Лекция №21. Изменение популяционных частот аллелей у

Лекция №21. Изменение популяционных частот аллелей
у человека в различной природной и культурной среде
В школьном курсе биологии вы узнали, об исследованиях костных останков
предполагаемых предков человека и родственных видов, австралопитека, питекантропа,
неандертальцев, живших более 500 000 лет назад и исчезнувших к настоящему времени. В
этой лекции будет рассказано про то, как генетические исследования помогают
восстановить историю народов и историю появления вида Homo sapiens в целом.
То, что обезьяна – близкий родственник человека, известно уже давно, шимпанзе среди
всех обезьян – наш самый близкий родственник. При исследовании ДНК происхождение
человека от обезьяноподобных предков вполне подтверждается. Генетические различия на
уровне ДНК между людьми составляют в среднем 1 нуклеотид из 1000 (то есть 0.1%),
между человеком и шимпанзе - 1 нуклеотид из 100 (т.е. 1%). По размеру генома человек и
высшие приматы не отличаются друг от друга, но отличаются по количеству хромосом - у
человека на одну пару меньше. Как было рассказано на прошлых лекциях, у человека 23
пары хромосом, т.е. всего 46. У шимпанзе 48 хромосом, на одну пару больше. В процессе
эволюции у предков человека две разных хромосомы приматов объединились в одну.
Подобные изменения числа хромосом встречаются и в эволюции других видов. Они могут
быть важны для генетической изоляции группы в процессе видообразования, так как в
большинстве случаев особи с разным числом хромосом не дают потомства.
Время расхождения (дивергенции) видов, или другими словами, время существования
последнего общего предка для двух видов, можно определить несколькими способами.
Первый такой: проводят датировку костных останков и определяют, кому эти останки
могли принадлежать, когда мог жить общий предок тех или иных видов. Но костных
останков предполагаемых предков человека не так много, чтобы можно было с
уверенностью восстановить и датировать полную последовательность форм в процессе
антропогенеза. Сейчас используют другой способ датировки времени расхождения
человека и остальных приматов. Для этого подсчитывают количество мутаций,
накопившихся в одних и тех же генах в каждой из ветвей за время их раздельной
эволюции. Скорость накопления этих мутаций более менее известна. Скорость
накопления мутаций устанавливают по числу различий в ДНК тех видов, для которых
известны палеонтологические датировки расхождения видов по костным останкам. Время
расхождения человека с шимпанзе по разным оценкам варьирует от 5,4 до 7 млн. лет
назад.
Вы уже знаете, что геном человека полностью прочтен (секвенирован). В прошлом году
появилось сообщение, что прочтен также геном шимпанзе. Сравнивая геномы человека и
шимпанзе, ученые пытаются выявить те гены, которые “делают нас людьми”. Это было
бы легко сделать, если бы после разделения ветвей эволюционировали только гены
человека, но это не так, шимпанзе тоже развивались, в их генах тоже накапливались
мутации. Поэтому, чтобы понять, в какой ветви произошла мутация – у человека или у
шимпанзе - приходится сравнивать их еще и с ДНК других видов, гориллы, орангутана,
мыши. То есть то, что есть только у шимпанзе и нет например у орангутана, это чисто
«шимпанзиные» замены нуклеотидов. Таким образом, сравнивая нуклеотидные
последовательности разных видов приматов, мы можем выделить те мутации, которые
произошли только в линии наших предков. Сейчас известно около дюжины генов,
которые “делают нас людьми”.
Обнаружены различия между человеком и другими животными по генам обонятельных
рецепторов. У человека многие гены обонятельных рецепторов инактивированы. Сам
фрагмент ДНК присутствует, но в нем появляются мутации, которые инактивируют этот
ген: либо он не транскрибируется, либо он транскрибируется, но с него образуется
нефункциональный продукт. Как только прекращается отбор на поддержание
функциональность гена, в нем начинают накапливаться мутации, сбивающие рамку
считывания, вставляющие стоп-кодоны и т.д. То есть мутации появляются во всех генах, и
скорость мутирования примерно постоянная. Удается поддерживать ген
функционирующим только за счет того, что мутации, нарушающие важные функции,
отбрасываются отбором. Такие инактивированные мутациями гены, которые можно
распознать по последовательности нуклеотидов, но накопившие мутации, делающие его
неактивным, называются псевдогенами. Всего в геноме млекопитающих около 1000
последовательностей, соответствующих генам обонятельных рецепторов. Из них у мыши
20% псевдогенов, у шимпанзе и макаки инактивирована треть (28-26%), а у человека –
более половины (54%) являются псевдогенами.
Псевдогены найдены у человека также среди генов, которые кодируют семейство белков
кератинов, входящих в состав волос. Так как волосяной покров у нас меньше, чем у
шимпанзе, то понятно, что часть таких генов могла быть инактивирована.
Когда говорят об отличие человека от обезьяны, то в первую очередь выделяют развитие
умственных способностей и способность к речи. Найден ген, связанный со способностью
говорить. Этот ген выявили, изучая семью с наследственными нарушением речи:
неспособностью научиться строить фразы в соответствии с правилами грамматики,
сочетавшейся с легкой степенью задержки умственного развития. На слайде представлена
родословная этой семьи: кружки – это женщины, квадратики – мужчины, закрашенные
фигуры – больные члены семьи. Мутация, ассоциированная с заболеванием, находится в
гене FOXP2 (forkhead box P2). У человека достаточно трудно исследовать функции гена,
легче это делать у мышей. Используют так называемую технику нокаута. Ген прицельно
инактивируют, если знать конкретную последовательность нуклеотидов, то это возможно,
после этого у мыши этот ген не работает. У мышей, у которых выключили ген FOXP2,
нарушилось формирование одной из зон мозга в эмбриональный период. Видимо, у
человека эта зона связана с освоением речи. Кодирует этот ген фактор транскрипции.
Напомним, что на эмбриональной стадии развития факторы транскрипции включают
группу генов на тех или иных этапах, которые контролируют превращение клеток в то, во
что они должны превратиться.
Чтобы посмотреть, как этот ген эволюционировал, его просеквенировали у разных видов:
мыши, макаки, орангутана, гориллы и шимпанзе, после этого сравнили эти
последовательности нуклеотидов с человеческой.
Оказалось, что этот ген очень консервативен. Среди всех приматов только у орангутана
имелась одна аминокислотная замена, и одна замена у мыши. На слайде у каждой линии
видны две цифры, первая показывает число аминокислотных замен, вторая – число так
называемых молчащих (синонимических) нуклеотидных замен, чаще всего это замены в
третьей позиции кодона, не влияющей на кодируемую аминокислоту. Видно, что
молчащие замены накапливаются во всех линиях, то есть мутации в данном локусе не
запрещены, если они не ведут к аминокислотным заменам. Это не значит, что не
появлялись мутации в белок-кодирующей части, они скорее всего появлялись, но были
отсеяны отбором, поэтому мы не можем их зафиксировать. В нижней части рисунка
схематично изображена аминокислотная последовательность белка, отмечены места, где
произошли две аминокислотные замены человека, которые, видимо, повлияли на
функциональные особенности белка FOXP2.
Если белок эволюционирует с постоянной скоростью (число нуклеотидных замен в
единицу времени постоянно), то число замен в ветвях будет пропорционально времени, в
течение которого замены накапливались. Время разделения линии грызунов (мыши) и
приматов принимается равным 90 млн. лет, время разделения человека и шимпанзе – 5.5
млн лет. Тогда количество замен m, накопившихся, накопившихся суммарно в линии
мыши и в линии приматов между точкой разделения с мышью и точкой разделения
человека и шимпанзе (см. рисунок), по сравнению с числом замен h в линии человека,
должно быть в 31.7 раз больше. Если же в линии человека накопилось больше замен, чем
ожидается при постоянной скорости эволюции гена, то говорят об ускорении эволюции.
Во сколько раз ускорена эволюция, вычисляют по простой формуле:
A. I.= ( h/5.5) / [ m/(2 x 90 - 5.5)]= 31.7 h / m
Где A.I. (Acceleration Index) – индекс ускорения.
Теперь надо оценить, находится ли отклонение числа замен в линии человека от в
пределах случайного, или отклонение достоверно выше ожидаемого. Вероятность того,
что в линии человека за 5.5 млн. лет появится 2 аминокислотные замены при том, что
вероятность появления замен оценивается по линии мыши как 1/(90+84.6)=1/174.6. При
этом используют биноминальное распределение B(h + m, Th/(Th+Tm)), где h - число замен
в линии человека, m-число замен в линии мыши: Th=5.5, Tm=174.5.
Попробуйте самостоятельно рассчитать вероятность в приведенном примере.
Генетическое разнообразие современного человечества
Вы знаете, что антропологи подразделяют людей на три большие расы: негроиды,
европеоиды и монголоиды. Представители этих рас отличаются цветом кожи, формой
тела, разрезом глаз и т.д. Но на самом деле четкие различия между разными людьми,
относящимся к разным расам, имеются только если мы возьмем географически
отдаленные группы. Если посмотреть на все разнообразие антропометрических признаков
в целом, то окажется, что четких различий нет, существует множество переходных форм.
Почему и как у людей сформировались внешние различия, где и когда зародилось
человечество?. Чтобы ответить на этот вопрос в 1985 году Алан Уилсон – американский
генетик – вместе со своей группой исследовал митохондриальную ДНК (мтДНК), которая
передается, как известно из прошлых лекций, только по материнской линии(обозначена
красным). Y-хромосома передается же только по отцовской линии (синяя линия), серой
линией обозначена передача аутосомной ДНК, то есть весь остальной геном,
передающийся нам от всех наших предков.
Y-хромосоме не с чем рекомбинировать, поэтому она, в отличие от рекомбинирующих
аутосом, передается из поколения в поколение от отца к сыну неизменной. Изменения
происходят в ней только за счет новых мутаций. То же и с мтДНК.
Генетическая карта мтДНК показана на рисунке, разным цветом показаны разные гены. У
человека ее размер составляет 16 500 нуклеотидов.
Из-за того, что система репарации в митохондриях работает не так, как в ядре, скорость
накопления мутаций в мтДНК в 10 раз больше, чем в ядерной. В ней есть один
интересный участок примерно в 300 нуклеотидов (показан сверху на рисунке),
называемый некодирующим или гипервариабельным, в котором скорость накопления
мутаций в 10 раз выше, чем в остальной части мтДНК. Он очень интенсивно изучается. На
рисунке стрелками показаны положение известных мутаций в мтДНК и разными буквами
указаны линии, маркируемые этими мутациями. Скорость накопления нуклеотидных
замен в гипервариабельном участке мтДНК человека: 1 нуклеотид в 18- 20 тысяч лет.
Максимальные отличия между мтДНК у двух разных людей 22 нуклеотида. Генетическое
разнообразие в эволюционно родственной группе, например, среди членов одной
этнической группы, меньше. Например, максимальное число отличий в
гипервариабельном участке мтДНК между индивидами у русских – 4 нуклеотида.
Скорость накопления замен у человека рассчитывается по сравнению с числом замен,
возникших после дивергенции человека и шимпанзе, и, в зависимости от того, какая дата
расхождения этих видов принята за основу расчетов (5.5 или 7 млн. лет), полученные
генетические датировки событий популяционной истории колеблются на 20-30%. Что
сделал Алан Уилсон?
Он собрал кровь у людей разной расовой принадлежности (красные кружки на рисунке),
исследовал мутации в мтДНК и выстроил дерево, в котором родственные
последовательности, отличающиеся одним нуклеотидом, находились рядом,
отличающиеся двумя нуклеотидами находились подальше друг от друга, и т.д. В конце
концов у него получилось дерево, восходящее к одному корню, показанному желтым
кружком. Все линии возле корня оказались африканскими, из чего был сделан вывод об
африканском происхождении человека. Гипотетическую прародительницу, обладавшую
мтДНК с рассчитанной последовательностью нуклеотидов, окрестили митохондриальной
Евой, из-за чего неспециалисты стали писать, что Библия подтвердилась, что все
человечество произошло от одной женщины Евы, жившей в Африке. Это неверно, так как
она жила там не одна, при исследовании других генетических локусов было показано, что
предковая популяция человека составляла 5 тыс. человек, просто одна из линий мтДНК
дошла до нас, остальные линии потерялись. Это может произойти, когда у женщины
рождаются только сыновья или она бесплодна. Точка, к которой сходятся линии,
называется точкой коалесценции. Проводившиеся дальнейшие исследования,
покрывающие практические весь земной шар, подтвердили выводы Уилсона. Датировка
точки коалесценции – от 100 до 200 тыс. лет назад (последние оценки показывают 130-180
тыс. лет). Удалось выделить мтДНК из двух образцов костей неандертальцев.
Неандертальцы также относятся к роду Homo (лат. называние Homo neanderthalensis)
Один, из пещеры Фельдгофер (не датирован) и второй на Кавказе в пещере Мезмай
(останки датируются радиоуглеродным методом 29 тыс. лет назад). Гипервариабельный
участок в мтДНК неандертальцев отличался от человеческой 24 заменами, что, как
формулируют генетики, выходит за пределы видового разнообразия человечества.
Молекулярно-генетическая датировка расхождения линий человека и неандертальца –
примерно 500 тыс. назад. По палеонтологическим данным, предки неандертальца
поселились в Европе 300 тыс. лет назад. Вымерли неандертальцы 28-30 тыс. лет назад. Так
как люди пришли в Европу 40-50 тыс. лет назад, то на протяжении 20 тыс. лет они
сосуществовали с неандертальцами, а затем неандертальцы вымерли.
Все генетические корни человека уходят в Африку, численность предковой группы
человека была 100 тыс. человек, затем был период резкого падения численности в 10 раз,
как раз это время генетики считают временем схождения разных линий – датой точки
коалесценции (так называемое время прохождение через “бутылочное горлышко”).
Генетики считают, что именно в это время появился вид Homo sapiens. У антропологов
дата появления человека – 2 млн. лет назад. На самом деле это время появления рода
Homo. Можно столкнуться с тем, что неандертальца также считают подвидом Homo
sapiens (называя его в этом случае Homo sapiens neanderthalensis) вместе с человеком вида
(Homo sapiens sapiens). Однако критерий принадлежности к одному виду – появление при
скрещивании потомства, что генетики отрицают, так как генетическое разнообразие у
человека было бы гораздо больше, если бы оно накапливалось 500 тыс. лет, а не 100 или
200 тыс. лет. Раньше, в середине 20-го века предполагали, что неандерталец – предок
человека. Однако сейчас ясно, что он наш эволюционный “двоюродный брат”.
Если более крупно и подробно нарисовать это дерево мтДНК всего человечества, то
получится такая картинка:
Красные кружочки на рисунке обозначают мтДНК современных людей, а само это дерево
– гипотетическое, потому что есть очень немного образцов древних ДНК. Сначала
отделились ветви на древе, которые сейчас находятся в Африке. Затем от одной из
африканских ветвей отделилась ветвь, которая ушла в Азию. Там эта популяция
поделилась на часть, которая ушла в Австралию и Океанию, и оставшуюся часть, которая
поделилась на европейскую и азиатскую ветки. От последней отделилась группа, которая
ушла в Америку. (Даты на рисунке – по количеству накопившихся мутаций
митохондриальной ДНК).
Если это дерево положим на географическую карту, то увидим, как и когда люди
расселились по Земле. Корень дерева - в Африке, потом ветвь идет в Азию, потом от
азиатской ответвились все европейские линии митохондриальной ДНК.
Ниже показано упрощенное древо человечества по Y хромосоме. В Y хромосоме
появляются мутации, и если у одного из братьев появилась мутация, то он дал начало
новой генетической линии. Каждая линия датируется по числу мутаций, отличающей ее
от остальных. Ниже для примера показана область распространения линий. Самая древняя
– в Африке, следующая – расселение вокруг Средиземного моря, и более молодая линия
заселяет Северную Евразию.
По времени события развивались так. Вначале люди появились в Африке. Точное место
назвать нельзя, но наиболее древние линии встречаются у некоторых этнических групп в
Танзании и Субсахарской Африке (у бушменов и готтентотов). Потом они разделились на
группы, одна из которых около 90 000 лет назад вышла в Восточное Средиземноморье
(Левант). Эта группа затем полностью вымерла. Раньше считалось, что из Африки люди
вышли через Левант, это на самом деле не так: первая попытка выхода около 90 000 лет
назад оказалась неудачной – люди вымерли, и территория была заселена
неандертальцами, которые потом тоже вымерли. Люди выходили из Африки при
потеплении, вслед за животными, на которых они охотились, и за растениями, которые
они ели. В благоприятных условиях численность популяции росла, и они расселялись на
новые территории.
Следующая попытка выхода из Африки осуществилась по южному пути, через Южную
Аравию. Преимущества этого пути заключалось в получении бесконкурентного источника
питания – моллюсков (их раковину практически никто из животных не может разбить).
Вышли они около 80 000 лет назад, а 74 000 лет назад случилось извержение вулкана
Тоба, которое привело к экологической катастрофе – похолоданию по сценарию “ядерной
зимы”. Слой пепла, оставшегося после этого извержения, достигает 3 метров. И, видимо,
люди здесь вымерли, потому что потом территория Индии повторно заселялась с двух
сторон. Далее люди заселили очень благоприятную для проживания территорию ЮгоВосточной Азии. Там береговая линия была другой, не такой, как сейчас, водные
промежутки были не очень большими, и, скорее всего, люди уже умели плавать на плотах.
Около 60 000 лет назад они добрались до Австралии, около 50 000 они появились в
Европе, а затем во время потепления была заселена вся Евразия. Предполагается, что
около 25 000 лет назад была первая волна расселения в Америку. Тогда туда можно было
пройти по суше. На месте Берингова пролива была суша Берингия. Эта первая волна
вызывает очень много споров – была ли она на самом деле или нет. А 12-15 тыс. лет назад
пошла вторая волна расселения, которая не вызывает уже никаких сомнений (есть
археологические данные, подтверждающие этот факт).
Около 10-11 тысяч лет назад появляется земледелие на Ближнем Востоке. Плотность
населения земледельцев была в 10 раз больше плотности населения охотниковсобирателей. И эти земледельцы начинают расселяться во все стороны; идет вторая волна
заселения территорий, на которые уже живут охотники-собиратели.
Когда люди расселялись в разные стороны, мутации в географически изолированных
популяциях накапливались, давая начало новым генетическим линиям. Но популяции не
только разделялись, в какие-то периоды они смешивались.
На карте ниже обозначены народы бывшего СССР и сопредельных стран для того, чтобы
можно было представить, каковы разные этнические группы, населяющие эту
территорию. Этнический ареал русских, т.е. та область, где они сформировались, не очень
большой, несмотря на то, что сейчас русские составляют около 80% населения России.
Следы смешения народов можно найти в их генах. На рисунке частоты европейских и
азиатских линий мтДНК для некоторых народов, населяющих Россию.
На карте доля европейских линий показана синим, а азиатских – желтым. Видно, что
генетическая граница между Европой и Азией проходит там же, где и географическая – по
Уралу.
Расселяясь по земле, люди оставляли по земле генетический след расселения, потому что,
если какие-то мутации были частыми у африканских линий, то когда люди уходили,
накапливались другие мутации, чем дальше они уходили, тем больше их накапливалось.
Есть определенный градиент частоты разных аллелей по долготе – это и есть след
расселения. Но есть и другие причины изменения частот аллелей. С расселением
связывают очень интересный ген, дофаминовый рецептор, DRD4, связанный с поведением
человека, с такой психологической характеристикой как стремление к новым
впечатлениям (она тестируется по психологическим опросникам). Один из аллелей этого
гена, называемый R7, ассоциирован с более высоким уровнем стремления к новым
впечатлениям. Журналисты иногда называют это ген геном «авантюризма». Частота
аллеля сильно варьирует в разных популяциях. Например, в Европе частота составляет 1015%, на Севере Америки – 40%, а в Южной Америке доходит до 70%. Американский
психолог Майкл Бертон выдвинул гипотезу о том, что когда народы расселялись по Земле,
уходили с обжитого места именно люди с повышенной частотой этого аллеля.
Генетические различия между разными популяциями могут быть связаны с адаптацией к
факторам внешней среды, таким как климат, природные условия или к особенностям
питания и типу хозяйства (производящее или присваивающее), к эндемичным инфекциям
и некоторым другим факторам.
Адаптация к геоклиматическим факторам
Наиболее известный признак, связанный с адаптацией к климату – цвет кожи. Там, где
ультрафиолет наиболее интенсивен – там самая темная коже у людей. В северных
широтах кожа у людей самая светлая, если бы это было не так, у детей был бы рахит, так
как темная кожа защищает от ультрафиолета, под действием которого вырабатывается
витамин Д. Витамин Д необходим для усвоения кальция. Интенсивность кожной
пигментации связана с накоплением пигмента меланина, которое контролируется белком
мелонокартиновым рецептором. Ген, кодирующий данный белок, исследован у разных
народов, и было показано, что накопление мутаций, ведущих к ослаблению пигментации,
происходило у жителей Азии и Европы. Интересен тот факт, что хотя у народов Африки
самое высокое генетическое разнообразие, по этому гену мутации там отсутствуют, так
как светлая кожа там неадаптивна. На рисунке показано широтное распределение кожной
пигментации.
Интенсивность кожной пигментации негативно коррелирует с широтой, хотя встречаются
некоторые исключения. Например, у эскимосов кожа немного темнее, чем у других
популяций, живущих на той же широте. Предполагается, что это из-за того, что они
пришли из более южных районов в недалеком прошлом и не успели адаптироваться, или
из-за того, что они много едят печени морских животных, где много витамина Д.
Рост и форма тела также являются адаптацией к климатическим условиям. На севере
выгоднее всего быть низкого роста, с более короткими конечностями, так как будут
наименьшие потери тепла через кожу, на юге – наоборот, худым и высоким, чтобы
больше терять тепло.
Адаптация к особенностям питания и типу хозяйства
После перехода от присваивающего хозяйства многое изменилось: от кочевого образа
жизни люди перешли к оседлому, питание стало более однообразным (вместо десятков
диких растений и животных ), возросла плотность населения и возникли более
благоприятные условия для распространения инфекций.
Раньше всего земледелие появилось на Ближнем Востоке в районе Месопотамии, в так
называемом «плодородном полумесяце» (здесь очень благоприятный климат), затем в
Китае. Здесь начали выращивать рис через 2000 лет после появления земледелия в
Месопотамии. И еще через несколько тысяч лет появились независимые самостоятельные
зоны земледелия в Америке, а только потом и в Африке.
После появления земледелия возросла частота нарушений зрения, например, дальтонизма.
Понятно, почему - альтернатива такая: либо дальтоник, либо охотник. От успеха на охоте
зависит количество детей; женщины предпочитают выбирать хороших охотников себе в
мужья, так что у хорошего охотника больше шансов оставить потомство. Частота
нарушения цветового зрения в обществах, где вклад охоты-собирательства 15% и выше,
близка к нулю. У индустриализованных странах частота дальтонизма может достигать 7%.
Есть еще один интересный ген, связанный со способностью пить молоко. Все
млекопитающие кормят своих детенышей молоком, и чтобы расщеплять молочный сахар
лактозу в кишечнике детеныша вырабатывается фермент лактаза. И у всех нормальных
млекопитающих по окончании периода грудного вскармливания лактаза перестает
синтезироваться, потому что в дикой природе им молоко больше никто не даст.
Так же было и у людей, пока у них не появилось молочное животноводство. С его
появлением, стало выгодно пить молоко и взрослым, так как оно является ценным
пищевым ресурсом. Но дело в том, что если взрослый человек, у которого лактаза не
синтезируется, пьет молоко, ему становится очень плохо, у него вздувается живот и
начинается понос. Это происходит, потому, что сахар, нерасщепленный лактазой в
кишечнике, перерабатывается бактериями, которые на него бурно набрасываются и
расщепляют его с выделением водорода. Человек становится похожим на шарик,
наполненный водородом, что порождает массу неприятных симптомов. В норме синтез
лактазы прекращается примерно в пять лет. Охотники-собиратели кормят своих детей
грудью до трех-пяти лет. Но у европейцев распространилась мутация, которая
препятствует отключению фермента в пятилетнем возрасте. Эта мутация найдена, она
находится в регуляторном участке гена лактазы. У 90% взрослого населения датчан
синтез лактазы продолжается. У китайцев только 2% взрослого населения способны
усваивать молоко, но они все равно его не пьют, в их культуре это не принято, они молоко
за еду для взрослых не считают. Среди русских 30-40% взрослых не могут пить молоко.
Есть корреляция с широтой частоты этой мутации – на севере молоко важнее как
источник кальция, так как там меньше интенсивность ультрафиолетового излучения.
Еще один интересный ген – аполипопротеин Е. О нем уже шла речь на одной из прошлых
лекциях. Разные аллели этого гена связаны с разными уровнями холестерина. Самый
высокий уровень – у носителей аллеля е4. Уровень холестерина разный у разных
этнических групп. У европейцев частота этого аллеля 5-15%, и он ассоциирован с рядом
болезней, в том числе с болезнью Альцгеймера. У гомозигот по аллелю е4 вероятность
заболеть старческим слабоумием выше в 10 раз, чем у тех людей, у которых этого аллеля
нет. На севере уровень холестерина и частота е4 больше, чем на юге. На экваторе частота
аллеля е4 около 3-5%. У лапландцев (саамов) - 20-30%. У бушменов он достигает 40%, но
никакой болезни Альцгеймера у них нет. И не потому, что они не доживают до такого
возраста, просто у них этот ген ни с какими рисками не ассоциирован. Когда это было
обнаружено, выдвинули предположение, что этот ген относится к так называемым
«жадным» генам. Раньше была низкохолестериновая бессолевая диета, и сахар тоже
охотникам-собирателям никто просто так не давал. И им приходилось эти ценные
вещества эффективно усваивать из той пищи, которая была им доступна. Теперь сахар,
соль и масло продаются в любом магазине, а организм человека «заточен» на то, что это
ценные вещества, и людям кажется, что они вкусные. И те гены, которые раньше
помогали человеку запастись необходимыми веществами, стали аллелями риска. Иногда
их называют «жадными» генами. Те гены, которые обеспечивали эффективное
поглощение холестерина, стали факторами риска атеросклероза; те, которые обеспечивали
эффективное поглощение соли – факторами риска гипертонии, сахара – факторами риска
диабета.
Когда исследовали питание бушменов - охотников-собирателей, живущих в Южной
Африке, оказалось, что оно соответствующим рекомендациям ВОЗ по общему балансу
белков, жиров, углеводов, витаминов, микроэлементов и калорий. Они ведут тот образ
жизни, к которому человек приспособлен лучше всего. Биологически человек и его
непосредственные предки на протяжении сотен тысяч лет адаптировались к образу жизни
охотников-собирателей. Рекомендации врачей по поддержанию здоровья - физическая
активность, прием витаминов и микроэлементов, ограничение соли и т.п. по сути
искусственно воссоздают условия, в которых человек жил большую часть времени своего
существования как биологического вида.
Инфекции как фактор отбора
Cерповидноклеточная анемия – это смертельная болезнь крови. Ею болеют гомозиготы по
мутации в гене гемоглобина. Распространена эта болезнь в тропическом поясе. Оказалось,
что эта мутация выгодна для гетерозигот, потому что от анемии они не умирают, зато
малярийный плазмодий в их эритроцитах размножается гораздо хуже. Это открытие было
сделано, когда американские солдаты в середине 20ого века находились в Корее. То, что в
этой зоне распространена малярия, - хорошо известный факт. Это очень тяжелая болезнь,
и чтобы защитить солдат от этой болезни, им давали противомалярийные лекарства. Эти
препараты ингибируют развитие плазмодиев. Многих солдат эти лекарства спасли, но
некоторые солдаты умерли непосредственно от самого лекарства. Причем умерли только
либо афроамериканцы, либо те солдаты, которые происходили из Италии или Испании.
Когда провели расследование этого случая, выяснилось, что они как раз были носителями
этих мутаций, которые защищали их предков от малярии, а у них стала причиной смерти
от противомалярийных препаратов. Частота мутаций, защищающих от малярии, достигает
20% в тех регионах, где люди более всего страдают от этой инфекции, и быстро снижается
по мере удаления от тропической зоны.
Есть мутации, защищающие от вируса иммунодефицита. На одной из предыдущих лекций
было рассказано, что ВИЧ проникает в клетку, связываясь с рецептором. Есть люди, у
которых этот рецептор отсутствует. Называется этот рецептор - хемокиновый рецептор
ССR5. Найдена мутация в кодирующем его гене, делеция 32 нуклеотидов, (мутантный
аллель называется CCR5delta32) которая прерывает синтез белка.
Есть мутации в других генах, выше приведен пример с двумя генами. На рисунке выше
показаны результаты обследования выборки приблизительно двух тысяч человек. Часть из
них умерла к концу исследования, длившегося 15 лет. Около 65-70% людей, у которых
нет ни одной протективной мутации, при наличии инфекции умерло. У людей, у которых
есть три протективных мутации, симптомы СПИДа не проявлялись на протяжении
достаточно большого периода времени, и лечению они поддавались значительно лучше.
Правда, людей с тремя мутациями было всего несколько человек.
Частота этой мутации (делеции в гене ССR5) у русских – 15%. Несложно подсчитать, что
1% русских гомозиготен по этой мутации и устойчив к заражению СПИДом половым
путем. Но, тем не менее, никто никаких экспериментов подобного рода на них не ставит,
потому что защита не абсолютная, и при инъекционном заражении никакие мутации не
помогут. На рисунке представлена карта частоты делеции CCR5delta32 на территории
Евразии. Предполагается, что в прошлом какая-то свирепствовавшая в Европе мутация
провела отбор по этой мутации.
Генетическая детерминация химических зависимостей
Сейчас установлено, что в развитие как химических, так и поведенческих зависимостей
вклад наследственности составляет 40 - 60%. Вклад наследственности определяется по
близнецовым исследованиям. Если монозиготные близнецы по данному признаку больше
похожи друг на друга, чем дизиготные, значит, наследственность работает. Когда
признаки совпадают, близнецов называют конкордантными по данному признаку. Ниже
показаны результаты таких исследований на примере зависимости от кокаина. Уровень
конкордантности монозиготных близнецов при злоупотреблении кокаином достоверно
выше, чем дизиготных. Вывод – развитие злоупотребления кокаином зависит от генов, не
только от среды.
Выявлены две группы генов, связанные с развитием зависимостей:
1. Гены, связанные с работой системы положительного подкрепления (преимущественно
рецепторы и транспортеры нейромедиаторов). Когда вы сделали что-нибудь хорошее для
своего организма, то система подкрепления дает сигнал, что все хорошо. То есть, в
лимбической системе мозга вырабатывается дофамин, рецептор воспринимает дофамин,
сигнал идет дальше и организм знает, что все хорошо. Когда дофаминовый рецептор
слабо чувствителен, необходимо увеличить дозу дофамина. Наркотическая зависимость
возникает, потому что наркотики действует на эти рецепторы впрямую, обманывая
организм, подавая ему ложный сигнал «все в порядке» даже в том случае, когда человек
близок к смерти.
К этой же группе генов также относится ген транспортер серотонина. Серотонин - это
нейромедиатор, участвующий в передаче сигналов в мозге. В ряде работ показано, что
различия в активности этого гена связаны со склонностью к депрессиям.
2. Гены метаболизма алкоголя и наркотиков. В организме алкоголь окисляется в
альдегид, а потом – в кислоту. В гене алкогольдегидрогеназы ADH1b имеется точечная
мутация, ведущая к аминокислотной замене (аргинин на гистидин), от чего сильно
увеличивается скорость работы фермента. И этанол начинает быстро перегоняться в
альдегид. А альдегид – это как раз то «злобное» вещество, которое вызывает неприятные
ощущения после приема спиртного, похмелье. Когда алкоголики похмеляются, они пьют
спирт, подстегивая тем самым работу ферментов метаболизма алкоголя, и весь
накопившийся альдегид при этом может окислиться дальше (до тех пор, пока ферментные
системы печени не истощены регулярным приемом алкоголя). Носители мутации (она
называется ADH1B*47His) обладают повышенной чувствительностью к алкоголю.
Частота этой мутации, которая ведет к быстрому росту концентрации альдегида в крови,
разная у разных народов. У финнов – 0, у русских - 6%, у якутов - 16%, у китайцев - 76%,
у тайванцев – 86%. Фермент перерабатывающий альдегид, также может иметь разную
активность. Если он неактивен, то от очень маленьких доз спиртного человеку становится
очень плохо – концентрация альдегида в его крови в 30 раз выше, чем у «устойчивого»
индивида при тех же дозах этанола. Частота неактивного аллеля альдегидегидрогеназы
также высока в Юго-Восточной Азии и составляет там 30-50%. В Японии аллель выявлен
у 2% алкоголиков и 44% неалкоголиков. Гомозиготы по альдегиддегидрогеназе ALDH2
практически не встречаются среди больных алкоголизмом.
Риск развития алкоголизма в 100 раз выше при сочетании (1), чем при сочетании (2),
показанным на рисунке. Ген ADH1b может быть вовлечен в адаптацию к внешней среде:
показано, что в Юго-Восточной Азии высокая частота аллеля ADH1b*47His обусловлена
действием отбора, тогда как в других регионах преобладает предковый вариант
ADH1b*47Arg. Возможными факторами отбора могли быть какие-либо особенности
диеты или инфекции.