Классификация антибиотиков по происхождению

Классификация антибиотиков по происхождению.
В зависимости от источника получения различают 6 групп антибиотиков:
1.
Антибиотики, полученные из грибов, например рода Penicillium (пенициллин), рода
Cephalosporium (цефалоспорины).
2.
Антибиотики, полученные из актиномицетов; группа включает около 80% всех
антибиотиков. Среди актиномицетов основное значение имеют представители рода Streptomyces,
являющиеся продуцентами стрептомицина, эритромицина, левомицетина.
3.
Антибиотики, продуцентами которых являются собственно бактерии. Чаще всего с этой
целью используют представителей рода Bacillus и Pseudomonas. Примерами антибиотиков
данной являются полимиксины, бацитрацины, грамицидин.
4.
Антибиотики животного происхождения; из рыбьего жира получают эктерицид, из молок
рыб – экмолин, из эритроцитов – эритрин.
5.
Антибиотики растительного происхождения. К ним можно отнести фитонциды, которые
выделяют лук, чеснок, сосна, ель, сирень, другие растения. В чистом виде они не получены, так
как являются чрезвычайно нестойкими соединениями. Антимикробным действием обладают
многие растения, например, ромашка, шалфей, календула.
1 – 5 группы – природные антибиотики.
6.
Синтетические и полусинтетические антибиотики.
Классификация антибиотиков по механизму действия на микробную клетку.
А. Ингибиторы синтеза компонентов клеточной стенки.
1.
Ингибиторы сборки и пространственного расположения молекул пептидогликана.
Пенициллины
и
цефалоспорины
связывают
и
инактивируют
транспептидазы
(пенициллинсвязывающие белки), препятствуя нормальной сборке молекул пептидогликанов.
2.
Ингибиторы синтеза пептидогликанов.
Ванкомицин, циклосерин и бацитрацин ингибируют активность промежуточных
предшественников синтеза клеточной стенки.
Б. Препараты, нарушающие функции цитоплазматической мембраны микроорганизмов.
Полимиксины – бактерицидное действие связано с нарушением осмотической резистентности
цитоплазматической мембраны.
Полиеновые антибиотики (нистатин, леворин, амфотерицин ) используются как
противогрибковые препараты; механизм действия – связывание эргостерола цитоплазматической
мембраны с последующим выходом низкомолекулярных соединений из клетки.
Грамицидины вызывают нарушение целостности цитоплазматической мембраны.
В. Ингибиторы синтеза белка.
Самая многочисленная и разнообразная по химической структуре группа антибиотиков.
Основной механизм действия большинства препаратов – нарушение функциональных свойств
рибосом.
Аминогликозиды реагируют с 30S-субъединицей рибосомы, образуя необратимый комплекс с
одним из рибосомальных белков. Тем самым блокируются функции рибосом в целом.
Известны 3 пути нарушения синтеза белка

Блокируется формирование пептидных связей, что опосредует основной путь реализации
бактерицидного действия.

Блокируется взаимодействие транспортной РНК с комплексом матричная РНК–рибосома.

Появляются дефектные полипептиды вследствие искажения кода матричной РНК и
нарушения считывания генетической информации.
Тетрациклины оказывают бактериостатическое действие. Механизм действия: взаимодействие
с бактериальными 30S рибосомами с последующим блокированием присоединения транспортной
РНК к комплексу рибосома – матричная РНК и нарушением встраивания новых аминокислот в
полипептидную цепь.
В настоящее время природные тетрациклины (хлортетрациклин, окситетрациклин) практически
не применяются, их вытеснили полусинтетические препараты (доксициклин).
Левомицетин – единственный природный антибиотик, молекула которого содержит
нитробензен, опосредующий его токсичность для клеток бактерий и млекопитающих. Действие
бактериостатическое. Механизм действия: взаимодействие с 50S субъединицей рибосомы с
последующим ингибированием активности пептидилтрансферазы, ответственной за образование
пептидных связей.
Макролиды содержат макроциклическое лактонное кольцо с присоединенными комбинациями
необычных сахаров (аминосахара, безазотистые сахара). Природные макролиды: эритромицин,
олеандомицин, в настоящее время становятся популярными полусинтетические макролиды –
рокситромицин и другие.
Действие бактериостатическое, механизм действия – подавление пептидилтрансферазной
активности.
Г. Ингибиторы транскрипции и синтеза нуклеиновых кислот, включают вещества,
подавляющие синтез ДНК (репликацию) и РНК (транскрипцию).
Хинолоны – антибактериальные препараты широкого спектра действия; механизм активности
опосредован ингибированием топоизомеразы (ДНК-гиразы), что препятствует спирализации
молекулы ДНК.
Производные нитроимидазола (метронидазол) проявляют селективный бактерицидный эффект
в отношении некоторых анаэробов и простейших. Механизм действия – восстановление
нитрогрупп препарата в нитрозогидроксиламиногруппы путем переноса электронов,
осуществляемое белком, аналогичным ферредоксину теплокровных. Подобное превращение
препятствует выходу метронидазола из клетки и приводит к накоплению его в концентрациях, в
10-100 раз превышающих таковые во внеклеточной среде. Депонированный метаболит вызывает
множественные нарушения структуры ДНК.
Ингибиторы синтеза РНК (транскрипции) – рифамицины. Молекула рифамицина содержит
бициклическую структуру с длинным алифатическим мостиком и нитрифицированной боковой
цепью. Действие бактерицидное, опосредовано ингибированием ДНК-зависимой РНКполимеразе.
Д. Ингибиторы синтеза нуклеотидов составляют большую группу антимикробных агентов;
механизм действия связан с ингибированием синтеза фолиевой кислоты за счет нарушения
метаболизма пуринов и пиримидинов. Бактериостатическое действие.
Сульфаниламиды – механизм действия – подавление синтеза тимидина и всех пуринов.
Препараты
–
структурные
аналоги
парааминобензойной
кислоты,
связывают
дигидроптероатсинтетазу, препятствуя образованию интермедиаторов синтеза фолиевой
кислоты, служащей коферментом в переносе атома углерода между молекулами.
Диаминопиримидины. Химическая структура препаратов аналогична птеридиновой части
фермента (редуктазы), катализирующего восстановление дигидрофолиевой кислоты в
тетрагидрофолиевую. Механизм активности направлен на ингибирование синтеза тимидина и
пуринов.
Применяется триметоприм, который является структурным аналогом дигидрофолиевой
кислоты и связывает дигидрофолатредуктазу. Комбинация триметоприм – сульфаметоксазол
(бисептол) оказывает бактерицидное действие, хотя оба компонента – бактериостатики.
Антибиотик должен отвечать следующим требованиям:
1.
При низкой концентрации (10-30 мкг/мл) должен подавлять рост или убивать возбудителя
болезни.
2.
Антибиотик должен активно воздействовать на микроорганизмы, чтобы за короткий срок
прервать его жизненный цикл.
3.
Активность антибиотика не должна существенно снижаться под действием биологических
жидкостей организма.
4.
Антибиотик не должен вредить макроорганизму.
5.
Антибиотик не должен снижать иммунные реакции.
6.
Антибиотик не должен препятствовать выздоровлению.
Существуют 3 условия, при которых антибиотик может оказать бактерицидное или
бактериостатическое действие на микробную клетку:

Антибиотик должен проникнуть в клетку.

Антибиотик должен вступить во взаимодействие с так называемой мишенью, т.е.
структурой, которая выполняет важную для жизнедеятельности бактерий функцию (например,
бактериальной рибосомой, ДНК и др.) и подавить эту функцию.

Антибиотик должен при этом сохранить свою структуру.
Если одно из этих условие не выполняется, бактерия приобретает устойчивость.
При передаче генетической информации клетка приобретает гены, ответственные за синтез тех
или иных ферментов, в результате в клетке происходит изменение обычных биохимических
реакций и нарушаются условия, необходимые для действия антибиотика.
Проблема резистентности.
Проблема резистентности микроорганизмов не нова, она существовала еще до открытия
первого антибиотика. В связи с широким и часто ненаправленным применением антибиотиков в
последнее время особенно заметно возросло число штаммов, резистентных к одному или
нескольким
антибиотикам.
Штаммы
некоторых
бактерий
обладают
первичной
резистентностью к определенным антибиотикам (например, Pseudomonas к ампициллину),
другие же, в принципе чувствительные, могут стать резистентными.
Наиболее частой причиной приобретенной резистентности является широкое применение
какого-нибудь антибиотика, а следствием этого становится то, что ранее чувствительные
штаммы становятся резистентными. Феномен устойчивости – это весьма специфическое явление,
поэтому данные по отдельным странам, лечебным учреждениям и даже отделениям одной
больницы могут значительно различаться в зависимости от применения антибиотиков,
присутствия перекрестной резистентности и степени развитости коммуникаций.
Бета-лактамные антибиотики пенициллины, цефалоспорины дольше всех применяются в
клинической практике, поэтому проблема резистентности к ним наиболее серьезна.
Возможны следующие механизмы развития резистентности к -лактамным антибиотикам:

Снижение проницаемости мембраны бактериальной клетки для препарата (поэтому
препарат не достигает места действия).

Изменения рецепторных мест – снижение степени связи препарата с рецептором.

Ферментативное разложение антибиотиков -лактамазами.
-лактамазы продуцируются грамположительными и грамотрицательными аэробными и
анаэробными бактериями. Эти ферменты разрушают амидную связь в -лактамном кольце лактамных антибиотиков, что в клинике проявляются как отсутствие результата лечения.
-лактамазы переносятся на хромосомах и плазмидах. -лактамазы могут значительно
различаться между собой, а классифицируются они в зависимости от своего влияния на
специфические пенициллины или цефалоспорины.
Еще в 1940 году, то есть до начала клинического применения пенициллина были описаны
пенициллиназы Escherichiae coli. В 50-е годы развилась резистентности Staphylococcus aureus к
пенициллину с тем же механизмом. Ампициллин расширил спектр действия пенициллинов за
счет грамотрицательных штаммов, однако довольно быстро и к ампициллину стали устойчивы
штаммы Haemophilus influenzae, Escherichia coli, Branhamella catarrhalis и Neisseria gonorrhoeae
(70-е годы).
,