ШИПИЛОВА ОЛЬГА СЕРГЕЕВНА На правах рукописи ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ МАЛЫХ ДОЗ ГИДРОКОРТИЗОНА
реклама
На правах рукописи ШИПИЛОВА ОЛЬГА СЕРГЕЕВНА ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ МАЛЫХ ДОЗ ГИДРОКОРТИЗОНА В ЛЕЧЕНИИ СЕПТИЧЕСКОГО ШОКА 14.00.37 – анестезиология и реаниматология АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Москва – 2006 Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования “Российский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию” Научный руководитель: член-корреспондент РАМН, доктор медицинских наук, профессор Б.Р. Гельфанд Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор доктор медицинских наук, профессор Х.Х. Хапий А.У. Лекманов Ведущее учреждение – Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова Защита состоится “ 22 ”января 2007 г. в 14.00 часов на заседании диссертационного Совета К.208.072.04 при Российском государственном медицинском университете по адресу: 117997, г.Москва, ул. Островитянова, дом 1. С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Российского государственного медицинского университета. Автореферат разослан “ ” _____________ 2006 года. Ученый секретарь Диссертационного Совета доктор медицинских наук, профессор А.И. Хрипун Общая характеристика работы Актуальность исследования Несмотря на достигнутые успехи в понимании патогенеза сепсиса и разработку новых направлений лечения, летальность при тяжелом сепсисе и септическом шоке (СШ) остается высокой и составляет более 40 % (В.С. Савельев и др., 2006; Б.Р. Гельфанд, 2006; Angus D.C. et al., 2001; Bollaert P. et al., 2003). Кортикостероиды обладают мощным противовоспалительным эффектом и стали первыми противовоспалительными препаратами, которые были применены у пациентов с сепсисом. В комплексном лечении тяжелого сепсиса и СШ в конце 70-х Sheagren J.N. et al. впервые было предложено применение высоких доз метилпреднизолона (30мг/кг массы тела) в виде кратковременного курса (Sheagren J.N. et al., 1981). В 80ые годы прошлого столетия было доказано отрицательное влияние кортикостероидов, используемых в высоких дозах на результаты лечения тяжёлого сепсиса и СШ (увеличение риска вторичных инфекций, повышение смертности) (Bone R.C. et al., 1987; Sprung C.L. et al., 1984; Cronin L. et al., 1995; Lefering R. et al., 1995). Однако проведенные в 90ые годы исследования показали, что включение гидрокортизона в малых дозах (200-300 мг/сут) на протяжении 5-7 дней в комплексную терапию СШ позволяет ускорить стабилизацию гемодинамики, отменить симпатомиметическую поддержку и снизить летальность у больных сепсисом с сопутствующей относительной надпочечниковой недостаточностью (Brigel J. et al.,1999). Кроме того, было установлено, что длительное применение кортикостероидов предотвращает формирование фибропролиферации легочной ткани в поздней стадии острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС) (Meduri G.U. et al., 1998). Применение кортикостероидов при сепсисе имеет серьезное патофизиологическое и фармакодинамическое обоснование. Тяжелый сепсис и СШ могут привести 3 к развитию относительной надпочечниковой недостаточности, являющейся результатом циркуляции супрессивных факторов (провоспалительных цитокинов), синтезируемых в процессе системного воспаления (Drucker D. et al., 1986; Sibbald W.J. et al., 1977; Rothwell P.M. et al., 1991; Annane D. et al., 2000; Soni A. et al., 1995; Zaloga G.P. et al., 2001). Относительная надпочечниковая недостаточность является нередким явлением у больных с рефрактерным СШ, достигая частоты 50 -75% (Brigel J. et al., 1999; Annane D. et al., 2002; Annane D. et al., 2000). Кроме того, существует ряд доказательств того, что при сепсисе появляется резистентность периферических тканей к кортикостероидам (Brigel J. et al., 1999; Annane D. et al., 2000; Meduri G.U. et al., 2002). У больных с сепсисом возникает снижение связывания кортизола, уменьшение количества и ухудшение функциональной способности кортизоловых рецепторов (Koo D.J. et al., 2001). Кроме того, было установлено, что умеренные дозы кортикостероидов могут восстанавливать чувствительность сосудистых рецепторов к катехоламинам, что в свою очередь способствует снижению интенсивности воспалительной реакции и уменьшению органной дисфункции (Briegel J. et al., 2001; Keh D. et al., 2003; Bollaert P.E. et al., 1998; Oppert M. et al., 2005). В основе действия гидрокортизона при СШ лежит весьма сложный механизм активации ингибитора ядерного фактора (NF-kB) и коррекция относительной надпочечниковой недостаточности. В свою очередь, торможение активности ядерного фактора (NF-kB) ведёт к снижению синтеза оксида азота (мощный эндогенный вазодилататор), а также подавление образования провоспалительных цитокинов, циклооксигеназы и молекул адгезии (Meduri G.U. et al., 1998; Carlet J. et al., 1999; Matot I. et al., 1998). Следует отметить, что имеющиеся данные о клиническом эффекте гидрокортизона не охватывают всего спектра клинических ситуаций и не в полной мере могут быть перенесены на всю гетерогенную популяцию больных с сепсисом. В частности: 4 Нет чётких данных о частоте развития и методах диагностики относительной адреналовой недостаточности у больных с СШ. В настоящее время отсутствует протокол назначения глюкокортикоидов больным в критических состояниях. Недостаточно доказательных данных о влиянии малых доз гидрокортизона на летальность, на проявления синдрома системной воспалительной реакции, тканевую перфузию, длительность применения и дозы катехоламинов, у больных СШ. Противоречивы данные о безопасности применения малых доз глюкокортикоидов у больных с СШ. Это послужило побудительной причиной проведения настоящей работы. Цель исследования Целью настоящего исследования явилась оценка эффективности малых доз гидрокортизона в лечении больных с септическим шоком в зависимости от функционального состояния коры надпочечников (наличия или отсутствия относительной адреналовой недостаточности). Задачи исследования: 1. Оценить с помощью кортикотропинового теста функциональное состояние коры надпочечников (наличие или отсутствие надпочечниковой недостаточности). 2. С помощью многокомпонентного мониторинга и динамической интегральной оценки состояния больных по шкалам APACHE II (Acute Physiology and Chronic Health Evaluation), SAPS II (Simplified Acute Physiology Score) и SOFA (Sepsis Related Organ Failure Assessment) определить клиническую эффективность малых доз кортикостероидов у больных с СШ. 3. Оценить различия эффективности малых доз гидрокортизона у больных с СШ в зависимости от наличия относительной надпочечниковой недостаточности. 5 или отсутствия 4. На основании результатов проведенного исследования определить показания и алгоритм применения малых доз гидрокортизона у больных с СШ. Научная новизна исследования 1. Впервые в отечественной клинической практике изучили: функциональное состояние коры надпочечников на основании результатов кортикотропинового теста у больных с СШ; влияние малых доз гидрокортизона на летальность, 28-дневную выживаемость, проявление синдрома системной воспалительной реакции (ССВР), тканевую перфузию, уровень гликемии, потребность в катехоламинах, искусственной вентиляции легких (ИВЛ) у больных с септическим шоком. 2. Обоснованы и определены основные принципы применения малых доз гидрокортизона у больных с септическим шоком в зависимости от функционального состояния коры надпочечников. 3. На основании проведенного исследования разработан алгоритм применения малых доз гидрокортизона у больных с СШ. Практическая значимость 1. Установлено что, проведение кортикотропинового теста позволяет оценить наличие недостаточности у или отсутствие больных СШ. относительной Предложен адреналовой оптимальный вариант кортикотропинового теста. 2. Изучено влияние малых доз гидрокортизона на результаты лечения больных с септическим шоком. Применение малых доз гидрокортизона (200 мг гидрокортизона/сутки в течение 7 дней) в качестве компонента интенсивной терапии у больных с септическим шоком с относительной надпочечниковой недостаточностью на фоне вазопрессорной поддержки снижает риск летального исхода в течение 28 суток госпитального периода, повышает выживаемость в течение 28дневного периода, снижает интенсивность 6 синдрома системной воспалительной реакции, способствует уменьшению органной дисфункции, улучшает тканевую перфузию, способствует снижению уровня гликемии, снижает потребность в катехоламинах, длительность искусственной вентиляции легких без увеличения частоты развития нежелательных явлений. 3. Рациональная терапия малыми дозами гидрокортизона не только позволит снизить летальность, связанную с септическим шоком, но и расходы, связанные с продлением госпитализации при неэффективной терапии. Внедрение результатов работы в практику Результаты диссертационного исследования внедрены в клиническую практику отделений реанимации и интенсивной терапии ГКБ № 1 им. Н.И. Пирогова, ГКБ № 7, ГКБ № 70. Материалы диссертации используются в лекциях и семинарских занятиях курса анестезиологии, реаниматологии и антимикробной химиотерапии ФУВ при кафедре факультетской хирургии РГМУ, а также при обучении аспирантов и клинических ординаторов. Основные положения диссертации, выносимые на защиту Применение малых доз гидрокортизона (200мг гидрокортизона/сутки в течение 7 дней) в качестве компонента интенсивной терапии у больных с септическим шоком с относительной надпочечниковой недостаточностью на фоне терапии катехоламинами снижает риск летального исхода в течение 28 суток госпитального периода, повышает выживаемость, снижает интенсивность проявления синдрома системной воспалительной реакции, способствует уменьшению органной дисфункции, улучшает тканевую перфузию, способствует снижению уровня гипергликемии, сокращает потребность в катехоламинах, длительность искусственной вентиляции легких без увеличения частоты побочных эффектов. Апробация диссертации Основные положения диссертации доложены на: 7 1) IV и V Всеармейской международной конференции “Современные проблемы терапии хирургических инфекций” (г. Москва, 2004г., 2005г.); 2) III Всероссийской научно-практической конференции Российской Ассоциации Специалистов по Хирургическим Инфекциям (РАСХИ) 3) “Инфекция в хирургии, травматологии и ортопедии” (г. Калуга, 2004г.); 4) IV Всероссийской научно-практической конференции РАСХИ (г. Москва, 2005г.); 5) V Всероссийской научно-практической конференции РАСХИ: “Актуальные проблемы хирургических инфекций” (г. Москва, 2006г.); 6) Объединённой кафедры научно-практической факультетской хирургии конференции с курсом сотрудников анестезиологии, реаниматологии и антимикробной химиотерапии и курсом сердечнососудистой хирургии и хирургической флебологии РГМУ, хирургических, анестезиологического и реанимационного отделений Городской клинической больницы №1 им. Пирогова 28.06.2006 г. Публикации По материалам диссертации опубликовано 5 работ. Объем и структура диссертации Диссертация состоит из введения, 4 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и библиографического указателя, который включает 7 отечественных и 145 иностранных источников. Работа изложена на 114 страницах машинописного текста, содержит 14 таблиц, 5 рисунков. Основное содержание работы Материал и методы исследования Материалом настоящей работы явились результаты обследования и лечения 100 больных в возрасте старше 18 лет с различными хирургическими и терапевтическими заболеваниями, осложнившимися развитием СШ. 8 Исследование носило многоцентровой, проспективный, рандомизированный характер и было проведено в отделениях реанимации и интенсивной терапии клиники факультетской хирургии РГМУ на базе ГКБ № 1, а также в ГКБ № 7, ГКБ № 70 г. Москвы в период с 2003 по 2006 годы. Критерии включения больных в исследование: 1) наличие признаков сепсиса; 2) полиорганной недостаточности: PaO2/FiO2 (респираторный индекс) менее 280 мм рт. ст.; мочеотделение менее 50мл/час, несмотря на адекватную инфузионную терапию; лактат артериальной крови более 2 ммоль/л; 3) симптомами СШ: АД сист. (артериальное давление систолическое) < 90 mm Hg или АДср. < 70мм Hg , в течение 1 часа, несмотря на проводимую адекватную инфузионную терапию, на фоне инфузии допамина в дозе более 5 мкг/кг/мин. В исследование не включали больных с беременностью, диагностированной тромбоэмболией лёгочной артерии или инфарктом миокарда, онкологическим кортикостероидами до процессом начала или исследования, СПИД, терапией противопоказаниями к применению кортикостероидов. Среди наблюдавшихся пациентов 60 (60%) больных было в возрасте старше 50 лет, больных до 50 лет было 40 (40%). Средний возраст больных составил 56 ± 16 лет. Сопутствующие заболевания были выявлены у 59 % больных. Среди них первое место занимала ишемическая болезнь сердца, гипертоническая болезнь II ст. – 38% больных, гипертоническая болезнь III ст. – 6% больных; ишемическая болезнь сердца, постоянная форма мерцательной аритмии – 10% больных. Сахарный диабет II типа диагностирован у 15% больных; у 4% больных – хронический алкоголизм; хронические обструктивные заболевания легких – 5% больных и у 4% больных – хронический пиелонефрит, ожирение II-III ст. – 8% больных. 9 Пациенты были рандомизированы методом случайных чисел на две группы, однородных по клинико-лабораторным показателям и тяжести состояния. Первую группу составили 50 больных, которым проводили терапию малыми дозами гидрокортизона (стероидная группа). Во вторую группу включены 50 больных, которым гидрокортизон не применяли (плацебо-группа). Достоверных различий показателей у больных обеих групп не было, поэтому группы сравнимы (табл. 1). Дизайн исследования был одобрен этическим комитетом РГМУ. Таблица 1. Клинико-лабораторные показатели и оценка тяжести больных с СШ (исходные данные) Показатель (X±σ) Температура, Сº ЧСС, удар/мин АД сред., мм Hg Лейкоциты крови ×109/л Лактат артериал. крови, ммоль/л Глюкоза крови, ммоль/л APACHE II,баллы SAPS II, баллы SOFA, баллы Группа плацебо n = 50 37,8 ± 0,9 112 ± 13 65 ± 10 16,6 ± 6,5 4,5 ± 1,2 11,3 ± 5,5 21 ± 4 50 ± 14 6±3 Группа стероидов n = 50 37,7 ± 0,9 112 ± 13 61 ± 12 14,8 ± 6,3 4,7 ± 0,8 10,5 ± 5,9 21 ± 5 54 ± 15 7±3 Как видно из таблицы 2, основными причинами развития СШ явились, прежде всего, панреонекроз в стадии гнойно-септических осложнений – 34%; перитонит, обусловленный перфорацией язвы желудка или 12-перстной кишки – 13%; перитонит, обусловленный деструктивным холециститом – 13% случаев. 10 Таблица 2. Распределение больных по нозологической причине септического шока Нозологическая причина септического шока Группы Плацебо Стероиды n (%) n (%) 17 (34) 17 (34) Панкреонекроз в стадии гнойносептических осложнений Перитонит, обусловленный перфорацией язвы желудка или 12-перстной кишки Перитонит, обусловленный перфорацией тонкой кишки Перитонит, обусловленный деструктивным холециститом Перитонит, обусловленный деструктивным аппендицитом Перитонит, обусловленный перфорацией толстой кишки Гнойно-септические осложнения пиелонефрита Внебольничная пневмония Всего n(%) 34 (34) 8 (16) 5 (10) 13 (13) 4 (8) 2 (4) 6 (6) 7 (14) 6 (12) 13 (13) 4 (8) 3 (6) 7 (7) 4 (8) 5 (10) 9 (9) 2 (4) 7 (14) 9 (9) 4 (8) 5 (10) 9 (9) Диагноз СШ устанавливали на основании данных клинического, лабораторного и инструментального обследования в соответствии с критериями конференции диагностики и Американского классификации колледжа сепсиса пульмонологов Согласительной и Общества специалистов критической медицины – ACCP/SCCM (1992), которые представлены в практических рекомендациях Российской Ассоциации Специалистов по Хирургическим Инфекциям. Интенсивную терапию СШ проводили в соответствии с современными принципами по протоколу, сформулированному в практическом руководстве РАСХИ. Интенсивная терапия начиналась безотлагательно при поступлении больного в ОРИТ. Целями терапии являлись: 1) стабилизация гемодинамических показателей, поддержание нормальной органной перфузии (ЦВД 8 – 12 см вод.ст., АД сред. более 65 мм рт.ст.); 11 насыщение гемоглобина центральной венозной (верхняя полая вена) или смешанной венозной крови кислородом (SvО2) (сатурация смешанной венозной крови) не менее 70%; 2) восстановление адекватного темпа мочевыделения (более 50 мл/ч). Эффективная интенсивная терапия сепсиса возможна только при условии полноценной хирургической санации очага инфекции и адекватной антимикробной терапии. Вместе с тем поддержание жизни больного, предотвращение и устранение органной дисфункции невозможны без проведения целенаправленной интенсивной терапии. Всем больным проводилась комплексная интенсивная терапия, направленная на оптимизацию транспорта кислорода в условиях его повышенного потребления, характерного для тяжёлого сепсиса и СШ. Это направление лечения реализовалось с помощью гемодинамической и респираторной поддержки. Важную роль играли другие аспекты интенсивной терапии: иммунозаместительная терапия, коррекция нарушений гемокоагуляции, профилактика тромбоза глубоких вен и тромбоэмболических осложнений, нутритивная поддержка, профилактика стресс-язв и возникновения желудочно-кишечных кровотечений, контроль гликемии, различные (ультрагемофильтрация, способы экстракорпоральной обменный плазмоферез), детоксикации кортикостероидная терапия. Протокол применения стероидов заключался во внутривенном введении гидрокортизона натрия сукцината (Hemofarm, Югославия) в суточной дозе 200мг (дозу 50мг вводили внутривенно, болюсно каждые 6 часов). Продолжительность терапии составила 7 дней. Кортикостероиды применяли у 50 больных. Программа и методы исследования В соответствии с целью и задачами работы программа исследования больных с СШ включала: 12 1) клинико-лабораторную оценку синдрома системной воспалительной реакции; 2) лабораторный мониторинг: исследование уровня лактата артериальной крови, биохимический профиль, показатели кислотноосновного состояния артериальной и венозной крови и его газового состава; oценку тяжести состояния больных, вероятного исхода заболевания в динамике с помощью шкал интегральной оценки APACHE II, SAPS II, определение органной дисфункции по шкале SOFA; 3) проведение кортикотропинового теста с целью оценки функционального состояния коры надпочечников (наличия или отсутствия относительной адреналовой недостаточности). Основным критерием оценки результатов была летальность в течение 28 дней госпитального периода. Также оценивали следующие показатели: динамика проявлений синдрома системной воспалительной реакции (уровень лейкоцитов периферической крови, ЧСС, температура тела); состояние тканевой перфузии (изменение уровня лактата артериальной крови); изменение уровня глюкозы крови; длительность катехоламиновой поддержки; применяемые дозы катехоламинов; • длительность ИВЛ; нежелательные явления во время лечения у больных с СШ (суперинфекция, гастроинтестинальные кровотечения, жизненноопасные нарушения ритма, инфаркт миокарда, ишемия головного мозга или инсульт). До рандомизации всем больным с целью оценки функционального состояния коры надпочечников проводили кортикотропиновый тест по следующей методике: 1) определение исходной концентрации кортизола в венозной крови; 2) внутримышечное введение 1мг адренокортикотропного гормона (АКТГ) (тетракозактид (Синактен Депо- Новартис Фарма, Швейцария)); 13 3) определение концентрации кортизола через 30 и 60 минут после введения АКТГ; 4) кортикоидную реакцию на тест определяли как разницу между исходным и стимулированным уровнем кортизола крови. Определение уровня кортизола проводился методом иммунофлюоресценции на твёрдой фазе с помощью аппарата JMX (фирма “ABBOTT” США). Повышение концентрации кортизола выше 250 нмоль/л после введения АКТГ свидетельствовало о нормальной функции коры надпочечников и отсутствии адреналовой недостаточности. Повышение концентрации кортизола в венозной крови менее чем на 250 нмоль/л после введения АКТГ расценивали как проявление относительной адреналовой недостаточности. Статистическую вариационной обработку статистики с материала помощью проводили компьютерных методом программ: “STATISTICA 5”, “BIOSTAT”. Достоверность данных оценивали по критериям достоверности (z, t – критерию Стьюдента). Различия значений считали достоверными при уровне вероятности более 95% (р < 0.05). Результаты исследования и их обсуждение По результатам кортикотропинового теста мы выделили две группы больных с СШ: с относительной адреналовой недостаточностью (ОАН) и без ОАН. В проведенном нами исследовании у больных с СШ относительная адреналовая недостаточность выявлена в 62 % случаев (рис. 1). 14 Больные без ОАН (38%) Больные с ОАН (62%) Плацебо n = 30 Плацебо n=20 Стероиды n=32 Стероиды n = 18 Рисунок 1. Распределение больных с СШ в зависимости от функционального состояния коры надпочечников Данные об ответе на кортикотропиновый тест в обеих подгруппах больных представлены в табл. 3. Таблица 3. Оценка функционального состояния коры надпочечников у больных с СШ Уровень кортизола (нмоль/л) Исходный Больные с ОАН (X ± Sх) Больные без ОАН (X ± Sх) Плацебо n = 30 Стероиды n = 32 Плацебо n = 20 Стероиды n = 18 266,0±214,4 292,8±272,3 288,2±129,0 266,9±135,3 30 мин после 406,2±233,2* 474,6±260,9* 611,9±189,0* 555,7±156,9* введения АКТГ Ответ на 140,2 181,8 323,7 288,8 кортикотроп. тест 60 мин после 362,1±182,4** 468,7±215,8** 529,2±145,5** 551,9±184,3** введения АКТГ * различия достоверны (р < 0,05) при сравнении исходного уровня и уровня кортизола через 30 мин после проведения кортикотропинового теста. ** различия не достоверны (р 0,05) при сравнении уровня кортизола через 30 и 60 мин после проведения кортикотропинового теста. Мы не обнаружили достоверных различий между исходным уровнем эндогенного кортизола у больных с ОАН и без неё, а также в подгруппе больных, получавших стероиды и плацебо. 15 В группе больных с ОАН – ответ на кортикотропиновый тест (КТ) не превышал 250 нмоль/л и достоверно не различался в обеих подгруппах. В этой группе стероиды получали 32 больных, в плацебо-группу вошли 30 больных. Уровень кортизола через 30 и 60 мин после введения АКТГ достоверно не различался. В группе больных без ОАН – ответ на КТ превышал 250 нмоль/л и достоверно не различался в обеих подгруппах. В этой группе стероиды получали 18 больных, плацебо-группа составила 20 больных. Уровень кортизола через 30 и 60 мин после введения АКТГ достоверно не различался. В проведенном нами исследовании у больных с СШ ОАН выявлена в 62 % случаев. Мы анализировали летальность в течение 28 дней госпитального периода в качестве основного критерия оценки эффективности малых доз гидрокортизона в лечении септического шока. Результаты исследования летальности в течение 28 дней госпитального периода у больных с СШ представлены в табл. 4. Таблица 4. Влияние малых доз гидрокортизона на летальность больных с СШ Показатель Больные с ОАН Плацебо Стероиды n = 30 n = 32 Летальность в течение 21 (70) 14 (43)* 28 дней, n, (%) Средняя продолжительность 6,3 ± 5,9 11,4 ± 7,5* жизни умерших больных (сутки) * p<0,05 при сравнении с плацебо-группой Больные без ОАН Плацебо Стероиды n = 20 n = 18 7 (35) 10 (56) 5,3 ± 1,9 7,8 ± 5,2 Как видно из таблицы, терапия малыми дозами гидрокортизона, достоверно снизила летальность в течение 28 суток госпитального периода у больных с ОАН по сравнению с группой плацебо. У пациентов без ОАН применение кортикостероидов не сопровождается достоверным снижением летальности в течение 28 суток госпитального периода по сравнению с группой плацебо. 16 Влияние малых доз гидрокортизона на 28-дневную выживаемость больных с СШ. Выживаемость – это вероятность прожить больше времени с момента начала наблюдения. Расчет выживаемости произведен методом КапланаМайера. Для каждой группы больных (плацебо и стероиды) были построены кривые выживаемости. Кривые выживаемости Каплана-Майера, показывают вероятность выживания больных с СШ (в %) после поступления в отделение интенсивной терапии. Выполнено сравнение кривых выживаемости для двух групп больных (рис.2 и 3). Рисунок 2. Кривые Каплана-Майера, показывающие вероятность выживания пациентов с СШ с ОАН (в %) после поступления в ОРИТ Средняя продолжительность жизни умерших больных в плацебо-группе составила 6,3 ± 5,9 суток, в стероидной группе – 11,4 ± 7,5 суток (t = 2,06; р = 0.05) (табл. 4). Средняя продолжительность жизни умерших больных с СШ с ОАН на фоне кортикостероидной терапии достоверно увеличивается, по сравнению с плацебо-группой. Эти результаты подтверждают гипотезу о том, что у больных с СШ и развившейся относительной надпочечниковой недостаточностью требуется соответствующая заместительная терапия. Мы наблюдали увеличение средней продолжительности жизни умерших больных на фоне заместительной кортикостероидной терапии. Такой “выигрыш во времени” может позволить клиницистам сменить режим 17 антибактериальной терапии, решить вопрос о проведении релапаротомии, применении других, более эффективных методов лечения у наиболее тяжелых пациентов с СШ. Проведенные исследования показали, что у больных с ОАН различия выживаемости в плацебо-группе и в стероидной группе статистически значимы (z = 2.82; р = 0.003) (рис.2). Таким образом, применение малых доз гидрокортизона в комплексной, интенсивной терапии СШ повышает выживаемость больных с ОАН. Рисунок 3. Кривые Каплана-Майера, показывающие вероятность выживания пациентов с СШ без ОАН (в %) после поступления в ОРИТ Средняя продолжительность жизни умерших больных в плацебо-группе составила 5,3 ± 1,9 суток, в стероидной группе – 7,8 ± 5,2 суток (t = 1,21; р = 0.2). Средняя продолжительность жизни умерших больных без ОАН на фоне кортикостероидной терапии достоверно не изменяется по сравнению с плацебо-группой (табл. 4). На основании полученных нами данных можно сделать вывод о том, что у больных с СШ, без признаков ОАН, применение малых доз гидрокортизона не влияет на выживаемость (z = 0.82; р = 0.4) (рис.3). 18 Влияние малых доз гидрокортизона на тяжесть состояния, прогнозируемую вероятность летального исхода и органную дисфункцию больных с СШ На фоне лечения кортикостероидами мы отметили положительную динамику в состоянии больных с ОАН, о чем свидетельствовали изменения в оценке по шкале APACHE II. Напротив, у больных без ОАН мы не отметили положительного влияния кортикостероидной терапии на тяжесть состояния пациентов (рис.4). Больные с ОАН 25 22 Больные без ОАН 22 25 19 20 18 17 20 15 15 10 5 20 19 17* 10 исход 5 5сут исход 5 сутки - плацебо Здесь и далее: исход исход - стероиды 55 сут сутки - плацебо - стероиды * р < 0,05 при сравнении изменений по шкале APACHE II при поступлении и на 5-е сутки комплексной терапии СШ Рисунок 4. Динамическая оценка по шкале APACHE II (баллы) Нами установлено что, применение малых доз гидрокортизона снижает вероятность летального исхода у больных с ОАН, о чём свидетельствуют изменения оценки по шкале SAPS II. Напротив, малые дозы гидрокортизона не влияет на вероятность летального исхода у больных без ОАН (рис.5). Больные с ОАН 55 51 51 Больные без ОАН 49 55 36* 52 43 43 40 40 25 25 10 49 10 исход исход исход исход 5 сут 5 сутки 5 сут 5 сутки * р < 0,05 при сравнении изменений по шкале SAPS II при поступлении и на 5-е сутки комплексной терапии СШ Рисунок 5. Динамическая оценка по шкале SAPS II (баллы) 19 На фоне кортикостероидной терапии мы отметили регрессию органной дисфункции у больных с ОАН, оцененной по шкале SOFA. У больных без ОАН малые дозы гидрокортизона не влияют на выраженность органной дисфункции (рис.6). Больные с ОАН 9 Больные без ОАН 9 8 9 7 8 8 7 7 исход 5 сут 5* 6 6 3 3 0 исход исход 55сутки сут 0 *р < 0,05 при сравнении изменений по шкале SOFA при поступлении и на 5-е сутки комплексной терапии СШ Рисунок 6. Динамическая оценка по шкале SOFA (баллы) Влияние малых доз гидрокортизона на проявления синдрома системной воспалительной реакции Результаты исследования представлены в табл. 5. Таблица 5. Влияние малых доз гидрокортизона на проявления синдрома системной воспалительной реакции Показатель Больные с ОАН Плацебо Стероиды n = 30 n = 32 Больные без ОАН Плацебо Стероиды n = 20 n = 18 ЧСС при 115± 11 110 ± 13 108± 17 115 ± 13 поступлении (уд/мин) ЧСС на 5-е сутки 112± 16 93 ± 14* 104± 33 93 ± 16* (уд/мин) Лейкоциты при 17,5 ± 6,9 15,6 ± 6,7 15,3 ± 5,8 13,2 ± 5,3 поступлении (×109/л) Лейкоциты на 18,2 ± 8,1 12,0 ± 5,4* 18,3 ± 5,3 12,9 ± 4,3 5-е сутки (×109/л) Температура при 37,7 ± 1,0 37,6 ± 0,9 37,9 ± 0,6 37,9 ± 0,9 поступлении (ºC) Температура на 37,7 ± 1,0 36,8 ± 0,6* 37,1 ± 0,8 36,9 ± 0,6* 5-е сутки (ºC) * р < 0.05 при сравнении проявлений ССВР при поступлении и на 5-е сутки комплексной терапии СШ 20 Отмечается достоверная регрессия синдрома системной воспалительной реакции у больных с ОАН, о чем свидетельствует снижение ЧСС, количества лейкоцитов периферической крови, температуры тела на фоне применения малых доз гидрокортизона. Также отмечено достоверное снижение ЧСС, температуры тела у больных без ОАН на фоне применения кортикостероидов. Влияние малых доз гидрокортизона на тканевую перфузию Развитие органо-системных повреждений при тяжелом сепсисе и СШ, прежде всего, связано с неконтролируемым распространением из первичного очага инфекционного воспаления провоспалительных медиаторов, с последующей активацией под их влиянием макрофагов, нейтрофилов, лимфоцитов и ряда других клеток, с вторичным выделением аналогичных эндогенных субстанций с повреждением эндотелия и снижением органной перфузии и доставки кислорода. Определение уровня лактата артериальной крови представляет важный метод мониторинга пациентов с тканевой гипоксией. Увеличение концентрации лактата крови свидетельствует о нарушении равновесия между системным обеспечение кислородом и потребностью в нем. Поэтому концентрация лактата в крови является информативным клиническим показателем адекватности тканевого кровоснабжения и оксигенации. Терапия малыми дозами гидрокортизона у больных с СШ с ОАН улучшает тканевую перфузию, о чем свидетельствует достоверное снижение уровня лактата артериальной крови. В плацебо-группе при поступлении лактат - 4,7 ± 1,0 ммоль/л, в стероидной группе при поступлении лактат - 4,8 ± 0,8 ммоль/л (р > 0.05). В плацебо-группе на 5-е сутки - 4,2 ±1,4 ммоль/л; в стероидной группе - 3,0 ± 1,5 ммоль/л (р < 0.05) (рис. 7). Применение малых доз гидрокортизона у больных без ОАН не влияет на уровень лактата артериальной крови (рис.7). 21 Больные с ОАН 4,8 4,7 5 Больные без ОАН 4,2 4,3 4 4,5 4,2 4,0 3,0* 3 2 1 0 исход * р < 0.05 исход 5 сутки - Плацебо - - - --5 -сутки Стероиды Рисунок 7. Влияние малых доз гидрокортизона на уровень лактата артериальной крови (ммоль/л) у больных с СШ Влияние малых доз гидрокортизона на уровень глюкозы крови Диабетоподобные нарушения обмена углеводов при СШ связаны с комплексом факторов, включающих действие гормонов (кортизола, катехоламинов, глюкагона), вызывающих резистентность к инсулину в печени и на периферии, а также за счет стимуляции глюконеогенеза. Кортизол активирует глюконеогенез из аминокислот, блокирует секрецию инсулина из бета – клеток поджелудочной железы, снижает чувствительность клеток печени и периферических тканей (в частности мышц) к инсулину. Гипергликемия, вызванная резистентностью к инсулину тканей печени и мышц, рассматривается как адаптационный ответ, направленный на увеличение доставки глюкозы к головному мозгу, эритроцитам и для заживления ран. Основными компонентами для образования глюкозы служат лактат и аминокислоты (протеолиз собственной мышечной ткани). Протеолиз является одним из факторов, способствующий образованию лактата. Гормонально-метаболические расстройства регуляции при СШ обуславливают значительную активацию катаболизма и утрату способностей тканей утилизировать основные энергитические субстраты – глюкозу и жирные кислоты. 22 Высокий уровень гликемии не всегда является адаптационным механизмом и ее нужно корригировать для избежания развития специфических осложнений. Введение малых доз гидрокортизона у больных с ОАН способствует снижению уровня гипергликемии. В плацебо-группе при поступлении глюкоза крови - 12,1 ± 5,9 ммоль/л, в стероидной группе глюкоза - 10,6 ± 4,3 ммоль/л (р > 0.05). В плацебо-группе на 5-е сутки глюкоза крови - 11,2 ± 4,7 ммоль/л, в стероидной группе глюкоза - 7,3 ± 2,7 ммоль/л (р < 0.05). У пациентов без ОАН введение гидрокортизона не влияет на уровень гликемии (рис. 8). Больные с ОАН 14 12,1 12 Больные без ОАН 12,1 11,2 10,6 11,7 10,6 10,2 10 7,3* 8 6 4 2 0 исход 5 сутки * р <0.05 исход - Плацебо 5 сутки - Стероиды Рисунок 8. Влияние малых доз гидрокортизона на уровень глюкозы крови (ммоль/л) у больных с СШ Длительность терапии катехоламинами На фоне применения кортикостероидной терапии у пациентов с ОАН стабилизацию гемодинамических параметров отмечали через 3,4 суток от начала терапии. В плацебо-группе стабилизацию гемодинамики отмечали позже, через гидрокортизона 4,7 суток. укорачивает Таким образом, период применение применения гемодинамической коррекции у больных с ОАН (рис.9). 23 малых доз катехоламинов для На фоне применения кортикостероидной терапии у больных без ОАН стабилизацию гемодинамических параметров отмечали через 4,6 суток от начала терапии. В плацебо-группе стабилизацию гемодинамических параметров отмечали через 4,2 суток. Терапия гидрокортизоном у больных без ОАН не влияет на длительность применения катехоламинов для гемодинамической поддержки (рис. 9). Больные с ОАН Больные без ОАН 4,7 4,6** 4,2 5 3,4* 4 Плацебо 3 Стероиды 2 * - p = 0.005 ** - p = 0.4 1 0 Рисунок 9. Длительность терапии катехоламинами у выживших больных с СШ (сутки) Влияние малых доз гидрокортизона на дозы симпатомиметиков у пациентов с ОАН Отмечается достоверное снижение дозы катехоламинов и стабилизация гемодинамики у больных с ОАН на фоне терапии малыми дозами гидрокортизона. С целью гемодинамической коррекции дофамин в плацебогруппе применяли при поступлении в дозе 6,1 ± 1,8 мкг/кг/мин, в стероидной группе инфузию дофамина при поступлении проводили в дозе 6,3 ± 1,2 мкг/кг/мин (р > 0.05). На 5-е сутки в плацебо-группе – 8,3 ± 2,1 мкг/кг/мин, в стероидной группе - 4,8 ± 1,8 мкг/кг/мин (р < 0.05) (рис.10). 9 8 7 6,1 6,3 7,1 6,9 5,6* 6 5,5* 8,3 7,8 7,3 5,1* 4,8* 4,7* 5 Плацебо 4 Стероиды 3 2 1 0 * р < 0.05 исход 1 сут 2 сут 3 сут 4 сут 5сут Рисунок 10.Влияние малых доз гидрокортизона на дозы симпатомиметиков (мкг/кг/мин) у пациентов с ОАН 24 Влияние малых доз гидрокортизона на дозы симпатомиметиков у пациентов без ОАН В проведенном исследовании отмечается увеличение дозы адреномиметиков в плацебо-группе и стероидной группе у больных с СШ без ОАН, данные достоверно изменяются (р < 0.05) при сравнении дозы дофамина при поступлении и на 5-е сутки комплексной терапии СШ. Для стабилизации гемодинамических показателей в плацебо-группе при поступлении дофамин применяли в дозе 6,2 ± 1,6 мкг/кг/мин, в стероидной группе – 5,7 ± 1,9 мкг/кг/мин (р > 0.05). На 5-е сутки в плацебо-группе – 10,7 ± 5,1 мкг/кг/мин, в стероидной группе – 8,2 ± 3,4 мкг/кг/мин (t = 2,51; р = 0.02) (рис. 11). Высокий увеличивает уровень циркулирующего глюкокортикоидную кортизола резистентность. значительно Парадоксальные отношения между увеличенным уровнем циркулирующего кортизола и снижением кортизолового эффекта предполагает уменьшение чувствительности глюкокортикоидных рецепторов. Такую ситуацию называют – “голоданием в изобилии”. 12 10,7 9,6 10 8 8,5 7,6 6,2 5,7 6,4 5,7 8,2* 7,3* 7,1* 5,5* 6 Плацебо Стероиды * р < 0.05 4 2 0 исход 1 сут 2 сут 3 сут 4 сут 5сут Рисунок 11. Влияние малых доз гидрокортизона на дозы симпатомиметиков (мкг/кг/мин) у пациентов без ОАН Длительность ИВЛ у больных с СШ на фоне применения малых доз гидрокортизона У пациентов с ОАН в плацебо-группе ИВЛ проводили 25 (83%) больным, в стероидной группе – 28 (88%) больным. 25 Длительность ИВЛ составила 4,8 ± 1,8 суток в плацебо-группе и в стероидной группе – 3,3 ± 2,0 суток (t = 3,09; р = 0.003) (рис. 12). Продолжительность ИВЛ у больных с относительной надпочечниковой недостаточностью на фоне введения гидрокортизона снизилась по сравнению с плацебо-группой, различия достоверны. Глюкокортикоиды снижают количество медиаторов воспаления, ингибируют активацию нейтрофилов и макрофагов, тем самым уменьшая отек и повреждение эндотелия, “капиллярную утечку” в легких, вследствие этого улучшаются вентиляционно-перфузионные соотношения в легких, что позволяет сократить продолжительность ИВЛ. В плацебо-группе ИВЛ проводили 14 (70%) больным, в стероидной группе – 18 (100%) больным (z = 2,09; р = 0.04). У больных без ОАН длительность ИВЛ составила 4,1 ± 1,7 суток в плацебо-группе, в стероидной группе – 4,8 ± 2,5 суток (р > 0.05) (рис. 12). Применение гидрокортизона у больных без относительной надпочечниковой недостаточности не влияет продолжительность ИВЛ. Больные с ОАН Больные без ОАН 4,8** 4,8 4,1 5 3,3* 4 Плацебо 3 Стероиды 2 * р = 0.03 ** р = 0.3 1 0 Рисунок 12. Длительность ИВЛ у больных с СШ на фоне применения малых доз гидрокортизона (сутки) Нежелательные явления во время лечения у больных с СШ Во время лечения гидрокортизоном мы наблюдали развитие нежелательных явлений у 12 больных в плацебо-группе и у 12 больных в стероидной группе. Нозологическая характеристика выявленных осложнений 26 представлена в табл. 6. Следует особо подчеркнуть, что частота развития нежелательных явлений у больных, получавших стероиды, и в плацебогруппе не различалась. Это позволило нам сделать вывод о безопасности применения малых доз гидрокортизона у больных с СШ. Таблица 6. Нежелательные явления во время лечения у больных с СШ Группы, число больных, (%) Нежелательные явления Острый инфаркт миокарда Острое нарушение мозгового кровообращения Нозокомиальная пневмония Эрозивный гастрит Острые язвы желудка Острые язвы тонкой кишки Всего Плацебо 1 (2) 1 (2) Стероиды 1 (2) 1 (2) 5 (10) 1 (2) 4 (8) 0 (0) 12 (24) 3 (6) 1 (2) 5 (10) 1 (2) 12 (24) 27 Выводы 1. Для оценки функционального состояния коры надпочечников целесообразно проведение кортикотропинового теста с определением разницы между исходным уровнем кортизола и концентрацией кортизола через 30 мин после введения АКТГ. Увеличение уровня кортизола менее чем на 250 нмоль/л свидетельствует о наличии относительной адреналовой недостаточности. 2. По данным кортикотропинового теста относительная надпочечниковая недостаточность выявлена у 62% больных с СШ. 3. Терапия малыми дозами гидрокортизона у больных с относительной надпочечниковой недостаточностью приводит к регрессу проявлений синдрома системного воспаления, органной дисфункции и снижению прогнозируемой вероятности летального исхода. 4. На фоне применения кортикостероидов у больных с относительной надпочечниковой недостаточностью отмечается улучшение тканевой перфузии, нормализация уровня гликемии, снижение потребности в катехоламинах и продолжительности ИВЛ без увеличения частоты развития нежелательных явлений. 5. Применение малых доз гидрокортизона в комплексной интенсивной терапии СШ снижает летальность больных с относительной адреналовой недостаточностью. 6. Показанием к назначению малых доз гидрокортизона больным с СШ является относительная надпочечниковая недостаточность и проведение терапии катехоламинами. 28 Практические рекомендации 1. У больных с септическим шоком для оценки функционального состояния коры надпочечников целесообразно проведение кортикотропинового теста. 2. Методика проведения кортикотропинового теста заключается в определении уровня кортизола плазмы до и через 30 мин после внутримышечного введения 1 мг АКТГ. Увеличение уровня кортизола менее чем на 250 нмоль/л свидетельствует о наличии относительной адреналовой недостаточности. 3. После лабораторного подтверждения наличия относительной адреналовой недостаточности следует начинать терапию гидрокортизоном в суточной дозе 200 мг (по 50 мг внутривенно болюсно каждые 6 часов) в течение 7 дней. 4. Целесообразно придерживаться следующего алгоритма терапии малыми дозами гидрокортизона у больных с септическим шоком: 29 Алгоритм терапии малыми дозами гидрокортизона у больных с СШ Наличие признаков сепсиса: - инфекционный очаг - синдром системной воспалительной реакции: температура ≥ 38° C или ≤ 36°C; ЧСС > 90 уд/ мин; ЧДД > 20/мин или гипервентиляция нет Интенсивная комплексная терапия сепсиса (ИКТ) (РаСО2 ≤ 32 мм рт.ст.); Лейкоциты крови более 12×109/л или менее 4×109/л, или незрелых форм более 10%. да Наличие признаков септического шока: АД сист. < 90 мм рт. ст. или АДср. < 70 мм рт. ст., в нет течение 1 часа, несмотря на проводимую адекватную ИКТ инфузионную терапию, на фоне инфузии допамина в дозе более 5 мкг/кг/мин да Проведение кортикотропинового теста Повышение уровня кортизола в венозной крови после введения АКТГ менее чем на 250 нмоль/л - ОАН Повышение уровня кортизола в венозной крови более чем на 250 нмоль/л после введения АКТГ – отсутствие ОАН да Малые дозы гидрокортизона (Суточная доза 200 мг - по 50 мг внутривенно болюсно каждые 6 часов в течение 7 дней) + Интенсивная комплексная терапия септического шока 30 нет ИКТ Список научных работ, опубликованных по теме диссертации 1. Б.Р. Гельфанд, А.Н. Мартынов, В.А. Гурьянов, О.С. Шипилова. Профилактика стресс-повреждений верхнего отдела желудочно-кишечного тракта у больных в критических состояниях. // Хирургия (Consilium medicum), 2003, Приложение №2, с.16-20. 2. Б.Р. Гельфанд, С.Л. Нистратов, О.С. Шипилова, Д.Н. Проценко, Т.В. Попов. Эффективность применения малых доз гидрокортизона в лечении септического шока (предварительные результаты). // Вестник интенсивной терапии, 2005, №2, с.3-12. 3. Б.Р. Гельфанд, С.Л. Нистратов, О.С. Шипилова, Д.Н. Проценко. Эффективность применения малых доз гидрокортизона в лечении септического шока. Тезисы докладов. Шестая Всероссийская научнопрактическая конференция. – Москва, 29 июня-1 июля 2005, с.26. 4. Б.Р. Гельфанд, О.А. Мамонтова, Б.З. Белоцерковский, О.С. Шипилова. Эффективность дипептивена как компонента нутритивной терапии у больных с абдоминальным сепсисом. // Хирургия (Consilium medicum), 2005, Приложение № 2, с.36-41. 5. Б.Р. Гельфанд, Д.Н. Проценко, О.А. Мамонтова, О.С. Шипилова, О.В. Игнатенко. Роль и эффективность препаратов альбумина в интенсивной терапии: состояние вопроса в 2006 году. // Вестник интенсивной терапии, 2006, №1, с.42-48. 31 Для заметок Тираж 100 Отпечатано в НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН 32
