B- CRF : nutritional complications

B- CRF : нутритивные нарушения
B- CRF : сердечно-сосудистые осложнения
E- 03 : Инфаркт миокарда
Сердечно-сосудистые эффекты уремического токсина индол-3уксусной кислоты
Laetitia Dou*, Marion Sallée*†, Claire Cerini*, Stéphane Poitevin*, et al.
Сведения о принадлежности авторов
* Aix Marseille University, Inserm, UMR 1076, Marseille, France;
† Nephrology Dialysis Renal Transplantation Center, APHM, CHU Conception, Marseille, France;
‡ Biochemistry Laboratory, Aix Marseille University, Marseille, France; and
§ Biochemistry Laboratory, APHM, CHU Timone, Marseille, France
Корреспонденцию направлять:
Dr. Laetitia Dou, Aix Marseille Université, Inserm UMR_S 1076, UFR Pharmacie, 27 bld Jean
Moulin, 13005, Marseille, France. Email: laetitia.dou@univ-amu.fr
Журнал: JASN
Год: 2015/Месяц: Апрель 2015
Том: 26
Стр.: 876-887
РЕЗЮМЕ
При ХПН уремические токсины могут вызывать эндотелиальную дисфункцию, воспаление
и окислительный (оксидативный) стресс, которые увеличивают риск сердечно-сосудистых
заболеваний (ССЗ). Мы изучили, действительно ли уремический токсин индол-3-уксусная
кислота (ИУК) позволяет прогнозировать клинические исходы у пациентов с ХБП и
оказывает проокислительное и провоспалительное действие. Обследовано 120 пациентов
с ХБП. За период наблюдения (медиана 966 дней) 29 пациентов умерли, у 35 – развились
основные сердечно-сосудистые события. Анализ выживаемости по методу КапланаМейера показал, что смертность и частота сердечно-сосудистых событий были достоверно
выше в группе с высоким уровнем ИУК (ИУК >3,73 мкМ) по сравнению с группой с низкой
концентрацией ИУК (< 3,73 мкМ). После поправки на возраст, пол, холестерин,
систолическое АД, курение, С-реактивный белок, фосфор, индекс массы тела, альбумин,
диастолическое АД, наличие в анамнезе ССЗ, уремические токсины (р-крезил сульфат и
индоксил сульфат), многофакторный регрессионный анализ Кокса показал, что уровень
ИУК в крови является значимым предиктором смертности и сердечно-сосудистых событий.
Примечательно, что уровень ИУК оставался предиктором смертности после поправки на
стадию ХБП. Уровни ИУК положительно коррелировали с маркерами воспаления и
окислительного стресса (С-реактивным белком и малондиальдегидом соответственно). В
культуре эндотелиальных клеток человека ИУК активировал воспалительный сигнальный
путь
«негеномный
арил-гидрокарбоновый
рецептор
(AhR)/p38MAPK/NF-κB»,
индуцирующий провоспалительный фермент циклооксигеназу-2. Кроме того, ИУК
увеличивал продукцию в эндотелии активных форм кислорода. Таким образом, уровень
ИУК в крови может быть независимым предиктором смерти и ССЗ у пациентов с ХБП. В
условиях in vitro ИУК индуцирует процессы воспаления и оксидативного стресса в
эндотелии и активирует провоспалительный путь, опосредуемый AhR/p38MAPK/NF-κB.
Ключевые слова: сердечно-сосудистые заболевания, хроническая болезнь почек,
эндотелиальные клетки, уремия
КОММЕНТАРИИ
Уремия при ХБП обусловлена прогрессирующим накоплением в организме уремических
токсинов, которые в норме выводятся почками. Противоречивые результаты ставят под
вопрос утверждение о том, что уровни некоторых уремических веществ могут
коррелировать с ССЗ и смертностью у пациентов с ХБП. Все больше исследований
демонстрируют связь между уремическими токсинами, оксидативным стрессом,
воспалением и эндотелиальной дисфункцией.
Данное исследование подтвердило ключевое значение так называемого уремического
токсина индол-3-уксусной кислоты как маркера уремической токсичности. Уровни индол-3уксусной кислоты коррелировали с сердечно-сосудистым риском.
ИУК – представляет собой связанный с белком уремический токсин, образующийся при
метаболизме триптофана. При ХБП его уровни в сыворотке крови повышаются; средняя
концентрация при уремии составляет примерно 5 мкМ, максимальная может достигать 50
мкМ. ИУК относится к семейству индоловых уремических токсинов (как и индоксил
сульфат). ИУК является агонистом акрил-гидрокарбонового рецептора (AhR) – фактора
транскрипции, который регулирует ответ клетки на экзогенные ксенобиотики, запускает
сосудистое воспаление, оксидативный стресс и атеросклероз и вносит вклад в развитие
ССЗ. Однако сердечно-сосудистая токсичность ИУК подробно не изучалась.
Важным шагом была демонстрация того, что ИУК индуцирует экспрессию в эндотелии
факторов, оказывающих прокоагулянтное действие и увеличивающих экспрессию мРНК
фермента циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2), которая в первую очередь отвечает за синтез
провоспалительных простагландинов.
Исследование включало 120 пациентов с ХБП. В течение периода наблюдения, в среднем
составившего 804±346 дней (медиана 966 дней [размах 9–1100]), 29 пациентов умерли (18
от ССЗ, 4 от инфекционных заболеваний и 7 от других причин). Среди умерших пациентов
27 находились на лечении диализом. У 35 пациентов возникли сердечно-сосудистые
события, которые включали впервые возникшие нефатальные сердечно-сосудистые
события (инфаркт миокарда, n=11; поражение периферических сосудов, потребовавшее
ампутации или ангиопластики, n=2; инсульт, n=4) и смерть вследствие ССЗ (n=18).
Общая смертность и частота сердечно-сосудистых событий были достоверно выше у
пациентов с высокими уровнями ИУК (ИУК > 3,73 мкМ) по сравнению с пациентами с более
низким уровнем ИУК (логранговый критерий для кривых выживаемости: Р=0,024 и Р=0,01
соответственно). В группе диализных пациентов частота летальных исходов у пациентов с
высоким и низким уровнем ИУК не отличалась.
В различных моделях, скорректированных по возрасту, мужскому полу, холестерину,
систолическому АД, курению, СРБ, фосфору, индексу массы тела (ИМТ), альбумину,
диастолическому АД, наличию в анамнезе ССЗ, уровень ИУК в сыворотке крови оставался
достоверным предиктором повышенного риска смерти и сердечно-сосудистых событий.
Кроме того, авторы получили экспериментальные данные, свидетельствующие о
провоспалительном и прооксидантном эффекте ИУК в культуре эндотелиальных клеток.
Несмотря на то, что прямая связь между уровнем ИУК и сердечно-сосудистым риском
окончательно не установлена, это исследование позволило продвинуться в понимании
физиологии
уремической
токсичности.
ИУК
оказывает провоспалительное и
прооксидантное действие на эндотелиальные клетки и активирует сигнальные пути,
приводящие к повышенной экспрессии ЦОГ-2. Возможно, в ближайшем будущем
уремический токсин, например, ИУК, окажется более адекватным маркером уремической
токсичности, чем мочевина, которая представляется суррогатным маркером уремических
токсинов.
Жак ШАНАР (Jacques CHANARD)
Профессор нефрологии