Новая информация из раздела безопасности ... лекарственного средства Зелбораф –

Новая информация из раздела безопасности использования
лекарственного средства
Зелбораф – риск развития DRESSсиндрома и прогрессирования
злокачественных новообразований
Компания Roche проинформировала медицинских работников о риске
прогрессирования злокачественных новообразований, ассоциированных с
мутацией RAS и DRESS-синдрома на фоне применения лекарственного
средства Зелбораф (Vemurafenib).
Лекарственное средство Зелбораф зарегистрировано в Республике
Беларусь для лечения неоперабельной или метастатической меланомы, в
клетках которой выявлена мутация BRAF.
Резюме
Прогрессирование злокачественных новообразований, ассоциированных
с мутацией RAS
 Лекарственное средство «Зелбораф» может стать причиной
прогрессирования онкологических заболеваний, ассоциированных с
мутацией RAS.
 Зелбораф следует применять с осторожностью пациентам с ранее
перенесенными
или
сопутствующими
онкологическими
заболеваниями, ассоциированными с мутациями RAS.
DRESS-синдром - кожная сыпь в сочетании с эозинофилией,
лихорадкой и системными симптомами
 Зарегистрированы сообщения о случаях развития кожной сыпи в
сочетании с эозинофилией и системными симптомами на фоне
применения зелборафа.
 При выявлении DRESS-синдрома терапию препаратом следует
прекратить.
Дополнительные сведения и рекомендации по рассматриваемой
проблеме безопасности лекарственного средства
 Риск
прогрессирования
злокачественных
ассоциированных с мутацией RAS
новообразований,
Этот риск выявлен при рассмотрении сообщения из литературного
источника1, в котором речь шла о 76-летнем пациенте мужского пола с
меланомой IV стадии. Ускоренное прогрессирование ранее выявленной
хронической миеломоноцитарной лейкемии, ассоциированной с мутацией
RAS, было выявлено вскоре после начала курса лечения препаратом
Зелбораф. Отмечено, что Зелбораф не только способствовал регрессии
меланомы, но и вызывал пролиферацию лейкемических клеток, причем
последний эффект зависел от дозы и был обратимым. Пролиферативное
действие препарата Зелбораф на лейкемические клетки, связанные с
мутацией RAS, также наблюдалось in vitro, что коррелировало с
усилением передачи сигнала с помощью киназ ERK. Полученные данные
позволяют предположить, что препарат способствовал парадоксальной
активации передачи сигнала с участием киназ ERK в популяции
лейкемических клеток при мутации RAS, что в дальнейшем привело к их
пролиферации. Пролиферативный эффект носил обратимый характер при
отмене зелборафа. Причинно-следственная связь между применением
лекарственного
средства
и
прогрессированием
хронической
миеломоноцитарной лейкемии подтверждена многочисленными случаями
прекращения прогрессирования при отмене препарата и возобновления
при повторных назначения, а также наличием взаимосвязи между
степенью выраженности данного эффекта и назначаемой дозой препарата,
биологическими обоснованиями, подтверждающими экспериментальные
данные и аналогичные результаты при использовании доклинических
моделей. Лекарственное средство следует применять с осторожностью
пациентам с ранее перенесенными или сопутствующими онкологическими
заболеваниями, ассоциированными с мутацией RAS.

Риск появления DRESS-синдрома (кожной сыпи в сочетании с
эозинофилией и системными симптомами)
DRESS-синдром – тяжелая реакция гиперчувствительности, для которой
характерны такие симптомы, как лихорадка, кожная сыпь,
лимфаденопатия, гематологические нарушения (эозинофилия, атипичный
лимфоцитоз) и поражение внутренних органов (гепатит, интерстициальная
нефропатия, интерстициальное заболевание легких), и который
1
Callahan MK, et al. Progression of RAS-mutant leukemia during RAF inhibitor treatment. N Engl J Med. 2012
Dec 13;367(24):2316-21.
развивается в течение 2-6 недель после начала применения препарата.
Клинические проявления DRESS-синдрома очень разнообразны, в связи с
чем диагностика этого заболевания требует определенной степени
настороженности и адекватной медицинской оценки. Подозрение на
развитие DRESS-синдрома можно предположить в том случае, если у
пациента, получающего терапию на протяжении 2–6 недель, появились
следующие признаки и симптомы: кореподобная или диффузная, сливная
и инфильтративная сыпь; лихорадка, отек лица и увеличение
лимфатических узлов. К возможным гематологическим нарушениям
относится эозинофилия >700/мкл и/или атипичный лимфоцитоз. Кроме
того, у пациента может быть выявлена патология внутренних органов:
изменение уровня печеночных ферментов (повышение активности
трансаминаз), почечная недостаточность, интерстициальная пневмония
и/или плевральный выпот и миокардит. Несмотря на то, что поражение
внутренних органов часто протекает бессимптомно, возможно развитие
тяжелых патологических изменений. Для устранения подобных явлений
терапию лекарственным средством Зелбораф следует прекратить и
назначить поддерживающее лечение.
В зарегистрированных сообщениях о развитии DRESS-синдрома на фоне
применения препарата упоминалось о сыпи, эозинофилии и системных
проявлениях, таких как лихорадка, лимфаденопатия, повышение уровня
трансаминаз и почечная недостаточность. Период до появления данного
синдрома, как правило, составлял от 7 до 25 дней. Случаев с летальным
исходом не зафиксировано. Большинство пациентов прекратили лечение
препаратом, причем некоторые из них впоследствии получали системные
стероиды, что привело к улучшению состояния или полному устранению
симптомов. При развитии у пациента DRESS-синдрома терапию
лекарственным средством Зелбораф следует прекратить без последующего
возобновления.
Компания Roche планирует внесение данной информации в
инструкцию по медицинскому применению лекарственного средства
«Зелбораф».
Литература:
Important drug warning; risk of malignancy progression and drug rash with eosinophilia
and systemic symptoms (DRESS syndrome) associated with Zelboraf (vemurafenib) Roche
14, of July.– 2013.
Информацию подготовила главный специалист
РКФЛ УП «Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении»
Кучко А.М.