выводы - Департамент здравоохранения г. Москвы
advertisement
На правах рукописи Шадрин Георгий Борисович Современные подходы к диагностике и лечению грибкового отита (клинико-экспериментальное исследование). 14.01.03 – Болезни уха, горла, носа Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Москва 2011 Работа выполнена в ГБУЗ «Московский научно-практический Центр оториноларингологии» Департамента здравоохранения города Москвы. Научный руководитель: Доктор медицинских наук, профессор Кунельская Вера Яковлевна доктор медицинских наук, профессор Официальные оппоненты: Чистякова Валентина Ришардовна доктор медицинских наук, профессор Свистушкин Валерий Михайлович Ведущее учреждение: Московский государственный медикостоматологический университет Защита диссертации состоится «17» ноября 2011г в 1400 часов на заседании специализированного диссертационного совета Д 850.003.0110 в ГБУЗ «Московский научно-практический Центр оториноларингологии» ДЗМ по адресу: 117152, г.Москва, Загородное шоссе, 18 А, стр.2. С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ГБУЗ «Московский научно-практический Центр оториноларингологии» ДЗМ по адресу: 117 152, г.Москва, Загородное шоссе, 18 А, стр.2. Автореферат разослан «__»_______2011г. Учёный секретарь диссертационного совета кандидат медицинских наук Ю.В. Лучшева 2 ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы. В последние годы микозы с их разнообразной локализацией и клиническими проявлениями углублённо изучаются врачами самых различных специальностей. Так, по данным ВОЗ 20 % населения всего мира, т.е. каждый пятый житель планеты, поражены грибковой инфекцией [Р.А. Аравийский и сотр., 2004, Z.B. Pontes et.al. 2009]. Широкое распространение грибов в природе, их постоянное присутствие, как в окружающей среде, так и в организме, обусловливает неизбежность контактов и инфицированность ими человека. В настоящее время отмечается увеличение числа пациентов с микотическим поражением ЛОР-органов и, в частности, наружного и среднего уха, включая послеоперационные полости среднего уха. Рост числа пациентов обусловлен как существенным увеличением факторов риска развития микоза, так и бессистемным неконтролируемым применением местных антибактериальных препаратов при лечении отита. Кроме того, прослеживается тенденция к развитию резистентности гриба-возбудителя микоза к специфическим противогрибковым препаратам [А.Б. Киселев, 2009; J. Chander et al.,1996; ; F.E. Ologe, 2002; T.Ho et al., 2006; K.R. Aneja et al., 2010]. Отмечено повышение удельного веса хронического грибкового воспаления с частыми рецидивами, не поддающимися медикаментозной коррекции, что, в свою очередь, приводит к увеличению сроков нетрудоспособности и инвалидизации населения [Ю.С. Гацко, 2007; 2008; Г.Д. Тарасова, 2007; Л.А. Лучихин]. Это обусловило необходимость проведения настоящего исследования. Цель исследования: Повышение эффективности диагностики и лечения микотического поражения уха посредством усовершенствования качества лабораторной диагностики микоза и специфической антимикотической терапии. Задачи исследования: 1. Определить удельный вес отомикоза в структуре воспалительных заболеваний уха. 2. Изучить видовой и родовой состав возбудителей отомикоза. 3. Охарактеризовать патогенетически значимые факторы клинические проявления отомикоза в зависимости от вида гриба. 3 и 4. Определить в эксперименте оптимальные условия фотодинамического воздействия на культуры грибов. 5. Разработать алгоритм лечения отомикоза с использованием специфических лекарственных средств и фотодинамической терапии (ФДТ). 6. Оценить эффективность разработанного лечебного алгоритма по непосредственным и отдалённым результатам. Научная новизна. Впервые проведено эпидемиологическое исследование распространённости отомикоза в условиях мегаполиса на примере города Москвы по обращаемости населения с воспалительными заболеваниями уха в ЛПУ, в результате чего выявлен высокий уровень заболеваемости отомикозом. Впервые в нашей стране для диагностики отомикоза применён метод люминесцентной микроскопии препаратов после окрашивания их калькофлюором белым. Разработан диагностический алгоритм при отомикозе, включающий тщательный сбор анамнеза, отомикроскопию с отбором проб для комплексного микологического исследования. Разработан алгоритм лечения грибкового поражения уха, основанный на дифференцированном подходе к назначению противогрибковых препаратов с учётом локализации процесса и выявленного возбудителя. Обоснован и экспериментально (in vitro) усовершенствован метод ФДТ при лечении грибкового поражения. Практическая значимость. Разработанный диагностический алгоритм при отомикозе, включающий использование операционного микроскопа для отоскопии и отбора материала для дальнейших микроскопических и микологических исследований, позволяет сократить время постановки диагноза грибкового заболевания до 1 суток. Разработанный алгоритм лечения грибкового отита, учитывающий локализацию процесса и вид гриба – возбудителя отомикоза позволяет 4 сократить сроки лечения пациентов с грибковым поражением уха, уменьшить число рецидивов и неудовлетворительных результатов. Предложенный нами алгоритм диагностики и лечения отомикоза можно использовать в амбулаторных и стационарных условиях. Основные положения, выносимые на защиту: 1. Для эффективной диагностики грибковых поражений уха необходимо производить отоскопию с применением увеличивающей оптической техники и последующей микроскопией нативного и окрашенного препарата (методики люминесцентной микроскопии отделяемого из уха, окрашенного калькофлюором белым), а также обязательным посевом патологического отделяемого на элективные питательные среды. 2. Применяемый комплекс терапии отомикоза зависит от локализации воспалительного процесса и вида возбудителя. При лечении наружного отита целесообразно одновременное местное применение двух противогрибковых противогрибковыми препаратов разных препаратами групп. показано в Системное случае лечение неэффективного местного лечения наружного отита и при лечении микозов среднего уха и послеоперационных полостей. 3. В случае выделения возбудителя, полирезистентного к известным противогрибковым препаратам, целесообразно в комплекс лечения включать усовершенствованный нами метод фотодинамического воздействия. Апробация результатов исследования. Основные результаты диссертации доложены и обсуждены на научно-практических конференциях: «Фармакологические и физические методы лечения в оториноларингологии» (Москва, 2006г., 2007г., 2008г., 2011г.); Всероссийской конференции «Наука и практика в оториноларингологии» (Москва, 2007г., 2011г.); Втором съезде микологов России (Москва, 2008г.); Междисциплинарном Микологическом форуме ММФ’09 (Москва, 2009г.); 5 IX Всероссийском конгрессе оториноларингологов (Москва, 2010г.); Всероссийской научно-практической конференции по медицинской микологии (Санкт-Петербург, 2011г.); Апробация работы прошла на научно-практической конференции ГБУЗ «Московский научно-практический Центр оториноларингологии» ДЗМ (протокол № 22 от 23.09.2011г.) Внедрение результатов в практику. Результаты исследования внедрены в практику работы оториноларингологического и консультативнодиагностического отделений МНПЦО, ЛОР-отделений ГКБ №1 им. Н.И. Пирогова, ГКБ им. С.П.Боткина города Москвы и учебный процесс ГБУЗ МНПЦО ДЗМ при обучении ординаторов, аспирантов, практических ЛОРврачей. Публикации. По материалам исследования опубликовано 28 печатных работ, из них 7 - в журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ. Выпущены методические рекомендации: «Микоз послеоперационной полости среднего уха: метод. рекомендации / №2 ДЗ города Москвы; M., 2003. -21с. 2. Воспалительные заболевания наружного уха и способы их лечения: метод. рекомендации / №12 ДЗ города Москвы; Москва, 2010. – 17с. Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 136 страницах машинописного текста. Состоит из введения, обзора литературы, 3 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций. Библиографический указатель включает в себя 41 отечественных и 145 иностранных источников. Диссертация иллюстрирована 10 рисунками и 29 таблицами. СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования. Объект исследования - 1762 пациентов с воспалительными заболеваниями ушей, которые проходили обследование и лечение в период с января 2003 по декабрь 2010г. Проведён ретроспективный анализ отчётной документации ЛОР-кабинетов городских 6 поликлиник за 2003-2007гг., включающий 500 амбулаторных карт пациентов с хронической воспалительной патологией уха. Методы исследования: клиническое, эндомикроскопическое, микробиологическое, микологическое, рентгенологическое (включая КТ, МРТ), эпидемиологическое, статистическое. Микологическое исследование проводили в два этапа. выполняли экспресс-методы – отомикроскопию (осмотр Сначала уха под операционным микроскопом), исследование нативных и окрашенных препаратов в световом и люминесцентном микроскопе с использованием просветляющих растворов, метиленового синего, комплекса красителей Грама. Впервые для быстрого обнаружения грибов при отомикозе у 40 пациентов применён метод окрашивания калькофлюором белым, который связывается с полисахаридами клеточных стенок грибов. Преимущество метода состоит в его простоте, оперативности, низкой стоимости, хорошей специфичности и отсутствии ложноположительных результатов. На основании результатов микроскопии определяли род гриба. Параллельно отбирали материал для микологических исследований, в ходе которых производился посев патологического отделяемого на жидкие или твердые питательные среды с последующим подсчётом колоний, оценкой интенсивности роста, видовой идентификации и чувствительности к антимикотическим препаратам. Видовую идентификацию дрожжеподобных грибов проводили с помощью тест–систем API 20 (“bioMerieux”, Франция), плесневых по протоколу MI 38 (визуальная оценка гриба по строению конидий и конидиеносцев). Для определения оптимальных условий фотодинамического воздействия на грибы рода Aspergillus и Candida была выполнена серия экспериментов (in vitro) с использованием в качестве фотосенсибилизаторов: радахлорина, метиленового синего, метиленового голубого, бриллиантового зеленого в концентрации от 0,001 до 1,0 мкг/мл и облучении некогерентными 7 (осветитель для эндоскопии) и лазерными источниками с длиной волны от 625 нм до 690 нм. Выполнено 16 серий экспериментов. Результаты собственных исследований. Применённый комплексный подход к диагностике позволил установить грибковую природу заболевания у 405 из 1762 пациентов (22,98%), в том числе у 228 женщин (56,3%) в возрасте от 16 до 85 лет (средний возраст 54,6±2,04) и у 177 мужчин (43,7%) в возрасте от 17 до 82 лет (средний возраст 51,2±3,45 лет). С целью выявления особенностей этиологии, патогенеза, клинической картины и разработки оптимального лечения все больные с отомикозом были разделены на 3 группы в соответствии с локализацией воспалительного процесса: с наружным грибковым отитом (280 пациентов), с грибковым поражением среднего уха (72 пациента), и с микотическим поражением послеоперационной полости среднего уха (53 пациента). У 157 пациентов процесс был двусторонним. Длительность заболевания - от 2 месяцев до 45 лет. Анализ результатов исследования патогенов при различной локализации микоза выявил следующее. Всего подтверждено поражение грибами 562 ушей (24,9%), при этом монокультура гриба выявлена в 470 случаях, а ещё у 92 имелись грибково-грибковые или грибково- бактериальные ассоциации. В зависимости от локализации процесса выявлены различия. Так, при наружном грибковом отите основными возбудителями являются плесневые грибы, выявленные у 180 пациентов (64,3%), при этом на долю рода Aspergillus приходится 162 наблюдения (57,85%). Дрожжеподобные грибы определены как этиологический фактор в 100 наблюдениях (35,7%), при этом наиболее патогенный вид грибов Candida albicans, выделен только у 21 больного. На втором месте по значимости стоит вид Candida tropicalis, выделенный у 17 пациентов наружным 8 грибковым отитом. При обследовании 40 пациентов с помощью метода окрашивания калькофлюором белым и микроскопии мазков в УФ спектре наличие грибов рода Candida было установлено в 100% случаев при первичном осмотре. У всех присутствие гриба этого рода было подтверждено при микроскопии окрашенного мазка и при посеве на селективные питательные смеси. Установлена этиологическая значимость и других видов C.parapsilosis, грибов рода Candida: C.pseudotropicalis, C.tropicalis, C.glabrata, C.krusei, C.hellermanii, C.sake, C.ciferrii, C.dubliniensis, C.famata, C.globosa, C.curvata, C.intermedia, Candida spp. Эти данные важно учитывать при диагностике и лечении отомикоза. Установлено, что у пациентов со средним грибковым отитом преобладающими возбудителями являются дрожжеподобные грибы рода Candidа (79,2%), а доля плесневых грибов составляет 20,8%, что является главным отличием от грибкового поражения наружного уха и послеоперационных полостей среднего уха. Среди грибов рода Candida доля Candida albicans составляет лишь 24,5% от всех видов дрожжеподобных грибов, а доля штаммов Candida non-albicans - 75,5%. У 15 пациентов возбудителем среднего отита были различные плесневые грибы: Aspergillus niger – 10 наблюдений, у 2 пациентов возбудителем воспалительного процесса были грибы Aspergillus fumigatus, и у 2 пациентов – другие виды аспергилл. У одного больного причиной заболевания являлся гриб рода Mucor. У пациентов с грибковым поражением послеоперационной полости среднего уха преобладающими возбудителями были плесневые грибы, доля которых составила 94,3% от общего числа пациентов с этой патологией. Доминировали грибы рода Aspergillus, выделенные в 88,67% случаев, тогда как на долю грибов рода Candida пришлось лишь 5,7%. Установленный нами факт, что при микозе послеоперационной полости среднего уха 9 доминируют плесневые грибы, необходимо учитывать при выборе препарата для лечения. Клиническое обследование 280 пациентов с наружным грибковым отитом помогло нам выявить наиболее характерные клинические проявления, как при плесневых, так и при кандидозных поражениях. Основными клиническими проявлениями грибкового наружного отита являются боль и окрашенные выделения из уха. При осмотре выявляется патологическое отделяемое в виде казеозно-некротических масс, окрашенных в зависимости от гриба-возбудителя. При клиническом обследовании пациентов с грибковым средним отитом и микозе послеоперационных полостей выявлено, что основными жалобами были ушная боль, шум, наличие выделений, головокружение. Частота характерных жалоб представлена в таблице 1. Таблица 1. Частота жалоб при локализации микотического процесса в разных отделах уха. (n=405) Основные жалобы Выделения из уха Шум в низкочастотный больном высокочастотный ухе Боль в ухе Головная боль на стороне больного уха Зуд в ухе Чувство «переполнения» Головокружение Снижение слуха Тщательный сбор Локализация процесса Наружное Послеоперационна Среднее ухо ухо я полость Частота встречаемости, % 100 100 100 26,4 36,8 64,1 100 100 58,6 21,8 35,8 73,6 85,4 95,8 91,3 17,4 86,1 79,2 76,4 10,7 3,2 70,7 75 79,1 38,8 100 75 50,9 47,2 100 анамнеза позволил установить факторы, провоцирующие развитие отомикоза. Нами установлено, что в патогенезе заболевания важную роль играет снижение общей противоинфекционной резистентности организма, формирующееся 10 на фоне соматической патологии, например сахарном диабете. Местные факторы, провоцирующие развитие отомикоза представлены в таблице (№ 2). При терапии отомикоза мы придерживались определенных принципов: лечение было направлено не только на борьбу с грибковой инфекцией, но и на устранение различного рода факторов, играющих роль в патогенезе данного микоза. Мы применяли системную и местную терапию. В ходе лечения проводили смену антимикотических препаратов с учётом чувствительности гриба-возбудителя. Основные факторы, провоцирующие развитие обследованных пациентов по данным анамнеза. (n=405) Таблица 2. отомикоза у Число пациентов по форме заболевания Основные факторы Туалет слухового прохода ватной палочкой Купание (попадание воды в ухо) Промывание «серной пробки» Использование наушников/слухового аппарата Антибиотики (местно) Кортикостероиды (местно) Антисептики (местно) Масло (местно) Физиопроцедуры Без видимой причины Итого Всего Наружный грибковый отит Средний грибковый отит Микоз п/о полости среднего уха абс. число % 154 1 2 157 38,77 65 37 23 125 30,86 28 9 6 43 10,61 18 8 3 29 7,16 6 9 5 20 4,93 2 5 2 9 2,22 4 1 5 9 2,22 1 1 - 3 3 4 4 1,0 1,0 2 2 1 5 1,23 280 72 53 405 100 11 Для оценки эффективности противогрибковой терапии были сформированы несколько групп пациентов. Пациенты с наружным грибковым отитом в зависимости от вида лечения были разделены на 6 групп: 1 группа: 60 человек с наружным отитом, вызванным грибами рода Aspergillus, Candida, Penicillium, Mucor, Rhizomucor, Trichosporon asahii. Терапия - местная однокомпонентная 1% спиртовым раствором экзодерила 2 раза в сутки в течение 14 дней в виде десятиминутных аппликаций. 2 группа: 60 человек с наружным отитом, вызванным грибами рода Aspergillus. Терапия – местная, однокомпонентная 1% спиртовым раствором Нитрофунгина 2 раза в сутки в течение 14 дней в виде десятиминутных аппликаций. 3 группа: 40 человек с отитом, вызванным грибами родов Aspergillus и Candida. Терапия – ступенчатая: 7 дней - 10-минутные аппликации 2 раза в день 1% раствором экзодерила, затем - смазывание кожи наружного слухового прохода кремом экзодерил 2 раза в день 7 суток. 4 группа: 40 человек с наружным отитом, вызванным грибами рода Candida. Терапия - местная однокомпонентная 1% спиртовым раствором Клотримазола 2 раза в сутки 14 дней в виде десятиминутных аппликаций. 5 группа: 40 человек с наружным отитом, вызванным грибами рода Aspergillus spp.и Candida spp.. Терапия - местная однокомпонентная 1% кремом экзифин в виде смазывания кожи наружного слухового прохода 2 раза в день 14 суток. 6 группа: 40 человек с наружным отитом, вызванным грибами рода Aspergillus spp.и Candida spp.. Терапия – местная двухкомпонентная, включала комбинацию растворов клотримазола и экзодерила. Растворы применяли в виде посменной аппликации на ватной турунде в течение 5-7 минут с интервалом 12 часов между одноименными лекарствами и 30 минут между разноимёнными. 12 Пациенты со средним грибковым отитом и грибковым поражением послеоперационной полости среднего уха, в зависимости от вида лечения были разделены на 4 группы: 7 группа: 20 пациентов отитом, вызванным грибами рода Aspergillus spp.и Candida spp.. Терапия – системная, однокомпонентная препаратом тербинафин (ламизил) в таблетках по 250 мг. 1 раз в сутки вечером после еды в течение 14 дней. 8 группа: 30 пациентов средним грибковым отитом и 3 пациента микозом послеоперационной полости среднего уха, вызванном грибами рода Candida получали системную терапию препаратом флуконазол (дифлюкан) 50 мг/сут per os 14 дней. Местное лечение не проводили. 9 группа: 17 пациентов с отитом, вызванным грибами рода Candida. Терапия - комбинированная, включала приём системного препарата флуконазол по 50 мг в сутки в течение 14 дней и местное лечение 1% спиртовым раствором экзодерила 2 раза в сутки в течение 14 дней в виде десятиминутных аппликаций. 10 группа: 55 пациентов (15 - со средним грибковым отитом и 40 - с микозом послеоперационной полости среднего уха), возбудители – грибы родов Aspergillus и Mucor. Терапия – комбинированная: сочетание приёма итраконазола по 100 мг в сутки в течение 10 дней с местным лечением 1% спиртовым раствором экзодерила 2 раза в сутки в течение 14 дней в виде десятиминутных аппликаций. В таблице 3 представлены результаты лечения пациентов 1 – 6 групп с наружным грибковым отитом. Наиболее выраженный клинический эффект при лечении наружного грибкового отита, вызванного грибами рода Candida, отмечен при применении комбинации клотримазола и экзодерила в виде посменных аппликаций. Для лечения наружного грибкового отита, вызванного плесневыми грибами, наиболее эффективно местное лечение с 13 использованием 1% раствора экзодерила или его комбинации с нитрофунгином. В таблице 4 представлены результаты лечения пациентов 7-10 групп. При лечении среднего грибкового отита и микоза послеоперационной полости, вызванных плесневыми грибами, оптимальным является сочетание системного применения итраконазола в дозе 100 мг в сутки с течение 10 дней с местным лечением 1% спиртовым раствором экзодерила. Наши наблюдения свидетельствуют об отсутствии необходимости одновременного назначения антибиотиков при лечении грибково- отомикоза различной бактериальных поражений разных отделов уха. Оценивая в целом локализации, можно клинических результатов. результаты отметить, что Полное лечения нам удалось излечение достичь грибковых хороших поражений наружного уха, среднего уха и послеоперационной полости составило 76, 8% и 78,4% соответственно, а улучшение состояния – у 14,6% и 11,2% пациентов. Эффект от проводимого лечения отсутствовал не более, чем у 10,4% пациентов. Заболевание рецидивировало у 11,4% пациентов с наружным грибковым отитом и у 19,2% пациентов с грибковым поражением среднего уха и послеоперационной полости. В результате проведённых исследований по определению оптимальных условий фотодинамического воздействия на резистентные штаммы грибов установлено, что радахлорин и метиленовый синий обладают наиболее высокой активностью в отношении дрожжеподобных грибов рода Candida при минимальной концентрации красителя 0,4 – 0,8 мкмоль/л и времени светового воздействия (668нм) в течение 15 минут. В отношении грибов рода A. niger фотодинамическое воздействие было неэффективным. Для оценки клинической эффективности фотодинамической терапии по разработанной нами методике была сформирована группа из 8 человек: 5 пациентов с наружным отитом и 3 – со средним отитом, вызванными 14 грибами рода Candida. У всех этих пациентов лечение традиционными противогрибковыми препаратами было неэффективным или воспалительный процесс рецидивировал. Тампон с метиленовым синим в концентрации 0,8 мкг/л водного раствора размещали в слуховом проходе на 30 минут, затем облучали слуховой проход в течение 10 минут через рассеивающую насадку аппаратом для фотодинамической терапии «Креолка» мощность 0,5 Вт. Количество сеансов фотодинамического лечения колебалось от 2 до 5 (у одного пациента). В результате такого лечения наружного грибкового отита достигнуто полное излечение, рецидивов не было. Фотодинамическая терапия микоза среднего уха была неэффективной. Не было ни одного случая излечения. Результаты выполненного исследования позволили создать оптимальный алгоритм диагностики и лечения грибковых поражений уха. Алгоритм включает тщательный сбор анамнеза, осмотр уха с помощью операционного микроскопа, в ходе которого отбирается материал для микроскопического и культурального исследования. Использованные нами экспресс-методы диагностики позволяют на основании определения рода гриба начать проведение этиотропного лечения в зависимости от выявленного гриба (рис.). Во всех случаях производится посев отделяемого для подтверждения или исключения грибковой этиологии воспаления и для коррекции лечения, проводимого на основании результатов экспресс-методов диагностики. В случае выделения полирезистентных штаммов гриба Candida spp. целесообразно продолжить лечение с применением метода фотодинамического воздействия. Разработанный алгоритм диагностики с применением новой методики микроскопии препаратов, окрашенных раствором калькофлюора белого, позволил сократить время от момента обращения больного до назначения этиотропного лечения с 10-14 дней до 1 суток. Дифференцированный подход 15 к назначению противогрибковых препаратов с учётом локализации процесса и вида возбудителя позволил существенно улучшить результаты лечения. 16 Таблица 3. Результаты лечения пациентов наружным грибковым отитом (n=405) Возбудители и результаты лечения (в % от числа пациентов в группе): Aspergillus spp. Метод лечения Candida spp. Penicillium spp. Изле чени е Улуч шен ие Без эффе кта Реци див Изле чени е Улуч шен ие Без эффе кта Улуч шен ие Без эффе кта Реци див Изле чени е Улуч шен ие Без эффе кта Реци див Изле чени е Улуч шен ие Без эффе кта Реци див Экзодерил (1% раствор) 88 8 4 4 91,7 8,3 0 0 0 0 100 0 0 11 75 0 25 25 Нитрофунг ин (1% рр) 62 22 16 8,3 - - - - - - - - - - - - - - - - Экзодерил : р-р и крем 84,4 9,4 6,3 3,1 75 25 0 12,5 - - - - - - - - - - - - Клотримаз ол (1% рр) - - - - 65 30 5 12,5 - - - - - - - - - - - - Экзифин(1 % крем) 85 15 0 25 50 10 40 10 - - - - - - - - - - - - Клотримаз ол и экзодерил 85 15 0 30 100 0 0 10 - - - - - - - - - - - - Реци див Изле чени е Rhizomucor spp., Trichosporon asahii Mucor spp. 16,6 100 17 Таблица 4. Результаты лечения пациентов с микозом среднего уха и послеоперационной полости (n=405) Метод лечения Системное Ламизил (по 250 мг/сут) Системное Дифлюкан (50 мг/сут) Системное и местное (Дифлюкан 50мг/сут + Экзодерил) Системное и местное (Орунгал100 мг/сут + Экзодерил) Возбудители и результаты лечения (в % от числа пациентов в группе) Aspergillus spp. Candida spp. Mucor spp. и Rhizomucor spp. Излеч Улуч Без Рецид Излеч Улуч Без Рецид Излеч Улуч Без Рецид ение шение эффек ив ение шение эффекта ив ение шение эффек ив та та 80 10 10 20 20 20 60 80 - - - - - - - - 69,7 6,1 24,2 6,1 - - - - - - - - 88 6 6 18 - - - - 82,4 15,7 1,9 21,5 - - - - 100 0 0 25 18 Отделяемое Микроскопия Грибы не обнаружены Посев Грибы обнаружены Наружный отит Средний отит дрожжеподобные Экзодерил р-р Местно Клотримаз ол р-р Экзодерил Местно р-р Флуконазо Системно л капс Местно Экзодерил р-р Системно Флуконазо л капс Послеопераци онная полость Грибы не обнаружены Грибы обнаружены* плесневые дрожжеподобные плесневые Экзодерил р-р * Экзодерил р-р * Клотримазол р-р * Нитрофунгин р-р* Местно Экзодерил р-р* Экзодерил р-р* Системно Флуконазол капс* Итраконазол капс* Местно Экзодерил р-р* Экзодерил р-р или нитрофунгин р-р* Системно Флуконазол капс* Итраконазол капс или тербинафин капс* Экзодерил р-р Нитрофунгин р-р Экзодерил р-р Итраконазол капс Экзодерил р-р или нитрофунгин р-р Итраконазол капс или тербинафин капс Местно Рисунок. Алгоритм диагностики и лечения грибковых заболеваний уха. 19 Динамическое наблюдение, при сохранении симптоматики повторить исследование через месяц * - при неэффективности лечения, начатого на основании результатов микроскопии, или при рецидиве заболевания лечение продолжается со сменой противогрибковых препаратов в соответствии с чувствительностью к ним выявленных грибов. 20 ВЫВОДЫ 1. Проведённые нами эпидемиологические исследования установили, что среди пациентов с воспалительными заболеваниями уха доля грибкового поражения составляет 23%. У 69,1% имелся наружный грибковый отит, у 17,8% - микоз среднего уха и у 13,1% микоз послеоперационных полостей. 2. Разработан алгоритм диагностики отомикоза, включающий отомикроскопию, световую и люминесцентную микроскопическую экспресс-диагностику и посев на селективные питательные среды, что позволило сократить время постановки диагноза и начала лечения с 10-14 до 1 суток. 3. Возбудителями отомикоза являются плесневые грибы родов Aspergillus, Penicillium, Mucor, Rhizomucor (у 60,5% обследованных) и дрожжеподобные грибы рода Candida (у 39,5% обследованных). Среди грибов рода Aspergillus доминирует Aspergillus niger (43,5%). Этиологическую значимость имеют не только Candida alb., но и другие виды Candida. В 16,4% случаев выделены грибково-грибковые или грибковобактериальные ассоциации. 4. Состав грибковой флоры меняется в зависимости от локализации воспалительного процесса. При микозе наружного слухового прохода плесневые грибы выявлены у 64,3% пациентов, дрожжеподобные – у 35,7% пациентов, при микозе среднего уха - у 20,8% и 79,2% пациентов, а при микозе послеоперационной полости у 94,3% и 5,7% пациентов, соответственно. 5. В патогенезе грибкового заболевания уха доминирующим предрасполагающим фактором является различная по генезу травма. Предрасполагающим фактором развития микоза среднего уха и 21 послеоперационных полостей является сопутствующая соматическая патология, например пациентов, против сахарный диабет, выявленный у 26,4% 2,85% - у пациентов с наружным грибковым отитом. 6. Основными клиническими симптомами наружного, среднего грибкового отита и микоза послеоперационной полости уха являются боль и выделения из уха. Патологическое отделяемое имеет характер казеозно-некротических масс, окрашенных в зависимости от грибавозбудителя. 7. Разработан алгоритм лечения отомикоза, включающий применение местных и системных противогрибковых препаратов или их сочетаний в зависимости от локализации процесса и этиологического фактора, что позволило уменьшить количество неудовлетворительных результатов с 40% до 5% - при кандидозном и с 16% до 4% - при аспергиллёзном наружном отите, а долю рецидивов - с 16,6% до 10% и с 30% до 3,1%, соответственно. У пациентов с микозом среднего уха и микозом послеоперационной полости полное излечение достигнуто у 88% при кандидозном и у 82,4% –при аспергиллёзном процессе, доля рецидивов уменьшилась до 6% и 20%, соответственно. 8. Оптимизированы условия фотодинамического воздействия на грибы и разработан метод фотодинамического лечения наружного грибкового отита, вызванного резистентными штаммами грибов рода Candida. Практические рекомендации. 1. При подозрении на отомикоз необходимо проведение отомикроскопии и отбор проб патологического отделяемого для микроскопических и культуральных микологических исследований. 22 Для 2. диагностики отомикоза следует производить окрашивание препарата калькофлюором белым с последующей люминесцентной микроскопией. 3. При плесневом наружном грибковом отите необходимо проводить местное лечение с использованием 1% раствора экзодерила и/или 1% раствора нитрофунгина; при среднем грибковом отите и микозе послеоперационных полостей, вызванным плесневыми грибами – помимо аппликаций экзодерила и нитрофунгина показано проведение системной терапии итраконазолом или тербинафином. 4. При кандидозном наружном отите проводится местное лечение в виде аппликаций 1% раствора клотримазола и/или 1% раствора экзодерила. При кандидозном среднем и послеоперационном грибковом отите необходимо применение системной терапии препаратом флуконазол в сочетании с местным применением 1% раствора экзодерила. 5. При кандидозном поражении наружного уха, не поддающемуся лечению по рекомендованной схеме, целесообразно проведение ФДТ: нанесение фотосенсибилизатора (метиленового синего в концентрации 5 мкмоль/л) на кожу наружного слухового прохода и инкубации его в течение 30 минут, с последующим облучением в течение 5 минут аппаратом непрерывного излучения «Креолка» при мощности 0.5 Вт. При аспергиллёзе фотодинамическая терапия неэффективна. Список работ, опубликованных по теме диссертации 1. Микоз среднего уха. / В.Я.Кунельская, Г.Б.Шадрин// Тез. докл. В сб. материалов конференции «Коммуникативные нарушения 23 голоса слуха и речи» 29-30 мая, 2003 г. - Москва, С. 118-119. 2. Микоз среднего уха. / В.Я.Кунельская, Г.Б.Шадрин// Успехи медицинской микологии. 2003. - Том 2. - № 2. -С. 254-255. 3. Микозы в оториноларингологии. / А.И.Крюков, А.Б.Туровский, А.Д.Димова, Г.Б.Шадрин // Журнал доказательной медицины для практических врачей «Consilium medicum»., 2004.том 06. - №4. - С. 275-279. 4. Опыт применения препарата «ламизил» при лечении пациентов с ото - и фарингомикозами. / А.И.Крюков, А.В.Баландин, А.Д.Димова, Г.Б.Шадрин // Вестник оториноларингологии. 2005. - №2. - С. 47-49. 5. Опыт применения микофлюкана и экзифина при лечении микозов ЛОР-органов. / В.Я.Кунельская, Г.Б.Шадрин // Тез. Докл. Третья научно-практическая конференция «Фармакологические и физические методы лечения в оториноларингологии», 16-18 мая 2005 г. - Москва. - С. 53-55. 6. Микотические поражения послеоперационной полости среднего уха. / В.Я.Кунельская, Г.Б.Шадрин // Проблемы медицинской микологии (Санкт-Петербург), 2006. - Том 8. - №2. С. 53. 7. Рациональные методы терапии грибковых заболеваний ЛОРорганов. / В.Я.Кунельская, Г.Б.Шадрин // Тез. докл. Четвертой научнопрактической конференции «Фармакологические и физические методы лечения в оториноларингологии» 18-19 мая 2006г. - Москва. С. 26-28. 8. Воспалительные заболевания послеоперационной полости среднего уха грибковой этиологии. / Г.Б.Шадрин // Успехи медицинской микологии, 2007. - Том10. - глава 8. - С.224-225. 9. Влияние грибковой флоры на состояние послеоперационных полостей среднего уха. / В.Я.Кунельская, Г.Б.Шадрин // Тез. докл. Пятой научно-практической конференции «Фармакологические и физические методы лечения в оториноларингологии» 24-25 мая 2007 г. - Москва. - С.40. 10. Опыт применения препарата Экзодерил при лечении отомикоза. / Г.Б.Шадрин // Проблемы медицинской микологии. 2007. Том 9.- №2. - С.108. 24 11. Грибковые заболевания уха. Современное состояние проблемы. /Г.Б.Шадрин // Вестник оториноларингологии. 2007. №5. - С. 327-331. 12. Опыт применения препарата Экзодерил в режиме комбинированной терапии при лечении отомикоза. / Г.Б.Шадрин // Вестник оториноларингологии, 2007. - №5. - С. 304. 13. Лечение грибковых поражений верхних дыхательных путей. / В.Я.Кунельская, Г.Б.Шадрин, А.И.Мачулин // Вестник оториноларингологии, 2008. - № 2.- С. 78-80. 14. Современные принципы лечения и профилактики отомикоза. / В.Я.Кунельская, Г.Б.Шадрин // Проблемы медицинской микологии, 2008. - Том 10. - №2. - С. 58. 15. Современные принципы лечения отомикоза. / В.Я.Кунельская, Г.Б.Шадрин // Тез. докл. Шестой научнопрактической конференции, 15-16 мая 2008 г. - Москва. - С.38. 16. Эффективность и безопасность ступенчатой терапии наружного грибкового отита препаратом экзодерил. / В.Я.Кунельская Г.Б.Шадрин // Вестник оториноларингологии, 2008.- Том 5. - С. 60-63. 17. Современный взгляд на диагностику и лечение отомикоза. / В.Я. Кунельская, Г.Б.Шадрин // Журнал доказательной медицины для практических врачей «Consilium medicum», 2008. - Том 10. - № 10. - С. 97-101. 18. Лечение и профилактика отомикоза на современном уровне. / В.Я.Кунельская, Г.Б.Шадрин. // Проблемы медицинской микологии, 2009. - Том 11. - №2. - С. 88. 19. Грибковое поражение верхних дыхательных путей и уха. / В.Я.Кунельская, Г.Б.Шадрин. // Доктор.ру №5(49). - 2009. Москва. - С.5-10. 20. Эпидемиологическое исследование частоты отомикоза в городе Москве. / В.Я.Кунельская, Г.Б.Шадрин // Иммунопатология, аллергология, инфектология №1.-2010.-Москва.-С. 159. 21. Эпидемиологическое исследование распространённости грибковых заболеваний уха в г. Москве. / В.Я.Кунельская, Г.Б.Шадрин // Проблемы медицинской микологии. Том 12. - № 2. – 2010. - Санкт-Петербург. - С.106. 25 22. Диагностика и лечение отомикоза. / В.Я.Кунельская, Г.Б.Шадрин // Справочник поликлинического врача №6. – 2010. С.29-31. 23. Аспекты современной эпидемиологии ЛОР-микозов / А.И.Крюков, В.Я.Кунельская, Г.Б.Шадрин // Вестник оториноларингологии, 2011. - № 2. - С.13-15. 24. Эпидемиология грибковых заболеваний верхних дыхательных путей и уха. / А.И.Крюков, В.Я.Кунельская, Г.Б.Шадрин // Проблемы медицинской микологии. Том 13. - №1. 2011. - Санкт-Петербург. - С.28-31. 25. Эпидемиологическое исследование частоты микоза ЛОРорганов в городе Москве. / В.Я.Кунельская, Г.Б.Шадрин // Тез. докл. IX научно-практической конференции, 26-27 мая 2011 г. - Москва. С.40. 26. Грибковые заболевания уха. / В.Я.Кунельская, Г.Б.Шадрин. // Проблемы медицинской микологии. Том 13. - №2. – 2011. Тез. докл. Научно-практической конференции по медицинской микологии (XIV Кашкинские чтения). Санкт-Петербург. - С.87. Методические рекомендации 1. Микоз послеоперационной полости среднего уха: метод. рекомендации / №2 ДЗ города Москвы; Сост.: А.И. Крюков, В.Я. Кунельская, А.Н. Петровская, И.А. Волошина, В.Г. Жуховицкий, Г.Б.Шадрин. - M., 2003. -21с. 2. Воспалительные заболевания наружного уха и способы их лечения: метод. рекомендации / №12 ДЗ города Москвы; Сост.: Составители: Крюков А.И.; Пальчун В.Т.; Кунельская Н.Л.; Кунельская В.Я.; Лапченко А.С.; Магомедов М.М.; Гаров Е.В.; Хамзалиева Р.Б.; Изотова Г.Н.; Белякова Л.В.; Огородников Д.С.; Гуров А.В.; Кучеров А.Г.; Муратов Д.Л.; Поливода А.С.; Шадрин Г.Б.; Суриков Е.В.;- M., 2010. -17с. 26
