Секреция белка Клото и фактора ... хронической болезни почек 1-5 стадии: ...

B- ХПН: ревматологические и минеральные осложнения
F- 08: Метаболические осложнения
Секреция белка Клото и фактора роста фибробластов 23 (ФРФ-23) при
хронической болезни почек 1-5 стадии: результаты поперечного
исследования
Ivana Pavik,1,2 Philippe Jaeger,3 Lena Ebner,1,2 Carsten A. Wagner,1 et al.
Сведения об авторах
1
Institute of Physiology and Zurich Center for Integrative Human Physiology, Zurich, Switzerland
2
Division of Nephrology, University Hospital, Zurich, Switzerland
3
Centre for Nephrology, Royal Free Hospital and University College of London, London, UK
4
Department of Clinical Pharmacology, University Hospital, Zurich, Switzerland
5
Department of Toxicology, University Hospital, Zurich, Switzerland
Корреспонденцию и запросы на отдельные оттиски направлять: Andreas L. Serra; E-mail:
[email protected]
Журнал: Nephrol. Dial. Transplant.
Год: 2013 / Месяц: Февраль
Том: 28
Стр.: 352-359.
doi: 10.1093/ndt/gfs460
РЕЗЮМЕ
Введение
Белок Клото и фактор роста фибробластов 23 (ФРФ-23) – ключевые регуляторы минерального
обмена при почечной недостаточности. Показано, что уровень ФРФ-23 на ранней стадии
хронической болезни почек (ХБП) повышается, однако соответствующие уровни растворимой
формы белка Клото на разных стадиях ХБП не установлены.
Методы
В наблюдательном поперечном исследовании, включавшем 87 больных, проанализировали уровни
растворимой (циркулирующей) формы белка Клото, ФРФ-23, паратиреоидного гормона (ПТГ), 1,25дигидроксивитамина Д3 (1,25-Д) и других показателей минерального обмена. Чтобы
проиллюстрировать характер взаимосвязи, были построены диаграммы рассеяния локально
взвешенного сглаживания этих показателей в сравнении с расчетной скоростью клубочковой
фильтрации (рСКФ). Для оценки изменений показателей минерального обмена относительно
снижения значения рСКФ на 1 мл/мин/1,73 м2 применяли линейный и нелинейный регрессионный
анализы.
Результаты
При увеличении стадии ХБП (от 1 до 5) уровни белка Клото и 1,25-Д линейно снижались, в то
время как значения ФРФ-23 и ПТГ на ранних стадиях ХБП сохранялись на исходном уровне, а
затем нелинейно увеличивались. При снижении величины СКФ на 1 мл/мин/1,73 м2 исходное
среднее значение уровня белка Клото снизилось на 4,8 пг/мл (95% ДИ 3,5-6,2 пг/мл, Р < 0,0001), а
уровня 1,25-Д – на 0,30 нг/дл (95% ДИ 0,18-0,41 нг/дл, Р < 0,0001). После поправки на возраст, пол,
концентрацию 25-гидроксивитамина Д в крови и сопутствующую терапию (препараты кальция,
витамина Д и кальцитриола) мы рассчитали, что среднее изменение белка Клото при изменении
СКФ на 1 мл/мин/1,73 м2 составило 3,2 пг/мл (95% ДИ 1,2-5,2, Р = 0,0019). Отклонение уровня ФРФ23 от исходного происходило при рСКФ, равной 47 мл/мин/1,73 м2 (95% ДИ 39-56 мл/мин/1,73 м2),
тогда как концентрация ПТГ начинала изменяться при рСКФ, равной 34 мл/мин/1,73 м2 (95% ДИ 1950 мл/мин/1,73 м2).
Выводы
На ранних стадиях ХБП уровни растворимой формы белка Клото и 1,25-Д снижаются, а уровни
ФРФ-23 – увеличиваются, тогда как концентрация ПТГ повышается при более выраженной ХБП.
Ключевые слова
Хроническая болезнь почек (ХБП); фактор роста фибробластов 23 (ФРФ-23); белок Клото;
паратиреоидный гормон (ПТГ); 1,25-дигидроксивитамин Д3 (1,25-Д).
КОММЕНТАРИИ
ФРФ-23 и белок Клото действуют синергично, регулируя обмен фосфора за счет увеличения его
экскреции почками.
Белок Клото, экспрессируемый в почках, паращитовидных железах и сосудистом сплетении,
представляет собой трансмембранный белок, внеклеточный домен которого отщепляется секретазами ADAM10 и ADAM17 с образованием растворимой (циркулирующей) формы белка
Клото, которая в большом количестве определяется в крови, моче и спинномозговой жидкости.
Циркулирующая форма белка Клото активирует ионные каналы TRPV5 и TRPV6 в нефронах и
кишечнике и регулирует Na/P-котранспортеры типа 2а и 2с (NaPiIIa и c) независимо от ФРФ-23.
Трансмембранная форма белка Клото действует как важный кофактор ФРФ-23.
ФРФ-23 представляет собой фосфатурический гормон, вырабатываемый остеоцитами. Он
связывается с семейством рецепторов ФРФ (преимущественно типов 1, 3 и 4), при этом in vivo
белок Клото необходим для ФРФ-23-опосредованной активации рецепторов (главным образом
типа FGFR1c): он образует комплекс с рецептором ФРФ-23 (FGFR), повышая, таким образом, его
сродство к ФРФ-23.
Авторы изучили характер соответствующих изменений вышеупомянутых показателей на всех
стадиях ХБП.
В исследование были включены 87 пациентов с разными стадиями ХБП, не страдающие
поликистозной болезнью почек и не подвергавшиеся трансплантации почки; их возраст составил
18-84 лет. Пациенты были разделены на группы в соответствии со значениями рСКФ: ХБП стадии 1
( 90 мл/мин/1,73 м2), ХБП стадии 2 (60-89 мл/мин/1,73 м2), ХБП стадии 3 (30-59 мл/мин/1,73 м2),
ХБП стадии 4 (15-29 мл/мин/1,73 м2) и ХБП стадии 5 (< 15 мл/мин/1,73 м2 или проведение
диализной терапии [5D]). 21 здоровый доброволец в возрасте 37-62 лет без заболеваний почек и с
отрицательными
результатами
скринингового
обследования
микроальбуминурию выступали в качестве контрольной группы.
на
микрогематурию
и
Уровни белка Клото постепенно снижались по мере прогрессирования тяжести почечной
недостаточности; это соответствовало линейной модели (r2 = 0,41, P < 0,0001), было рассчитано,
что при снижении СКФ на 1 мл/мин исходный средний уровень белка Клото снизится на 4,8 пг/мл
(95% ДИ 3,5-6,2 пг/мл, Р < 0,0001).
Уровни белка Клото в крови у 17 пациентов на гемодиализе, соответствовавших критериям
вторичного гиперпаратиреоза (ПТГ > 65 нг/мл, концентрация в крови фосфора > 1,1 ммоль/л,
кальция < 2,6 ммоль/л; терапия кальцитриолом <1 мкг/неделю), составили 463,4  237,0 пг/мл
(медиана 375,0 пг/мл, интерквартильная широта 273,7-618,9 пг/мл).
Наблюдалась линейная ассоциация между значениями 1,25-Д и рСКФ; уровень 1,25-Д снижался по
мере падения СКФ, подтверждая соответствие линейной модели.
Уровни растворимой формы -Клото и 1,25-Д снижались параллельно прогрессирующему
снижению СКФ, в то время как уровни ФРФ-23 нарастали. Это происходило до начала повышения
уровней ПТГ в крови. В конечном счете, при ХБП стадии 4 и выше, концентрация фосфора в крови
стала нарастать, тогда как уровни ионизированного кальция оставались без изменений на всех
стадиях ХБП, рассматриваемых в этом поперечном исследовании. Исследование также
подтвердило наличие низкого уровня белка Клото в крови у пациентов с вторичным
гиперпаратиреозом, находящихся на гемодиализе.
Таким образом, данное исследование повышает значимость недавно обнаруженной в сыворотке
крови растворимой формы белка -Клото до уровня потенциально важного маркера раннего
повреждения почек, что порождает новые надежды на возможность эффективного
мониторирования и терапевтических вмешательств в будущем.
Жак ШАНАР (Jacques CHANARD)
Профессор нефрологии