20. Анальгетики - TMA Department Sites

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РЕСПУБЛИКИ
УЗБЕКИСТАН
ТАШКЕНТСКАЯ МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ
КАФЕДРА ФАРМАКОЛОГИИ
«УТВЕРЖДАЮ»
проректор по учебной работе ТМА
профессор
Тешаев О.Р.
«_____»____________2013
Предмет: фармакология
ЛЕКЦИЯ
для студентов 3 курса лечебного, медико-педагогического и
медико-профилактического факультетов
на тему:
«АНАЛЬГЕТИКИ»
Ташкент – 2013
Составители: Чирко М.Ю. - доцент кафедры фармакологии
Лекция рассмотрена на:
- заседании кафедры, протокол № ____
от «____»______________2013 г.
Зав. кафедрой фармакологии, проф.
Шаисламов Б.Ш.
- заседании цикло-предметной секции медико-биологических дисциплин
ЦМК ТМА,
протокол № _____ от «____»______________2013 г.
Председатель ЦПС медико-биологических дисциплин,
проф.
Юлдашев А.Ю.
Модель технологии обучения на лекции по предмету фармакология
Тема.
Анальгетики
Количество студентов: 20-40
Время - 2 часа (90 мин)
Форма тематического занятия: лекция - информация
План лекции
1. Общая характеристика наркотических анальгетиков.
2. Классификация наркотических анальгетиков.
3. Показания к применению, побочные действия наркотических
анальгетиков
3. Классификация ненаркотических анальгетиков.
4. Фармакодинамика, фармакокинетика ненаркотических анальгетиков.
5. Применение, побочные действия ненаркотических анальгетиков.
Цель лекции:
сформировать знание о наркотических и ненаркотических анальгетиках.
Педагогические задачи:
Результаты учебной деятельности:
- ознакомить с общим представлением о
студент должен:
наркотических
и
ненаркотических - рассказать общую характеристику наркотических
анальгетиках;
и ненаркотических анальгетиков;
- объяснить показания к применению перечислить
показания
к
применению
наркотических
и
ненаркотических наркотических и ненаркотических анальгетиков;
анальгетиков;
- рассказать классификацию наркотических и
- рассказать классификацию наркотических ненаркотических анальгетиков;
и ненаркотических анальгетиков;
- описать фармакодинамику, фармакокинетику
- раскрыть особенности фармакодинамики, наркотических и ненаркотических анальгетиков.
фармакокинетики
наркотических
и
ненаркотических анальгетиков.
Методы и
техника обучения
Средства обучения
Формы обучения
Условия обучения
Способы и средства
обратной связи
Лекция – информация,
Техники: блиц-опрос, фокусирующие вопросы.
Текст лекции, лазерный проектор, визуальные материалы,
информационное обеспечение.
Коллективная, фронтальная работа.
Аудитория, приспособленная для работы с ТСО.
Устные вопросы.
Этапы
Время
1 этап
Введение
(5 минут)
2 этап
Актуализация
знаний
(5 минут)
3 этап
Информационный
(75 минут)
4 этап
Заключительный
(5 минут)
Технологическая карта лекции
Деятельность
Преподавателя
1.1.Сообщает тему, цель, планируемые результаты
лекции, план ее проведения.
Студента
1.1.Слушают.
2.1. С целью актуализации знаний студентов задает
фокусирующие вопросы:
 Как вы думаете, с какой целью назначаются
наркотические анальгетики?
 Как вы думаете, с какой целью назначаются
ненаркотические анальгетики?
 На какие группы делятся ненаркотические
анальгетикиа?
 Чем отличаются наркотические и
ненаркотические анальгетики?
3.1. Последовательно излагает материал лекции по
вопросам плана с выведением на экран слайдов и
комментируя
их
содержание.
Акцентирует
внимание на ключевых моментах темы, предлагает
их записать.
3.2. Проводит блиц-опрос и использует систему
фокусирующих вопросов:
- Каковы основные механизмы действия
наркотических анальгетиков?
- Как делятся наркотические анальгетики по
влиянию на опиоидные рецепторы?
- Почему наркотические анальгетики находятся на
особом учете?
- Какой анальгетик используется для
нейролептанальгезии?
- Какие свойства характерны для ненаркотических
анальгетиков?
- Когда назначаются наркотические анальгетики?
- В каких случаях применяются ненаркотические
анальгетики?
- Каковы особенности действия и применения
парацетамола и фенацетина?
- Какие побочные действия характерны для
ненаркотических анальгетиков?
2.1. Отвечают на
вопросы.
4.1.Делает итоговое заключение по теме,
концентрирует внимание студентов на главном,
сообщает о важности проделанной работы для
будущей профессиональной деятельности.
4.2. Предлагает студентам задавать вопросы и
отвечает на них.
4.1.
Слушают,
записывают.
3.1. Обсуждают
содержание
слайдов.
Записывают
необходимую
информацию
в
лекционную
тетрадь.
3.2. Отвечают на
вопросы.
4.2.
Уточняют,
задают вопросы.
БОЛЕУТОЛЯЮЩИЕ (АНАЛЬГЕЗИРУЮЩИЕ) СРЕДСТВА
Болевые ощущения сопутствуют многим патологическим состояниям. Они
не только вызывают тягостные переживания, но и ухудшают течение
основного заболевания. Общепризнана ведущая роль фактора боли в
этиологии и патогенезе травматического шока, который в отдельных случаях
может быть причиной смерти. Все это свидетельствует о большой значимости
для практической медицины болеутоляющих средств.
Болевые ощущения воспринимаются специальными рецепторами, которые
получили название «ноцицепторы». Они представляют собой окончания
древовидно разветвленных афферентных волокон, расположенных в коже,
мышцах, суставных капсулах, надкостнице, внутренних органах и т. п.
Повреждающими
(ноцицептивными)
раздражителями
могут
быть
механические, термические и химические воздействия. Причиной боли нередко
является патологический процесс (например, воспаление). Известны эндогенные
вещества, которые, воздействуя на ноцицепторы, способны вызывать болевые
ощущения (например, брадикинин, гистамин, серотонин, ионы калия и др.).
Простагландины (например, группы Е2) повышают чувствительность
ноцицепторов к химическому (и термическому) раздражению.
Вызванные болевым раздражением импульсы распространяются по С- и
'Аδ-волокнам и поступают в задние рога спинного мозга. Здесь происходит
первое переключение с афферентных волокон на вставочные нейроны.
Отсюда возбуждение распространяется по следующим путям. Один из
них — восходящие афферентные тракты. Они проводят возбуждение к
вышележащим отделам — ретикулярной формации, таламусу, гипоталамусу, к
базальным ганглиям, лимбической системе и коре головного мозга. Сочетанное
взаимодействие этих структур приводит к восприятию и оценке боли с
соответствующими поведенческими и вегетативными реакциями. Второй путь
— передача импульсов на мотонейроны спинного мозга, что проявляется
двигательным рефлексом. Третий путь осуществляется за счет возбуждения
нейронов боковых рогов, в результате чего активируется адренергическая
(симпатическая) иннервация.
Функционирование нейронов задних рогов спинного мозга регулируется
супраспинальной антиноцицептивной системой. Последняя представлена
комплексом структур, оказывающих нисходящее тормозящее влияние на
передачу болевых стимулов с первичных афферентных волокон на вставочные
нейроны. Так, например, показано, что электрическое раздражение
околоводопроводного
серого
вещества
или
парагигантоклеточного
ретикулярного ядра либо микроинъекция в них энкефалинов вызывает снижение
болевой чувствительности. Осуществляется нисходящее торможение за счет
серотонинергических,
норадренергических,
энкефалинергических
и
ацетилхолинергических нейронов.
Следует также учитывать наличие значительного числа различных
эндогенных пептидов в том числе с анальгетической активностью
(энкефалины, β-эндорфин, динорфин и т. д.), а также с ноцицептивными
свойствами (например, субстанция Р). В тканях мозга образуются и многие
другие биологически активные вещества, которые могут участвовать не
только в качестве медиаторов, но и модуляторов передачи ноцицептивного
возбуждения. В качестве последних выступают и некоторые нейрогормоны.
Пептиды с анальгетической активностью (опиоиды) взаимодействуют со
специфическими опиатными рецепторами, которые обнаружены в большинстве
образований, принимающих участие в проведении и восприятии боли. Выявлены
разные типы опиатных рецепторов , отличающихся по чувствительности к
эндогенным и синтетическим опиоидам.
Таким образом, в организме существует сложная нейрогуморальная
антиноцицептивная система. В случае ее недостаточности (при чрезмерно
выраженном или длительном повреждающем воздействии) болевые ощущения
приходится подавлять с помощью болеутоляющих средств — анальгетиков. В
зависимости от генеза, характера и интенсивности, а также продолжительности
боли используют определенные болеутоляющие средства.
Анальгетики — препараты, избирательно подавляющие болевую
чувствительность. Они не выключают сознания и не угнетают другие
виды чувствительности. Исходя из фармакодинамики соответствующих
препаратов, их подразделяют на наркотические и ненаркотические анальгетики.
НАРКОТИЧЕСКИЕ АНАЛЬГЕТИКИ И ИХ АНТАГОНИСТЫ
Фармакологические эффекты наркотических анальгетиков и их антагонистов обусловлены взаимодействием с опиатными рецепторами, которые
обнаружены как в центральной нервной системе, так и в периферических
тканях.
Исходя из принципа взаимодействия этих веществ с опиатными рецепторами, они могут быть представлены следующими группами:
Агонисты
Морфин
Промедол
Фентанил
Агонисты-антагонисты (частичные агонисты)
Пентазоцин
Налорфин
Антагонисты
Налоксон
Наркотические анальгетики относятся в основном к первой группе
веществ. Однако в этом качестве могут быть использованы и частичные
агонисты, если у них доминируют свойства агонистов (например,
пентазоцин).
Наркотические анальгетики оказывают выраженное угнетающее
влияние на центральную нервную систему. Оно проявляется анальгетическим, снотворным, противокашлевым действием. Кроме того, большинство из
них изменяет настроение (возникает эйфория) и вызывает лекарственную
зависимость (психическую и физическую).
К группе наркотических анальгетиков относится ряд препаратов,
получаемых как из растительного сырья, так и синтетическим путем.
Наиболее широкое распространение в медицинской практике получил
алкалоид морфин. Выделяют его из опия, который является застыв шим
млечным соком головок снотворного мака (Papaver somniferum). В опии,
предназначенном для медицинских целей, должно быть не менее 10%
морфина. Всего опий содержит более 20 алкалоидов.
По химической структуре одни алкалоиды опия относятся к производным
фенантрена, а другие — к производным изохинолина.
Для производных фенантрена (морфин, кодеин и др.) харак терно в основном угнетающее действие на центральную нервную систему
(анальгетическое, противокашлевое), а для алкалоидов изохинолинового ряда
(папаверин и др.) — прямое спазмолитическое действие на гладкие мышцы.
Из алкалоидов опия будет рассмотрен только м о р ф и н как типичный
представитель наркотических анальгетиков.
Основным для морфина является болеутоляющий эффект. Морфин
обладает достаточно выраженной избирательностью болеутоляющего
действия. Другие виды чувствительности (тактильную, температур ную
чувствительность, слух, зрение) в терапевтических дозах он не подавляет.
Механизм болеутоляющего действия морфина выяснен не полностью. Тем
не менее есть все основания считать, что он складывается из двух основных
компонентов: 1) угнетения процесса межнейронной передачи болевых
импульсов в центральной части афферентного пути и 2)
нарушения
субъективно-эмоционального восприятия, оценки боли и реакции на нее.
Механизм болеутоляющего действия морфина обусловлен его взаимодействием с опиатными рецепторами. Это проявляется активацией эндогенной
антиноцицептивной системы и нарушением межнейронной передачи болевых
стимулов на разных уровнях центральной нервной системы. Важнейшим, если
не основным, является действие морфина на супраспинальные ядра,
участвующие в нисходящем контроле активности нейронов задних рогов
спинного мозга. В эксперименте показано, что введение морфина в
некоторые из этих ядер (например в околоводопроводное серое вещество, в
ретикулярные парагигантоклеточное и гигантоклеточное ядра) вызывает
анальгезию. Важность нисходящей системы доказывается также тем, что
разрушение большого ядра шва в значительной степени снижает
анальгетическое действие морфина.
Существенное значение имеет также прямое угнетающее влияние
морфина на спинальные нейроны. При этом происходит нарушение
межнейронной передачи возбуждения на уровне задних рогов спинного
мозга.
Таким образом, угнетающее влияние морфина на передачу болевых
импульсов в спинном мозге с первичных афферентных волокон на вставочные
нейроны складывается из усиления нисходящих тормозных влияний и
прямого угнетающего действия на синаптические образования спинного мозга.
Эти виды действия локализуются как на постсинаптической мембране
нейронов, так и на уровне пресинаптических окончаний. Нарушение
морфином межнейронной передачи в спинном мозге снижает интенсивность
импульсации, поступающей в восходящие афферентные пути, а также
уменьшает двигательные и вегетативные реакции.
Под влиянием морфина происходит также угнетение передачи болевых
стимулов и в восходящих афферентных путях головного мозга, особенно в
области таламуса. При этом нарушаются функция ассоциативных и неспецифических ядер таламуса и их связи с корой головного мозга. Одновременно блокируется передача нервных импульсов с коллатералей
специфических путей на ретикулярную формацию ствола головного мозга. При
болевом раздражении передача нервного возбуждения по специфическим
афферентным путям под влиянием морфина в терапевтических дозах
практически не меняется.
Изменение восприятия боли связано, по-видимому, не только с уменьшением поступления болевых импульсов к вышележащим отделам, но
также и с успокаивающим действием морфина. Последнее, очевидно,
сказывается на оценке боли и ее эмоциональной окраске, что имеет
важное значение для двигательных и вегетативных проявлений боли. Роль
психического состояния для оценки болевых ощущений очень велика.
Достаточно отметить, что положительный эффект «плацебо» при некоторых
болях достигает 35—40%.
Успокаивающее действие морфина может быть связано с его влиянием на
нейроны коры головного мозга, на активирующую восходящую ретикулярную
формацию ствола головного мозга, а также на лимбическую систему и
гипоталамус. Так, например, известно, что морфин угнетает реакцию активации
коры головного мозга (подавляет десинхронизацию ЭЭГ на внешние
раздражения), а также реакцию лимбической системы и гипоталамуса на
афферентные импульсы.
Успокоение может сопровождаться повышением настроения, ощущением
душевного комфорта, положительным восприятием окружающей обстановки и
жизненных перспектив независимо от реальной действительности. Это
состояние называют эйфорией. Особенно выражена она при повторном
применении морфина. Однако у некоторых людей отмечается обратное
явление: плохое самочувствие, отрицательные эмоции (дисфория) .
В терапевтических дозах морфин вызывает сонливость, а при благоприятных условиях способствует развитию сна. Сон, вызванный морфином,
обычно поверхностный и легко прерывается внешними раздражителями.
Одним из проявлений центрального действия морфина является
снижение температуры тела, связанное с угнетением центра теплорегуляции,
расположенного в гипоталамусе. Однако отчетливая гипотермия наблюдается
только при введении больших доз морфина. Вместе с тем морфин может
оказывать стимулирующее влияние на определенные центры гипоталамуса. В
частности, это приводит к повышению выделения антидиуретического
гормона (вазопрессина) и уменьшению диуреза.
Одним из эффектов морфина является снижение аппетита.
Наблюдаемое при введении морфина (особенно в токсических дозах)
сужение зрачков (миоз) также имеет центральный генез и связано с
возбуждением центров глазодвигательного нерва. Последнее является, повидимому, вторичным и возникает в результате воздействия морфина на
вышележащие отделы центральной нервной системы. Такое заключение
основывается на том, что у декортицированных собак морфин не вызывает
миоза.
Существенное место в фармакодинамике морфина занимает его
действие на продолговатый мозг и в первую очередь на центр дыхания.
Морфин (начиная с терапевтических доз) угнетает центр дыхания, снижая его
возбудимость к углекислоте и рефлекторным воздействиям. Сначала наступает
урежение частоты дыханий, которое компенсируется повышением их
амплитуды. При повышении дозы до субтоксической ритм дыхания снижается
еще больше, падает амплитуда одиночных дыханий и минутный объем. Нередко
отмечается неправильный дыхательный ритм, возможно периодическое дыхание
(при токсических дозах вещества). При отравлении морфином смерть наступает
от паралича центра дыхания.
Морфин угнетает центральные звенья кашлевого рефлекса и обладает
выраженной противокашлевой активностью.
На рвотный центр морфин, как правило, действует угнетающе. Однако в
части случаев он может вызывать тошноту и рвоту. Связывают это с
возбуждающим действием морфина на хеморецепторы пусковой зоны
(trigger zone), расположенной на дне IV желудочка и активирующей
центр рвоты.
Центр блуждающих нервов морфин возбуждает, особенно в больших
дозах. Возникает брадикардия. На сосудодвигательный центр практически не
влияет. Спинномозговые рефлексы при введении морфина в терапевтических
дозах обычно не меняются, в больших дозах угнетаются.
Таким образом, влияние морфина на центральную нервную систему
довольно
разнообразно.
В
основном
это
угнетающие
эффекты
(анальгезирующий, седативный, снотворный, угнетение центра дыхания,
кашлевых рефлексов). Вместе с тем морфин оказывает и стимулирующее
влияние (на центры блуждающих нервов, на пусковую зону рвотного
центра).
Морфин оказывает выраженное влияние на многие гладкомышечные
органы, содержащие опиатные рецепторы. В отличие от алкалоидов опия
изохинолинового ряда (например, папаверина) морфин стимулирует гладкие
мышцы, повышая их тонус.
Со стороны желудочно-кишечного тракта наблюдаются повышение
тонуса сфинктеров и кишечника, снижение перистальтики кишечника,
способствующей продвижению его содержимого, увеличение сегментации
кишечника. Кроме того, уменьшаются секреция поджелудочной железы и
выделение желчи. Все это замедляет продвижение химуса по кишечнику. Этому
способствуют также всасывание воды из кишечника и уплотнение его
содержимого. В итоге развивается запор (обстипация)
Причины отмеченного влияния морфина на моторику кишечника не
совсем ясны. По-видимому, он воздействует на нервные сплетения в
стенке кишечника. Показано, например, что морфин угнетает местные
рефлексы. Однако не исключена роль и центральных механизмов.
Морфин может существенно повышать тонус сфинктера Одди
(сфинктер печеночно-поджелудочной ампулы) и желчных протоков, что
нарушает процесс поступления в кишечник желчи. Снижается и выделение
панкреатического сока.
Морфин повышает тонус и сократительную активность мочеточников. Он
также тонизирует сфинктер мочевого пузыря, затрудняя мочебтделение.
Под влиянием морфина повышается тонус бронхиальных мышц, что
может быть связано как с прямым миотропным действием, так и с освобождением гистамина.
Непосредственно на сосуды морфин практически не влияет. В терапевтических дозах, как правило, не изменяет уровня артериального давления.
При увеличении дозировки может вызывать небольшую гипотензию,
которую относят за счет незначительного угнетения сосудодвигательного
центра, а также — освобождения гистамина. На фоне действия морфина
может развиться ортостатическая гипотензия.
Из желудочно-кишечного тракта морфин всасывается недостаточно
хорошо. Кроме того, он частично инактивируется в печени. В связи с этим для
более быстрого и выраженного эффекта его обычно вводят парентерально
(чаще всего подкожно). Длительность анальгезирующего действия морфина
4—6 ч. Определяется она довольно быстрой биотрансформацией морфина в
печени и выведением его из организма. Морфин в неизмененном виде (~10%)
и его конъюгаты (~90%) выделяются преимущественно почками и в
небольшом количестве (7—10%) —желудочно-кишечным трактом, куда они
попадают с желчью.
В качестве одного из заменителей морфина используют о м н о п о н
(пантопон), представляющий собой смесь пяти алкалоидов опия в виде
гидрохлоридов. Он содержит 48—50% морфина и 32—35% других алкалоидов как фенантренового, так и изохинолинового ряда. Фармакодинами-ка
омнопона в целом аналогична таковой морфина. Одно из отличий
заключается в том, что омнопон в меньшей степени, чем морфин, повышает
тонус гладких мышц.
Помимо морфина, в медицинской практике нашли применение многие
синтетические и полусинтетические препараты. Структуры некоторых из
них приведены выше.
Значительный интерес представляют производные пиперидина.
Одним из широко распространенных в практике препаратов этого ряда
является промедол (тримеперидина гидрохлорид). По обезболивающей
активности уступает морфину в 2—4 раза. Продолжительность действия
3—4 ч. Тошноту и рвоту вызывает реже, чем морфин, несколько меньше
угнетает центр дыхания. Тонус гладкомышечных органов либо снижает
(мочеточники, бронхи), либо повышает (кишечник, желчевыводящие пути),
но уступает по спазмогенному эффекту морфину. Усиливает сократительную
активность миометрия. Из желудочно-кишечного тракта всасывается хорошо.
Другой представитель производных пиперидина — ф е н т а н и л
(сентонил) — обладает очень высокой анальгетической активностью. По
экспериментальным данным, полученным разными методами исследования, он
превосходит по активности морфин в 100—400 раз. Отличительной
особенностью фентанила является кратковременность вызываемого им
обезболивания (20—30 мин). Эффект развивается через 1—3 мин. Фентанил
вызывает выраженное, но непродолжительное угнетение центра дыхания
(вплоть до остановки дыхания).
К производным пиперидина относится также п и р и т р а м и д
(дипидолор). Он активнее морфина и действует более продолжительно.
Эффект наступает быстро. Привыкание и лекарственная зависимость
развиваются в меньшей степени, чем к морфину.
Вводят
внутримышечно и подкожно.
Выделяют также г р у п п у фенадона, к которой относятся ф е н ад о н
(метадона гидрохлорид, амидон) и д е к с т р о м о р а м и д (пальфий). В
эксперименте эти препараты значительно активнее морфина. Однако в
терапевтических дозах (которые примерно в 2—4 раза меньше, чем дозы
морфина) они по эффективности либо равноценны морфину, либо
несколько превосходят его, но не более чем в 1½—2 раза (особенно
декстроморамид). Продолжительность действия препаратов превосходит
таковую морфина и достигает 8 ч. По угнетению центра дыхания
фенадон и декстроморамид аналогичны морфину. Большое преимущество
обоих веществ — их хорошая всасываемость из желудочно-кишечного
тракта (лучше, чем морфина), в связи с чем их назначают внутрь.
К группе наркотических анальгетиков относится также п е н т а з о ц и н
(лексир, фортрал). По сравнению с фенантреновыми производными в
структуре пентазоцина отсутствует один из циклов. Препарат уступает
морфину по анальгетической активности и длительности действия. Пентазоцин
привлек внимание в связи с тем, что при его применении относительно
невелик риск возникновения лекарственной зависимости по сравнению с
другими наркотическими анальгетиками (так как он не вызывает эйфорию,
может вызывать дисфорию). Реже, чем морфин, вызывает запор, несколько
меньше угнетает дыхание. Вызывает повышение артериального давления и
тахикардию. Из желудочно-кишечного тракта всасывается хорошо.
Пентазоцин одновременно является антагонистом наркотических анальгетиков,
однако этот вид действия выражен у пентазоцина в небольшой степени
(уступает налорфину в десятки раз). Проявляется антагонизм, в частности, в
том, что при введении пентазоцина лицам с лекарственной зависимостью к
наркотическим анальгетикам у них развивается абстинентный синдром. Таким
образом, в отличие от других приведенных наркотических анальгетиков
пентазоцин является частичным агонистом опиатных рецепторов (агонистантагонист).
Ко всем наркотическим анальгетикам развиваются привыкание (включая
перекрестное привыкание) и лекарственная зависимость (психическая и
физическая). Как уже отмечалось, к пентазоцину лекарственная зависимость
возникает редко.
Применяют наркотические анальгетики при стойких болях, связанных с
травмами, перенесенными операциями, инфарктом миокарда, злокачественными опухолями и др. У этих препаратов выражена противокашлевая
активность.
Фентанил используют главным образом в сочетании с нейролептиком
дроперидолом (оба вещества входят в состав препарата т а л а м о н а л ;
синоним: инновар) для нейролептаналыезии.
Широко используют наркотические анальгетики для премедикации
перед проведением хирургических вмешательств. Вводят морфин и при
местном обезболивании, так как он усиливает действие анестетиков.
При применении наркотических анальгетиков (например, промедола) для
обезболивания родов следует учитывать, что все они проникают через
плацентарный барьер и вызывают угнетение центра дыхания плода. Если,
несмотря на предосторожности, у новорожденного возникла асфиксия, в
пупочную вену вводят налоксон или налорфин — антагонисты наркотических
анальгетиков.
При болях, вызванных спазмами желчных протоков или мочеточников, а
также при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки,
кишечных коликах более показано применение промедола и омнопона, так
как они меньше, чем морфин, повышают тонус гладких мышц. Однако и эти
препараты в указанных случаях целесообразно вводить в сочетании с
м-холиноблокаторами (например, с атропином) или спазмолитиками
миотропного действия (типа папаверина). Иногда наркотические анальгетики
назначают при сильном кашле, а также при одышке, связанной с
недостаточностью левого желудочка сердца.
Из побочных эффектов могут быть тошнота, рвота, брадикардия,
запоры и др. Препараты следует с осторожностью применять у больных с
дыхательной недостаточностью, при недостаточности печени. Они противопоказаны детям до 3 лет и в старческом возрасте (вследствие угнетающего
действия на центр дыхания).
Случайная или преднамеренная передозировка наркотических анальгетиков
приводит к острому отравлению. Проявляется оно оглушением, потерей
сознания, коматозным состоянием. Дыхание при этом угнетено. Минутный
объем дыхания прогрессивно падает. Появляется неправильное и
периодическое дыхание. Кожные покровы бледные, холодные, слизистые
оболочки цианотичны. Одним из диагностических признаков острого
отравления морфином и подобными ему веществами является резкий миоз
(однако при выраженной гипоксии зрачки расширяются). Нарушается
кровообращение. Снижается температура тела. Смерть наступает от
паралича дыхательного центра.
Лечение острых отравлений наркотическими анальгетиками сводится к
следующему. Прежде всего необходимо сделать промывание желудка, а
также дать адсорбирующие средства и солевые слабительные. Это важно в
случае энтерального введения веществ и их неполной абсорбции.
При развившемся токсическом действии используют а н т а г о н и с т ы
н а р к о т и ч е с к и х а н а л ь г е т и к о в — налорфин (анторфин) или
налоксон (наркан).
По химической структуре и фармакологическим свойствам налорфин,
являющийся частичным агонистом, сходен с морфином. Он обладает
анальгезирующей активностью (уступает морфину), несколько угнетает
дыхание, снижает частоту сердечных сокращений, суживает зрачки. Запора не
вызывает. Лекарственная зависимость к нему не вырабатывается. Однако
самостоятельного значения в качестве анальгетика налорфин не имеет
вследствие выраженных побочных эффектов (угнетение высшей нервной
деятельности, психозомиметическое действие, нарушение фокусировки зрения,
тошнота, рвота).
Применяют налорфин в качестве активного антагониста наркотических
анальгетиков (кроме пентазоцина). Налорфин устраняет вызываемые
последними угнетение центра дыхания, брадикардию, рвоту, спазм сфинктеров
желудочно-кишечного тракта и др. У людей налорфин не влияет на
гипотермический и антидиуретический эффекты анальгетиков группы морфина.
Продолжительность действия налорфина 1—4 ч.
Специфическим антагонистом наркотических анальгетиков является
н а л о к с о н . Свойствами агониста опиатных рецепторов не обладает. Налоксон
устраняет не только угнетение дыхания, но и многие другие эффекты
наркотических анальгетиков, в том числе и частичного агониста — пентазоцина.
При введении внутрь налоксон всасывается, но большая часть его
разрушается при прохождении через печень. Вводят налоксон внутривенно и
внутримышечно. Действие наступает быстро (примерно через 1 мин) и
продолжается до 2—4 ч.
При остром отравлении наркотическими анальгетиками может возникнуть
необходимость в искусственном дыхании. В связи со снижением температуры
тела следует таких пациентов держать в тепле. Если смерть не наступила в
первые 6—12 ч, прогноз считается благоприятным, так как за это время
большая часть введенного препарата в организме инактивируется.
Как уже отмечалось, при длительном применении наркотических
анальгетиков развивается лекарственная зависимость (психическая и физическая, являющаяся обычно причиной хронического отравления этими
препаратами.
Возникновение лекарственной зависимости в значительной степени
объясняется способностью наркотических анальгетиков вызывать эйфорию.
При этом устраняются неприятные эмоции, усталость, появляются хорошее
настроение, уверенность в себе, частично восстанавливается работоспособность. Эйфория обычно сменяется чутким, легко прерываемым сном.
При повторных приемах наркотических анальгетиков к ним развивается
привыкание. Поэтому наркоманам для достижения эйфории необходимы более
высокие дозы.
Резкое прекращение введения препарата, вызвавшего лекарственную
зависимость, приводит к явлениям лишения (абстиненции). Появляются
страх, тревога, тоска, бессонница; Возможны двигательное беспокойство,
агрессивность. Нарушаются многие физиологические функции. Иногда
возникает коллапс. В тяжелых случаях абстиненция может быть причиной
смертельного исхода. Введение наркотического анальгетика снимает явления
лишения. Абстиненция возникает и в том случае, если на фоне имеющейся
лекарственной зависимости пациенту ввести налоксон или налорфин (а также
пентазоцин).
Постепенно хроническое отравление нарастает. Снижаются умственная и
физическая работоспособность, а также чувствительность кожи, наблюдаются
исхудание, жажда, запор, выпадение волос и др.
Лечение лекарственной зависимости к наркотическим анальгетикам —
задача очень сложная. Необходимо длительное лечение в условиях стационара.
Постепенно снижают дозу и частоту введения наркотического анальгетика.
Нередко морфин заменяют фенадоном или декстроморамидом (внутрь),
действие которых продолжительнее и прекращается более постепенно. Это
сопровождается соответствующей психо- и фармакотерапией. Однако
радикальное излечение наблюдается в небольшом проценте случаев. У
большинства пациентов возникают рецидивы. В связи с этим очень важны
профилактические мероприятия: строгий контроль за хранением, назначением
и выдачей наркотических анальгетиков.
НЕНАРКОТИЧЕСКИЕ АНАЛЬГЕТИКИ
Большинство препаратов этой группы характеризуется тремя основными
видами действия: анальгетическим, противовоспалительным и жаропонижающим. В отличие от наркотических анальгетиков они не обладают седатив-ным
и снотворным эффектами; эйфория, привыкание и лекарственная зависимость
при их применении не возникают. К ненаркотическим анальгетикам относятся
следующие синтетические препараты.
Производные салициловой кислоты (салицилаты)
Кислота ацетилсалициловая
Метилсалицилат
Производные пиразолона
Амидопирин
Анальгин
Бутадион
Производные анилина
Фенацетин
Парацетамол
Обезболивающий эффект ненаркотических анальгетиков, по-видимому,
складывается в основном из периферического и в меньшей степени из
центрального влияния.
Механизм анальгетического действия ненаркотических анальгетиков
связан с их угнетающим влиянием на синтез простагландинов(в результате
ингибирования фермента циклооксигеназы). Как известно, простагландины
вызывают гиперальгезию — повышают чувствительность ноцицепторов к
химическим и механическим стимулам. Поэтому угнетение синтеза
простагландинов (ПГЕ2, ПГР2а, ПГI2) предупреждает развитие гиперальгезии.
Порог чувствительности к болевым стимулам при этом повышается.
Особенно выражен анальгетический эффект ненаркотических анальгетиков
при воспалении. В этих условиях в фокусе воспаления происходят
освобождение и взаимодействие простагландинов и других «медиаторов воспаления». Как было отмечено, простагландины вызывают гиперальгезию, и на
этом фоне болевая реакция на брадикинин, гистамин и другие «медиаторы
воспаления» с ноцицептивной активностью значительно усиливается (так же, как
и на механическое раздражение). Поэтому подавление ненаркотическими
анальгетиками синтеза простагландинов приводит к болеутоляющему эффекту,
что при воспалении проявляется особенно ярко.
Значение противовоспалительных свойств веществ в уменьшении боли
обусловлено также и чисто механическими факторами. Уменьшение отека,
инфильтрации тканей снижает давление на рецепторные окончания и способствует ослаблению болевых ощущений.
Центральный компонент в болеутоляющем действии ненаркотических
анальгетиков не исключен. Наличие его подтверждается на примере фенацетина
и парацетамола, у которых периферический компонент (противовоспалительные
свойства) отсутствуют, а болеутоляющий эффект выражен в достаточной
степени. По-видимому, ненаркотические анальгетики нарушают только
проведение болевых стимулов в афферентных путях, не влияя на
психический компонент боли и ее оценку. Возможно, что и в данном случае
имеет значение угнетение синтеза простагландинов, которые образуются в
центральной нервной системе. Отчетливого седативного эффекта у этих
веществ не выявляется.
Ненаркотические
анальгетики
характеризуются
жаропонижающим
действием. По-видимому, это связано с тем, что они нарушают синтез
определенных простагландинов, препятствуя их пирогенному действию на
центр теплорегуляции, расположенный в гипоталамусе. Особенно активным
пирогеном является простагландин Е 1.
Снижение температуры тела происходит вследствие увеличения теплоотдачи
(расширяются сосуды кожи, возрастает потоотделение). Теплообразование
при этом практически не изменяется. Гипотермический эффект ненаркотических
анальгетиков
достаточно
отчетлив
только
при
условии
их
применения на фоне лихорадки. При нормотермии они практически не
изменяют температуру тела.
Типичными представителями ненаркотических анальгетиков являются
производные салициловой кислоты (салицилаты). Из них наиболее
часто использ уют кислот у ац етилсалициловую (аспирин). К ро ме
т ого , и н огд а п ри м е н яю т с али ц и л а ми д, м ет и л с али ц и л ат .
Салицилаты оказывают обезболивающее, противовоспалительное и
жаропонижающее действие.
Салицилаты влияют на функции многих систем и органов. Так, они стимулируют дыхание, что особенно четко проявляется при их введении в
больших дозах. Объясняется это прямым возбуждением центра дыхания, а
также повышенным образованием в тканях угольной кислоты. Увеличение
частоты и амплитуды дыхания может приводить к респираторному алкалозу
(РСО2 крови падает, рН повышается). При назначении салицилатов в
терапевтических
дозах
нарушение
кислотно-щелочного
равновесия
ограничивается компенсированным алкалозом, так как почки быстро выделяют
основные соединения (а также К + и Na + ) и рН нормализуется. Однако
буферная емкость тканевых жидкостей при этом снижается. На сердечнососудистую систему салицилаты влияют мало. Лишь в высоких дозах они
оказывают некоторое прямое сосудорасширяющее действие.
Салицилаты могут влиять на печень, усиливая отделение желчи. Выделительную функцию почек салицилаты в целом не нарушают. Угнетается
лишь реабсорбция уратов и фосфатов. Увеличение экскреции мочевой
кислоты может быть полезно при подагре.
На кроветворение в терапевтических дозах салицилаты не влияют.
Возможна гипопротромбинемия (обычно в результате применения больших
доз). Кислота ацетилсалициловая (но не натрия салицилат) препятствует
агрегации тромбоцитов, что имеет важное практическое значение. Связано
это с угнетением синтеза тромбоксана.
В высоких дозах салицилаты стимулируют гипоталамус и повышают
выделение АКТГ и соответственно глюкокортикоидов. Однако противовоспалительное действие салицилатов этим не определяется.
Салицилаты оказывают влияние на обмен веществ. При введении
салицилатов в больших дозах наблюдаются уменьшение синтеза и увеличение
распада аминокислот, белков и жирных кислот. При сахарном диабете салицилаты способствуют снижению содержания сахара в крови.
При введении внутрь салицилаты всасываются уже в желудке, но в
основном в тонком кишечнике. Абсорбируются быстро (особенно натрия
салицилат) и полно. Метилсалицилат хорошо всасывается с кожной поверхности. Легко проникают салицилаты через тканевые барьеры. Более
половины их связывается с белками крови. Химические превращения салицилатов происходят главным образом в печени. Образующиеся конъюгаты
и неизмененные соединения выделяются почками; 50% от введенной дозы
экскретируется через 10—20 ч.
Применяют салицилаты в качестве противовоспалительных средств при
лечении острых и хронических ревматических заболеваний, а также как
анальгетические средства при невралгиях, миалгиях, суставных болях.
Не следует злоупотреблять жаропонижающим действием салицилатов. Как
известно, лихорадка является защитной реакцией организма, и поэтому
подавление ее в большинстве случаев дает не положительный, а отрицательный результат. Назначение салицилатов с целью снижения температуры
тела целесообразно только при очень высокой температуре, которая сказывается неблагоприятно на состоянии организма.
Побочные эффекты при назначении салицилатов проявляются в виде
диспепсических явлений. Так, довольно часты тошнота и рвота. Объясняются
они в основном центральным влиянием веществ (на хеморецепторы пусковой
зоны рвотного центра) и частично раздражением слизистой оболочки желудка.
Вследствие нарушения синтеза простагландинов в слизистой
желудка и раздражающего действия салицилаты вызывают повреждение
слизистой оболочки желудка. Возникают изъязвления, геморрагии. При
систематическом приеме кислоты ацетилсалициловой эти явления возникают в
значительном проценте случаев.
Кроме того, у ряда больных отмечаются звон в ушах, ослабление слуха,
аллергические реакции (ангионевротический отек, кожные высыпания).
Отдельные лица обладают идиосинкразией к салицилатам.
Привыкания и лекарственной зависимости к салицилатам не развивается.
При остром отравлении салицилатами наблюдаются нарушения со
стороны центральной нервной системы (головная боль, звон в ушах, расстройства зрения, психики), желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота,
понос, боли в эпигастральной области), кислотно-щелочного состояния
(респираторный алкалоз или метаболический ацидоз). Кроме того, возникают
гипокалиемия и дегидратация тканей, приводящие к повышению содержания в
крови ионов натрия. Температура тела повышается.
Если препарат полностью не всосался из пищеварительного тракта,
необходимо сделать промывание желудка, назначить адсорбирующие средства
и солевые слабительные. Первостепенной задачей является устранение
нарушений кислотно-щелочного состояния (предварительно необходимо точно
установить характер изменений), а также электролитного и водного баланса.
Выраженный ацидоз нивелируется дробным внутривенным введением раствора
натрия гидрокарбоната, дегидратация — внутривенной инфузией жидкости,
гипокалиемия — калия хлоридом. Назначение мочегонных (например,
фуросемида) с растворами щелочей (натрия гидрокарбонат) способствует более
энергичной экскреции салицилатов почками. В тяжелых случаях показаны
переливания крови, гемодиализ или перитонеальный диализ. Кроме того,
необходимо наружное охлаждение тела (в связи с гипертермией).
Хроническое отравление (салицилизм) обычно наблюдается при длительном
применении салицилатов и связано с некоторой передозировкой их. В целом
симптоматика аналогична той, которая отмечена для острого отравления, но
выраженность ее соответственно меньше. Кроме того, могут быть кожные
высыпания, геморрагии (в связи с гипопротромбинемией). Лечение
хронических отравлений сводится к прекращению введения салицилатов. При
наличии геморрагии целесообразно назначать витамин К1 . В основном
лечение салицилизма симптоматическое и зависит от конкретных проявлений
токсического действия салицилатов.
Из производных пиразолона широкое применение в практической
медицине получили а м и д о п и р и н (аминофеназон, пирамидон), а н а л ь г и н
(норамидопиринметансульфонат-натрий,
алгокалмин,
метапирин)
и
б у т а д и о н (фенилбутазон, бутазолидин). К этой же группе относится
а н т и п и р и н (феназон), но применяетя он редко.
Производные пиразолона обладают обезболивающим, противовоспалительным и жаропонижающим свойствами. Обезболивающее действие больше
выражено у амидопирина и анальгина, противовоспалительное — у бутадиона.
Последний заметно увеличивает выведение почками мочевой кислоты (за счет
угнетения ее реабсорбции), в связи с чем нашел применение при подагре. У
амидопирина и анальгина этот эффект выражен непостоянно и практического
интереса не представляет.
Анальгин химически и фармакологически сходен с амидопирином. Основное
отличие состоит в том, что анальгин легко растворяется в воде, поэтому
удобен для парентерального введения.
В с е производные пиразолона хорошо и достаточно полно всасываются из
желудочно-кишечного тракта.) Максимальная концентрация создается через
1—2 ч. Анальгин всасывается быстрее, чем амидопирин, но действует менее
продолжительно. Наиболее длительный эффект дает бутадион. Снижение его
концентрации в плазме на 50% происходит примерно через 72 ч. Из
организма вещества выделяются почками в виде метаболитов и
конъюгатов и лишь в незначительной степени в неизмененном виде.
Резорбтивный эффект бутадиона при внутримышечной инъекции развивается значительно медленнее, чем при введении внутрь. Объясняется это тем,
что бутадион связывается с белками на месте введения.
Применяют амидопирин и анальгин в качестве анальгетиков при
головной, зубной боли, невралгиях, миалгиях. При непереносимости салицилатов амидопирин и анальгин могут быть в ограниченном объеме использованы
при ревматической лихорадке, однако при обязательном контроле состава
периферической крови. Угрожающим моментом является возможность
развития агранулоцитоза, который может завершиться смертельным исходом. В
связи с этим применение анальгина и амидопирина во многих страцах
сокращено.
Бутадион применяют в основном благодаря его противовоспалительной
активности при неспецифическом инфекционном полиартрите, а также при
острой подагре.
Неблагоприятные эффекты при употреблении бутадиона наблюдаются
очень часто (примерно в 50% случаев). Бутадион может вызывать диспепсические нарушения (тошнота, рвота, диарея, желудочные кровотечения),
отеки (вследствие увеличения реабсорбции в почечных канальцах ионов
натрия и хлора), аллергические реакции (кожные реакции, артриты). Возможны
тяжелые осложнения со стороны кроветворения (агранулоцитоз, апластическая
анемия) и печени.
Бутадион противопоказан при воспалительных и язвенных процессах в
пищеварительном тракте, сердечной недостаточности, заболеваниях органов
кроветворения, недостаточности печени.
Производные анилина — ф е н а ц е т и н (ацетофенетидин) и
п а р а ц е т а м о л (ацетаминофен) —отличаются от первых двух групп
ненаркотических анальгетиков отсутствием противовоспалительного действия.
В связи с этим фенацетин и парацетамол не обладают и противоревматической
активностью.
Основным для этих препаратов являются анальгетический и жаропонижающий эффекты. По обезболивающей активности фенацетин соответствует кислоте ацетилсалициловой, а по жаропонижающему действию —
уступает последней. Анальгетическое действие фенацетина,
по-видимому,
связано с образованием из него в организме n-ацетаминофенола. Последний
под названием парацетамола используется в виде самостоятельного препарата.
По фармакологическим свойствам и показаниям к применению парацетамол
аналогичен фенацетину.
Из желудочно-кишечного тракта производные анилина всасываются
хорошо. Максимальная концентрация в плазме крови фенацетина отмечается через 1—2 ч; для парацетамола требуется еще меньше времени — 30
мин — 1 ч. В крови часть веществ ( 1 / 4 —⅓) связывается с белками плазмы.
Примерно через 5 ч фенацетин в плазме практически не обнаруживается, так
как он метаболизируется в n-ацетаминофенол (парацетамол). Снижение
содержания в плазме парацетамола на 50% происходит довольно быстро (в
течение 2 ч). Выделяются вещества почками, главным образом в виде
конъюгатов.
Применяют фенацетин и парацетамол в качестве ненаркотических
анальгетиков при болях небольшой интенсивности. Кроме того, они могут
быть использованы для снижения температуры при лихорадке.
Переносятся оба препарата хорошо. В терапевтических дозах не
нарушают кровообращения, дыхания, функции печени, кроветворения, кислотно-щелочного состояния, не раздражают слизистой оболочки желудка.
При длительном применении и особенно при передозировке фенацетина
могут образовываться небольшие концентрации метгемоглобина и
сульфгемоглобина. Считают, что при назначении парацетамола побочные
эффекты возникают реже. Отмечена возможность отрицательного влияния
фенацетина на почки (так называемый «фенацетиновый нефрит»). В
связи с этим лицам с патологией почек не следует назначать фенацетин.
Токсическое действие фенацетина может сопровождаться гемолитической
анемией, желтухой, кожными высыпаниями. При тяжелой интоксикации наблюдается сосудистый коллапс.
Заключение по итогам лекции.
При назначении лекарственных средств обязательно необходимо
учитывать индивидуальные особенности организма и его состояние, т.к.
чувствительность к лекарственным средствам меняется в зависимости от
возраста, пола, генетических факторов, эффект препаратов может также
зависеть от состояния организма, в частности, от патологии при которой их
назначают, соответственно изменяется
и предполагаемый эффект
лекарственных средств.
Таким образом, врачу общей практики при назначении наркотических и
ненаркотических
анальгетиков
необходимо
анализировать
их
фармакокинетические и фармакодинамические особенности и факторы,
влияющие на них.
Литература
Основная:
1. Харкевич Д.А. Фармакология. Учебник. М.: Медицина, 2001, 2005.
2. Харкевич Д.А. Общая рецептура. Учебное пособие. М.: Медицина, 1982.
3. Харкевич Д.А. Руководство к практическим занятиям по фармакологии.
Учебное пособие. М.: Медицина, 1988.
4. Азизова С.С. Фармакология. Учебник. Ташкент: Ибн-Сино, 2000, 2002, 2006.
Дополнительная:
1. Машковский М.Д. Лекарственные средства. Справочник. М.: Медицина,
2001, 2005.
2. Справочник Видаль. М., 2010, 2011.
3. Фахрутдинов С.Ф. Фармакология. Учебник. Ташкент: Ибн-Сино, 1995.
4. Махсумов М.Н., Маликов М.М. Фармакология. Учебник. Ташкент: Ибн-Сино,
1997.
5. Кацунг Б.Г. Базисная и клиническая фармакология. Монография. СанктПетербург – Москва, 1998.
6. Хакимов З.З., Азимов М.М., Зайцева О.А., Раджапова Ш.Ж. Умумий
рецептура. Учебное пособие. Ташкент, 2005.
7. Холматов Х.Х., Харламов И.А. Основные лекарственные растения Средней
Азии. Монография. Ташкент: Медицина, 1984.
8.
Общая
врачебная
практика.
Клинические
рекомендации
и
фармакологический справочник. Под. Ред. И.Н. Денисова, Ю.Л. Шевченко, Ф.Г.
Назырова. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2005.
9. ://www.cibis.ru/catalogue/pharmacology_pharmacy_toxicology/a/sites/
52185.html; ://medvedev-ma.narod.ru/farmakologia/0.htm;
10.http://max.1gb.ru/farm/;
11. ://nmu-student.narod.ru/farmacology;
12. ://shop.medicinform.net/showtov.asp?FND=&Cat_id=298696;
13. ://www.ronl.ru/formakologiya/; ://www.evrocet.ru/cshop/book-18921;
14. ://www.vsma.ac.ru/~pharm/; ://WWW.JEDI.RU/book-189216-115.html.