1 - ЛЭТИ
advertisement
Федеральное агентство по образованию УДК 621.391, 615.47, 616-072.7 ГРНТИ 47.05.17, 76.13.15 Инв. № ПРИНЯТО: УТВЕРЖДЕНО: Приемочная комиссия Государственного заказчика: Государственный заказчик Федеральное агентство по образованию От имени Приемочной комиссии От имени Государственного заказчика ___________/Лапин Е.И. / ___________/Бутко E.Я./ НАУЧНО-ТЕХНИЧЕСКИЙ ОТЧЕТ о выполнении 1 этапа Государственного контракта № П702 от 12 августа 2009 г. Исполнитель: Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Санкт-Петербургский государственный электротехнический университет "ЛЭТИ" им. В.И.Ульянова (Ленина)" (СПбГЭТУ) Программа (мероприятие): Федеральная целевая программ «Научные и научнопедагогические кадры инновационной России» на 2009-2013 гг., в рамках реализации мероприятия № 1.2.2 Проведение научных исследований научными группами под руководством кандидатов наук. Проект: Информационное и методологическое обеспечение систем оперативной диагностики функционального состояния сердечно-сосудистой системы человека в медицине и спорте Проректор по научной работе: Шестопалов Михаил Юрьевич М.П. Руководитель проекта: Ульяницкий Юрий Дмитриевич Согласовано: Управление научных исследований и инновационных программ От имени Заказчика _______________________/Кошкин В.И./ Санкт-Петербург 2009 г. СПИСОК ОСНОВНЫХ ИСПОЛНИТЕЛЕЙ по Государственному контракту П702 от 12 августа 2009 на выполнение поисковых научноисследовательских работ для государственных нужд Организация-Исполнитель: Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Санкт-Петербургский государственный электротехнический университет "ЛЭТИ" им. В.И.Ульянова (Ленина)" (СПбГЭТУ) Руководитель темы: кандидат технических наук, профессор _____________19.10.2009 подпись, дата Ульяницкий Ю. Д. кандидат технических наук, без ученого звания ____________19.10.2009 подпись, дата Богачев М. И. кандидат технических наук, без ученого звания _____________19.10.2009 подпись, дата Красичков А. С. без ученой степени, без ученого звания _____________19.10.2009 подпись, дата Соколова А. А. без ученой степени, без ученого звания ______________19.10.2009 подпись, дата Игнатьев Ф. В. без ученой степени, без ученого звания _____________19.10.2009 подпись, дата Кончина Е. В. _____________19.10.2009 подпись, дата Пыко С. А. Исполнители темы: Соисполнители: кандидат технических наук, доцент 2 без ученой степени, без ученого звания ____________19.10.2009 подпись, дата Громова К. Е. без ученой степени, без ученого звания _____________19.10.2009 подпись, дата Соколова Н. А. 3 РЕФЕРАТ Отчет 110 с., 40 рис., 1 табл., 133 источника. В отчете представлены результаты исследований, выполненных по 1 этапу Государственного контракта № П702 "Информационное и методологическое обеспечение систем оперативной диагностики функционального состояния сердечно-сосудистой системы человека в медицине и спорте" (шифр "НК124П") от 12 августа 2009 по направлению "Биомедицинские и ветеринарные технологии жизнеобеспечения и защиты человека и животных" в рамках мероприятия 1.2.2 "Проведение научных исследований научными группами под руководством кандидатов наук.", мероприятия 1.2 "Проведение научных исследований научными группами под руководством докторов наук и кандидатов наук" , направления 1 "Стимулирование закрепления молодежи в сфере науки, образования и высоких технологий." федеральной целевой программы "Научные и научно-педагогические кадры инновационной России" на 2009-2013 годы. КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: КАРДИОСИГНАЛ, ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ ПРОБЫ, ДИАГНОСТИЧЕСКИЕ ПОКАЗАТЕЛИ, ПРЕДИКТОРЫ, ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА, СЕРДЕЧНЫЙ РИТМ, НЕЛИНЕЙНЫЙ АНАЛИЗ, НЕСТАЦИОНАРНЫЙ РЕЖИМ, ТЕЛЕМЕДИЦИНСКИЕ СИСТЕМЫ, ИШЕМИЧЕСКАЯ БОЛЕЗНЬ СЕРДЦА, АРИТМИИ, ФЛУКТУАЦИОННЫЙ АНАЛИЗ, ХАОТИЧЕСКАЯ ДИНАМИКА, ДИСКРИМИНАНТНЫЙ АНАЛИЗ, ТЕОРИЯ РЕШЕНИЙ Объект исследования – записи физиологических ритмов здоровых людей и пациентов СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова, а также реализации, синтезированные с помощью математических моделей, воспроизводящие основные статистические свойства физиологических ритмов. Цель работы – анализ основных вторичных диагностических показателей, используемых для оценки функционального состояния сердечно-сосудистой системы и выявления нарушений ее деятельности, а также методы прогнозирования их динамики, обнаружения «расстройки» и дифференциальной диагностики патофизиологических состояний. Новизна заключается в том, что реализуется возможность учета нелинейной составляющей зависимости между отсчетами, которая, как было недавно показано, содержит значительную информацию о формировании патофизиологических состояний; возможность работы в условиях выраженной нестационарности анализируемых процессов, характерных для функциональных проб в медицинской практике и тренировочного процесса в спортивных приложениях; возможность динамической оценки интегральных показателей, формируемых на основании совместного анализа одновременно 4 регистрируемых двух или нескольких биологических сигналов; возможность осуществлять оперативную диагностику в режиме реального времени, необходимую для реализации функции тревожной сигнализации; возможность реализации алгоритмов дифференциальной диагностики патофизиологических состояний для реализации оперативного автоматизированного сопровождения процесса постановки диагноза медицинским персоналом. Эффективность разработанных методик подтверждается результатами статистического анализа на математических моделях, на множестве записей физиологических ритмов, предоставленных каф. Факультетской терапии СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова. Область применения – автоматизированные системы медицинской диагностики, системы амбулаторного мониторинга, системы тревожной сигнализации о наступлении опасных для физиологической системы состояний. 5 СОДЕРЖАНИЕ Стр. ПЕРЕЧЕНЬ СОКРАЩЕНИЙ .......................................................................... 7 ВВЕДЕНИЕ ....................................................................................................... 5 1. АНАЛИТИЧЕСКИЙ ОБЗОР ....................................................................... 5 1.1. Предварительный анализ вторичных диагностических показателей, используемых для оценки функционального состояния сердечно-сосудистой системы и выявления нарушений ее деятельности 11 1.2. Анализ существующих подходов к прогнозированию динамики физиологических процессов и оценка их диагностической значимости по литературным данным и данным предварительных исследований 21 1.3. Обзор основных методов обнаружения спонтанных изменений («расстройки») временных рядов, оценка их пригодности к анализу физиологических показателей в свете предъявляемых требований касательно сложной помеховой обстановки и возможных нестационарностей 30 1.4. Литературный анализ и предварительный отбор методов автоматизированной дифференциальной диагностики (различения) патофизиологических состояний сердечно-сосудистой системы 33 2. ВЫБОР И ОБОСНОВАНИЕ ОПТИМАЛЬНОГО ВАРИАНТА НАПРАВЛЕНИЯ ИССЛЕДОВАНИЙ 50 3. ПЛАН ПРОВЕДЕНИЯ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫХ И ТЕОРЕТИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ 51 4. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ И ТЕОРЕТИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ I ЭТАПА 51 4.1. Выбор набора интересующих показателей на основании литературных данных и результатов предварительного исследования 51 4.2. Выбор тактики использования информации о долговременной и кратковременной предыстории анализируемых физиологических показателей 75 4.3. Исследование методов обнаружения «расстройки» временных рядов с долговременной зависимостью и возможности их использования в задачах анализа физиологических сигналов 88 4.4. Выбор интересующих подходов дифференциальной диагностики для дальнейшего детализированного анализа и их предварительное исследовние 93 ЗАКЛЮЧЕНИЕ ............................................................................................... 96 СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ ИСТОЧНИКОВ ..................................... 99 6 ПЕРЕЧЕНЬ СОКРАЩЕНИЙ КВЗ — кратковременная зависимость ДВЗ – долговременная зависимость DFA – Detrended Fluctuation Analysis LTC – Long-Term Dependence MF - Multifractal MF-DFA – Multifractal Detrended Fluctuation Analysis MF-CMA – Multifractal Central Moving Average ROC – Receiver Operator Characteristic R-R – интервал между зубцами R соседних кардиокомплексов S-T — сегмент между зубцами S и T кардиокомплекса WTx – Wavelet Transform (x order) 7 ВВЕДЕНИЕ На современном этапе развития медицинской техники все большее распространение получают носимые приборы амбулаторного мониторинга различных физиологических показателей с интегрированными функциями экспресс диагностики - и тревожной сигнализации, позволяющие осуществлять первичную обработку регистрируемых физиологических сигналов и на основании ее результатов сигнализировать о наступлении нежелательных для контролируемой физиологической системы состояний. Наибольшее распространение подобные системы получили в связи с задачами мониторинга функционального состояния сердечно-сосудистой системы. Это обусловлено в первую очередь тем фактом, что сердечнососудистые заболевания стали доминирующей причиной смертности как в России, так и за рубежом вследствие значительного роста стрессовых факторов и неблагоприятной экологической обстановки в современных мегаполисах. В этих условиях необходимым является раннее диагностирование и предупреждение развития патологических изменений в сердечно-сосудистой системе. Для решения этих задач требуется создание новых методов автоматизированного анализа функционального состояния обследуемого, которые бы позволили уменьшить нагрузку на медицинский персонал и таким образом обеспечить диагностическими мероприятиями наиболее широкие слои населения. Особое место в задачах контроля функционального состояния занимают спортивные приложения, причем спектр задач, где актуально их применение, варьируется от лечебной физкультуры до тренировочного процесса профессиональных спортсменов. Как в первом, так и во втором случае важно осуществлять функциональную диагностику в режиме реального времени во избежание возникновения функциональных нарушений, связанных с перегрузками, в соответствии с индивидуальными показателями толерантности к физической нагрузке. При возникновении 8 перегрузок наибольшим фактором риска является возникновение нарушений в сердечно-сосудистой системе. Современные технические средства позволяют регистрировать различные биологические сигналы. При анализе функционального состояния сердечно-сосудистой системы наиболее информативными являются электрокардиосигнал, на основании которого можно характеризовать сердечную деятельность, и пульсовая волна, на основании которой можно оценивать динамику сосудистого ответа. Применение новых подходов к информационному анализу этих сигналов позволит модернизировать методологическую базу как в клинической диагностике, так и в спортивных приложениях. Сложность реализации адекватной обработки регистрируемых биологических сигналов обуславливается тем, что порождающие их физиологические системы относятся к сложным саморегулирующимся системам, которые характеризуются нетривиальной динамикой, включающей как линейную, так и нелинейную составляющие. Физические основы функционирования таких систем, в силу многообразия влияющих внешних и внутренних факторов, до конца не изучены, что ограничивает возможности построения простых физических моделей их поведения. Основными факторами, осложняющими анализ, являются нелинейная динамика порождающей системы и нестационарный характер процессов, особенно во время физических нагрузок (кратковременных нагрузок при мониторировании, специализированных функциональных стресс-тестов или спортивных тренировок). Указанные факторы ограничивают эффективность традиционных подходов, преимущественно основанных на корреляционном и спектральном анализе, информативность которого ограничена оценкой только линейной составляющей зависимости между отсчетами. Указанные проблемы обуславливают необходимость разработки новых технологий обработки регистрируемых физиологических сигналов. К основным требованиям, предъявляемым к этим технологиям, следует отнести: 9 - возможность учета нелинейной составляющей зависимости между отсчетами, которая, как было недавно показано, содержит значительную информацию о формировании патофизиологических состояний; - возможность работы в условиях выраженной нестационарности анализируемых процессов, характерных для функциональных проб в медицинской практике и тренировочного процесса в спортивных приложениях; - возможность динамической оценки интегральных показателей, формируемых на основании совместного анализа одновременно регистрируемых двух или нескольких биологических сигналов; - возможность осуществлять оперативную диагностику в режиме реального времени, необходимую для реализации функции тревожной сигнализации; - возможность реализации алгоритмов дифференциальной диагностики патофизиологических автоматизированного состояний для сопровождения реализации процесса оперативного постановки диагноза медицинским персоналом; - возможность интеграции в системы и комплексы дистанционного мониторинга функционального состояния организма человека, в частности, в телемедицинские системы, создание которых признано одним из приоритетных направлений комплекса здравоохранения России, а также в системы телеметрического контроля физиологического состояния персонала, управляющего ответственными технологическими процессами или транспортными средствами. Для выполнения приведенных выше требований, планируется привлечение современных методов анализа нелинейных систем на основе порождаемых ими временных рядов и методов теории статистических решений. При этом при решении задачи оперативной диагностики возникновения функциональных нарушений в сердечно-сосудистой системе следует выделить следующие основные этапы: 10 - формирование в режиме реального времени диагностически значимых вторичных показателей, получаемых на основе регистрируемых биологических сигналов, и построение временных рядов из этих показателей; - прогнозирование наступления аномальных состояний за счет совместного учета долговременных факторов (выделение фрагментов с различным уровнем риска) и кратковременных факторов (обнаружение характерных предикторов); - обнаружение наступления аномального состояния, определяемого на основании выхода фазовой траектории состояния системы за пределы характерного набора нормальных состояний («расстройки»); - оперативная дифференциальная диагностика (различение) типа аномального состояния системы для последующего выбора тактики реагирования. В реальных условиях при выполнении амбулаторного мониторинга запись ведется в условиях повышенного уровня шумов, обусловленных целым рядом факторов (миографические помехи, изменения контактной разности потенциалов, помехи от иных радиоприборов и др.), поэтому для повышения эффективности решения задач экспресс-анализа физиологических сигналов при амбулаторном мониторинге чрезвычайно актуальным является создание методов и алгоритмов обработки физиологических сигналов, способных работать при повышенном уровне шумов. Другим важным фактором является оперативность диагностики. Решение первой задачи в значительной мере сводится к повышению помехоустойчивости методов обнаружения искажений нормальной структуры (появлению выбросов, расстроек) физиологических сигналов. В свете второго требования актуальным является также развитие методов прогнозирования динамики заблаговременно выделить физиологических временные зоны ритмов, более позволяющие высокого риска возникновения аномалий. Для выявления таких зон может быть использована информация как о значениях контролируемого процесса в моменты времени, непосредственно предшествующие возникновению аномалии, так и о его 11 динамике на более удаленных временных масштабах. Недавно полученные результаты указывают на то, что значительный объем информации о структуре медленно меняющихся процессов может быть извлечен с помощью фрактального подхода, за счет анализа характера масштабирования флуктуаций физиологических ритмов (современными методами флуктуационного анализа, в т.ч. позволяющими наблюдать процесс на фоне некоторых видов нестационарностей) [1-3]. Также было установлено, что получаемая таким образом информация несет важное диагностическое значение [4-8]. Полученные результаты указывают на то, что применение фрактальных моделей для описания физиологических систем перспективно в том числе и в части практических приложений, связанных с прогнозированием их динамики. 1. АНАЛИТИЧЕСКИЙ ОБЗОР 1.1. Предварительный анализ вторичных диагностических показателей, используемых для оценки функционального состояния сердечнососудистой системы и выявления нарушений ее деятельности Традиционно на протяжении многих лет флуктуации сердечного ритма интерпретировались в концепции гомеостаза, согласно которой физиологические системы должны вести себя таким образом, чтобы уменьшать изменения и поддерживать постоянство внутренних функций. При этом любая физиологическая переменная, в том числе и частота сердечных сокращений, должна после возмущения возвращаться к величине, соответствующей состоянию устойчивого равновесия. В соответствии с концепцией гомеостаза, вариации сердечного ритма представляют собой отклик организма на изменения в окружающей среде, следовательно, можно предположить, что во время заболевания или в результате старения организму становится труднее поддерживать постоянный сердечный ритм и степень его вариаций возрастает. 12 Современные исследования физиологических данных выявили совершенно иные закономерности. Тщательный анализ показал, что вариабельность физиологических величин в большей степени свойственна молодым и здоровым организмам. Уменьшение ее, напротив, свидетельствует о старении или патологических изменениях. Удалось установить, что динамика многих физиологических процессов, протекающих в организме человека, является хаотической и может быть описана с позиций теории нелинейных детерминированных систем. Хаотические флуктуации наблюдаются в дыхательном ритме, в электроэнцефалографических данных, при исследовании количества лейкоцитов и содержания гормонов в крови человека, а также являются неотъемлемым свойством многих других процессов, управляемых нервной системой. Многочисленные публикации посвящены анализу хаотического поведения сердечного ритма, причем в ряде работ хаотичность сердечного ритма связывается с деятельностью парасимпатической нервной системы [1-8]. Методы хаотической динамики и фрактального анализа успешно применяются для прогнозирования и оперативной диагностики аномальных состояний в физиологических системах, в частности, для дифференциальной диагностики синкопальных состояний [9-10]. Нелинейная функциональных хаотическая динамика дает преимуществ. Системы, в организму которых много проявляется детерминированный хаос, способны работать в широком диапазоне условий и поэтому легко адаптируются к изменениям окружающей среды. Уменьшение вариабельности, сопровождаемое четко выраженной периодичностью, является проявлением патологических изменений в организме. Так, например, установлено, что вариабельность сердечного ритма уменьшается по сравнению с нормой за несколько минут, а иногда и за несколько месяцев перед внезапной остановкой сердца. В контексте данных исследований под детерминированным хаосом подразумевается нерегулярное движение, порожденное нелинейными системами, для которых динамические законы однозначно определяют эволюцию во времени 13 состояния системы при известной предыстории. Таким образом, детерминированный хаос представляет собой ограниченную случайность. Одним из признаков наличия хаотического поведения являются фрактальные структуры, наблюдаемые во временной реализации исследуемого процесса, в его частотном спектре или при построении аттрактора системы, порождающей данный процесс. Аттрактор динамической системы представляет собой предельную траекторию системы в фазовом пространстве. Странным аттрактором называют аттрактор, отличный от траектории, являющейся точкой, циклической или уходящей в бесконечность. Странные аттракторы являются фракталами. Любой фрактал состоит из геометрических фрагментов различного размера и ориентации, аналогичных по форме. Изменение масштаба представления фрактала не меняет основных особенностей его структуры. Фракталоподобная структура свойственна многим органам человеческого организма, а также процессам, отражающим нелинейную динамику их функционирования. Наиболее тщательно изучена фрактальная структура дыхательных путей. Аналогичную структуру имеет система артерий и вен, осуществляющая кровоснабжение сердечной мышцы. образований имеет трехстворчатого Фракталоподобная место клапанов в системе к мышцам. структура соединительных крепления митрального Фрактальная и организация прослеживается также в картине разветвления некоторых сердечных мышечных волокон и в системе Гиса, проводящей электрические сигналы от предсердий к желудочкам [11-15]. Традиционно выделяются следующие внешние признаки хаотического поведения некоторого процесса: 1. Процесс выглядит случайным; 2. В его спектральной плотности мощности наблюдается широкополосный шум на низких частотах; 3. Аттрактор данного процесса не является точкой или периодическим циклом. 14 Данные признаки в полной мере присутствуют в реализациях сердечного ритма, свойственных здоровым индивидуумам, что является дополнительным фактором, подтверждающим обоснованность его исследования с позиций теории детерминированного хаоса. Было бы неправомерно связывать все патологические изменения сердечно-сосудистой системы с уменьшением хаотичности и повышением периодичности сердечного ритма. Однако своевременная регистрация показателей его хаотического поведения должна расширить диагностические возможности и уменьшить риск ухудшения состояния или внезапной смерти пациента. В Рекомендациях Европейского кардиологического общества и СевероАмериканского общества стимуляции и электрофизиологии [16] указывается, что нелинейные методы представляют собой потенциально многообещающие средства исследования вариабельности сердечного ритма. Для того, чтобы данные методы получили широкое распространение, необходим тщательный выбор набора информативных параметров аттрактора сердечного ритма и разработка методик и алгоритмов для их оценивания, опирающихся на основные положения теории детерминированного хаоса и фрактальной геометрии. В этой связи нами были проведены предварительные исследования, позволившие предложить методы и алгоритмы для оценивания основных показателей хаотического поведения сердечного ритма, к числу которых отнесены размерность вложения аттрактора сердечного ритма, соответствующая порядку его динамической модели, нижние границы размерности Хаусдорфа и энтропии Колмогорова аттрактора, а также его старший показатель Ляпунова [17-20]. На основании анализа ритмограмм, любезно предоставленных нам сотрудниками кафедры факультетской терапии СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова удалось установить, что в большинстве случаев показатели хаотического поведения дополняют диагностическую корреляционного картину, анализа. получаемую Наряду 15 с этим, методами выявлены спектральнореализации, характеризующиеся существенно отличающимися оценками показателей хаотичности при близких типах спектральной плотности мощности ритмограммы и сопоставимых значениях выборочной пульсовой дисперсии. Подобный факт явно свидетельствует о большей, по сравнению с традиционно регистрируемыми параметрами, чувствительности показателей хаотического поведения к некоторым состояниям сердечно-сосудистой системы и подтверждает целесообразность проводимых в этом направлении исследований. Количественные показатели, позволяющие судить о наличии или отсутствии хаотического поведения системы и о степени хаотичности, являются характеристиками последовательно определения аттрактора этой основных системы. статических Рассмотрим характеристик аттрактора нелинейной динамической системы. Хаусдорфова размерность аттрактора позволяет судить о «густоте» или «пористости» аттрактора. У всех известных к настоящему времени странных аттракторов размерность Хаусдорфа является дробной величиной. Согласно определению, если для того, чтобы покрыть некоторое множество d – мерного пространства требуется N l d - мерных шаров диаметра l , причем N (l ) l D при l 0 , то D называется хаусдорфовой размерностью этого множества. Энтропия Колмогорова K – важнейшая характеристика хаотического движения в фазовом пространстве произвольной размерности. Она пропорциональна скорости потери информации о состоянии системы с течением времени и позволяет судить о том, насколько динамическая система хаотична. Энтропия Колмогорова K равна нулю для регулярного движения, ограничена для систем с детерминированным хаосом и бесконечна для случайных систем. Энтропию K можно вычислить следующим образом. Рассмотрим траекторию X ( t ) x1 ( t ),..., xd ( t ) динамической системы на странном d аттракторе. Разделим d – мерное фазовое пространство на ячейки размера l . 16 Состояние системы будем измерять через интервалы времени . Пусть Pi0 ...in - совместная вероятность того, что X (t 0) находится в ячейке i0 ; X (t ) - в ячейке i1 ; … ; X (t n) - в ячейке in . По Шеннону, величина Kn Pi0 ...in ln Pi0 ...in i0 ...in пропорциональна информации, необходимой для * определения * местоположения системы на заданной траектории i0 ... in с точностью l . Поэтому K n 1 K n есть дополнительная информация, позволяющая предсказать, в какой ячейке i n*1 будет система, если известно, что прежде * * она находилась в i0 ... in . Это означает, что K n1 K n описывает потерю информации о состоянии системы на интервале времени от n до n 1. Энтропия Колмогорова определяется как средняя скорость потери информации: 1 N 1 1 K lim lim lim ( K n 1 K n ) lim lim lim Pi ...i ln Pi0 ...i N 0 l 0 N N n 0 0 l 0 N N i ...i 0 N 0 N . (1) Предел l 0 делает величину K независимой от частного вида разбиения. Для отображений с дискретным шагом по времени 0 предел по 0 опускается. Полное нелинейного исследование аттрактора возможно дифференциального уравнения, лишь при знании определяющего функционирование системы. Порядок уравнения определяет размерность фазового пространства, в котором располагается аттрактор, а следовательно, и число компонент, подлежащих измерению. Наблюдателю же на практике как правило доступна лишь одна измеряемая компонента, из которой необходимо извлечь информацию о свойствах изучаемого процесса. Согласно теореме Такенса, некоторые аттрактора в фазовом пространстве реализации измеряемого сигнала. 17 основополагающие свойства можно восстановить по одной В ряде работ [21-23] доказано, что по одной реализации можно определить нижнюю границу размерности Хаусдорфа D 2 , размерность вложения аттрактора d и нижнюю границу энтропии Колмогорова K 2 . d Разделим d –мерное фазовое пространство на ячейки размера l . Вероятность попадания точки, принадлежащей аттрактору, в i -ю ячейку ( i 1,2,...,M (l ) ) равна Ni , N N pi lim где N i - число точек аттрактора, попавших в эту ячейку. Для описания неоднородной статической структуры аттрактора введем бесконечное множество размерностей D f , связанных с f - ми степенями p i : D f lim l 0 1 f 1 M( l ) ln pi i 0 f ln l ; f 0,1,2 ,... Численное определение размерностей D f путем покрытия фазового пространства множеством ячеек, размер которых стремится к нулю, а размерность равна размерности фазового пространства, и подсчета числа точек, попадающих в выбранную ячейку, чрезвычайно трудоемко. Кроме того, ограниченный объем точек в исследуемой реализации не позволяет получить достоверный результат при l 0 . Исключение составляет нижняя граница размерности Хаусдорфа D2 lim l 0 где M (l ) i 0 M( l ) 2 ln pi i 0 ln l , pi2 – вероятность того, что две точки на аттракторе лежат внутри любой ячейки размером l d . 18 С достаточной степенью точности можно полагать, что эта вероятность приближенно равна вероятности P того, что две точки X i , X j аттрактора разделены расстоянием, меньшим l ( Xi X j l ). С другой стороны, P lim N0 N N 2 lim 1 (l X i X j ) C(l ) , N N 2 ij где N 0 – число пар точек, расстояние между которыми меньше l ; ... – индикаторная функция, принимающая значение 1 при положительном аргументе и 0 в остальных случаях; C (l ) lim 1 l N N 2 ij Xi X j – корреляционный интеграл. С учетом вышесказанного, окончательно получим ln C (l ) . l 0 ln l D2 lim (2) Соответствующее обобщение корреляционного интеграла позволяет также найти нижнюю границу энтропии Колмогорова. По аналогии с D f , обобщим выражение (1): 1 1 ln Pi f ... i . 0 n l 0 n n f 1 i ... i 0 n K f lim lim Тогда нижняя граница энтропии Колмогорова определяется выражением 1 ln Pi2...i , 0 n l 0 n n i ...i K 2 lim lim 1 n где Pi0 ...in – совместная вероятность того, что X(t 0) находится в ячейке i0 ; X(t ) – в ячейке i1 ; … ; X(t n) – в ячейке in . С учетом введенного ранее корреляционного интеграла C( l ) , окончательное выражение имеет вид Cn (l ) 1 ln K. Cn 1 (l ) l 0 n n K 2 lim lim 19 (3) Достаточным условием существования хаоса является выполнение неравенства K 2 0 . В соответствии целесообразно с согласно описанной теореме выше методикой Такенса на преобразовать практике исходную последовательность отсчетов x (ti ) в d - мерную последовательность (t ) x (ti ), x (ti ),..., x (ti (d 1) ) . Подобное преобразование позволит вместо одномерной последовательности данных получить d - мерную последовательность, длительность которой уменьшится в d раз. Меняя d от 1 до выбранного предполагаемую заранее необходимую значения, ненамного размерность фазового превышающего пространства (соответствующую порядку дифференциального уравнения, описывающего изучаемый процесс), строят зависимости ln C (l ) от ln l для каждого значения d . Выделяя на данных кривых линейные участки (области устойчивости), определяют их крутизну. Значение d , начиная с которого крутизна кривых перестает изменяться, представляет собой минимальную размерность вложения аттрактора, т.е. наименьшую целую размерность пространства, содержащего весь аттрактор. Это значение и определяет порядок дифференциального уравнения, описывающего изучаемый процесс, т.е., порядок его математической модели. Согласно выражениям (2) и (3), полученное при данном значении d значение крутизны кривой является оценкой нижней границы размерности Хаусдорфа D2 , а расстояние между двумя последними построенными кривыми – оценкой нижней границы энтропии Колмогорова K 2 . 1.2. Анализ существующих подходов к прогнозированию динамики физиологических процессов и оценка их диагностической значимости по литературным данным и данным предварительных исследований Фундаментальные теоретические результаты в области прогнозирования количественных характеристик динамических систем на основании анализа порождаемых ими случайных процессов относятся к 40-м 20 годам XX столетия и представлены в работах Колмогорова [45], Вальда [46] и некоторых других ученых. Данные работы основывались на предположении о стационарном характере процессов в системе, и были ориентированы в первую очередь на экстраполяцию динамики процесса, оцененной по нескольким отсчетам, предшествующим времени оценивания, на несколько отсчетов, непосредственно следующих за временем оценивания. При этом первостепенную роль играет задача выбора модели прогнозирования. На протяжении длительного времени, работы в этой области концентрировались на линейных моделях, в частности, широкое распространение получили модели на основе авторегрессии, скользящего среднего и их комбинации [47]. В ряде работ по теории управления авторы обращаются также к вопросам прогнозирования скачкообразных изменений, связанных с выходом за границы зоны устойчивости системы [48]. В более поздних работах также уделяется внимание вопросам прогнозирования динамики процессов в системах с нелинейными детерминированными основами [49] и отдельных видов нестационарных процессов, в частности, описываемых моделями авторегрессии – проинтегрированного скользящего среднего [50]. Задачи прогнозирования наступления аномальных состояний обычно могут быть сведены к задачам прогнозирования выхода параметров системы за пределы некоторых фиксированных порогов (выбросов). Для решения этих задач важное значение имеют статистики таких выбросов. В классических работах по теории выбросов рассматриваются основные статистические характеристики, как самих аномальных значений параметров системы, так и их временного положения, включая статистики интервалов между выбросами и их длительности [51-56]. В контексте прогнозирования факта превышения значением случайного процесса порогового значения наибольший интерес представляют интервальные статистики. Зная функцию F r распределения интервалов Q между последовательными превышениями порога Q , можно получить оценку вероятности W t; t одно- или 21 многократного превышения значением случайного процесса фиксированного порога Q в течение интервала t , начиная с текущего момента WQ t; t FQ t t FQ t 1 FQ t , если t – время, прошедшее с момента предыдущего превышения порога. Легко показать, что для случайного процесса, отсчеты которого независимы, и превышения произвольного порога Q формируют пуассоновский поток, характеризующийся интервалов PQ r ~ e экспоненциальной r RQ , где RQ плотностью распределения – средний интервал повторения W превышений порога Q , величина Q не зависит от t . В настоящей главе в сравнительном ключе рассматриваются два подхода к оценке зон высокого риска применительно к прогнозированию выбросов значений случайного процесса, базирующиеся соответственно на анализе кратковременной и долговременной истории процесса. Информативность данных подходов рассматривается на примере анализа математической модели мультипликативного каскада, способной качественно описать динамику возникновения выбросов в физиологических ритмах [2], а также записей сердечного ритма, полученных при суточном мониторинге здоровых людей и больных с нарушениями автономной регуляции, приводящей к периодическому возникновению синкопальных состояний (обмороков), предоставленных для анализа каф. Факультетской терапии СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова. 22 Рисунок 1.1 В основе классического подхода к прогнозированию выбросов случайного процесса, заключающихся в превышении некоторого фиксированного порога Q (для иллюстрации см. рис. 21), лежит поиск типичного предиктора такого выброса, т.е. характерного поведения случайного процесса в моменты времени, непосредственно предшествующие возникновению выброса. Рассмотрим предиктор yn,k выброса yn Q случайного процесса y n , ожидаемый в момент времени n, состоящий из k отсчетов случайного процесса, предшествующих выбросу: yn,k = y n k , y n k 1,, y n 1 . Первая модификация этого подхода заключается в анализе по доступным реализациям случайного процесса только тех последовательностей длительностью k, за которыми последовали выбросы. При данном подходе ключевой величиной является апостериорная вероятность Pyn,k | yn Q . Основным недостатком данного подхода является малый объем используемой информации, т.к. при этом не анализируются иные фрагменты доступных реализаций случайного процесса, кроме непосредственно предшествовавших состоявшимся выбросам. Это не позволяет использовать информацию о последовательностях, которые заведомо нетипичны в качестве предикторов. Альтернативным подходом является анализ всех последовательностей yn,k = yn k , yn k 1,, yn 1 длительностью k по всем доступным реализациям случайного процесса (в скользящем окне) и оценка условной вероятности Pyn Q | yn,k превышения заданного порога Q в момент времени n, следующий непосредственно за последовательностью yn,k . Было показано, что последний из рассмотренных подходов является более эффективным применительно к широкому классу случайных процессов с кратковременной и долговременной зависимостью [57]. 23 При последнем подходе простейшим вариантом построения алгоритма принятия решений является выбор наиболее вероятного предиктора yn,k и при дальнейшем анализе в режиме реального времени вычисление отклонения от него получаемых последовательностей отсчетов процесса длительностью k с заданием той или иной метрики отклонения. При этом критерием для принятия решения об ожидании выброса в следующий момент времени является значение расстояния ниже некоторого порогового значения. Подобный подход весьма эффективен при работе с простыми системами, где функция Pyn Q | yn,k имеет один выраженный экстремум, который и является глобальным максимумом. Однако, при работе со сложными саморегулирующимися системами, к которым относятся физиологические системы, нельзя исключить возможность появления более сложных зависимостей Pyn Q | yn,k , в т.ч. имеющих несколько сопоставимых по величине экстремумов. В этом случае, выбор наивероятнейшего предиктора малоэффективен, и для анализа приходится хранить полную базу данных предикторов yn,k и соответствующих им вероятностей выбросов, полученную из доступных реализаций случайного процесса, использованных для обучения алгоритма. В этом случае критерием принятия решения об ожидании выброса в следующий момент времени является превышение вероятностью Pyn Q | yn,k некоторого заранее заданного порога Q P . Выбор оптимального значения Q P в общем случае основывается на минимизации суммарных потерь от неправильных решений, принимаемых при прогнозировании, в зависимости от априорно заданных значений потерь при ложной тревоге и при пропуске проиллюстрирован на рис. 22. 24 выброса. Данный подход Рисунок 1.2 Рассмотренный выше подход позволяет учитывать только кратковременную динамику процесса в части k отсчетов, предшествующих выбросу. В то же время, как было показано в ряде работ [1-7, 58-62], при анализе физиологических сигналов, медленные контуры регуляции, формирующие долговременную зависимость, играют важную роль в формировании аномалий, в т.ч. выбросов. В этой связи, представляется целесообразным использовать также дополнительную информацию о характере долговременной зависимости. Значительная информация о долговременной зависимости содержится в статистике предшествующих превышений случайным процессом порога Q. Простейшей величиной в этой статистике является время, истекшее после последнего превышения случайным процессом порога Для Q. количественного учета этой информации для оценки вероятности возможных превышений случайным процессом порога Q в дальнейшем удобно рассмотреть статистику интервалов между отдельными превышениями порога Q. 25 PQ r Если известна плотность вероятности интервалов между отдельными превышениями случайным процессом порога Q, то оценка вероятности W t ; t одно- или многократного превышения значением случайного процесса фиксированного порога Q в течение интервала t , начиная с текущего момента, может быть выражена как t t PQ r dr W t ; t t PQ r dr t , где t – время, прошедшее с момента предыдущего превышения порога. PQ r Прямая оценка может быть затруднена для случаев больших значений Q, близких к критическим для физиологической системы и достаточно редко встречающихся. В этом случае, возможны два подхода. В первом случае, при наличии известной взаимосвязи между интервальными статистиками превышения порогов различной величины, возможно извлечение информации об ожидании превышения интересующего порога Q на основании анализа предшествующих превышений меньшего порога Q1 . Подобный анализ возможен, например, для случайных процессов, описываемых монофрактальными моделями с долговременной зависимостью P r [63,64]. В тех случаях, когда это невозможно, необходимые статистики Q и W t ; t могут быть получены с использованием математической модели, адекватно отражающей долговременную статистику выбросов физиологического процесса. Можно выделить два основных класса фрактальных динамических рядов, применяемых при описании случайных процессов, формируемых сложными системами [41]. К первому классу относятся монофрактальные динамические ряды, представленные формируемыми при помощи спектрального преобразования динамическими рядами и отражающие только линейную составляющую долговременной 26 зависимости процесса, порождаемого анализируемой сложной системой. Ко второму классу относятся мультифрактальные динамические ряды, представленные формируемыми при помощи мультипликативного каскада динамическими рядами, способные отражать также и нелинейную составляющую долговременной зависимости. Соответственно данные классы моделей используют различный объем информации о долговременной зависимости отсчетов динамического ряда, что может влиять на качество прогнозирования [65]. С другой стороны, указанное увеличение объема используемой информации требует вовлечения дополнительных вычислительных ресурсов, что не всегда оправдано с точки зрения получаемого результата. Для синтеза монофрактальных данных использован метод спектрального преобразования [41], [66], заключающийся в том, что исходная последовательность независимых отсчетов переводится в частотное представление при помощи преобразования Фурье, которое умножается на f H 2 ( H H H , H – требуемый показатель Хёрста, H 0.5 – показатель Хёрста для исходной последовательности) и затем возвращается во временное представление обратным преобразованием Фурье. Иллюстрация этого метода приведена на рис. 23. 27 Рисунок 1.3 Для синтеза мультифрактальных данных использован алгоритм мультипликативного каскада, состоящий в умножении каждого значения 0 m реализации, начиная с x1 1 , на ξ-й итерации на множители 2l 1 и m2l , l 1, , представляющие выборку из совокупности независимых одинаково распределенных случайных величин, с удвоением объема выборки на каждой итерации [36]. Варьируя параметры распределения значений множителей mi можно изменять значения обобщенных показателей Хёрста [37]. Литературные данные указывают на мультифрактальный характер временных рядов, порождаемых медленной регуляцией физиологических систем [1-7]. В этой связи, класс мультифрактальных моделей является перспективным для решения подобного рода задач. Параметры мультифрактального процесса могут быть получены путем флуктуационного анализа, не требующего наличия значительных выбросов на анализируемом временном интервале. При этом требуется знание статистик выбросов для мультифрактальной модели с заданными параметрами. В данной модели верхние каскады отражают медленные контуры регуляции, нижние – быстрые контуры, и модель в целом отражает 28 приблизительно логарифмическое расположение характерных частот для различных контуров регуляции, что в целом не противоречит результатам известных работ в этой области, основанных на исследовании физиологических ритмов с помощью вейвлет-анализа [67]. Данная модель проиллюстрирована на рис. 22. Было показано, что для мультифрактального процесса в широком диапазоне значений аргумента r сохраняется степенная зависимость вида r PQ r ~ RQ где RQ Q , – средний интервал повторения выбросов свыше порога Q, взаимно однозначно связанный с Q при произвольном фиксированном распределении данных, Q – параметр аппроксимирующей функции, зависящий от выбранного значения порога Q [36,37]. Рисунок 1.4 29 Для мультифрактальной модели, с учетом последнего соотношения, для значений аргумента r RQ можно получить t t PQ r dr WQ t ; t x t Q 1 t PQ r dr RQ RQ t . 1.3. Обзор основных методов обнаружения спонтанных изменений («расстройки») временных рядов, оценка их пригодности к анализу физиологических показателей в свете предъявляемых требований касательно сложной помеховой обстановки и возможных нестационарностей Среди актуальных приложений автоматизированного анализа физиологических ритмов можно выделить задачи выявления нарушений сердечного ритма при длительном амбулаторном, в т.ч. дистанционном, мониторинге состояния кардиологических больных. Данная задача является чрезвычайно актуальной в рамках программы развития телемедицины, признанной одним из приоритетных направлений развития комплекса здравоохранения телемедицины Санкт-Петербурга, Федерального реализуемой научного на центра базе сердца, Центра крови и эндокринологии им. акад. В. А. Алмазова. Другим немаловажным направлением, где остро востребованы методы обнаружения изменений свойств физиологических ритмов, является автоматизированная обработка сигналов в задачах диагностики, связанных с присутствием кратковременных нестационарных фрагментов, которые необходимо выявлять до осуществления дальнейшего статистического анализа. К таким случаям относятся анализ результатов функциональных тестов, провоцирующих кратковременные переходные процессы, разделяющие фрагменты с квазистационарным поведением, например, ортостатических или тилт-тестов. Точная 30 локализация фрагментов, соответствующих изменениям физиологических ритмов, в этом случае позволяет избежать применения традиционных методов анализа, основанных на допущении о стационарном характере исследуемых процессов (спектрального, корреляционного, и др.) в том числе к нестационарным фрагментам, что может привести к ошибочной трактовке результатов обследования. Наконец, при исследовании ряда физиологических процессов важной задачей является подразделение на различные фазы. Ярким примером подобной задачи является изучение нарушений сна, при котором актуальным является раздельный анализ физиологических ритмов в фазах быстрого и медленного сна, а также выделение фрагментов, соответствующих кратковременным пробуждениям. Проблема обнаружения изменения свойств случайных процессов исторически впервые рассматривалась для случая обнаружения изменения распределения последовательности независимых случайных величин [68,69]. Это направление получило развитие в работах, посвященных скорейшему обнаружению «разладки» случайного процесса, среди которых следует отметить полученные А.Н. Ширяевым оптимальные алгоритмы для ряда классических случаев [70,71]. К сожалению, область применения полученных оптимальных аналитических решений в значительной степени ограничена, в силу принятых при постановке задачи допущений. В первую очередь, это допущения о независимости исследуемых случайных величин, что на практике выполняется крайне редко. Тем не менее, уже на этом этапе исследований в качестве одной из наиболее актуальных областей применения полученных алгоритмов указывали на задачи анализа физиологических процессов [72]. Для случайных процессов, в которых присутствует значимая зависимость (как кратковременная, так и долговременная), в большинстве случаев универсальных аналитических решений для методов обнаружения «разладки» найти не удается. Последующие прикладные работы, направленные на выявление изменения свойств физиологических ритмов, были преимущественно 31 связаны с проблемами классификации ритмов и автоматического обнаружения определенных видов аритмий [73]. Данные решения послужили основанием для технической реализации специализированных ритмосигнализаторов, а также кардиомониторов с функцией тревожной сигнализацией для диагностики и наблюдения за аритмическими больными. К недостаткам указанных алгоритмов следует отнести в первую очередь тот факт, что они решают узкоспециализированные задачи обнаружения определенных видов аритмий. В настоящее время актуальной является задача разработки методов выявления более широкого класса изменений свойств физиологических ритмов, многие из которых не выявляются при традиционном анализе. Важным аспектом является выявление нетипичных изменений свойств, не являющихся составляющими типичной для физиологических ритмов кратковременной и долговременной зависимости. Для осуществления временной локализации изменений свойств временных рядов (обнаружение «расстройки») был предложен [74,75] созданный на основе DFA метод PDFA, предполагающий выполнение только однонаправленного прохода с фиксированной длиной окна F 2 n 1 N Y k Pk , n 2 N k 1 и вычисление результирующей статистики путем вовлечения в анализ новых точек P[2n ] p p Y k Pk , n 2 k 1 . Таким образом, последний метод является потенциально пригодным для анализа в режиме реального времени. При определении резкого изменения свойств случайного процесса происходит локальное изменение P p наклона кривой статистики [n] , что дает основания для использования метода PDFA в задачах обнаружения «расстройки» случайных процессов, 32 определяемых независимо от наличия долговременной зависимости и трендов. 33 1.4. Литературный анализ и предварительный отбор методов автоматизированной дифференциальной диагностики (различения) патофизиологических состояний сердечно-сосудистой системы Задача дифференциальной диагностики различных патологий сердечно-сосудистой системы формально может быть сведена к задаче различения (пато)- физиологических состояний системы. Стандартным инструментом в прикладной статистике для решения подобных задач является дискриминантный анализ. При анализе нелинейных систем с хаотической динамикой, что соответствует рассматриваемым физиологическим системам, остро стоит вопрос выбора метрики в пространстве состояний системы. Наличие взаимосвязи между параметрами обуславливает низкую эффективность традиционных методов дискриминантного анализа, ориентированных на классификацию на основе независимых параметров. Альтернативой являются подходы, чувствительные к топологии множеств и учитывающие зависимость между различными компонентами вектора состояния анализируемой физиологической системы, в частности, метрика Махаланобиса для оптимального учета линейной составляющей такой зависимости, и -метрика для учета также и нелинейной составляющей зависимости. Рассмотрим данные решения более подробно. В наиболее простом варианте дискриминантного анализа то или иное состояние системы может быть задано единственным вектором состояния системы A в N-мерном пространстве состояний системы, вокруг которого формируется окрестность, попадание в которую трактуется как выявление данной патологии. В самом простейшем варианте, когда различаются два (пато)- физиологических состояния, задача может быть сведена к задаче обнаружения патологии на фоне остального («нормального») состояния. При наличии нескольких вариантов решения (задача различения патологий), критерием принятия решения о текущем состоянии системы обычно является минимум 34 расстояния между вектором текущего состояния и вектором, характеризующим точку привязки состояния, в пользу которого принимается решение. Когда образующие пространство состояний системы N параметров являются независимыми, стандартным оптимальным решением для задания метрики является Евклидово расстояние. В случаях, когда между N параметрами системы существует выраженная взаимосвязь, необходимо предварительно проводить весовую обработку с учетом такой зависимости. Для случая учета только линейной зависимости между параметрами, известное оптимальное решение для метрики дискриминантного анализа было предложено в 1936г. индийским математиком Махаланобисом [76]. Оно заключается в учете взаимосвязей между параметрами с помощью матрицы корреляционных коэффициентов, которая может быть оценена на обучающей выборке. В этом случае окрестности точки привязки вместо гиперсфер при Евклидовой метрике преобразуются в гиперэллипсоиды, а метрика задается выражением d s A B T C 1 A B , где A – вектор текущего состояния, B – вектор точки привязки состояния системы, T – оператор транспонирования, C – матрица корреляционных коэффициентов, -1 – оператор обращения матрицы. Однако, поскольку параметры физиологических систем характеризуются выраженными нелинейными зависимостями, актуальным является использование метрик, способных учитывать нелинейные составляющие зависимости. Вторым важным критерием, которому должна удовлетворять метрика физиологических для систем, дискриминантного является сложная анализа при топология анализе множеств, отражающих (пато)- физиологические состояния системы. Распространенным используемая в примером задачах такой фрактальной 35 метрики может геометрии служить -метрика 1 N 2 d E An , Bn , где d E -Евклидовы расстояния между парами N N n 1 d lim случайно выбранных N элементов, а расстояние измеряется не между отдельными точками, задаваемыми векторам в пространстве состояний, а между их совокупностями – множествами A и B . На практике -метрика может быть задана следующим образом [77]. Каждое из множеств A и B одинаковым количеством N окружностей равного радиуса An и Bn. Обозначим через d(An,Bn) Евклидово расстояние между центрами окружностей. Поставим An и Bn в соответствие друг другу так, чтобы их суммарное среднеквадратичное отклонение принимало минимальное значение (рис.1.4.). Тогда метрика есть функция вида A, B lim N 1 N 2 d An , Bn N n1 . Очевидно, что функция (A,B) может принимать различные значения в зависимости от того, каким образом выбраны пары An и Bn. Метрике соответствует такой порядок соответствия покрытий An и Bn, при котором функция (A,B) имеет глобальный минимум. Покажем, что является метрикой для пространства H(С). Как видно из определения, 1) A, B B, A, A, B H C ; 2) A, A 0, A H C . Для любых двух подмножеств An, Bn компактных множеств A, B справедливо неравенство 0 d An , Bn , An Bn . Следовательно, 3) 0 A, B , A, B H C, A B . 36 Рисунок 1.5 Для того чтобы функция была метрикой пространства H(С) необходимо выполнение следующего свойства: 4) A, C C, B A, B , A, B, C H C . Докажем справедливость этого неравенства: A, C C, B2 N 1N 2 lim d An , Cn d 2 Cn , Bn 2 N N n 1 n1 N N d A , C d C , B 2 2 n n n 1 n n 1 n . Воспользуемся неравенством Коши – Буняковского: A, C C, B2 N N 1N 2 2 d A , C d C , B 2 d An , C n d C n , Bn n n n n N N n 1 n 1 n1 lim 2 1 N 1 N 2 lim d An , Cn d Cn , Bn lim d An , Bn 2 A, B N N N N n 1 n 1 Выполнение четырех показанных выше свойств и означают, что является метрикой пространства H(С). Отсюда следует, что функция может служить мерой расстояния между двумя компактными множествами, определенными в H(С). Выбор метрики мотивируется следующими обстоятельствами. Во-первых, хорошо известная метрика Хаусдорфа определяется максимальным расстоянием между 37 множествами, поэтому она не чувствительна к их топологии и взаимной ориентации. Это означает, что с помощью такого критерия сложно определить сходство или различие между двумя множествами. Данная особенность h- метрики наглядно продемонстрирована на рис.1.5. Слева и справа на рисунках расстояние Хаусдорфа между множествами A и B одинаково, поскольку оно определяется Евклидовым расстоянием между точками a и b. В то же время расстояние (A,B), вообще говоря, разное. Во-вторых, метрика по определению носит “среднеквадратичный” характер. Как будет показано ниже, эта особенность может быть использована при решении задачи посредством применения стандартных приемов минимизации невязки методом наименьших квадратов. В-третьих, метрика удобна с вычислительной точки зрения. Например, в качестве покрытий всегда можно использовать графические пиксели, при помощи которых множества представлены на экране компьютера. Вычисление оптимального соответствия покрытий между собой требует довольно много времени. Однако, не смотря на это, практически можно довольно быстро оценить значение . Ниже будет продемонстрировано, каким образом это можно сделать. Очевидно, что расчет оптимального соответствия покрытий между собой требует значительных вычислительных затрат. Тем не менее, практически довольно просто можно получить приближенное значение . на каждом шаге процедуры минимизации. Для того чтобы это сделать введем невязку e(), определенную следующим образом. Пусть мы имеем два произвольных множества A и B, определенных в пространстве H(С). Покроем эти множества набором окружностей с центрами a и b соответственно. Тогда e A, B lim N 1 N 2 d An , Bn N n1 , где n 1 An An1 / a i 1 n1 max i , Bn Bn1 / bimax , A1 A, B1 B i 1 38 . Функция d, стоящая под знаком корня, есть обычное Евклидово расстояние между двумя множествами. Очевидно, что невязка e строго говоря не является метрикой в силу несимметричности определения входящей в нее функции d d An , Bn d Bn , An . Тем не менее, на практике оказывается возможной замена на e по крайней мере для первых нескольких итераций процедуры поиска коэффициентов разложения. На практике достаточно часто приходится иметь дело всего с двумя параметрами, и в этом случае зачастую дискриминантна может быть подобрана эмпирически. Рассмотрим диагностики в качестве синкопальных примера случай состояний на дифференциальной основании анализа кратковременной динамики артериального давления и сердечного ритма. Патофизиология синкопального синдрома, а также вытекающая из этого тактика ведения пациентов к настоящему времени наиболее полно разработана и представлена в ряде западных монографий и руководств, в том числе в рекомендациях Европейского общества кардиологов (2001) [78, 79]. Синкопе (производное от греческих слов “syn”, что значит "соединение, связь с чем-либо" и “koptein”, обозначающего “обрубать, сокращать” или, что более подходяще в данном случае, “прерывать, отключать”) - это состояние с преходящей, ограниченной по времени потерей сознания, обычно ведущей к падению. Начало обморока относительно внезапно с последующим спонтанным, полным и обычно быстрым восстановлением сознания [80-82]. Дифференциальная диагностика синкопальных состояний является актуальной клинической задачей. Тилт-тест является важным инструментом при обследовании пациентов с обмороками различной природы, однако при использовании известных способов обработки его результатов далеко не всегда позволяет установить точный патофизиологический механизм синкопального состояния. Затруднительной 39 является дифференциация обмороков, обусловленных рефлекторными (нейрогенными) и ортостатическими нарушениями, исходно различными по механизмам развития, но не специфичные по симптоматике, для выбора правильной тактики дальнейшего ведения пациентов. Решение поставленной задачи требует поиска адекватного математического аппарата для анализа результатов тилт-тестов и создания на его основе новых аналитических технологий (способов) дифферециальной диагностики. Решение задач оценки результатов функциональных проб требует применения аналитических инструментов анализа нестационарных режимов работы исследуемых биологических систем. В силу сложности и недостаточной изученности организации процессов регуляции в биосистемах, чрезвычайно большого множества и разнообразия совокупностей факторов, определяющих реакцию на изменение внешних условий, построение универсальных и одновременно адекватных моделей в большинстве случаев оказывается невозможным. Актуальной является задача создания моделей, адекватных в рамках решения частных целевых клинических задач. Обработка данных, получаемых при проведении функциональных тестов, может вестись двумя путями: на основе анализа простых характеристик собственно нестационарного фрагмента, т.к. в силу быстрого протекания изменений сложные оценить бывает затруднительно; сравнительного анализа статистических характеристик, оцененных на основании квазистационарных фрагментов исходно и после адаптации к нагрузке. В частности, в работе [83] оценке подвергались массивы RRинтервалов продолжительностью 5 минут, соответствующие периодам в положении лежа и сразу после перевода стола в положение ортостаза. Для каждого из выделенных фрагментов была произведена оценка нижней границы размерности Хаусдорфа D2 и энтропии Колмогорова K. В результате был получен эмпирический критерий для дифференциальной диагностики нейрогенного и ортостатического типов синкопального синдрома [83], представленный на рис. 39. 40 Рисунок 1.6 Кроме того, в некоторых случаях задача мультипараметрической дифференциальной диагностики может быть сведена к однопараметрической, если удается найти информативный интегральный показатель, характеризующий степень патологии. Следующий пример касается вопроса диагностики автономной недостаточности. В задачах функциональной диагностики сердечно-сосудистой системы широкое распространение получил совместный анализ динамики сердечного ритма и системного артериального давления (АД), направленный на оценку эффективности центральных механизмов регуляции кровотока, играющих ключевую роль в обеспечении гомеостаза. Кровоток в той или иной области определяется локальным перфузионным давлением (определяемым в свою очередь системным АД) и локальным сопротивлением кровотоку в данной области в зависимости от локальных метаболических потребностей. Уровень метаболической активности может значительно различаться, в частности, в скелетных мышцах или в сердце, в зависимости от ряда условий. Например, при 41 активной сердечный физической выброс. нагрузке Повышение требуется местной обеспечить увеличенный метаболической активности приводит к локальной вазодилатации и увеличению кровотока, которое обуславливается прямым действием метаболических и эндотелиальных факторов на тонус гладких мышц кровеносных сосудов. Тем не менее, локальный кровоток отвечает местным метаболическим потребностям только при условии поддержания системного перфузионного (артериального) давления на должном уровне, что в свою очередь обеспечивается центральными механизмами регуляции. Оптимальный уровень системного АД предположительно определяется балансом между потребностями, с одной стороны, необходимого обеспечения достаточной перфузии, что требует повышения АД, с другой стороны, снижения факторов риска для сердечно-сосудистой системы в целом, связанного с чрезмерным его повышением. Значения системного АД, в окрестности которых происходит регуляция, варьируются в различных условиях. При активной физической нагрузке уровень АД обычно повышается на 15-20%, что позволяет увеличить кровоток в испытывающих повышенную нагрузку мышцах и соответственно снизить их усталость. Эффекторные механизмы, т.е. механизмы восприятия воздействия совокупности внутренних и внешних факторов при подобной регуляции опираются на циркулирующих сигналы вегетативной гормонов. нервной Сосудистое системы сопротивление и действие существенно варьируется и в каждой отдельно взятой области определяется активностью симпатических вазомоторных нервов, уровнем циркулирующих вазоактивных гормонов, а также рядом локальных факторов, включая метаболические и эндотелиальные. Механизмы регуляции АД основаны на принципе обратной связи; в работах, посвященных физиологии нормальной центральной регуляции, выделяют несколько различных механизмов, имеющих различные постоянные времени, в соответствии с которыми классифицируют, как 42 правило, кратковременное (short-term) и долговременное (long-term) регулирование, что кратко отражено в виде схемы на рис.40 [84]. Центральное управление (реакция на физическую нагрузку, на тревогу…) Кратковременные (short-term) Рефлекторные от периферических рецепторов (барорефлекторные, ноцицепторные…) Механизмы центральной регуляции кровотока Поведенческое состояние (покой, тревога…) Долговременные (long-term) Патологическая регуляция (гипертензия, сердечная недостаточность…) Рисунок 1.7 Ключевым механизмом кратковременной регуляции является деятельность симпатической нервной системы, которая также отвечает за распределение сердечного выброса в различные сосудистые ложа, характер которого зависит от наличия локальных внешних стимулов или стрессов. Например, гипоксия, о которой сигнализируют периферические хеморецепторы, приводит к изменениям активности симпатических нервов, иннервирующих различные сосудистые ложа, отличным от тех, которые происходят при гипотензии, о которой в свою очередь сигнализируют артериальные барорецепторы. Таким образом, механизмы центральной регуляции могут включать различные типы симпатической активности, в зависимости от действующего фактора. Кратковременные (от секунд до минут) изменения симпатической активности инициируются либо рефлекторно от периферических рецепторов, либо являются частью центрального отклика (симпатических изменений, происходящих в начале выполнения нагрузки). Долговременные изменения (часы, дни и более) могут быть вызваны различными длительными состояниями (сон, уровень активности), также долговременные изменения могут сопровождать патологические состояния, такие как сердечная недостаточность. Кроме того, на динамику сердечного ритма и АД оказывают влияние другие биологические ритмы. Явление синхронной 43 модуляции сердечного ритма и АД дыхательным ритмом (the respiratory gate) в значительной степени определяет их корреляцию [85,86], причем ему сопутствуют описанные в более ранних работах проявлениями барорефлекса, возникающие в ответ на спонтанные колебания АД, вызванные иными факторами [87]. Современные кратковременных физиологические (short-term) модели автономных возникновения биологических ритмов в последовательностях R-R интервалов и артериального давления (АД) выделяют в качестве одного из основных физиологических механизмов, участвующих в образовании как медленных, или низкочастотных (LF), так и респираторных, или высокочастотных (HF) колебаний, механизм артериального барорефлекса. Согласно этой теории, колебания АД, вызываемые различными эффектами, например, механическим влиянием дыхательного ритма, фиксируются артериальными барорецепторами, которые в свою очередь вызывают изменения автономной активности (с участием как быстрой вагусной, так и более медленной симпатической реакции) и как следствие изменение сердечного ритма. Барорефлекторный механизм также участвует в регуляции симпатических влияний на сосудистое ложе, таким образом, играя роль в управлении периферическим сосудистым сопротивлением и соответственно локальным периферическим давлением [88]. На этой теории базируется подход к определению чувствительности артериального барорефлекса (АБР) на основании статистического анализа совместного поведения R-R интервалов и АД, наблюдаемого в ответ на спонтанные изменения гемодинамики. В качестве важного подтверждения данной теории нередко выдвигается согласованность изменения значений АД и R-R интервалов, или иными словами, их высокая корреляция [89]. Оно же часто становится объектом для критики, поскольку физиологические механизмы, в которых задействованы барорецепторы, центральная нервная системы, симпатические влияния и изменения сосудистого тонуса предполагают наличие некоторого запаздывания реакции по отношению [90], что выполняется по отношению к 44 колебаниям на низких частотах (LF), но не выполняется на высоких частотах (HF), где изменения носят практически синхронный характер [91]. Считается, что на высоких частотах согласованность изменения значений R-R интервалов и АД в большей степени обусловлена прямой модуляцией как АД, так и сердечного ритма дыханием [92], в рамках механизма, известного как “respiratory gate” [93,94]. Анализ чувствительности артериального барорефлекса в ответ на спонтанные изменения гемодинамики достаточно широко применяется и является признанным прогностическим маркером, характеризующим эффективность автономной регуляции сердечно-сосудистой системы. По результатам ряда клинических исследований отмечается высокая информативность этого показателя в качестве прогностического индикатора у пациентов, имеющих ряд сердечно-сосудистых заболеваний [95-97], а также при вторичной автономной дисфункции, например у больных с сахарным диабетом. Показана взаимосвязь этого показателя у больных с синкопальными состояниями, обусловленными автономной дисфункцией [98]. При этом выявляются различия АБР у пациентов в сравнении со здоровыми субъектами, как в покое, так и во время различных нагрузочных тестов [99-103], а также постепенное ослабление этого механизма с возрастом [104]. В частности, недавно проведенные детальные исследования у пациентов с нейрогенными синкопальными состояниями, привели к подклассификации этих состояний в соответствии с профилями реакции сердечного ритма и артериального давления у этих пациентов на пробу с пассивным ортостазом (тилт-тест), на «гиперсенситивные» с исходно нормальной реакцией на ортостатический стресс и последующей внезапной синкопальной симптоматикой, и «гипосенситивные», реакция которых по профилям более напоминает ортостатическую, с прогрессирующим падением артериального давления с первых минут подъема стола. При этом в качестве характерного признака нормального компенсаторного ответа на ортостаз в первые минуты теста указывается нормальная барорефлекторная регуляция 45 [105]. Для реализации исследований динамики чувствительности АБР во время функциональных, в том числе провокационных, проб, требуется возможность оценки АБР на основании спонтанных колебаний АД и интервалов R-R, регистрируемых неинвазивными методами, с высоким временным разрешением, в условиях нестационарности регистрируемых процессов. Как будет показано ниже, последние два условия нередко являются ограничивающими для широко применяемых в клинической практике методов оценки АБР. Исторически, первые методы измерения чувствительности АБР, были основаны на изучении динамики R-R интервалов, возникающей в ответ на изменение артериального давления (АД) на фоне введения вазоактивных (вазоконстрикторных или вазодиляторных) препаратов, главным преимуществом которого является возможность обеспечить на протяжении некоторого времени выраженное доминирование барорефлекторных проявлений в регуляции сердечного ритма. Подобная тактика позволяет с высокой достоверностью пренебречь рядом прочих факторов, влияющих на частоту сердечных сокращений. В качестве показателя доминирующего влияния, указывают на выраженную согласованность динамики R-R интервалов и АД, когда удается достигнуть значений коэффициента корреляции между последовательностями измерений артериального давления и RR-интервалов на уровне 0,7-0,9 [106-108]. Несмотря на это, отмечается также ряд недостатков подобного подхода. Во-первых, введение вазоактивных препаратов может оказать также побочные влияния на изучаемые процессы регуляции, оценить которые затруднительно. Во-вторых, настоящая методика может быть реализована только в стационарных условиях, когда моделирование всей совокупности факторов, влияющих естественном на повседневном эффективность окружении, автономной на практике регуляции в оказывается невозможным. Указанные проблемы предлагается решать за счет оценки чувствительности барорефлекса в ходе его активации в ответ на спонтанные 46 изменения гемодинамики на протяжении периодов длительного, в т.ч. амбулаторного, мониторирования [109]. В настоящее время известно несколько методов определения АБР, не требующих специфической стимуляции для изменения АД, основанных на анализе флуктуаций АД и R-R интервалов, возникающих спонтанно или в ответ на некоторые функциональные тесты, не связанные напрямую с методикой измерения АБР. Для измерения колебаний АД в рамках этих методов в современной практике, как правило, применяется неинвазивный метод Пеньяза [110], основанный на автоматическом поддержании равновесия внутреннего артериального давления и внешнего, создаваемого в пневматической манжете, надеваемой на палец обследуемого, за счет поддержания постоянного диаметра кровеносных сосудов. В настоящее время ведутся активные работы по совершенствованию носимой аппаратуры непрерывного неинвазивного контроля артериального давления [111,112]. При оценке показателей гемодинамики методы инвазивного и неинвазивного непрерывного измерения артериального давления демонстрируют хорошую согласованность данных [113-115]. В целом, применяемые подходы можно разделить на две большие группы: основанные на временном и спектральном анализе. Базовый метод временного анализа, иногда также называемый методом последовательностей (sequence method), был впервые предложен в работе [116]. Применение этого метода предполагает выделение из временных рядов АД и R-R интервалов непересекающихся фрагментов с согласованным поведением (когда оба параметра синхронно либо увеличиваются, либо уменьшаются) длительностью не менее 3-х (по рекомендации некоторых авторов не менее 4-х) последовательных изменений. Относительное изменение R-R интервала, приходящееся на единичное изменение АД, производится с помощью регрессионного анализа. Регрессионный коэффициент является мерой чувствительности АБР, измеряемого в msec/mmHg. Как правило, в целях репрезентативности измерения проводят на достаточно длительных временных промежутках, проводя последующее 47 усреднение полученных регрессионных коэффициентов по всем найденным фрагментам. Модифицированный метод двойных последовательностей, предполагает независимое определение АБР для фрагментов, соответствующих повышению и снижению АД, а также отдельный анализ сдвинутых последовательностей, с учетом имеющего место запаздывания реакции сердечного ритма на изменение АД, обсуждаемое ниже в контексте спектральных методов оценки АБР [117,118]. Временные методы анализа имеют важное значение для поставленных задач оценки АБР в ходе функциональных тестов, поскольку не содержат прямых ограничений касательно стационарности анализируемых временных рядов. Некоторые ограничения могут быть связаны только с использованием косвенных измерений. К сожалению, до настоящего времени системы с синхронной регистрацией R-R интервалов (на основании ЭКГ) и неинвазивного АД, массово не выпускаются, носят экспериментальный характер и в большинстве случаев недоступны в клинической практике как в России, так и за рубежом. Выходом является использование пульсовых интервалов, как правило, регистрируемых по временному запаздыванию между последовательными точками систолического давления, в качестве косвенной меры R-R интервалов, которой присущи некоторые ограничения [119]. Во-первых, точность фиксации систолического давления на основании пульсовой волны ограничена по сравнению с оценкой максимума R-зубца по ЭКГ, ввиду сглаженности перегиба пульсовой кривой. Во-вторых, время запаздывания между возникновением R-зубца ЭКГ и систолического максимума пульсовой волны непостоянно. В норме время распространения пульсовой волны коррелированно со значением систолического артериального давления [120-124], что приводит к недооценке R-R интервала на основании пульсового интервала во время последовательного увеличения артериального давления, и напротив, его переоценке при снижении выборки. Данный эффект имеет тенденцию снижаться со снижением эластичности кровеносных сосудов. Тем не менее, в большинстве случаев качество подобной косвенной оценки признается удовлетворительным. 48 Вторая группа методов основана на спектральном анализе. Первый подход основан на вычислении среднего отношения значений R-R интервалов (или пульсовых интервалов, в соответствии с косвенными измерениями), и значений систолического АД, после предварительной полосовой фильтрации измеренных последовательностей BRS ~ RR f SBPf , RR f где BRS – оценка АБР, – фильтрованные значения R-R интервалов, SBP f – фильтрованные значения систолического АД, – знак статистического усреднения, выполняемой для ограничения частотным диапазоном, в котором они практически когерентны (указывается на диапазон от 0,25 до 0,35 Гц) [125]. Второй подход основан на вычислении модуля передаточной функции как отношения кросс-спектральной плотности S R-R интервалов и систолического АД к спектральной плотности мощности S систолического АД S RR, SBP BRS S SBP . Для этого метода также выдвигается требование высокой когерентности между последовательностями; однако, авторы предлагают иной спектральный диапазон (от 0,07 до 0,14 Гц) [126]. Еще одна модификация спектрального подхода предполагает вычисление квадратного корня из отношения спектральных плотностей мощности R-R интервалов и систолического АД [127] BRS S RR S SBP . Позднее подход, связанный с оценкой дополнен анализом фазовых соотношений. функции передачи, был Фазовая оценивается как арктангенс отношения квадратурной S I плотностей 49 SQ характеристика и коспектральной SQ RR, SBP arctg S RR , SBP I . Фазовый анализ позволяет оценить время запаздывания реакции R-R интервалов на изменение АД f 1 , с усреднением по анализируемому диапазону частот f , которое оказывается значимым в низкочастотном (LF) диапазоне. По результатам анализа фазовых соотношений большинство авторов отмечает наличие запаздывания реакции сердечного ритма на изменение артериального давления, в диапазоне 0,05 – 0,15 Гц на 1,6 – 1,7 с, в то время как в диапазоне высоких частот (соответствующих дыхательным ритмам, 0,15 – 0,3 Гц) запаздывание в большинстве случаев не превышает 0,3 – 0,4 с, а в ряде случаев отмечается опережение динамики сердечного ритма по отношению к динамике артериального давления [128,129]. В литературе отмечаются различные причины подобного опережения, в качестве одной из возможных причин указывается на преобладание быстрых вагусных реакций в диапазоне высоких частот, в то время как в диапазоне низких частот отмечается комбинация медленных симпатических и быстрых вагусных реакций. Другое объяснение базируется на том, что быстрые практически синхронные колебания АД и сердечного ритма скорее связаны с влиянием дыхания посредством активации вагусно-кардиальных двигательных нейронов, нежели с барорефлекторным механизмом. В то время как спектральные методы обладают некоторыми преимуществами перед методами временного анализа, например, указывается на более высокую репрезентативность получаемых с их помощью оценок АБР [130], они с другой стороны обладают и некоторыми недостатками, которые не присущи временным методам анализа. В первую очередь, спектральное оценивание предполагает стационарный характер анализируемых процессов, что не всегда выполняется в случае анализа данных функциональных тестов, часто связанных с локальной нестационарностью протекающих процессов. Другим из специфических для спектральных методов оценки АБР требований является необходимость 50 выбора частотного диапазона с высокой когерентностью динамики R-R интервалов и АД на достаточно протяженном временном интервале, позволяющем осуществить спектральные оценки. Еще одной специфической особенностью являются более низкие характеристики временного разрешения, по сравнению с методами временного анализа, поскольку для обеспечения достоверности спектральных оценок требуется выбирать достаточно протяженные фрагменты, причем это касается как традиционных методов спектрального оценивания, основанного на быстром преобразовании Фурье, так и на оценивании с помощью авторегрессионных моделей. В литературе [131] указывается на сопоставимое качество спектрального оценивания при оценке АБР для 5-минутных фрагментов; касательно более коротких фрагментов сведения отсутствуют. Учитывая оба вышеуказанных ограничения, с точки зрения практической реализации, сочетание короткого временного фрагмента для оценки и узкого спектрального окна, в котором удалось выявить согласованное поведения, приводит к проблемам с разрешением оценок АБР. Другим существенным недостатком спектральных подходов является невозможность получения раздельных оценок, соответствующих периодам повышения и снижения АД. 2. ВЫБОР И ОБОСНОВАНИЕ ОПТИМАЛЬНОГО ВАРИАНТА НАПРАВЛЕНИЯ ИССЛЕДОВАНИЙ Данный раздел опирается на результаты проведенного патентного поиск (отчет по патентным исследованием прилагается). За последние 25 лет информационное и методологическое обеспечение систем оперативной диагностики функционального состояния сердечно-сосудистой системы человека в медицине и спорте активно развивается в следующих направлениях: - Способы представления электрокардиосигнала и обнаружения (фиксации временного положения) его фрагментов; - Способы формирования вторичных диагностических показателей на основе хаотической динамики физиологической системы; 51 - Способы обработки сигналов для решения задач прогнозирования и обнаружения патофизиологических состояний; - Способы оперативной дифференциальной диагностики различных патофизиологических состояний; - Способы определения целевых количественных диагностических показателей. Указанные способы в основном базируются на современных моделях и методах статистического анализа временных рядов. Основной областью внедрения вышеуказанных способов являются носимые приборы амбулаторного мониторинга различных физиологических показателей с интегрированными функциями экспресс - диагностики и тревожной сигнализации, позволяющие осуществлять первичную обработку регистрируемых физиологических сигналов и на основании ее результатов сигнализировать сосудистой о наступлении системы. нежелательных Практическая ценность состояний сердечно- указанных способов автоматизированного анализа определяется уменьшением нагрузки на медицинский персонал, повышением оперативности диагностики и охватом диагностическими мероприятиями более широких слоев населения. 3. ПЛАН ПРОВЕДЕНИЯ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫХ И ТЕОРЕТИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ В результате проведенного патентного поиска (отчет по патентным исследованием прилагается)и данных предыдущих разделов можно выделить основные тенденции развития вышеуказанных способов. На этой базе базе будут проводиться теоретические и дальнейшие теоретические эксперименты. План проведения экспериментов состоит: включают: -необходимо проверить возможность работы в условиях сложной помеховой обстановки и выраженной нестационарности анализируемых процессов, характерных для функциональных проб в медицинской практике и тренировочного процесса в спортивных приложениях; 52 -проверка возможности динамической оценки интегральных показателей, формируемых на основании совместного анализа одновременно регистрируемых двух или нескольких биологических сигналов, в том числе с учетом их взаимосвязи и зависимости отсчетов самих процессов, в т.ч. нелинейной составляющей; 4. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ И ТЕОРЕТИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ I ЭТАПА 4.1. Выбор набора интересующих показателей на основании литературных данных и результатов предварительного исследования Для поведения экспериментального сердечного ритма оценивания показателей использовались записи хаотического ритмограмм, полученные для ряда пациентов кафедры факультетской терапии ГМУ им. И.П. Павлова. Наряду с параметрами хаотичности регистрировались также пульсовая дисперсия и спектральная плотность мощности центрированных ритмограмм, значение которых для диагностики сердечно-сосудистых заболеваний общепризнано [16]. На основании анализа полученных результатов можно сделать следующие выводы. 1. Для всех рассмотренных данных, отличающихся различными значениями пульсовой дисперсии и типами СПМ, полученные значения нижней границы размерности Хаусдорфа D2 не превышают 4. Таким образом, размерность вложения аттрактора d 4 и при построении макромодели сердечного ритма можно ограничиться рассмотрением моделей 4 порядка. 2. Полученные оценки нижней границы энтропии Колмогорова K 2 для всех расмотренных данных положительны и ограничены, что подтверждает хаотический характер сердечного ритма. Величины оценок K 2 лежат в пределах от 0.5 до 1.5, что по-видимому, и определяет диапазон возможных для сердечного ритма значений. 53 3. Реализации, отличающиеся дисперсии и отсутствием малыми значениями высокочастотного всплеска пульсовой в спектре мощности, характеризуются, как правило, меньшими значениями K 2 . В то же время, наибольшие оценки K 2 , в основном, принадлежат данным с ярковыраженными спектральными составляющими в области верхних частот и большими значениями 2 . Подобный результат подтверждает предположения о том, что хаотичность сердечного ритма, как и его вариабельность, связаны с деятельностью парасимпатической нервной системы. Уменьшение хаотичности ритма, наряду с уменьшением вариабельности отражает снижение парасимпатического влияния и может в ряде случаев облегчить задачу диагностики сердечно-сосудистых заболеваний. Наряду с данной общей тенденцией, имеют место реализации, характеризующиеся весьма отличающимися оценками нижней границы энтропии Колмогорова при близких значениям пульсовой дисперсии и одинаковых типах СПМ. Подобный факт явно свидетельствует о большей, по сравнению с традиционно регистрируемыми параметрами, чувствительности показателей хаотического поведения к некоторым состояниям сердечнососудистой системы человека. В результате экспериментальных исследований хаотических свойств сердечного ритма установлено, что размерность вложения аттракторов не превышает 4. Таким образом, для получения визуального представления о форме и особенностях аттракторов сердечного ритма их необходимо рассматривать их в четырехмерном фазовом пространстве. На рис. 1 – 8 представлены аттракторы некоторых типичных центрированных ритмограмм. Поскольку при измерении ритмограммы мы получаем одномерный массив кардиоинтервалов, недостающие координаты формируются путем перераспределения имеющихся данных в соответствии с теоремой Такенса. При этом следует иметь в виду, что полученное 4 - мерное изображение не является «истинным» аттрактором сердечного ритма, поскольку для реальных измерений нам доступна лишь одна координата. Однако, несмотря на некорректность решаемой в данном случае обратной 54 задачи фрактальных множеств, полученное изображение вполне позволяет судить о метрических свойствах изучаемого процесса. Ввиду того, что при графическом представлении данных мы ограничены тремя возможными координатами, в качестве четвертого измерения выбран цвет, градации которого соответствуют определенным диапазонам значений четвертой координаты. Наличие ярковыраженной закономерности в распределении цветов точек аттракторов подтверждает необходимость их рассмотрения именно в четырехмерном пространстве. Для удобства сравнения все графики построены в одинаковом масштабе. На рис. 4.1 и 4.2 представлены файлы с малыми значениями пульсовой дисперсии и нижней границы энтропии Колмогорова. Как видно из рисунков, аттракторы этих ритмограмм вытянуты вдоль некоторой оси и характеризуются повышенной скученностью точек и малым объемом. fractal 3-d ZUBO fractal 3-d COROL 0.2 0.2 0.1 0.1 0 0 -0.1 -0.1 -0.2 0.2 -0.2 0.2 0.1 0.1 0.2 0.1 0 -0.1 -0.2 -0.1 -0.2 0 -0.1 0 -0.1 0.2 0.1 0 -0.2 -0.2 Рисунок 4.1. Аттрактор сердечного ритма. Рисунок 4.2. Аттрактор сердечного ритма. Файл данных COROL Файл данных ZUBO На рис. 4.3 и 4.4 представлены аттракторы файлов с большими значениями пульсовой дисперсии и нижней границы энтропии Колмогорова. Они отличаются наибольшим объемом и рассредоточенностью точек. 55 fractal 3-d SHELUDKO fractal 3-d BUB 0.2 0.2 0.1 0.1 0 0 -0.1 -0.1 -0.2 0.2 -0.2 0.2 0.1 0.1 0.2 0.2 0.1 0 -0.1 -0.2 -0.1 -0.2 0 -0.1 0 -0.1 0.1 0 -0.2 -0.2 Рисунок 4.3. Аттрактор сердечного ритма. Файл Рисунок 4.4. Аттрактор сердечного ритма. данных BUB Файл данных SHELUDKO fractal 3-d MARUGIN fractal 3-d VADIM1 0.2 0.2 0.1 0.1 0 0 -0.1 -0.1 -0.2 0.2 0.1 -0.2 0.2 0.2 0.1 0 0.1 -0.1 -0.2 0.1 0 0 -0.1 0.2 -0.2 0 -0.1 -0.1 -0.2 -0.2 Рисунок 4.5. Аттрактор сердечного ритма. Файл Рисунок 4.6. Аттрактор сердечного ритма. данных VADIM1 Файл данных MARUGIN Ритмограммы, аттракторы которых представлены на рис. 5, 6 и на рис. 7, 8 имеют близкие значения пульсовой дисперсии и весьма отличающиеся оценки нижней границы энтропии Колмогорова. Данные с большими оценками K 2 характеризуются большим разбросом точек аттрактора. 56 fractal 3-d ABR fractal 3-d ANS 0.2 0.2 0.1 0.1 0 0 -0.1 -0.1 -0.2 0.2 0.1 -0.2 0.2 0.2 0.1 0 0.1 0 -0.1 -0.2 0.2 0.1 0 -0.1 -0.2 0 -0.1 -0.1 -0.2 -0.2 Рисунок 4.7. Аттрактор сердечного ритма. Рисунок 4.8. Аттрактор сердечного ритма. Файл данных ABR Файл данных ANS В табл.1 представлены количественные характеристики аттракторов, изображенных на рис. 1 – 8, к которым относятся значения пульсовой дисперсии и нижней границы энтропии Колмогорова, величина объема эллипсоида, аппроксимирующего соответствующую трехмерную проекцию аттрактора, значения размаха и интерквантильного диапазона по каждой координате. Объем трехмерной проекции определен в соответствии с 4 выражением V abc , где a , b и c - длины полуосей эллипсоида. 3 57 Таблица 1 Количественные показатели аттракторов сердечного ритма Показатель Файл CORO L Файл ZUBO Файл BUB Файл SHELUDK O Файл VADIM 1 Файл MARUGI N Файл ABR Файл ANS Пульсовая дисперсия 2 0.0005 0.0005 0.003 7 0.008 0.004 0.003 0.001 0.001 Нижняя граница энтропии Колмогорова K 2 0.667 0.667 0.85 0.82 1.403 0.707 0.676 1.079 Объем трехмерной проекции 0.0009 8 0.0003 2 0.014 4 0.0443 0.0251 0.0117 0.0028 0.001 4 Размах по 1 координате 0.1044 0.0871 0.300 0 0.4715 0.3587 0.2859 0.1839 0.120 5 Размах по 2 координате 0.1020 0.0854 0.308 8 0.4656 0.3483 0.2851 0.1979 0.136 7 Размах по 3 координате 0.1762 0.0815 0.297 7 0.3855 0.3844 0.2753 0.1502 0.161 3 Размах по 4 координате 0.0965 0.0896 0.277 0 0.3871 0.5345 0.2779 0.0658 0.152 1 Интерквантильный диапазон по 1 координате 0.0341 0.0217 0.069 3 0.0928 0.0689 0.0704 0.0414 0.031 3 Интерквантильный диапазон по 2 координате 0.0363 0.0235 0.078 3 0.1302 0.0762 0.0687 0.0393 0.032 3 Интерквантильный диапазон по 3 координате 0.0353 0.0248 0.074 3 0.1176 0.0796 0.0725 0.0516 0.051 7 Интерквантильный диапазон по 4 координате 0.0316 0.0240 0.083 7 0.1376 0.0757 0.0658 0.0352 0.039 6 58 Дополнительные показатели хаотического поведения сердечного ритма На основании предварительных исследований можно утверждать, что представление сердечного ритма хаотическим детерминированным процессом, порожденным нелинейной динамической системой (сердцем как генератором ритма), является вполне обоснованным. Нижние границы размерности Хаусдорфа и энтропии Колмогорова являются основополагающими характеристиками аттрактора нелинейной динамической системы. Однако в дополнение к данным характеристикам информативных предлагается показателей, сформировать позволяющих набор оценить дополнительных степень выраженности хаотического поведения сердечного ритма. Регистрация таких показателей позволяет расширить диагностические возможности программно-аппаратных средств изучения сердечного ритма. Основным проявлением хаотичности процесса является разбегание близких вначале траекторий на аттракторе. Следовательно, одной из важнейших характеристик динамической системы, проявляющей хаотическое поведение, является скорость разбегания, характеризуемая старшим показателем Ляпунова . Критерием наличия хаотического поведения является выполнение условия 0. Пусть смена состояний динамической системы происходит под воздействием отображения X n 1 f ( X n ) . экспоненциального увеличения Показатель Ляпунова характеризует расстояния между первоначально N итераций exp N X 0 траекториями (рис.9). f N X 0 X0 X0 f N X 0 Рисунок 4.9 По определению, f N X 0 f N X 0 1 1 df N X 0 X 0 lim lim ln lim ln . dX 0 N 0 N N N 59 скорость близкими При этом exp X 0 имеет смысл коэффициента растяжения и показывает, во сколько раз в среднем увеличивается за одну итерацию расстояние между очень близкими точками. Вместе с тем показатель Ляпунова определяет и среднюю потерю информации о состоянии системы за одну итерацию. Для одномерных отображений значения энтропии Колмогорова K и старшего показателя Ляпунова совпадают. Для систем большей размерности K является мерой средней деформации ячейки в фазовом пространстве и равна сумме положительных показателей Ляпунова. В том случае, если исследователь имеет возможность получения семейства траекторий, находящихся в некоторый начальный момент времени на малом расстоянии друг от друга ( 0 ), старший показатель Ляпунова может быть найден на основании измерения расстояний между данной траекторией и остальными на каждом шаге итераций с последующим усреднением по ансамблю траекторий. Очевидно, что для аттракторов, занимающих ограниченную область пространства, расстояние между траекториями может увеличиваться лишь до некоторого значения, определяемого размерами аттрактора. Поэтому для оценивания используется лишь несколько первых итераций. При исследовании хаотического поведения биологических процессов, в частности сердечного ритма, получение более, чем одной траектории измеряемого процесса в принципе невозможно. Кроме того, на практике доступна для измерений, как правило, лишь одна компонента многомерного процесса. В том случае, если размерность вложения аттрактора превышает единицу, возникает необходимость восстановления свойств многомерного процесса по его проекции. Данная задача относится к классу некорректных и в общем случае не имеет решений. Восстановление отдельных свойств изучаемого процесса возможно лишь при определенных условиях и полученные результаты могут иметь достаточно большую погрешность. Алгоритмы оценивания старшего показателя Ляпунова по одной реализации исследуемого процесса основаны на использовании того факта, что с течением времени расстояние между двумя траекториями увеличивается со скоростью, определяемой . Зафиксируем один отсчет x(t ) из наблюдаемой реализации x . Все 60 отсчеты данной реализации x(i) , для которых выполняется условие x(t ) x(i) , будем считать началами - близких траекторий. В некоторых публикациях такие траектории называются соседними или - соседними траекториями. Исходную и соседние траектории сформируем путем последовательной записи отсчетов, начиная с t и i соответственно. Расстояние между данной и соседней траекториями через интервал времени после начала сравнения определяется выражением dist ( x(t ), x(i); ) x(t ) x(i ) . (4) Рис. 10 иллюстрирует характер изменения расстояний между близкими в начальный момент времени =0 траекториями при увеличении для треугольного отображения xn 1 0.75 (1 2 0.5 xn ) при 0.02 . 0.75 0.7 0.65 0.6 0.55 0.5 0.45 0.4 0.35 0 2 4 6 8 10 12 14 tau Рисунок 4.10 Расстояние между соседними траекториями флуктуирует вдоль траектории, поэтому для получения устойчивой оценки старшего показателя Ляпунова необходимо произвести усреднение расстояния (4) по всем - соседним траекториям, а затем по всем отсчетам x(t ) исследуемого временного ряда. Таким образом, следует вычислить статистику 1 N 1 N t , S () ln dist ( x ( t ), x ( i ); ) N t 1 N t i 1 (5) где N t - число траекторий, являющихся - близкими по отношению к траектории, начинающейся с точки x(t ) ; N - общее число точек временного ряда. При вычислении статистики (5) необходимо учитывать следующие теоретические положения, вступающие в силу, если размерность вложения 61 аттрактора не соответствует размерности пространства наблюдения (как правило, равной единице). В этом случае расстояние (4), представляет собой длину проекции истинного вектора разности между векторами траекторий на пространство наблюдений в фиксированный момент времени. Тогда можно полагать, что длина проекции есть длина вектора разности, модулированная функцией cos , где представляет собой угол между собственным вектором, соответствующим старшему показателю Ляпунова, и локальным направлением подпространства, в котором осуществляются наблюдения: dist ( x(t ), x(i ); ) i, cos t , где i , представляет собой вектор расстояний в истинном фазовом пространстве. Усредняя вектор расстояний по всем траекториям, близким к данной траектории x(t ) , получим 1 Nt ln (dist ( x(t ), x(i ); )) ln i , cost N i t 1 1 Nt = ln i, 1e t cos t N t i 1 t ln i, 1 ln cost , где горизонтальная черта означает операцию усреднения. Тогда крутизна кривой S () на линейном участке определяется выражением ln (dist ( x(t ), x(i); )) ln (dist ( x(t ), x(i); 1)) . В соответствии с изложенными выше теоретическими заключениями, оценивание производится в предположении, что угол принимает близкие значения для всех траекторий, - соседних к данной траектории. Если структура аттрактора наблюдаемого процесса не соответствует данному предположению, оценивание становится весьма проблематичным. Точность получаемой описанным выше способом оценки зависит от многих факторов. В первую очередь, при оценивании старшего показателя Ляпунова необходим обоснованный выбор границы близости траекторий в начальный момент времени. Как данные литературного обзора, так и собственные исследования, проведенные средствами компьютерного моделирования, показывают, что оптимальный выбор должен определяться, с одной стороны, размерами 62 аттрактора исследуемого процесса, а с другой стороны – объемом выборочных данных. По определению, старший показатель Ляпунова должен оцениваться при малых значениях 0 . Однако уменьшение при неизменном объеме выборочных данных приводит к уменьшению числа соседних траекторий, а затем и к уменьшению числа точек, имеющих - соседей. Статистика (5) приводит к получению точных оценок лишь в том случае, если практически все точки исходного временного ряда имеют - соседей, и число соседних траекторий для каждой точки достаточно велико. Поэтому для увеличения точности оценки старшего показателя Ляпунова целесообразно, если это возможно, увеличивать длину исследуемого временного ряда и уменьшать величину , контролируя число точек, имеющих соседние траектории и количество этих траекторий. С целью учета несовпадения размерностей вложения аттрактора и пространства наблюдений в литературе предлагается при определении - соседних траекторий расстояние между началами траекторий определять на основании данного отсчета наблюдаемого процесса и m предыдущих отсчетов, где m 1 d ( d - размерность вложения аттрактора). Собственные исследования подтверждают целесообразность данного подхода. Также установлено, что имитация увеличения размерности фазового пространства путем перераспределения данных по теореме Такенса приводит к улучшению точности оценивания старшего показателя Ляпунова. Однако в связи с тем, что данная операция приводит к уменьшению длительности измеренной последовательности отсчетов в d раз, исходная длина Экспериментальные последовательности исследования, должна проведенные быть средствами весьма велика. компьютерного моделирования на примере известных отображений, показывают, что при d =4, что соответствует размерности вложения аттракторов сердечного ритма, для достижения высокой точности оценок последовательность данных должна содержать не менее 8000 отсчетов. На рис. 11 представлены зависимости, необходимые для вычисления , для одной из ритмограмм пациентов кафедры факультетской терапии ГМУ им. акад. И.П. Павлова. Рис. 11,а иллюстрирует разбегание - соседниx траекторий, в момент времени t находившихся на расстоянии 0.02 друг от друга, при 63 увеличении . На рис. 11,б представлена зависимость статистики (5) от величины временного сдвига вдоль траекторий . Оценивание старшего показателя Ляпунова для данной ритмограммы проводилось по 20 траекториям, имеющим не менее 15 - соседей. S(tau) 0.8 -3 -3.1 -3.2 0.75 -3.3 -3.4 -3.5 0.7 -3.6 -3.7 -3.8 0.65 -3.9 0 2 4 6 8 10 12 -4 0 14 2 4 6 8 tau 10 12 14 tau а) б) Рисунок 4.11 Экспериментальные исследования реальных ритмограмм позволили сделать следующие выводы. Оценивание старшего показателя Ляпунова по ритмограмме, содержащей 512 отсчетов, возможно лишь в том случае, если аттрактор сердечного ритма характеризуется большой плотностью и малым значением нижней границы размерности Хаусдорфа (менее трех). В противном случае для оценивания требуется регистрация ритмограммы существенно большей длительности. При размерности вложения аттрактора d 4 , рекомендуемая длительность ритмограммы составляет 10000 отсчетов, что может быть реализовано в рамках систем суточного мониторинга. В том же случае, если особенности аттрактора не позволяют получить устойчивую оценку , и увеличение объема выборочных данных невозможно в силу каких-либо ограничений, в качестве оценки старшего показателя Ляпунова сверху предлагается использовать оценку нижней границы энтропии Колмогорова K 2 . Характерный вид и ориентация аттракторов сердечного ритма обусловливают целесообразность применения метода главных компонент для их исследования. Метод главных компонент позволяет перейти к набору ортогональных переменных и, в ряде случаев, снизить размерность пространства данных. 64 Согласно теореме Такенса, для рассмотрения аттрактора в четырехмерном пространстве перераспределим отсчеты измеренной последовательности кардиоинтервалов, сформировав четыре одномерных массива. Оформим данные массивы в виде матрицы Z , имеющей четыре столбца z1, z 2 , z 3 , z 4 , каждый из которых содержит отсчеты, соответствующие одной координате. Тогда матрица Z' Z будет оценкой корреляционной матрицы. Собственные числа (характеристические корни) корреляционной матрицы представляют собой r решений 1 , 2 ,..., r характеристического уравнения Z' Z I 0 , где I - единичная матрица. Сумма собственных чисел равна полной дисперсии исходных данных r . С каждым собственным числом j связан собственный вектор γ j , который удовлетворяет системе однородных уравнений Z'Z j I γ j 0 . Решения γ j 1 j , 2 j ,..., rj ' выбираются из бесконечного множества “пропорциональных” решений, соответствующих каждому j , таким образом, чтобы соблюдалось условие γ 'j γ j 1 . При этом каждый собственный вектор будет иметь единичную норму. Если все собственные числа различны, что как правило имеет место при обработке реальных данных, то собственные векторы будут попарно ортогональными. Векторы γ j используются для того, чтобы перейти от переменных Z к главным компонентам W согласно выражению w j 1 j z1 2 j z 2 ... rj z r . Сумма квадратов элементов каждого вектора w j , принадлежащего матрице главных компонент W , равна соответствующему собственному числу j . Таким образом, каждой главной компоненте wj соответствует величина j , представляющая собой часть полной дисперсии переменных. Переменная w j , соответствующая наибольшему собственному числу j , называется первой главной компонентой. Она “объясняет” наибольшую часть вариации в наборе исходных 65 данных. Последующие главные компоненты “объясняют” все меньшие и меньшие доли вариации. Иногда на практике для представления данных используют не все главные компоненты, а лишь те, которые подчиняются некоторым ограничениям. Так, например, в работе [21], рекомендуется вычислять компоненты до тех пор, пока они не “объяснят” некоторый заранее назначенный процент суммарной дисперсии. Применительно к анализу сердечного ритма переход к главным компонентам представляется целесообразным лишь в том случае, если таким образом удается уменьшить число рассматриваемых переменных, что в свою очередь позволит уменьшить порядок динамической модели сердечного ритма. В остальных же случаях диагностический интерес представляет непосредственно набор собственных чисел корреляционных матриц изучаемых ритмограмм (абсолютные их значения и соотношение между ними). На рис. 12 – 19 представлены спектры корреляционных матриц, соответствующие рассмотренным выше аттракторам сердечного ритма. Рисунки сопровождаются указанием величин собственных чисел и процента суммарной дисперсии, “объясняемой” соответствующей главной компонентой. На основании проведенных экспериментальных исследований можно сделать следующие выводы. Для данных, соответствующих пациентам с наиболее тяжелым состоянием сердечно-сосудистой системы, характерно преобладающее влияние первой главной компоненты, объясняющей более 90% суммарной дисперсии (рис. 12, 13). Можно предположить, что увеличение значимости второй (рис. 14, 18), а затем и третьей главной компоненты (рис. 16, 17, 19) может служить признаком улучшения здоровья пациента, что подтверждается другими методами исследования (спектральный анализ, оценки энтропии Колмогорова и т.д.). Чем выше уровень здоровья индивидуума, тем более равномерно распределена суммарная дисперсия между главными компонентами (рис. 15). Для подавляющего большинства проанализированных данных последняя главная компонента “объясняет” весьма малую (менее 3 %) часть суммарной дисперсии. Для таких реализаций возможен переход к анализу трех первых главных 66 компонент, что позволит уменьшить порядок изучаемой модели сердечного ритма с 4 до 3. 1 2 3 4 СОБ СТ В . Ч ИСЛ А COROL 4 3.5 3 2.5 0.0302 0.75 % 0.1029 2.57 % 0.2378 5.94 % 3.6292 90.72 % 2 1.5 1 0.5 0 1 2 3 4 Рисунок 4.12. Собственные числа корреляционной матрицы. Файл данных COROL 1 2 3 4 СОБ СТ В . Ч ИСЛ А ZUBO 4 3.5 3 2.5 0.0217 0.54 % 0.0573 1.43 % 0.2244 5.61 % 3.6967 92.42 % 2 1.5 1 0.5 0 1 2 3 4 Рисунок 4.13. Собственные числа корреляционной матрицы. Файл данных ZUBO СОБСТВ. ЧИСЛА ВUB 1 2 3 4 3 2.5 2 0.0392 0.98 % 0.1882 4.71 % 0.7737 19.34 % 2.9987 74.97 % 1.5 1 0.5 0 1 2 3 4 Рисунок 4.14. Собственные числа корреляционной матрицы. 67 Файл данных BUB СОБСТВ. ЧИСЛА SHELUDKO 1 2 3 4 2 1.5 0.3052 32.63 % 0.6752 16.88 % 1.9077 47.69 % 0.1119 2.79 % 1 0.5 0 1 2 3 4 Рисунок 4.15. Собственные числа корреляционной матрицы. Файл данных SHELUDKO СОБСТВ. ЧИСЛА VADIM1 1 2 3 4 3.5 3 2.5 2 0.0761 1.9 % 0.1989 4.97 % 0.5110 12.78 % 3.2139 80.35 % 1.5 1 0.5 0 1 2 3 4 Рисунок 4.16. Собственные числа корреляционной матрицы. Файл данных VADIM1 СОБСТВ. ЧИСЛА MARUGIN 1 2 3 4 3.5 3 2.5 2 0.0780 1.95 % 0.1775 4.44 % 0.3651 9.13 % 3.3794 84.48 % 1.5 1 0.5 0 1 2 3 4 Рисунок 4.17. Собственные числа корреляционной матрицы. Файл данных MARUGIN 68 СОБСТВ. ЧИСЛА ABR 1 2 3 4 3 2.5 2 0.1718 1.95 % 0.3031 4.44 % 0.5930 9.13 % 2.9321 84.48 % 1.5 1 0.5 0 1 2 3 4 Рисунок 4.18. Собственные числа корреляционной матрицы. Файл данных ABR СОБСТВ. ЧИСЛА ANS 1 2 3 4 2.5 2 1.5 0.0825 2.06 % 0.4820 12.05 % 1.0895 27.24 % 2.3459 58.65 % 1 0.5 0 1 2 3 4 Рисунок 4.19. Собственные числа корреляционной матрицы. Файл данных ANS По данным литературного обзора представляется целесообразным использование для описания процессов, проявляющих хаотическое поведение, показателей Херста и Гельдера [24-29]. Методы фрактального анализа позволили выявить долговременные корреляции в последовательностях времен жизни ионных каналов разных типов. Установлено, что показатель Херста последовательностей времен жизни ионных каналов может меняться во времени, что предполагает их мультифрактальный характер [30]. Выявлено наличие устойчивых фрактальных паттернов активности нейронов коры головного мозга с функцией долговременной памяти, проанализированы последовательности потенциалов действия нейронов из зрительной системы млекопитающих, обнаружен фрактальный характер активности слуховых нервов. Проводятся исследования фрактальности осцилляций артериального давления [31-33]. Установлено, что нейроны человеческого мозга 69 обладают устойчивыми фрактальными свойствами, свидетельствующими о нелинейной неравновесной динамике процессов в нейронах. Нарушение или модификация долговременных корреляций в электрической активности нейронов может свидетельствовать о нарушении функций центральной нервной системы. Показано, что в норме сердечный ритм обладает мультифрактальными свойствами, тогда как при нарушениях сердечной функции мультифрактальность теряется [3440]. Литературные источники предлагают отслеживать изменение типа корреляционной структуры нестационарного временного ряда, в качестве которого могут, в частности, рассматриваться ритмограммы. При этом предлагается понятие регулярности связать с определением того, присутствуют ли в процессе долгосрочные либо краткосрочные эффекты, другими словами, обладает процесс длинной или короткой памятью, а сингулярность временного ряда определять как изменение типа корреляционной структуры, сводящееся к изменению фрактальной экспоненты. Известно, что данное определение сингулярностей временного ряда включает в себя как точки сингулярностей в смысле Гельдера-Липшица, так и стационарных мер, при этом фрактальный подход позволяет объединить эти две парадигмы. Тогда для нахождения точек сингулярности можно использовать R/Sанализ — непараметрическую статистическую методологию, предназначенную для разделения случайных и неслучайных (хаотических) временных рядов, определения устойчивости трендов, обнаружения циклов и определения их периода. Он был разработан для обеспечения возможности разделения долгосрочных эффектов и фрактального броуновского движения в структуре временного ряда. Долгосрочными эффектами, или длинной памятью, называют корреляционную структуру временных рядов, имеющих большую протяженность. Если ряд обладает длинной памятью, то он имеет устойчивые временные зависимости между парами наблюдений. Для таких рядов обычно характерно наличие устойчивых, но непериодических циклических фигур. Поэтому процессы с длинной памятью характеризуют, как имеющие фрактальную размерность. Так как R/S-анализ не делает допущений об основном частотном распределении, он может показать некоторую устойчивость (или неустойчивость) тренда случайного процесса. 70 Отметим, что устойчивость характеризуется наличием долгосрочных эффектов. R/Sанализ предполагает масштабную инвариантность некоторых статистик (моментных функций) временного ряда, причем выполняется соотношение: (R/S)n = СnH, (6) где n — размер выборки, Н — показатель, определяющий длинную или короткую память (показатель Херста), R — изменение вариации выборки, S — эмпирическая дисперсия, С — некоторая константа. Проведенные Херстом эксперименты с моделированием случайных рядов данных показали, что для выборки нормально распределенной случайной величины Н = 0.5. Смоделированная Херстом последовательность асимптотически стремится к одномерному броуновскому движению с длиной шага, распределенной по Гауссу. Следует учесть, однако, что равенство Н = 0.5 может отвечать независимому процессу, не обязательно имеющему распределение Гаусса, так как R/S анализ является непараметрическим и не требует какой-либо определенной функции распределения. Случай Н (0.5,1] предполагает процесс с долгосрочными эффектами, характеризующийся существенной зависимостью от начальных условий. При Н [0, 0.5) процесс обладает короткой памятью (краткосрочные эффекты) и представляет собой хаос. Если предполагается, что временной ряд нестационарен, но имеет стационарные приращения, то целесообразно применение R/S анализа, и из (6) следует, что для фиксированного n0 (R / S)n0 const для различных сегментов временного ряда длиной n0, причем эта константа зависит от n0. Процесс, который стремится вернуться в исходную точку, является антиперсистентным (в терминах броуновского движения). При этом увеличение некоторой переменной в прошлом приведет к ее уменьшению в будущем и наоборот, уменьшение в прошлом вызывает увеличение переменной в будущем. Для персистентного процесса характерна обратная картина, при которой любая закономерность стремится к развитию. Если некоторая переменная увеличивалась в прошлом, то, наиболее вероятно, что и в будущем она будет возрастать. Показатель Херста (6) можно определить как локальную характеристику 71 f ( x l ) f ( x) Cl h( x) , (7) где h(x) соответствует локальному показателю Херста. Этот показатель определяет регулярность поведения функции в точке х; чем он ближе к нулю, тем менее регулярна функция и тем более она сингулярна. Спектр локальных показателей Херста, называемый также спектром мультифрактальности, определяется выражением: f (h) DH x, h( x) h . Локальный показатель Херста, определяемый в соответствии с (7), называют также показателем Гельдера. По более строгому определению, показателем Гельдера функции f(x) в точке x0 называется максимальное h такое, что существует константа С и полином степени п Pn (x) такие, что f ( x) Px x0 C x x0 . h Если h x0 n, n 1 , то f(x) п, но не п + 1 раз дифференцируема в точке x0 . Полином Pn (x) соответствует ряду Тейлора для f(x) в окрестности x0 . Для первообразной от f(x) показатель Гельдера h p h 1 , и в большинстве случаев h p h 1 . Аналогично, для производной от f(x) показатель Гельдера h p h 1 . Одной из важных характеристик физиологических ритмов как фрактальных процессов является их долговременная зависимость. Классическим признаком присутствия ДВЗ в стационарном случайном процессе S t является бесконечное характеристическое время корреляции TК, при котором интеграл от автокорреляционной функции(АКФ) T 1 S t S S t S dt T T 0 C lim , где S – среднее значение процесса, t Tt К C 0 t расходится [7]. Для широкого класса фрактальных ДВЗ – процессов применяется степенная аппроксимация АКФ 72 C ~ , где - параметр, определяющий скорость затухания АКФ. При этом в качестве основной характеристики долговременной зависимости для таких процессов используется показатель Хёрста H, взаимно однозначно связанный с параметром выражением H 1 2 [41]. Для оценки показателя Херста ДВЗ-процесса используется несколько различных методик, среди которых одной из наиболее распространенных является флуктуационный анализ (Fluctuation analysis – FA) [42]. При анализе долговременных реализаций реальных процессов, в том числе наблюдаемых в ТКС, условие стационарности часто не выполняется. Например, при анализе трафика имеет место выраженный суточный тренд, снижение активности пользователей в нерабочие дни, сезонная зависимость и т. п. Для анализа подобных процессов были предложены модификации флуктуационного анализа, допускающие присутствие некоторых видов нестационарностей в изучаемом процессе. Прежде всего, следует отметить метод флуктуационного анализа с исключением тренда (Detrended fluctuation analysis – DFA) [42], [43]. Для упрощения анализа на ЭВМ перейдем от рассмотрения случайного процесса S t к рассмотрению дискретного временного ряда Si . При применении дискретного варианта метода DFA 1 на первом этапе вычисляется профиль k (кумулятивная сумма) элементов анализируемого временного ряда Si : Yk Si S i1 , который затем подразделяется на Ns N s сегментов равной длительности, состоящих из s отсчетов каждый ( – оператор взятия целой части). Для решения проблемы некратности длины записи и размера окна часто используется аппроксимация в два прохода, выполняемых в разных направлениях, начиная с первого и с последнего отсчетов соответственно. Таким образом, удается использовать все данные временного ряда. 1 Метод DFA также может быть обобщен на случай анализа функций непрерывного времени. 73 На следующем этапе из данных удаляется тренд за счет вычисления Yk , P2 Yk , P1 P2 P1 Yk Yk 0 s 2s 3s k 4s 0 s 2s 3s а 4s k б Рисунок 4.20 полиномиальной аппроксимации P k временного фрагмента процесса Si в каждом из окон ( указывает номер окна), после чего вычисляется флуктуационная функция как отклонение значений процесса от аппроксимирующего полинома для различных размеров окна s: s 2 1 F s , v Y vs 1 k P k v s k 1 2 . Порядок аппроксимирующего полинома определяет порядок метода, например, метод DFA0 предполагает вычитание только постоянного значения, DFA1 – линейного тренда (рис. 1, а), DFA2 – квадратичного тренда (рис. 1, б), и т. д. Результирующая флуктуационная функция вычисляется путем усреднения по всем окнам ν: 1 2 2 N 1 s 2 F s Fs ,v 2 N s 1 v . H Для фрактального ДВЗ-процесса Fs ~ s . Некоррелированному процессу соответствует H 0.5 , область 0H0.5 соответствует отрицательной корреляции, а область 0.5H1 – положительной. При этом можно показать, что для процесса со степенным затуханием АКФ для показателя Херста выполняется соотношение s ss ; m in: m in H 0 .5 ; c o n s t . Напротив, для КВЗ-процессов s : ss ;H 0 . 5 m a x m a x . Для характеристик КВЗ и ДВЗ в терминах моментов более высоких порядков, а также дробных моментов в работе [44] было предложено обобщение DFA – метод 74 MF-DFA (Multifractal Detrended Fluctuation Analysis), в рамках которого вычисляется семейство флуктуационных функций порядков q 1 q 2 N q 2 1 s 2 F s F v , s q 2 N s . v 1 s ss ; m in: m in Аналогично для фрактального ДВЗ-процесса можно записать Hq F qs~s , где H q называют обобщенным показателем Херста для случайного c o n s t, называют монофрактальным, qH процесса Si . Процесс, для которого H при наличии зависимости H от момента q процесс называют мультифрактальным. 4.2. Выбор тактики использования информации о долговременной и кратковременной предыстории анализируемых физиологических показателей. Рассмотрим более подробно прогнозируемость временных рядов, полученных при помощи моно- и мультифрактальных моделей. Рассмотрим в качестве примера шесть вариантов реализаций динамических рядов: три для монофрактального и три для мультифрактального случаев. На рис. 25 приведены флуктуационные функции Fq s рассмотренных рядов (s – масштабный коэффициент). Для фрактальных процессов в широком диапазоне значений аргумента Fq s ~ s h q , где h q – обобщенный показатель Хёрста порядка q. При этом основной показатель Хёрста H h 2 , характеризующий линейную связь между отсчетами динамического ряда, для стационарных фрактальных динамических рядов связан с автокорреляционной функцией ряда соотношением R ~ , 2 2H [41]. Т.к. согласно приведенному соотношению, для некоррелированной последовательности H 0.5 , для наглядности на рис. 25 флуктуационные функции приведены в нормированном виде Fq s s , чтобы некоррелированной последовательности соответствовала горизонтальная линия. Показатель Хёрста для монофрактальных динамических рядов составлял H 0.6 , 0.8 и 0.98 (рис. 25, а–в соответственно). Мультифрактальные динамические ряды представлены тремя примерами. Для первого ряда показатель Хёрста 75 F s F h 2 0.6 100 s 100 10 q 1 10 5 2 s h 2 0.98 100 q 1 2 5 1 1 0.1 0.1 0.1 102 104 0.01 1 s 102 а s 104 0.01 1 s F s F h 2 0.8 q 1 10 5 0.1 102 104 s s 104 s h 2 0.98 2 q 1 2 10 5 5 2 0.01 1 102 100 q 1 5 в 100 100 1 2 б h 2 0.5 10 q 1 10 1 0.01 1 F F h 2 0.8 104 1 1 0.1 0.1 0.01 1 s 102 г 104 0.01 1 s д 102 е Рисунок 4.21 составлял H 0.5 , что характерно для отсутствия линейной составляющей связи между отсчетами динамического ряда. При этом зависимость носит чисто нелинейный характер (рис. 25, г). Другие два примера соответствуют значениям H 0.8 и 0.98 (см. рис. 25, д, е соответственно). Для прогнозирования выбросов динамического ряда свыше некоторого заранее заданного значения Q важно распределение значений временных интервалов между отдельными событиями, характеризуемое обычно плотностью вероятности интервалов PQ t . Вид этого распределения варьируется от экспоненциального для случая независимых отсчетов (когда выбросы формируют Пуассоновский поток) и растянутого экспоненциального для монофрактальных динамических рядов до степенного для мультифрактальных динамических рядов. Полученные плотности распределения вероятностей PQ t для синтезированных динамических рядов приведены на рис. 262. Основная характеристика при прогнозировании – оценка вероятности WQ t , t одно2 или многократного превышения значением случайного процесса В целях сравнения зависимостей для различных рядов на рис. 2 выполнена нормировка осей абсцисс и ординат на среднее значение интервала между превышениями порога RQ . 76 фиксированного порога Q в течение интервала t начиная с текущего момента, в этом случае также выражается через плотность распределения интервалов PQ t между превышениями порога Q: t t PQ r dr WQ t , t t PQ r dr CQ t t CQ t PQ t t 1 CQ t 1 CQ t , t где t – время, прошедшее с момента предыдущего превышения порога; CQ t t PQ r dr – функция распределения интервалов времени между превышениями порога. Аппроксимация правым выражением в выполняется при условии t RQ PQ 101 RQ PQ RQ 500 101 70 10 101 101 103 103 105 h 2 0.6 10 103 101 101 5 t RQ 70 101 103 105 RQ PQ 101 70 10 101 103 h 2 0.8 10 103 101 101 5 t RQ h 2 0.98 103 101 h 2 0.5 101 RQ PQ RQ 500 101 103 103 t RQ г h 2 0.8 105 103 101 t RQ 101 t RQ RQ 500 70 101 70 101 105 101 в 10 10 10 101 70 б RQ 500 101 RQ 500 101 10 а RQ PQ RQ PQ RQ 500 t и в 101 t RQ h 2 0.98 103 101 д е Рисунок 4.22 некоторых случаях позволяет получить аналитическое выражение для WQ t , t . Степенной характер также может быть показан аналитически для широкого класса мультифрактальных данных, синтезированных методом мультипликативного каскада [36], [37]. Поскольку указанные аппроксимации базируются на ряде 77 WQ t ,1 101 RQ 500 0.07 70 10 102 103 1 а WQ t ,1 10 t RQ 1.0 0.37 WQ t ,1 101 101 102 102 103 h 2 0.6 104 0.01 0.1 WQ t ,1 103 h 2 0.8 104 0.01 0.1 1 б WQ t ,1 10 t RQ 0.93 h 2 0.98 104 0.01 0.1 1 в WQ t ,1 101 101 101 102 102 102 103 103 h 2 0.5 104 0.01 0.1 1 10 t RQ 1 г 10 t RQ 0.85 103 h 2 0.8 104 0.01 0.1 0.85 10 t RQ h 2 0.98 104 0.01 0.1 1 д 10 t RQ е Рисунок 4.23 исходных приближений и могут не учитывать некоторые особенности, в частности, lim WQ t , t 0 ограничения WQ t, t 1 , t 0 , уточнение реального диапазона значений аргументов, в которых выполняются требуемые приближения, может быть осуществлено с помощью математического моделирования. Полученные таким образом результаты для t 1 приведены на рис. 27. Из рис. 27 видно, что для всех шести рассмотренных примеров удовлетворительное качество аппроксимации в широком диапазоне значений аргумента t может быть получено при использовании степенной зависимости WQ t ~ t , что подтверждает полученные ранее аналитические результаты. Кроме того следует отметить, что при одинаковых значениях показателя Хёрста h 2 , характеризующего линейную составляющую зависимости между отсчетами анализируемого динамического ряда, зависимость WQ t носит более выраженный характер для мультифрактальных данных, нежели для монофрактальных за исключением случая h 2 1 . Кроме того, для мультифрактальных данных, характеризующихся h 2 0.5 (т. е. некоррелированных) эта зависимость наиболее выражена среди всех рассмотренных случаев и в широком диапазоне значений 78 W t ~ 1 t аргумента t характеризуется выражением Q . Указанные обстоятельства свидетельствуют о значительном вкладе нелинейных составляющих долговременной зависимости отсчетов динамического ряда в распределение интервалов между моментами возникновения его выбросов и, следовательно, о возможности прогнозирования таких выбросов. Оценим прогнозируемость выбросов рассматриваемых динамических рядов, сравнив два подхода к прогнозированию, подробно рассмотренных выше. На рис. 28 приведены рабочие характеристики для трех рассмотренных случаев монофрактальных данных при трех значениях порогов Q , характеризуемых средними интервалами между выбросами основании информации только о RQ 10 , 70 и 500. При прогнозировании на кратковременных предикторах выбросов полученные результаты (на рис. 28 показаны сплошными линиями) для k 2, 3, 4 практически не различались. Это можно объяснить тем фактом, что в монофрактальных данных представлена только линейная зависимость между отсчетами, которая в полной мере отражена уже при значении k 2 . Результаты прогнозирования на основании зависимости WQ t приведены штрихпунктирной линией. Сравнение со штриховыми линиями, соответствующими динамическому ряду с независимыми отсчетами D , где прогнозирование невозможно, позволяет оценить влияние прогнозирования. Из рис. 28 видно, что, во-первых, с ростом показателя Хёрста h 2 значительно улучшаются возможности прогнозирования с использованием информации как о кратковременной, так и о долговременной зависимостях. Вовторых, для широкого диапазона значений вероятностей ложной тревоги значения правильного прогнозирования D , полученные при использовании информации о предикторах, значительно выше, чем аналогичные величины, полученные для прогнозирования на основании выражения WQ t , учитывающего долговременную зависимость. Таким образом, полученные результаты указывают, что в присутствии только линейной, хотя бы и долговременной зависимости, подход на основе распознавания кратковременных предикторов, и следовательно, использования 79 D D D 0.75 0.75 0.75 0.5 0.5 0.5 RQ 10 0.25 0 RQ 70 0.25 h 2 0.6 α h 2 0.6 α D 0 D 0.75 0.75 0.75 0.5 0.5 0.5 0.25 0.5 0.75 RQ 10 0.25 0.25 0.5 0.25 0.5 0.75 0 D RQ 70 0.25 h 2 0.8 0 D 0.75 α 0 D 0.25 0.5 0.75 α 0 D 0.5 0.5 0.5 RQ 10 RQ 70 0.25 h 2 0.98 0.5 0.75 0.5 α 0.25 0.5 0.75 0.25 0.5 0.75 α RQ 500 0.25 α α RQ 500 h 2 0.98 0 0.75 h 2 0.8 0.75 0.25 0.25 h 2 0.8 0.75 0 h 2 0.6 0.25 0.75 0.25 RQ 500 0.25 h 2 0.98 0 0.25 0.5 0.75 α Рисунок 4.24 только информации о кратковременной зависимости, является достаточным и даже предпочтительным. В-третьих, с ростом значения порога Q , эффективность прогнозирования увеличивается, что подтверждает данные о лучшем прогнозировании более выраженных выбросов. На рис. 29 приведены рабочие характеристики для трех рассмотренных случаев динамических рядов с мультифрактальными свойствами при трех значениях порогов Q . построение рис. 29 аналогично рис. 28. Из зависимостей на рис. 29 могут быть сделаны следующие выводы. Вопервых, эффективность прогнозирования динамических рядов с мультифрактальными свойствами гораздо выше, чем рядов с монофрактальными свойствами (см. рис. 4), что подчеркивает значимость нелинейной составляющей 80 зависимости между отсчетами. Во-вторых, полученные рабочие характеристики прогнозирования слабо зависят от основного показателя Хёрста h 2 , характеризующего линейную зависимость между отсчетами анализируемого динамического ряда. Это связано с тем, что, с одной стороны, при изменении параметров модели мультипликативного каскада зависимость между отсчетами частично перераспределяется между линейными и нелинейными составляющими, а с другой стороны, нелинейная составляющая зависимости является доминирующей при определении прогнозируемости. В-третьих, при равных значениях вероятности ложной тревоги достигаются примерно равные вероятности правильного прогнозирования D как при использовании информации о кратковременных предикторах, так и о долговременной зависимости. Результаты указывают на то, что для мультифрактальных данных наличие долговременной зависимости играет более важную роль, чем для монофрактальных. Несмотря на то, что при анализе динамических рядов с мультифрактальными свойствами оба использованных подхода имеют сопоставимую эффективность прогнозирования выбросов, в зависимости от условий решаемой задачи один из них может оказаться предпочтительным. В том случае, когда знание длительной предыстории динамического ряда невозможно или затруднено, однако известна математическая модель, динамику, которой на прогнозирования, упрощенно воспроизводящая его может быть предпочтительным произведено является кратковременную обучение прогнозирование алгоритма на основе кратковременных предикторов. Вместе с тем в ряде случаев прогнозирование с использованием долговременной зависимости на основе интервальных статистик может быть более предпочтительным, поскольку оно не требует ресурсоемкой процедуры обучения алгоритма и хранения базы данных предикторов и соответствующих им вероятностей превышения порога в следующие моменты времени. Для уточнения аналитического характера зависимости значений аргумента r RQ для параметров последовательность обладает m 0 , m 1 модели выраженной 81 , когда формируемая долговременной зависимостью ( h2 0,98 ), близкой к порогу нестационарности ( h2 1 ), однако слабой мультифрактальностью WQ t 1, t 0 ( hq h2 h2 ,q ).С учетом граничного условия можно получить удовлетворительное качество аппроксимации вида t t PQ r dr WQ t ; t x PQ r dr t Q 1t / RQ t / RQ 1 t / RQ , что подтверждается результатами численного моделирования на рис. 27. При этом поправочный показатель 0,15 . 82 Рисунок 4.25 Исходя из свойств долговременной зависимости, которые можно оценить независимо от интервальных статистик, например, при помощи методов флуктуационного анализа, рассмотренный случай отражает характер зависимости, присущий ряду основных динамически регистрируемых физиологических показателей (последовательности R-R интервалов, значений артериального давления, измеренных параметров отдельных элементов кардиокомплеса, и др.). На рис. 30 83 представлены эмпирические плотности вероятности распределения интервалов PQ r (верхняя строка). Кроме того, показаны условные плотностям вероятности PQ r r0 , где r0 – значение предыдущего интервала (средняя строка). Наконец, приведены результаты оценки среднего значения интервала RQ r0 , следующего за интервалом определенной длительности r0 (нижняя строка). Все эмпирические данные получены для записей R-R интервалов, полученных при суточном мониторинге здоровых людей, предоставленных каф. Факультетской терапии СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова. При этом для сравнения пунктирными линиями на рис. 30 приведены кривые, полученные для математической модели мультипликативного каскада. На рис. 31 приведены эмпирические зависимости для W t ; t (показаны отдельными символами) для тех же записей записей R-R интервалов в сопоставлении с результатами для последнего рассмотренного варианта параметров модели мультипликативного каскада m 0 , m 1 . Полученные результаты свидетельствуют о хорошем качестве аппроксимации эмпирических характеристик выражением для W t ; t . Кроме того, при эмпирической оценке возникает переоценка W t ; t для больших значений аргумента, связанная с недооценкой знаменателя в указанном выражении при замене интеграла суммой и ограничении конечным числом членов ряда. Аналогичный эффект может быть отмечен и на рис. 27, однако при больших значениях аргумента, что объясняется большей длительностью реализаций при математическом моделировании, нежели доступные записи R-R интервалов. Применение выражения (4) позволяет избежать данного эффекта. 84 Рисунок 4.26 85 На рис. 32 приведен фрагмент записи R-R интервалов с выбранным порогом Q, соответствующим среднему интервалу повторения RQ 70 . Ниже приведены оценки W t ; t для простейшего случая t 1 , а также оценки Pyn Q | yn,k , полученные с помощью классического метода распознавания предикторов. При этом база данных предикторов формировалась на основе анализа набора реализаций, полученных мультипликативным каскадом с теми же параметрами, а вероятности оценивались для k 2 предшествующих отсчетов, квантованных на l 1000 элементов каждый, т.е. в общей сложности 10 6 предикторов, для каждого из которых оценивалась вероятность превышения порога Q процессом в следующий момент времени. Рисунок 4.27 86 Рисунок 4.28 87 В дальнейшем для сравнительного анализа результатов прогнозирования полученные оценки вероятностей W t ; t и Pyn Q | yn,k сравниваются с порогом 0 QP 1 и строятся рабочие характеристики прогнозирования (ROCкривые). Для этого при каждом значении QP оценивались чувствительность Sens N11 / N10 N11 и специфичность Spec N 00 / N 00 N 01 , где N11 - общее число правильно спрогнозированных выбросов, N 00 - общее число правильно неспрогнозированных выбросов, N 01 - общее число ложных тревог и N10 - общее число пропусков.3 На рис. 33 использованием приведены как рабочие классического характеристики подхода на прогнозирования основе с кратковременных предикторов, так и предложенного метода на основе интервальных статистик. Оценка рабочих характеристик проводилась независимо на реализациях, сформированных с помощью мультипликативного каскада с теми же параметрами (независимо от обучающих реализаций), а также на реальных 10 записях R-R интервалов, полученных в ходе суточного мониторинга. При оценке рабочих характеристик прогнозирования на модели, в рамках распознавания предикторов, k 6 при фиксированном общем числе предикторов l 10 , использовались две комбинации параметров: k 2 , l 1000 и k 6 , l 10 . В результате было установлено, что повышение числа используемых отсчетов в полной мере компенсируется снижением разрешения квантования по уровням при фиксированном размере базы данных предикторов и, следовательно, не приводит к улучшению прогноза. В этой связи, при оценке рабочих характеристик прогнозирования для записей R-R интервалов, использовалась только первая комбинация параметров. Поскольку исходная информация о соответствии модели реальному физиологическому ритму была получена из результатов флуктуационного анализа, 3 Следует отметить, что для построения рабочей характеристики достаточно использовать произвольную ограниченную и монотонно убывающую фукнцию W t ; t , т.к. необходимая информация содержится во времени t, прошедшем после последнего выброса. Конкретные параметры в выражении (4) необходимы для прямой количественной оценки вероятности и могут быть использованы для выбора оптимального значения порога 88 QP . предоставляющего ограниченные характеристики случайного процесса, была предпринята попытка обучения метода распознавания предикторов (получения базы данных предикторов) из других 10 суточных записей R-R интервалов, полученных при мониторинге здоровых людей (обучающая выборка). В дополнение, производилась оценка интервальных статистик из той же обучающей выборки, и прогноз строился на основании прямого применения универсального выражения для WQ t . В результате анализа было установлено, что подход на основании соотношения WQ t во всех случаях не уступает, а при работе с реальными записями физиологического ритма при большем значении порога Q R 70 (соответствующего Q ), значительно превосходит показатели прогнозирования с использованием кратковременных предикторов, а также результаты, полученные при использовании эмпирических оценок из обучающей выборки записей R-R интервалов как для кратковременной, так и для долговременной зависимости. 4.3. Исследование методов обнаружения «расстройки» временных рядов с долговременной зависимостью и возможности их использования в задачах анализа физиологических сигналов. Различные модификации данного метода были исследованы на примере анализа записей сердечного ритма во время сна, предоставленных ФГУ «Федеральный научный центр сердца, крови и эндокринологии» Федерального Агентства по высокотехнологичной медицинской помощи. При рассмотрении описания метода PDFA [74,75] установлено, что рекомендованное в данной работе использование информации о флуктуациях в последнем (неполном) сегменте данных при использовании неперекрывающихся окон даже при длине записи, значительно превышающей длину одного сегмента, приводит к существенным ошибкам (регулярным колебаниям). Подобные ошибки легко объяснить переходом к иному размеру окна, по сравнению с фиксированным, использованным для остальных неперекрывающихся окон, что искажает статистику DFA. В связи с этим, от рассмотрения последнего (неполного) сегмента решено отказаться. 89 Исследована возможность двунаправленного применения метода PDFA, а также его модификации. В первую очередь, рассмотрена возможность использования моментов высоких, а также дробных порядков, по аналогии с методом MF-DFA. Показано, что PDFA в принципе работает для всех положительных значений q, при этом обладая более высокой чувствительностью при значениях моментов 2 < q < 5. На рис. 34 приведена иллюстрация применения метода MF-PDFA1 (т.е. с кусочнолинейной аппроксимацией профиля ритма), где тонкими прямоугольными линиями указаны переходы между различными фазами сна, для упрощения рисунка показаны только два состояния – «медленный» сон (нижнее положение) и «быстрый» сон / кратковременные пробуждения (верхнее положение). Рисунок 4.29 Кроме того, исследована возможность применения аппроксимации полиномами более высоких порядков (PDFA2, PDFA3, …). Показано, что наиболее чувствительной к локальным изменениями ритма является модификация с линейной аппроксимацией (см. рис. 35). На рис. 35 проиллюстрирован двунаправленный PDFA высоких порядков (q = 1). Тонкими прямоугольными линиями указаны 90 переходы между различными фазами сна, для упрощения рисунка показаны только два состояния – «медленный» сон (нижнее положение) и «быстрый» сон / кратковременные пробуждения (верхнее положение). Рисунок 4.30 Показано, что метод обладает высокой чувствительностью к изменениям сердечного ритма, в том числе происходящим при переходе из фазы более глубокого сна в фазу менее глубокого сна, к быстрой фазе сна, а также при пробуждении, что позволяет использовать данный метод для повышения временного разрешения в задачах классификации фаз сна на основе ритмограммы, за счет предварительного разбиения записи сердечного ритма на сегменты, границы которых определяются по превышению адаптивного порога вычисляемым отклонением от аппроксимирующего полинома первого порядка, с последующей классификацией каждого из сегментов за счет оценки показателя Хёрста на основе традиционного DFA. Установлено, что более низкая чувствительность при переходе в фазу более глубокого сна, ранее отмеченная в литературе [27], не связана с однонаправленностью алгоритма PDFA, а скорее, имеет физиологические причины, 91 в силу которых переходный процесс в сердечном ритме менее выражен, нежели при обратном переходе. В свете вышеизложенного, для проверки целесообразности эксплуатации двунаправленной модификации PDFA, предложено перейти к упрощенной модификации метода, связанной с оценкой среднего квадрата отклонения профиля (кумулятивной суммы) аппроксимирующего предложено процесса полинома. проводить анализ в заданном Для повышения в скользящем временном разрешающей окне с окне от способности перекрытием, при необходимости вплоть до минимизации шага до одного отсчета данных, а при ограниченных вычислительных ресурсах повышать разрешение в режиме допоиска точки расстройки. Подобный подход обладает свойством инвариантности к выбранному направлению вычисления статистики, в силу его симметрии, что позволяет снять вопрос о двунаправленности метода PDFA (с учетом исключения анализа неполного сегмента). При этом получаемые значения флуктуационных функций соответствуют первым разностям значений модифицированного PDFA. С терминологической точки зрения, для такой упрощенной модификации наименование PDFA скорее затрудняет понимание принципа, поскольку вычисление «прогрессивной» статистики не требуется. По результатам анализа записей сердечного ритма установлено, что данная модификация обладает высокими характеристиками обнаружения расстроек случайного процесса в виде изменения показателя Хёрста, характеризующего долговременную зависимость процесса, что соответствует, в частности, переходам между фазами сна. Иллюстрация применения упрощенного метода PDFA к анализу сердечного ритма в различных фазах сна приведена на рис. 36, где приведен фрагмент флуктуационного анализа записей сердечного ритма во время сна в скользящем окне: 1 – фазы сна (0 – пробуждение, 1, 2 – неглубокий сон, 3 – глубокий сон, 6 – «быстрый» сон), 2 – значения R-R интервалов, 3 – скользящее среднее значение R-R интервалов (в окне скользящем окне из 70 отсчетов с единичным шагом), 4 - скользящее стандартное отклонение R-R интервалов (в скользящем окне из 70 отсчетов с единичным шагом), 5 – флуктуации профиля 92 (кумулятивной суммы) R-R интервалов относительно линейной аппроксимации (в скользящем окне из 70 отсчетов с единичным шагом). Рисунок 4.31 Чувствительность примененного метода флуктуационного анализа, в среднем значительно превышающая таковую для более простых параметров (скользящее среднее, скользящее стандартное отклонение ритма), тем не менее, сильно зависит от характера переходного процесса и размера окна. На примере переходного процесса в сердечном ритме при изменении фазы сна, от более глубокого, к менее глубокому, показано, что при выборе размера окна в диапазоне от 30 до 70, в большинстве случаев обнаруживается два локальных максимума флуктуационной функции. Это связано, по всей видимости, со специфическим характером переходного процесса, включающего начальную реакцию на изменение состояния физиологической системы в виде учащения ритма (уменьшения R-R интервала), с последующим компенсаторным эффектом, приводящим к восстановлению частоты ритма, близкой к исходной. Флуктуационный анализ в скользящем окне позволяет раздельно обнаружить обе фазы этого переходного процесса. Для приведения реакции на переходный процесс к одиночному выбросу флуктуационной функции, 93 предложено использовать не одинарный, а двойной профиль исходной последовательности R-R интервалов, т.е., до начала анализа дважды проводить операцию вычисления кумулятивной суммы. Иллюстрация этого подхода приведена на рис. 37 для переходного процесса в сердечном ритме при переходе от более глубокой к менее глубокой фазе сна: а, б – случаи для одинарного и двойного вычисления кумулятивной суммы, в – только для одинарного вычисления кумулятивной суммы; 1 – переход фаз сна, 2 – значения R-R интервалов, 3 – флуктуационная функция для однократной кумулятивной суммы, 4 – флуктуационная функция для двукратной кумулятивной суммы. а) б) в) Рисунок 4.31 С другой стороны, подобный подход позволяет обнаруживать характерные переходные процессы именно для изменения фаз сна, представляющие собой исходную реакцию и компенсационный процесс при восстановлении параметров, формирующие два пика искомой статистики, отстоящие на 35-70 отсчетов ритма, что можно считать характерным признаком и применять в качестве дополнительного признака при обнаружении подобных изменений. 4.4. Выбор интересующих подходов дифференциальной диагностики для дальнейшего детализированного анализа и их предварительное исследование. Для преодоления некоторых из приведенных выше ограничений, были предложены две модификации методов временного анализа, позволяющих улучшить оценки АБР в условиях локальной нестационарности фрагментов R-R интервалов и АД, регистрируемых при проведении функциональных тестов [132,133]. 94 Первая из модификаций основана на искусственном формировании неубывающих последовательностей, состоящих из пар измерений артериального давления и RR-интервалов с согласованными изменениями АД и R-R интервалов (когда прирост АД сопровождается удлинением, а снижение укорочением R-R интервалов), предварительно отобранных из всего фрагмента записи АД и сердечного ритма, доступного для анализа. Подобная тактика позволяет получить при анализе барорефлекторных проявлений, возникающих в ответ на спонтанные изменения гемодинамики, эквивалентные модели длительных согласованных изменений АД и фармакологической R-R интервалов, активации, хотя возникающих и с несколько при принудительной меньшим значением коэффициента взаимной корреляции, задействовав при этом для анализа большее число измерений. Фильтрация аномальных ошибок при измерениях в этом случае может производиться, например, пороговыми методами, исключающими из анализа пары последовательных измерений, для которых разность значений АД и R-R интервалов выше заранее заданных пороговых значений, определяемых соответствующими физиологическими пределами. Вторая модификация связана с анализом кратковременной совместной динамики значений артериального давления и RR-интервалов с использованием их первых разностей. Для анализируемых фрагментов последовательных измерений RR интервалов и систолического АД формируются последовательности их первых разностей, из которых выбираются точки с согласованным поведением. Затем аналогично предыдущим случаям вычисляются регрессионные коэффициенты для первых разностей R-R интервалов относительно первых разностей систолического АД, отдельно для случаев увеличения и уменьшения АД. Подобный подход может быть особенно полезен при невозможности выбора фрагментов для анализа, которые хотя бы в первом приближении могут считаться стационарными. Фактически, взятие первых разностей является одним из простейших методов исключения тренда из данных. К недостаткам подобного подхода для исключения тренда следует отнести переход к иным единицам при взятии первых разностей, что ограничивает возможности сравнения абсолютных значений характеристик АБР с полученными иными методами. Кроме того, как и предыдущем случае, отсутствует 95 предварительная частотная фильтрация анализируемых сигналов, призванная не допустить смешение эффектов, вызванных барорефлекторными проявлениями и более быстрыми респираторной регуляторными модуляцией. механизмами, Аналогом связанными, частотной фильтрации например, в с первом приближении может служить пороговая фильтрация на уровне первых разностей, исключающая области медленных и быстрых изменений. Более детальный анализ совместной кратковременной динамики R-R интервалов и АД можно провести с использованием совместной плотности вероятности первых разностей указанных величин. При этом доминирующему влиянию барорефлекторных проявлений соответствуют фрагменты указанной функции в квадрантах, где наблюдаются согласованные изменения АД и R-R интервалов (прирост АД сопровождается удлинением, а снижение укорочением R-R интервалов). По нашему мнению, вид и некоторые числовые характеристики совместной плотности вероятности производных артериального давления и RRинтервалов могут выступать в качестве информативных показателей эффективности автономной регуляции, в том числе скоростей активации и деактивации спонтанного барорефлекса, а также иных механизмов кратковременной регуляции при анализе коротких фрагментов записей, произведенных в покое или при проведении функциональных тестов, не ставящих своей целью непосредственную провокацию артериального барорефлекса. 96 ЗАКЛЮЧЕНИЕ В первой главе были исследованы количественные показатели, позволяющие судить о наличии или отсутствии хаотического поведения физиологической системы и о степени хаотичности, являются характеристиками аттрактора этой системы. Традиционно на протяжении многих лет флуктуации сердечного ритма интерпретировались в концепции гомеостаза, согласно которой физиологические системы должны вести себя таким образом, чтобы уменьшать изменения и поддерживать постоянство внутренних функций. При этом любая физиологическая переменная, в том числе и частота сердечных сокращений, должна после возмущения возвращаться к величине, соответствующей состоянию устойчивого равновесия. В соответствии с концепцией гомеостаза, вариации сердечного ритма представляют собой отклик организма на изменения в окружающей среде, следовательно, можно предположить, что во время заболевания или в результате старения организму становится труднее поддерживать постоянный сердечный ритм и степень его вариаций возрастает. В этой связи нами были проведены предварительные исследования, позволившие предложить методы и алгоритмы для оценивания основных показателей хаотического поведения сердечного ритма, к числу которых отнесены размерность вложения аттрактора сердечного ритма, соответствующая порядку его динамической модели, нижние границы размерности Хаусдорфа и энтропии Колмогорова аттрактора, а также его старший показатель Ляпунова. На основании предварительного анализа коротких выборок ритмограмм, любезно предоставленных нам сотрудниками кафедры факультетской терапии СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова удалось установить, что в большинстве случаев показатели хаотического поведения дополняют диагностическую картину, получаемую методами спектрально-корреляционного анализа. Наряду с этим, выявлены реализации, характеризующиеся существенно отличающимися оценками показателей хаотичности при близких типах спектральной плотности мощности ритмограммы и сопоставимых значениях выборочной пульсовой дисперсии. Подобный факт явно свидетельствует о большей, по сравнению с традиционно 97 регистрируемыми параметрами, чувствительности показателей хаотического поведения к некоторым состояниям сердечно-сосудистой системы и подтверждает целесообразность проводимых в этом направлении исследований. Во второй главе были предложены методы и реализованы рабочие алгоритмы кратковременного прогнозирования на основании анализа кратковременной и долговременной зависимости физиологических ритмов. Для реализации алгоритмов прогнозирования были использованы модели случайных процессов на основе мультипликативного каскада, аппроксимирующие поведение физиологических процессов в части возникновения возможного выхода данных показателей за пределы фиксированных пороговых значений и появления предикторов таких выходов. Были рассмотрены три метода флуктуационного анализа, позволяющие оценивать свойства долговременной зависимости в физиологических процессах, на основании чего осуществлять подбор параметров математической модели, описывающей данный процесс (при необходимости, с учетом индивидуальных особенностей пациентов). Полученные долговременной результаты свидетельствуют зависимости, о обусловленной том, что информация медленными о контурами физиологической регуляции, не менее важна при прогнозировании выбросов физиологического процесса даже в кратковременной перспективе. Предложенный метод оценки вероятности выбросов является в целом более предпочтительным по сравнению с краткосрочным прогнозированием, в особенности для применения в носимых системах, т.к. не требует ресурсоемкой процедуры обучения алгоритма и хранения базы данных предикторов и соответствующих им вероятностей превышения порога в следующие моменты времени. Кроме того, полученное выражение для вероятности превышения порога позволяет обобщить полученные результаты на произвольные значения Интервала прогнозирования, таким образом, осуществляя более долгосрочный прогноз. Дальнейшее развитие предложенного подхода предполагает дополнение алгоритма долгосрочного прогнозирования информацией о предыдущих интервалах между ранее состоявшимися выбросами случайного процесса, а также синтеза и последующего анализа различных модификаций комбинированного подхода, предполагающего совместный учет 98 информации о долговременной и кратковременной динамике анализируемого процесса, в предположении, что извлекаемая при применении каждого из подходов информация является взаимно дополняющей. В третьей главе рассмотрены проблемы изменения свойств физиологических ритмов с позиции обнаружения «расстройки» статистических характеристик случайных процессов. К недостаткам классических алгоритмов обнаружения «расстройки» следует отнести в первую очередь тот факт, что они не учитывают присутствие факторов долговременной зависимости физиологических ритмов. Ряд известных алгоритмов обнаружения «расстройки» решают узкоспециализированные задачи, в частности ориентированные на обнаружение определенных видов аритмий. В настоящее время актуальной является задача разработки методов выявления более широкого класса изменений свойств физиологических ритмов, многие из которых не выявляются при традиционном анализе. Важным аспектом является выявление нетипичных изменений свойств, не являющихся составляющими типичной для физиологических ритмов кратковременной и долговременной зависимости. В четвертой главе рассмотрены подходы к автоматизированной оперативной дифференциальной диагностике патофизиологических состояний сердечно- сосудистой системы. Стандартным инструментом в прикладной статистике для решения подобных задач является дискриминантный анализ. При анализе нелинейных систем с хаотической динамикой, что соответствует рассматриваемым физиологическим системам, остро стоит вопрос выбора метрики в пространстве состояний системы. Наличие взаимосвязи между параметрами обуславливает низкую эффективность ориентированных на традиционных классификацию методов на основе дискриминантного независимых анализа, параметров. Рассмотрены основные проблемы и ограничения, связанные с применением дискриминантного анализа в задачах анализа физиологических систем, связанных со значимой межпараметрической зависимостью, как линейной, так и нелинейной, что обуславливает необходимость выбора корректного способа задания метрики в пространстве состояний системы при дискриминантном анализе. Проведен литературный обзор возможных решений данной задачи, в частности, применение аналитического решения для случая чисто линейной зависимости – расстояния 99 Махаланобиса, а также используемой во фрактальной геометрии -метрики. Рассмотрены примеры практического приложения задач автоматизированной дифференциальной диагностики, в частности, диагностика нейрогенного и ортостатического типа синкопального синдрома, а также диагностика автономной недостаточности на основании анализа спонтанного артериального барорефлекса. 100 СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ ИСТОЧНИКОВ 1. Ivanov, P.C. Multifractality in human heartbeat dynamics. / P.C. Ivanov, M.G. Rosenblum, L.A. Amaral, Z. Struzik, S. Havlin, A.L. Golberger, H.E. Stanley. // Nature. – Vol. 399. – 1999. – P. 461. 2. Ivanov P. Ch., Amaral L. A. N., Goldberger A. L., Havlin S., Rosenblum M. G., Stanley H. E., Struzik Z. From 1/f noise to multifractal cascades in heartbeat dynamics. Chaos, 2001. Vol. 11, P. 641. 3. H. E. Stanley, L. A. N. Amaral, A. L. Goldberger, S. Havlin, P. Ch. Ivanov and C.K. Peng. Statistical physics and physiology: Monofractal and multifractal properties. Physica A, 1999. Vol. 270, P. 309. 4. Ramchum S. K., Murray A. Multifractal analysis of heart rate variability. Computers in Cardiology, 2001. P. 461. 5. Wu G. Q., Poon C.-S. Nonlinear neurodynamics model of heart rate variability, multifractality and chaos. Proc. 25th Ann. Int. Conf. IEEE Eng. Med. Biol., 2003. 6. Costa M. D., Peng C.-K., Goldberger A. L. Multiscale analysis of heart rate dynamics: Entropy and time irreversibility measures. Cardiovasc. Eng., 2008. Vol. 8. P. 88. 7. Curione M., Bernardini F., Cedrone L. еt al. The chaotic component of human heart rate variability shows a circadian periodicity as documented by the correlation dimension of the time-qualified sinusal R-R intervals. Clin.Ther.1998. NovDec;149(6):409-412. 8. Fractal dynamics in physiology: alterations with disease and aging. / A.L. Goldberger, L.A. Amaral, J.M. Hausdorff, Ivanov PCh, C.K. Peng, H.E. Stanley // Proc Natl Acad Sci U S A.— 2002.— Vol. 99 Suppl 1.— Pp. 2466–72. 9. Богачев М.И., Киреенков И.С., Нифонтов Е.М., Пыко С.А. Оценка результатов тилт-теста методами теории детерминированного хаоса. Вестник аритмологии, 2004, Приложение С, стр. 7-8. 10. Богачев М.И., Киреенков И.С., Нифонтов Е.М., Пыко С.А. Новый подход к дифференциальному диагнозу синкопальных аритмологии, 2008, № ВА-52, С. 50-56. 101 состояний. Вестник 11. Mandelbrot B. B. Gaussian Self-Affinity and Fractals. Springer, New York, Berlin, Heidelberg, 2001. 12. А.Л.Фрадков. Кибернетическая физика: принципы и примеры. СПб.: Наука, 2003. – 208 с., 47 ил. 13. Kagiyama S., Tsukashima A., Abe I. еt al. Chaos and spectral analyses of heart rate variability during heart-up tilting in essential hyperten-sion. J.Auton. Nevr. Syst. 1999 .May. 28;76(2-3):153-158. 14. Yambe T., Nanka S., Kobayashi S. et al. Detection of cardiac function by fractal dimension analysis. Artif.Organs.1999.Aug;23(8):751-756. 15. А.К. Колюцкий, Г.Г. Иванов и др. Исследование вариабельности сердечного ритма при анализе аритмий. Вестник РУДН, серия Медицина, 2000 №2, стр. 82 – 94 16. Рекомендации. Вариабельность сердечного ритма. Стандарты измерения, физиологической интерпретации и клинического использования // Вестник аритмологии.– 1999.– N11.– C. 53-78. 17. Пыко С.А., Ульяницкий Ю.Д. Разработка и исследование алгоритмов для оценивания параметров хаотического поведения физиологических процессов: Тез. докл. четвертой Санкт-Петербургской ассамблеи молодых ученых и специалистов. – Санкт-Петербург, 2-10 декабря, 1999.– С.58. 18. С.А.Пыко. Нелинейные методы анализа сердечного ритма: Тез. докл. научн.техн. конф. НТОРЭС им. А.С. Попова.– Санкт-Петербург, 25 – 29 апреля, 2000.– С.22-23. 19. С. А. Пыко, Ю. Д. Ульяницкий. Исследование динамических свойств аттрактора сердечного ритма (статья). Известия СПбГЭТУ “ЛЭТИ”, вып.1, 2001. 20. С. А. Пыко, Ю. Д. Ульяницкий. Некоторые аспекты идентификации модели ритмической деятельности сердца на основе теории детерминированного хаоса. Биотехнические системы в медицине и биологии. Сборник научных трудов. СПб.: Политехника, 2002. 21. Р.М. Кроновер. Фракталы и хаос в динамических системах. Основы теории. М.: Постмаркет, 2000. – 352 с. 102 22. Шредер М. Фракталы, хаос, степенные законы. – Ижевск: Изд. Дом «Удмуртский университет», 2000. 23. Каток А.Б., Хасселблат Б. Введение в современную теорию динамических систем. – М.: Факториал, 1999. 24. Multifractal detrended fluctuation analysis of non-stationary time series / J. W. Kantelhardt, S. A. Zschiegner, E. Koscielny-Bunde, S. Havlin, A. Bunde, H. E. Stanley // Physica A.— 2002.— Vol. 316.— Pp. 87–114. 25. Percival D. B., Walden A. T. Wavelet methods for time series analysis.— Cambridge, UK: Cambridge University Press, 2000. 26. Whitcher B., Jensen M. J. Wavelet estimation of a local long-term memory parameter // Exploration Geophysics.— 2000.— Vol. 31.— Pp. 94–103. 27. V.S. Anishchenko, G.A. Okrokvertskhov, T.E. Vadivasova, G.I. Strelkova, Mixing and spectral-correlation properties of chaotic and stochastic systems: numerical and physical experiments. New Journal of Physics 7, 76 (2005). 28. Statistical physics and physiology: monofractal and multifractal approaches. / H.E. Stanley, L.A. Amaral, A.L. Goldberger, S. Havlin, Ivanov PCh, C.K. Peng // Physica A.— 1999.— Vol. 270, no. 1-2.— Pp. 309–24. 29. Popescu M., Cristea P., Bezerianos A. Wavelet medical signal processing. // Stud Health Technol Inform.— 2000.— Vol. 79.— Pp. 492–518. 30. Lowen S.B., Liebovitch L.S., White J.A. Fractal ion-channel behavior generates fractal firing patterns in neuronal models. // Phys Rev E Stat Phys Plasmas Fluids Relat Interdiscip Topics.— 1999.— Vol. 59, no. 5 Pt B.— Pp. 5970–80. 31. Fractal characteristics of human Parkinsonian neuronal spike trains. / G. Rasouli, M. Rasouli, F.A. Lenz, L. Verhagen, D.S. Borrett, H.C. Kwan // Neuroscience.— 2006.— Vol. 139, no. 3.— Pp. 1153–8. 32. Hurst analysis applied to the study of single calcium-activated potassium channel kinetics. / W.A. Varanda, L.S. Liebovitch, J.N. Figueiroa, R.A. Nogueira // J Theor Biol.— 2000.— Vol. 206, no. 3.— Pp. 343–53. 33. Van De Ville D., Blu T., Unser M. Integrated wavelet processing and spatial statistical testing of fMRI data. // Neuroimage.— 2004.— Vol. 23, no. 4.— Pp. 1472–85. 103 34. From 1/f noise to multifractal cascades in heartbeat dynamics. / P.C. Ivanov, L.A. Nunes Amaral, A.L. Goldberger, S. Havlin, M.G. Rosenblum, H.E. Stanley, Z.R. Struzik // Chaos.— 2001.— Vol. 11, no. 3.— Pp. 641–652. 35. Multifractality in human heartbeat dynamics. / P.C. Ivanov, L.A. Amaral, A.L. Goldberger, S. Havlin, M.G. Rosenblum, Z.R. Struzik, H.E. Stanley // Nature.— 1999.— Vol. 399, no. 6735.— Pp. 461–5. 36. Bogachev, M.I. Effect of nonlinear correlations on the statistics of return intervals in multifractal data sets. / M.I. Bogachev, J.F. Eichner, A. Bunde. // Physical Review Letters. – Vol. 99. – 2007. – P. 240601-240604. 37. Bogachev, M.I. The effect of multifractality on the statistics of return intervals. / M.I. Bogachev, J.F. Eichner, A. Bunde. // European Journal of Physics – Special Topics. - 2008. Vol. 161, P. 181-193. 38. Bogachev, M.I. Statistics of return intervals in long-term correlated and multifractal data sets. / M.I. Bogachev, J.F. Eichner, A. Bunde. // Pure Appl. Geophys. - 2008. Vol. 165, P. 1195-1207. 39. Bogachev M.I., Lennartz S.L., Eichner J.F., Bunde A. Statistics of return intervals and finite size effects in long-term correlated and multifractal data sets. EMS8/ECAC7 Abstracts, Vol. 5, EMS2008-A-00282, 2008. 40. Богачев М.И. Методы обнаружения изменений свойств физиологических ритмов как случайных процессов с долговременной зависимостью. Материалы 63-й НТК НТОРЭС им. А.С. Попова, СПб., 2008, C. 33-35. 41. Feder J., Fractals. NY: Plenum Press, 1988. – 283 p. 42. Mosaic organization of DNA nucleotides / C.-K. Peng, S. V. Buldyrev, S. Havlin et al. // Phys. Rev. E. 1994. Vol. 49. P. 1685–1689. 43. Detecting long-range correlations with detrended fluctuation analysis // J. W. Kantelhardt, E. Koscielny-Bunde, H.-H. A. Rego et al. // Physica A. Vol. 2001. 295. P. 441–454. 44. Multifractal detrended fluctuation analysis of nonstationary time series // J. W. Kantelhardt, S. A. Zschiegner, E. Koscielny-Bunde et al. // Physica A. 2002. Vol. 316. P. 87–114. 104 45. Колмогоров А.Н. Интерполирование и экстраполирование стационарных случайных последовательностей. – Известия АН СССР. Сер. Математика, 1941, т.5, №1. 46. Wiener N. Extrapolation, Interpolation and smoothing of stationary time series. John Wiley, N.Y., 1949. 47. Box G.E., Jenkins G.M. Time series analysis. Forecasting and control. Holden Day, San Francisco, 1970. Vol. 1, Ch. 3, P. 63-101. 48. Гноенский Л.С., Каменский Г.А., Эльсгольц Л.Э. Математические основы теории управляемых систем. М., Наука, 1969. 49. Чуев Ю.В., Михайлов Ю.Б., Кузьмин В.И. Прогнозирование количественных характеристик процессов. М., Сов. Радио, 1975. 50. Box G.E., Jenkins G.M. Time series analysis. Forecasting and control. Holden Day, San Francisco, 1970. Vol. 1, Ch. 3, P. 102-143. 51. Тихонов, В.И. Выбросы случайных процессов. М.: Наука, 1970. – 392 с. 52. Galambos J. The asymptotic theory of extreme order statistics. NY: Wiley, 1978. 53. Leadbetter M.R., Lingren G., Rootzen H. Extremes and related properties of random sequences. NY: Springer, 1983. 54. Тихонов В.И., Хименко В.Н. Выбросы траекторий случайных процессов. М.: Наука, 1987. 55. Extreme value order theory and applications. / Ed. by Galambos J., Lechner J, Simin E. Dordrecht: Kluwer, 1994. 56. Coles S. An introduction to statistical modeling of extreme events. NY: Springer, 2001. 57. Hallerberg, S. Precursors of extreme increments / S. Hallerberg, E.G. Altmann, D. Holstein, H. Kantz. // Phys. Rev. E. – Vol. 75. – 2007. – 016706. 58. Scale specific and scale independent measures of heart rate variability as risk indicators. / Y. Ashkenazy, M. Lewkowicz, J. Levitan, S. Havlin, K. Saermark, H. Moelgaard, P.E. Bloch Thomsen, M. Moller, U. Hintzel, H.V. Huikuri. // Europhys. Lett. – Vol. 53. – 2001. – P. 709. 59. Pikkujamsa, S.M. Cardiac heartbeat intervals from childhood to senescence: Comparison of conventional and new measures based on fractals and chaos theory. / 105 Pikkujamsa S.M., Makikallio T.H., Sourander L.B., Raiha I.J., Puukka P., Skytta J., Peng C.-K., Goldberger A.L, Huikuri H.V., Huikuri H.V. // Circulation. – Vol. 100. – 1999. – P. 303. 60. Turcott, R.G. Fractal character of the electrocardiogram: Distinguishing between heart-failure and normal patients. / R. G. Turcott, M.C. Teich. // Ann. Biomed. Eng. – Vol. 24. – 1996. – P. 269. 61. Hausdorff, J.M. Fractal dynamics of human gait: Stability of long-range correlations in stride universal fluctuations. / J.M. Hausdorff, P.L. Purdon, C.-K. Peng, Z. Ladin, J.Y. Weil, A.L. Goldberger. // J. Appl. Physiol. – Vol. 80. – 1996. – P. 1448. 62. Goldberger, A.L. Fractal dynamics in physiology: Alternations with disease and aging. / A.L. Goldberger, L.A. Amaral, J.M. Hausdorff, P.C. Ivanov, C.-K. Peng, H.E. Stanley. // Proc. Nat. Acad. Sci. U.S.A. – Vol. 99. – 2002. – P. 2466. 63. Bunde, A. Return intervals of rare event in records with long-term persistence / A. Bunde, J.F. Eichner, J.W. Kantelhardt, S. Havlin. // Physica A. – Vol. 342. – 2004. – P. 308 – 314. 64. Eichner, J.F. Statistics of return intervals in long-term correlated records / J.F. Eichner, J.W. Kantelhardt, A. Bunde, S. Havlin. // Phys. Rev. E. – Vol. 75. – 2007. – P. 011128. 65. Богачев М.И. К вопросу о прогнозируемости выбросов динамических рядов с фрактальными свойствами при использовании информации о линейной и нелинейной составляющих долговременной зависимости. Известия ВУЗов России – Радиоэлектроника. 2009. Вып. 5. С. 23-32. 66. Schreiber T., Schmitz A. Improved surrogate data for nonlinearity tests // Phys. Rev. Lett. 1996. Vol. 77. P. 635–638. 67. Stefanovska, A. The cardiovascular system as coupled oscillators / A. Stefanovska, M. B. Lotric, S. Strle, H. Haken // Physiol. Meas. – Vol. 22. – 2001 – P. 535-550. 68. Page E.S. Estimating the point of change in a continious process. Ibid, Vol. 44, №2, 1957. P. 248-252. 69. Kemp K.W. Formulae for calculating the operating characteristics and average sample number of some sequential tests. IRSS-B, Vol. 20, 1958. P. 374-386. 106 70. Ширяев А.Н. Об оптимальных методах в задачах скорейшего обнаружения. Теория вероятностей и ее применения, 1963, т.8, вып.1, с. 26-51. 71. Ширяев А.Н. Некоторые точные формулы в задаче о «разладке». Теория вероятностей и ее применения, 1965, т.10, вып.2, с 380-385. 72. Page E.S. Continuous inspection schemes. Biometrika, Vol. 41, 1954. P. 100-115. 73. Доершак П., Теней Р., Вилски А. Методы оценки электрокардиограмм, основанные на анализе ритма // В кн.: Обнаружение изменения свойств сигналов и динамических систем; Под. ред. М. Бассвиль, А. Банвениста. Пер. с англ. – М., Мир, 1989. 74. Staudacher M., Tesler S., Amann A., Hinteruber H., Ritsch-Marte M. A new method for change-point detection developed for on-line analysis of the heart beat variability during sleep. Physica A. Vol. 349. 2005. P. 582-596. 75. Tesler S., Staudacher M., Hennig B., Ploner Y., Amann A., Hinterhuber H., RitschMarte M. Temporally resolved fluctuation analysis of sleep ECG. Journal of Biological Physics, 2006. 76. P.H. Mahalanobis. On the generalized distance in statistics. Proc. Nat. Inst. Sci. India. 1936. Vol. 12. P. 49-55. 77. Melnikov A.V., The fractal sets approximation by Julia set attractors of polynomial Iterated Function Systems (IFS), “Fractals”, vol.7, №1, 1999. 78. Guidelines on management (diagnosis and treatment) of syncope: Task Force Report, European Society of Cardiology / M. Brignole, P. Alboni, D. Benditt, et al. // European Heart Journal. – V. 22. – 2001. – P. 1256-1306. 79. Grubb, B.P. Syncope: Mechanisms and Management / Edited by B.P.Grubb, B. Olshansky. – New York: Futura Publishing, 1998. 80. Rossen, R. Acute arrest of cerebral circulation in man. / R. Rossen, H. Kabat, J.P. Anderson // Arch Neurol Psychiatr. – 1943. – V. 50. – P. 510-528. 81. Lempert, T. Syncope: A videometric analysis of 56 episodes of transient cerebral hypoxia / T. Lempert, M. Bauer, D. Schmidt // Ann Neurol. – 1994. – V. 36. – P. 233-237. 107 82. Hoefnagels, W.A.J. Transient loss of consciousness: the value of the history for distinguishing seizure from syncope / W.A.J. Hoefnagels, G.W. Padberg, J. Overweg, et al. // Journal Neurol. – 1991. – V. 238. – P. 39-43. 83. М.И. Богачев, И.С. Киреенков, Е.М. Нифонтов, С.А. Пыко. Новый подход к дифференциальному диагнозу синкопальных состояний. Вестник аритмологии, 2008, № ВА-52, С. 50-56. 84. Dampney RAL, Coleman MJ, Fontes MAP, Hirooka Y, Horiuchi J, Polson JW, Potts PD and Tagawa T (2001) Central mechanisms underlying short-term and long-term regulation of the cardiovascular system. Proceeding of the Australian Physiological and Pharmacological Society 32(1): 333-344. 85. Badra LJ, Cooke WH, Hoag JB, Crossman AA, Kuusela TA, Tahvanainen KUO and Eckberg DL (2001) Respiratory modulation of human autonomic rhythms. Am J Physiol Heart Circ Physiol 280: 2674-2688. 86. Eckberg DL (2003) The human respiratory gate. J Physiol 548(2): 339-352. 87. Fritsch M, Eckberg DL, Graves LD and Wallin BG (1986) Arterial pressure ramps provoke linear increases of heart period in humans. Am J Physiol 251: 1086-1090. 88. Malpas SC (2002) Neural influences on cardiovascular variability: possibilities and pitfalls. Am J Physiol Heart Circ Physiol 282: H6-H20. 89. DeBoer R, Karemaker J and Strackee J (1987) Hemodynamic fluctuations and baroreflex sensitivity in humans: a beat-to-beat model. Am J Physiol Heart Circ Physiol 253: H680-H689 90. Eckberg DL (1976) Temporal response patterns of the human sinus node to brief carotid baroreceptor stimuli. J Physiol 258: 769-782. 91. Cooke WH, Hoag JB, Crossman AA, Kuusela TA, Tahvanainen KUO and Eckberg DL (1999) Human responses to upright tilt: a window on central autonomic integration. J Physiol 517: 617-628. 92. Badra LJ, Cooke WH, Hoag JB, Crossman AA, Kuusela TA, Tahvanainen KUO and Eckberg DL (2001) Respiratory modulation of human autonomic rhythms. Am J Physiol Heart Circ Physiol 280: 2674-2688. 93. Lopes OU and Palmer JF (1976) Proposed respiratory “gating” mechanism for cardiovascular slowing. Nature 264: 454-456. 108 94. Eckberg DL (2003) The human respiratory gate. J Physiol 548(2): 339-352. 95. Schwartz P.J., La Rovere M.T., Mortata A. (1992) Autonomic nervous system and sudden cardiac death: experimental basis and clinical observation for postmyocardical infarction risk stratification. Circulation 85: 177-191. 96. Dawson S.L., Robinson T.G., Youde J.H. et al. (1997) The reproducibility of cardiac baroreceptor activity assessed non-invasively by spectral and sequence technique. Clinical Autonomic Research 7: 279-284. 97. Eva Z., Zoltan E., Attila K. et al. (1999) Comparison between different non-invasive baroreflex indices. Cardiologia Hungarica 6: 269-272. 98. Freitas J., Pereira S., Lago P. (1999) Impaired arterial baroreceptor sensitivity before tilt-induced syncope. Europace 1: 258-265. 99. Gates G.J., Mateika S.E., Basner R.C. et al. (2004) Baroreflex sensitivity in nonapneic snorers and control subjects before and after nasal continuous positive airway pressure. Chest 126: 801-807. 100. Grossman P., Wilhelm F.H., Kawachi I. et al. (2001) Gender differences in psychophysiological responses to speech stress among older social phobics: congruence and incongruence between self-evaluative and cardiovascular reactions. Psychosomatic Medicine 63: 765-777. 101.Mezzacappa E., Kelsey R.M., Katkin E.S. et al. (2001) Vagal rebound and recovery from psychological stress. Psychosomatic Medicine 63: 650-657. 102.Pitzalis M.V., Passantino A., Massari F. et al. (1999) Diastolic dysfunction and baroreflex sensitivity in hypertension. Hypertension 33: 1141-1145. 103.Ruiz J., Monbaron D., Parati G. et al. (2005) Diabetic neuropathy is a more important determinant of baroreflex sensitivity than carotid elasticity in type 2 diabetes. Hypertension 46: 162-167. 104.Watkins L.L., Grossman P., Krishnan R. et al. Anxienty reduced baroreflex cardiac control in older adults with major depression // Psychosomatic Medicine, 61, 1999, pp. 334-340. 105.Guidelines on Management (diagnosis and treatment) of syncope - update 2004. The Task Force on Syncope, European Society of Cardiology (2004) Europace 6: 467-537 109 106.Rudas L., Crossman A.A., Morillo C.A. et al. (1999) Human sympathetic and vagal baroreflex responses to sequential nitroprusside and phenylephrine. Am J Physiol Heart Circ. Physiol 276: 1691–1698. 107.Nollo G., Porta A., Faes L. et al. (2001) Causal linear parametric model for baroreflex gain assessment in patients with recent myocardial infarction. Am J Physiol Heart Circ Physiol 280: 1830-1839. 108.Soares P.P.S., Ushizima M.R., Krieger E.M. et al. (2005) A semi-automatic computerized method to measure baroreflex-mediated heart rate responses that reduces interobserver variability. Brazilian Journal of Medical and Biological Research 38: 949-957. 109. Parati G., Omboni S., Fratolla A. et al. (1992) Dynamic evaluation of baroreflex in ambulant subjects. In: M. Di Rienzo et al. (Eds.) Blood Pressure and Heart Rate Variablity, Amsterdam: IOS Press, 123-137. 110. Penaz J (1973) Photoelectric measurement of blood pressure, volume and flow in the finger. Digest of the International Conference on Medicine and Biological Engineering. Dresden, 1973: 104. 111. Asada H.H., Shaltis P., Reisner A. et al. (2003) Mobile monitoring with wearable photoplethysmographic biosensors. IEEE Engineering in Medicine and Biology: 22: 28-40. 112.Fortin J., Habenbacher W., Gruellenberger R. et al. (1998) Real-time monitor for hemodynamic beat-to-beat parameters and power spectra analysis of the biosignals. Proceedings of the 20th Annual International Conference of the IEEE Engineering in Medicine and Biology Society: 1998, 20. 113.Omboni S., Fratolla A., Parati G. et al. (1992) Spectral analysis of arterial blood pressure and pulse interval variability from finger and intra-arterial recordings. In: M. Di Rienzo et al. (Eds.) Blood Pressure and Heart Rate Variablity, Amsterdam: IOS Press: 94-101. 114.Pinna G.D., Maestri R., Mortara A. (1996) Estimation of arterial blood pressure variability by spectral analysis: comparison between Finapres and invasive measurements. Physiological Measurements 17: 147-169. 110 115.Pinna G. D., La Rovere M. T., Maestri R. (2000) Comparison between invasive and non-invasive measurements of baroreflex sensitivity. Eur Heart J 21: 1521– 1529. 116. Bertinieri G, Di Rienzo M, Cavallazzi A, Ferrari AU, Pedotti A and Mancia G (1985) A new approach to analysis of the arterial baroreflex. J Hypertens Suppl 3: 79-81. 117.Malberg H, Wessel N, Hasart A, Osterziel KJ, Voss A. (2002) Advanced analysis of spontaneous baroreflex sensitivity, blood pressure and heart rate variability in patients with dilated cardiomyopathy. Clinical Science 102: 465-473 118.Malberg H, Bauernschmitt R, Meyerfeldt U, Schirdewan A und Wessel N (2003) Kurzzeit-Analyse der Herzfrequenzturbulenz versus Variabilitaetsparameter und Barorezeptorsensitivaet bei Patienten mit dilatativer Kardiomyopathie. Z Kardiol 92: 547-557. 119.McKinley PS, Shapiro PA, Bagiella E, Myers MM, De Meersman RE, Grant I and Sloan RP (2003) Deriving heart period variability from blood pressure waveforms. J Appl Physiol 95: 1431-1438. 120.Sawada Y (1980) Degree of correlation between pulse transit time (PTT) and arterial blood pressure: a question to its utility in blood pressure feedback. Shinrigaku Kenkyu 50(6): 333-336. 121. Foo JYA, Wilson SJ, Williams GR, Harris MA and Cooper DM (2005) Pulse transit time as surrogate measure of blood pressure in children. Proceedings in Biomedical Engineering 458. 122.Sharwood-Smith G, Bruce J and Drummond G (2005) Assessment of pulse transit time to indicate cardiovascular changes during obstetric spinal anastesia. British Journal of Anaesthesia 96(1): 100-105. 123.Foo JYA, Lim CS and Wang P (2006) Evaluation of blood pressure changes using vascular transit time. Physiol Meas 27: 685-694. 124.Laas J, Meigas K, Kattai R, Dennis K, Kaik R and Rossmann M (2004) Optical and electrical methods for pulse wavetransit time and its correlation with arterial blood pressure. Proceedings of Estonian Academy of Sciences 10(2): 123-136. 111 125.De Boer R.W., Karemaker J.M., Strackee J. (1985) Relations between short-term blood pressure fluctuations and heart rate variability in resting subjects. Med and Biol Eng Comp 23: 352-364. 126.HW Robbe, LJ Mulder, H Ruddel, WA Langewitz, JB Veldman and G Mulder (1987) Assessment of Baroreceptor Reflex Sensitivity by Means of Spectral Analysis. Hypertension 10: 538-543 127.Cerutti S., Baselli G., Civardi S. et al. (1987) Spectral analysis of heart rate and blood pressure variability signals for physiological and clinical purposes. IEEE Proc Comp Card 1987: 435-438. 128.Badra LJ, Cooke WH, Hoag JB, Crossman AA, Kuusela TA, Tahvanainen KUO and Eckberg DL (2001) Respiratory modulation of human autonomic rhythms. Am J Physiol Heart Circ Physiol 280: 2674-2688. 129.Cooke W.H., Hoag J.B., Crossman A.A. et al. (1999) Human responses to upright tilt: a window on central autonomic integration. J Physiol (Lond) 517: 617-628 130.Dawson S.L., Robinson T.G., Youde J.H. et al. (1997) The reproducibility of cardiac baroreceptor activity assessed non-invasively by spectral and sequence technique. Clinical Autonomic Research 7: 279-284 131.Clayton R.H., Bowman A.J., Ford G.A. et al. (1995) Measurement of baroreflex gain from heart rate and blood pressure spectra: a comparison of spectral estimation techniques. Physiological measurements 16: 131-139 132.Богачев М.И., Мамонтов О.В., Конради А.О., Ульяницкий Ю.Д. (2007) Оценка показателей артериального барорефлекса на основании совместного анализа показателей кратковременной изменчивостиартериального давления и сердечного ритма. Артериальная гипертензия, т. 13, №1, С. 69-75, 2007. 133.M.I. Bogachev, O.V. Mamontov, A.O. Konradi, Yu. D. Uljanitski, J. W. Kantelhardt, E.V. Shlyakhto. Analysis of blood pressure – heart rate feedback regulation under non-stationary conditions: beyond baroreflex sensitivity. Physiological Measurements. Vol. 30. P. 631-645. 2009. 112
