуемых взятий воды, несмотря на получение при этом болевых раздражений.
При этом, в дозе 50 мг/кг мексидол имеет сходный по глубине анксиолитический
эффект с диазепамом (2 мг/кг). Однако, в отличие от диазепама под влиянием
3
мексидола сохраняется адекватность реагирования на провоцирующие тестстимулы по шкале Броди-Наута и не наблюдается побочных эффектов в виде
седации и миорелаксации (Вальдман и соавт., 1985). В условиях более жесткого
стресса по Жуве с депривацией парадоксальной фазы сна, когда животных на 7
суток помещают на малые площадки в бассейн с водой, мексидол (50 мг/кг, 7 дней)
также оказывает отчетливое стресспротекторное действие, что выражается в
нормализации постстрессового поведения, восстановлении когнитивных функций
и циклов сон-бодрствование и в достоверном снижении дистрофических,
морфологических
изменений,
выявляемых
электронномикроскопическими
исследованиями клеточных структур мозга и миокарда. Следует отметить, что
бензодиазепиновые анксиолитики диазепам и феназепам в в условиях этой
модели оказывали значительно меньший эффект. Выраженный антистрессорный
эффект у животных мексидол оказывает и в других экстремальных ситуациях,
таких как стресс ожидания боли, транспорный стресс, стресс на новизну
обстановки в тестах открытого поля и приподнятого крестообразного лабиринта
(Воронина и соавт., 1990; 2002).
Показано,
что
Ro15-1788
(флумазенил)-
специфический
антагонист
бензодиазепиновых (БД) рецепторов и инверсивный агонист БД рецепторов бетакарболин- 3-карбоксиэтиловый эфир не изменяли, тогда как антагонист ГАМК-А
рецептора бикукуллин и блокатор хлор-ионофорной части ГАМК-БД рецепторного
комплекса - пикротоксин устраняли анксиолитическое действие мексидола
(Тилекеева, 1986). Эти данные свидетельствуют о вовлечении в реализацию
антистрессорного действия мексидола субъединиц ГАМК-А и хлорного канала, но
не БД компонента ГАМК-БД-хлорионофорного рецепторного комплекса. Однако,
мексидол не обладает способностью связываться с бензодиазепиновыми и
ГАМК-А рецепторами, но, вместе с тем, он усиливает связывание меченого
диазепама с бензодиазепиновыми рецепторами (Середенин и соавт., 1987;
Voronina, Seredenin,1988). Таким образом, не обладая прямым аффинитетом к
бензодиазепиновым и ГАМК-А рецепторам, мексидол оказывает на них
модифицирующее действие, усиливая их способность к связыванию
Мексидол обладает широким спектром противосудорожных эффектов. В
эксперименте на животных мексидол в дозах 50-200 мг/кг ослабляет судороги,
вызванные
различными
воздействиями:
коразолом,
максимальным
электрошоком, стрихнином, тиосемикарбазидом, бикукуллином, пикротоксином,
4
5-окситриптофаном. Мексидол уменьшает длительность и число разрядов
первично- и вторично- генерализованных тонико-клонических судорог на модели
кобальтовой эпилепсии (Алиев, 1987; Неробкова и соавт., 1986).
Показано,
что
мексидол
обладает
способностью
потенцировать
специфическое действие известных препаратов (Воронина и соавт., 1985).
Потенцирующий эффект мексидола выявлен при его комбинации с фенитоином,
фенобарбиталом и карбамазепином. При этом показано, что усиливая основной
лечебный эффект
препаратов, мексидол снижает их побочные эффекты.
Комбинированное применение мексидола с противосудорожными препаратами в
клинике
эпилепсии
позволило
значительно
снизить
дозы
базисных
противосудорожных средств и уменьшить их побочные эффекты (Бадалян и
соавт.,2000; Стойко,2002).
Выявлена
ингибировать
четкая
процесс
корреляция
перекисного
между
окисления
способностью
липидов
мексидола
(ПОЛ)
и
его
эффективностью по основным проявлениям действия. Установлено, что снижение
уровня ТБК активных продуктов ПОЛ в мозге крыс под влиянием мексидола идет
параллельно
с
восстановлением
поведенческих
реакций,
например,
при
максимальном судорожном припадке, вызываемым бемегридом (Алиев, 1987).
Другими компонентами механизма противосудорожного действия мексидола
является его влияние на клеточную гипоксию и усиление действия ГАМК.
Мексидол оказывает положительное влияние на процессы обучения и
памяти, улучшая фиксацию и воспроизведение информации и препятствуя
угашению памятного следа (Воронина, Середенин,1998а; Дюмаев и соавт., 1985;
Voronina, 1992,1994). В дозах 50-100 мг/кг мексидол предупреждает и устраняет
амнезии, вызванные у мышей и крыс в условиях методики условного рефлекса
пассивного избегания (УРПИ) максимальным электрошоком или введением
холинолитика скополамина. По этому эффекту мексидол значительно превосходит
пирацетам. Мексидол, подобно пирацетаму и другим ноотропам, улучшает
интегративную деятельность мозга, увеличивает амплитуды транскаллозальных
вызванных потенциалов, облегчая прохождение информации, увеличивает
уровень бодрствования, усиливает доминирующие пики в коре и гиппокампе.
Мексидол обладает выраженным противогипоксическим действием, что
выражается
в
эксперименте
в
способности
препарата
увеличивать
продолжительность жизни и число выживших животных в условиях различных
5
гипоксических состояний: гипобарической гипоксии, гипоксии с гиперкапнией в
гермообъеме
и
гемической
гипоксии.
Например,
в
условиях
острой
гипобарической гипоксии, при подъеме животных на высоту 11 тыс. метров
мексидол после его инъекции увеличивает продолжительность жизни животных
в 2 раза, а число выживших животных в 2,4 раза. (Воронина, 2000; Тилекеева,
1986). Механизм противогипоксического действия мексидола связан, прежде
всего,
с
его
специфическим
влиянием
на
энергетический
обмен,
что
обусловлено входящим в его состав сукцинатом, который в условиях гипоксии,
поступая во внутриклеточное пространство, способен окисляться дыхательной
цепью. Таким образом, действие мексидола определяется влиянием
эндогенное дыхание митохондрий и связано с
на
активацией компенсаторных
метаболических потоков, поставляющих в дыхательную цепь энергетические
субстраты,
в
данном
адаптационного
случае
механизма
сукцинат,
при
выполняющего
гипоксии,
роль
путем
срочного
активации
энергосинтезирующей функции митохондрий (Лукьянова,2000).
В эксперименте на животных показан высокий эффект мексидола на
моделях ишемического и геморрагического инсультов. Под влиянием препарата
наблюдается уменьшение зоны поражения мозга при инсульте (морфологические
исследования), резко увеличивается процент выживших после инсульта животных,
восстанавливается
функциональная
активность
мозга,
что
выражается
в
улучшении когнитивных функций, показателей неврологического дефицита и
психоэмоционального состояния (Воронина и соавт., 1990; Тилекеева, 1986).
Установлено, что мексидол оказывает выраженное действие на нарушения
функций ЦНС и неврологический статус при старении организма, что хорошо
согласуется со свободнорадикальной теорией старения. В опытах на старых
крысах (24 мес.) и мышах (27 мес.) показано, что курсовое применение мексидола
(50 мг/кг в течение 60 дней) улучшает обучению условному рефлексу активного
избегания в методике шаттл-бокс и в лабиринте, способствует сохранению
информации в тесте условного рефлекса пассивного избегания и улучшает
воспроизведение памятного следа. Наряду с улучшением процессов обучения и
памяти
у
старых
животных
под
влиянием
мексидола
уменьшаются
неврологические дефициты, восстанавливается эмоциональный статус, снижается
до нормы уровни холестерина, Х-липопротеидов низкой плотности
плотности,
6
триглицеридов, липофусцина (Воронина и соавт., 1986а; Кутепова, 1990;
Voronina, 1994; Voronina, Kutepova, 1988; Voronina et al., 1990).
Фармакокинетика мексидола изучена В.П.Жердевым и А.К Сариевым (Жердев и
соавт, 1986; Сариев, 1987). При исследовании метаболизма мексидола у крыс
было идентифицировано 5 метаболитов. 1.-фосфат (по окси группе) 3оксипиридина. обнаружен только в печени животных. Образование фосфата
происходит в печени, а в крови под влиянием щелочной фосфатазы происходит
расщепление фосфата 3-оксипиридина на фосфорную кислоту и 3-оксипиридин.
2.
-2 -метил-6-метил- 3-оксипиридин образуется в больших количествах и
обнаружен в моче в первые и вторые сутки после введения мексидола. Этот
метаболит обладает спектром психотропной активности близким к мексидолу.
Метаболит 3. идентифицирован как 6-метил-3-оксипиридин. Он также как и
метаболит 2 содержится
и выводится в больших количествах с мочой.
Метаболит 4. представляет собой глюкуроноконъюгат с 2-этил-6-метил-3оксипиридином. Метаболит 5.- глюкуроноконъюгат с фосфатом 2-этил-6-метил3-оксипиридина.
Анализ
фармакокинетических
параметров
мексидола
у
крыс
после
внутрибрюшинного введения препарата свидетельствует о том, что мексидол
довольно быстро всасывается из брюшной полости с периодом полуабсорбции
0,94 часа и максимальные концентрации в плазме достигаются через 3 часа. Его
максимальные концентрации в мозге и печени животных, также как и в плазме
достигаются через 2-3 часа. При сравнении периодов полувыведения мексидола
из разных биологических субстратов показано, что вещество наиболее быстро
выводится из мозга крыс. После дополнительной обработки гомогенатов печени
и мозга животных тритоном Х-100 отмечалось более значительное увеличение
концентрации мексидола в соответствующие интервалы времени после его
введения. Максимальное его содержание в печени и мозге животных, а также
площадь под фармакокинетической кривой возросли более чем в 2 раза. Эти
результаты позволяют полагать, что мексидол, вероятно, связывается с
внутриклеточными компонентами органов животных. Изучение связывающей
способности мембран эндоплазматического ретикулума печени и мозга крыс с
мексидолом показало, что вещество в значительных количествах определяется
в мембранах эндоплазматического ретикулома на протяжении 72 часов. Эти
данные свидетельствуют о мембранотропных свойствах мексидола.
7
Исследование фармакокинетики мексидола у кроликов после его внутривенного
введения в дозе 50 мг/кг показало, что вещество элиминируется из плазмы
крови биоэкспоненциально и может определяться по теоретическим расчетам
довольно в высоких концентрациях на протяжении 6-12 часов. При введении
мексидола этим же кроликам внутрь в дозе 100 мг/ установлено, что мексидол
определяется в плазме крови с двойным пиком максимальной концентрации.
Пиковая концентраци мексидола в плазме крови через 0,5 часа объясняется
изначальным всасыванием вещества из желудочно-кишечного тракта. Вторая
максимальная концентрация определяется через 1,5-2 часа и связана с
экскрецией мексидола с желчью и последующей его реадсорбцией из ЖКТ. Эти
данные
позволяют
допустить
наличие
энтерогепатической
рециркуляции
мексидола при его введении внутрь. Мексидол связывается с белками плазмы
крови кроликов в среднем на 42%. Эти данные, липофильность мексидола, а
также способность мексидола связываться с мембранами эндоплазматического
ретикулума органов крыс позволяют полагать возможность образования в
организме животных тканевого и кровяного депо мексидола (Сариев, 1989).
Существенным преимуществом мексидола является то, что он является
малотоксичным препаратом, с большой терапевтической широтой, практически
не
обладает
побочными
эффектами традиционных нейропсихотропных
препаратов, в частности, не оказывает седативного, мышечнорасслабляющего,
стимулирующего, эйфоризирующего действия, а также не имеет побочных
эффектов,
свойственных
противосудорожным
и
нейропротекторным
препаратам. Мексидол широко применяется в клинической и амбулаторной
практике для лечения различных заболеваний человека.
Мексидол показал высокий терапевтический эффект при лечении
различных неврологических, психических и сердечно-сосудистых заболеваний, в
том
числе
при
лечении
острых
и
хронических
нарушений
мозгового
кровообращения, в том числе инсульта, дисциркуляторной энцефалопатии и
вегетососудистой дистонии, при нарушениях функций мозга при старении и
атеросклерозе,
при черепно-мозговых травмах,
эпилепсии,
при
лечении
невротических и неврозоподобных расстройств, различных нарушений при
алкоголизме, в том числе абстинентного синдрома, острых интоксикациях и
других заболеваниях. Мексидол оказывает позитивный эффект при лечебнопрофилактическом применении у здоровых людей, повышает резистентность
8
организма к воздействию экстремальных факторов (гипоксия, холод, стресс,
депривация сна и др.), повышает операторскую деятельность, устраняет
утомляемость при длительном умственном и физическом напряжении.
Для
применения
в
ветеринарии
компанией
«Фармасофт»,
зарегистрирован препарат Мексидол-вет (форма выпуска: раствор 2.5%, 1 мл;
5%, 2 мл и таблетки 50 мг; 125 мг; производитель: ФГУП Государственный завод
медицинских препаратов).
Мексидол-вет может с успехом применяться в ветеринарии для лечения
многих состояний и заболеваний: при стрессе, тревоге, эмоциональном
напряжении, черепно-мозговых травмах, различных судорожных состояниях; при
нарушении
функций
организма
при
старении;,
при
послеоперационных
состояниях;. при нарушениях сна различного генеза; для повышения уровня
жизнедеятельности
при
экстремальных
воздействиях
(стресс,
гипоксия,
интоксикации, лишение сна, травма, физические перегрузки и др.); при
нейроинфекциях;
при
острых
и
хронических
нарушениях
мозгового
кровообращения; при заболеваниях сердечно-сосудистой системы.
Список литературы
1. Алиев А.Н. Характеристика противосудорожной активности в ряду
производных 3-оксипиридина (руководитель – Т.А. Воронина).// Автореф.
дисс. канд. мед. наук. Баку, 1987, 21 С.
2. Бадалян. О.Л., Авакян Г.Н., Воронина Т.А., Неробкова Л.Н.
//Возможности использования комбинации карбамазепина и мексидола у
подростков //Труды II Восточно-европейской конференции «Эпилепсия и
клиническая нейрофизиология», Гурзуф, 2000, 260-262.
3. Вальдман А.В., Воронина Т.А., Смирнов Л.Д., Тилекеева У.М., Дюмаев
К.М.- Влияние производных 3-оксипиридина на центральную нервную
систему.// Бюлл. экспер. биол. и мед.,1985, ХСIХ, № 1, 60-62.
4. Воронина
Т.А.,
Смирнов
Л.Д.,
Дюмаев
К.М.Влияние
мембраномодулятора из класса 3-оксипиридина на фармакологическую
активность психотропных препаратов.// Бюлл. экспер. биол. и мед.,1985,
ХСIХ, № 5, 519-522.
5. Воронина Т.А., Гарибова Т.Л., Смирнов Л.Д., Кутепова О.А., Дюмаев К.М.Геропсихотропные свойства антиоксиданта из класса 3-оксипиридина в
эксперименте.// Бюлл. экспер. биол и мед., 1986, CII, № 9, 307-310.
6. Воронина Т.А., Середенин С.Б. Ноотропные препараты, достижения и
новые проблемы (проблемная статья) / Экспер. и клинич. фармакология.
1998а , 61, № 4, 3-9.
7. Воронина Т.А.- Новые направления поиска ноотропных препаратов
(проблемная статья) // Вестник РАМН, 1998б, № 1,16-21.
9
8. Воронина Т.А., Неробкова Л.Н., Маркина Н.В., Таранова Н.П., Алиев А.Л.,
Соколова Н.Е., Нилова Н.С.,- Возможные механизмы действия
мембраноактивных веществ с антиоксидантными свойствами в
экстремальных
ситуациях.//
Клеточные
механизмы
реализации
фармакологичекого эффекта (ред. С.Б.Середенин), М., 1990, 54-77.
9. Воронина Т.А. Гипоксия и память. Особенности эффектов и применения
ноотропных препаратов // Вестник РАМН, 2000, № 9, 27-34.
10. Воронина Т.А. Антиоксидант мексидол. Основные эффекты и механизм
действия.// Психофармакол. и биол. Наркология, 2001,№ 1, 2-12.
11. Воронина Т.А., Смирнов Л.Д., Телешова Е.С., Ларенцова Л.И., Незнамов
Г.Г. др. Антистрессорные эффекты антиоксиданта мексидола и его
аналогов в экстремальных ситуациях // Таврический Ж.Психиатрии.
2002,.6, № 2, 73 – 74.
12. Дюмаев К.М., Воронина Т.А., Смирнов Л.Д. Антиоксиданты в
профилактике и терапии патологий ЦНС. М., 1995, 271 с.
13. Жердев В.П., Сариев А.К., Дворянинов А.А., Фармакокинетика
водорастворимого
антиоксиданта
из
класса
3-оксипиридина//.
Бюлл.экспер. Биол и Мед., 1986, № 3, .325-327.
14. Еременко А.В. Роль мембранотропных свойств производных 3оксипиридина в фармакологическом эффекте // Автореф. дисс. канд. биол.
наук. М. 1988, 22 С.
15. Еременко А.В., Авдулов Н.А., Ганкина Е.М., Смирнов Л.Д., Дюмаев К.М.,
Вальдман А.В.
Влияние субхронического введения феназепама и
синтетических
антиоксидантов
на
функциональное
состояние
синаптических мембран коры головного мозга крыс, подвергнутых
длительному стресс-воздействию // Бюл. экспер. биол и мед., 1988, № 1,
38-40.
16. Кутепова О.А. Геропсихотропные свойства антиоксиданта мексидола и
деманол ацеглюмата (экспериментальное исследование) (руководитель –
Т.А. Воронина) // Автореф. дисс. канд. биол. наук. М., 1990, 25 С.
17. Лукьянова Л.Д., Атабаева Р.Е., Шепелева С.Ю. Биоэнергетические
механизмы
антигипоксического
действия
сукцинатсодержащего
производного 3-оксипиридина // Бюл. экспер. биол мед.,1993, № 3, 259-260.
18. Неробкова Л.Н.,Воронина Т.А., Алиев А.Н., Смирнов Л.Д., Крыжановский
Г.Н.,.Браславский, В.Е, Никушкин Е.В. Об электрофизиологических и
биохимических
механизмах
противосудорожного
действия
антиоксиданта из класса 3-оксипиридина. //Бюлл. эксп. биол. и мед.
1986,.№ 12, 663-665.
19. Сариев А.К., Фармакокинетика производных 3-оксипиридина в
эксперименте// Автореф канд мед. Наук, М, 1987, 23С.
20. Середенин С.Б., Бледнов Ю.А., Гордей М.Л., Воронина Т.А., Смирнов
Л.Д. Влияние мембраномодулятора 3-оксипиридина на эмоциональнострессовую реакцию и связывание Н3-диазепама в мозге инбредных
мышей // Химико-фарм. Ж., 1987, № 2, 134-137.
21. Спасенников Б.А. Дисциркуляторная энцефалопатия. Патогенетические,
клинические и фармакотерапевтические аспекты //изд. Petah-Tikva.Израиль. 1996, 245 С.
22. Стойко М.И. Изучение возможности применения вальпроата натрия,
антиоксиданта мексидола и их комбиниации для лечения и прфилактики
10
вторично-генерализованных припадков при эпилепсии (руководитель –
Т.А. Воронина)// Автореф. канд мед наук М., 2002, 23 С.
23. Тилекеева У.М. Психотропные свойства производных 3-оксипиридина
(руководитель – Т.А. Воронина).//Автореф. дис. канд. мед. наук. М. 1986,
20 С.
24. Bashkatova V., Narkevich V., Vitskova G., Vanin A. The influence of
anticonvulsant and antioxidant drugs on nitric oxide level and lipid
peroxidation in the rat brain during penthylenetetrazole-induced epileptiform
model seizures. //Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry, 2003, 27,
487-492.
25. Voronina T.A., Kutepova O.A. Experimentally established geropsychotropic
properties of 3-hydroxypyridine antioxidant //Drug Dev. Res., 1988, 14, 353-358.
26. Voronina T.A., Seredenin S.B. Analysis of the mechanism of psychotropic action
of 3-hydroxypyridine derivative //Ann. Ist. Super. Sanita,1988, 24, 461-466.
27. Voronina T.A., Nerobkova L.N., Kutepova O.A., Gugutcidse D.A.
Pharmacological correction of CNS functional disorders and parkinsonian
syndrome in old animals // Ann. Ist. Super. Sanita, 1990, 26, 55-60.
28. Voronina T.A. Present-day problems in experimental psychopharmacology of
nootropic drugs // Neuropharmacology. Harwood Academic Publishers GmbH
U. K. 1992, 2, 51-108.
29. Voronina T.A. Nootropic drugs in Alzheimer disease treatment. New
Pharmacological Strategies // in book:
Alzheimer disease: therapeutic
strategies. Birkhauser. Boston, 1994, 265-269.