Антидепрессанты: прошлое, настоящее и будущее

Антидепрессанты: прошлое, настоящее и будущее.
Малыхин Н.В.
Кафедра психиатрии Белорусской Медицинской Академии
Последипломного Образования
Введение.
Прогресс в психофармакологии позволяет каждые 15-20 лет почти полностью поменять
взгляды психиатров на психотропные лекарственные средства, применяемые для лечения
того или иного психического расстройства. Целью данной статьи является попытка провести
анализ того, что нам известно о психофармакологии
антидепрессантов на основе их
доклинических и клинических исследований за последние 50 лет, и обозначить ориентиры
для будущих направлений исследований в этой области.
На рисунке 1 представлена
современная классификация антидепрессантов [3,4,5].
История
открытия
первых
антидепрессантов
(ингибиторы
моноаминоксидазы,
трициклические препараты) - 1950-1970-е.
Ингибиторы моноаминокидазы. Исторически были первыми обнаруженными антидепрессантами.
В 1954 году Bloch впервые сообщил, что противотуберкулезный препарат ипрониазид обладал свойствами
повышать настроение у пациентов, лечившихся от туберкулеза [2]. Zeller сообщил о механизме действия
ипрониазада, а именно о его способности ингибировать моноаминоксидазу как in vivo так и in vitro [2,3].
Моноаминоксидаза является внутриклеточным ферментом который регулирует концентрацию моноаминов в
нейронах.
Утилизируя свободные адреналин, норадреналин, серотонин и дофамин, моноаминоксидаза
поддерживает низкие концентрации свободных нейромедиаторов в цитоплазме. Ингибируя этот фермент
необратимо, ипрониазид способствовал повышению концентрации этих нейромедиаторов, и как следствие
обладал свойством повышать настроение. Применение ипрониазида вскоре было ограничено вследствие его
гепатотоксичности [5]. Поэтому были синтезированы новые препараты, ингибирующие моноаминоксидазу –
фенилгидразин, изокарбоксазид и транилципрамин. По эффективности в купировании депрессивных
симптомов они зарекомендовали себя наравне с трициклическими соединениями, которые стали применять
в это же время, но значительно проигрывали им в отношении безопасности [3,4]. Ингибиторы МАО
являются препаратами выбора при лечении атипичной депрессии [2]. Кроме этого они с успехом
применяются при терапии панического расстройства, агорафобии, социальной фобии и постравматического
стрессового расстройства [5,7].
Первые ингибиторы МАО были необратимыми и неизбирательными и действовали, как на
моноаминоксидазу типа А, так и на моноаминоксидазу типа Б. Подавляя моноаминоксидазу типа Б, эти
препараты повышали концентрацию прессорного амина тирамина, что в свою очередь служило причиной
резких повышений артериального давления. Такая ситуация требовала строгих диетических ограничений в
продуктах, которые содержали тирамин. Большое количество побочных эффектов, необходимость
1
длительное время соблюдать диету привели к уменьшению интереса к ингибиторам МАО среди врачей до
тех пор, пока не были синтезированы более специфичные и безопасные ингибиторы моноаминоксидазы
[2,5,6].
Трициклические антидепрессанты (ТЦА). Синтез иминодибензила, ''трициклического'' ядра
имипрамина, и описание его химическуих характеристик датируется 1889 годом [2]. Но только после 1948
года Haflinger и Shindler синтезировали около 40 различных аналогов для поиска возможных
антигистаминных,
снотворных,
анальгетических
и
антипаркинсонических
препаратов,
чьи
фармакологические свойства были открыты [3,5].
Результатом этих усилий стало появление имипрамина, дибензаминового производного, который
напоминает по своим химическим свойствам фенотиазины по расположению некоторых химических групп.
И основываясь на исследованиях на животных выяснили, что некоторые производные дибензила, включая
имипрамин, были отобраны по признаку их седативных или снотворных свойств в терапевтических
исследованиях как препараты для лечения ажитированных или психотических больных. Kuhn исследлвал
применение имипрамина у пациентов с различными типами депрессивных расстройств [2,5]. Он утвержнал,
что имипрамин лучше всего подходит при эндогенных депрессиях, которые сопровождаются регрессией и
бездеятельностью, и это мнение не изменилось и до сих пор, даже спустя 40 лет клинических исследований.
Большинство ТЦА являются химическими аналогами и имеют очень схожую структуру. Наличие у
них активных метаболитов приводит к дополнительным нежелательным эффектам.
На основе наблюдения за их способностью блокировать обратный захват серотонина и
норадреналина была сформулирована моноаминовая теория депрессии [3,5,6]. Но к сожалению на сегодня
пока не ясно почему у одних пациентов больше страдает система норадреналина а у других серотонина и
соответственно выбор препарата может быть затруднен, как и реакция на специфические селективные
ингибиторы нейромедиаторов. Недавно в продолжение моноаминовой теории
возникла теория
''рецепторной чувствительности'' [2,4]. Она постулирует, что изменение чувствительности рецепторов
является отсроченным по времени и непосредственно связано с действием антидепрессантов.
В отличие от ингибиторов обратного захвата серотонина, которые действуют только на
серотониновую транмиссию, ТЦА имеют более широкий терапевтический спектр и способны купировать
многие депрессивные состояния, при которых SSRI малоэффективны , даже несмотря на большое
количество побочных эффектов трициклических антидепрессантов [2,3,4].
На основании многолетнего опыта применения были сформулированы предикторы хорошего
терапевтического
ответа
на
трициклические
антидепрессанты:
хороший
личностный
преморбид,
психомоторная заторможенность, умеренная или тяжелая степень депрессии, отсутствие связи депрессии с
другими психическими расстройствами или
соматическими заболеваниями [5,6]. Если эти факторы
выполняются, то в подавляющее большинство у пациентов дают хороший терапевтический ответ на
антидепрессанты этой группы. Недостаточная терапевтическая реакция чаще всего является результатом
2
неадекватной дозировки или малого времени приема препарата. В случае депрессии с психотическими
симптомами терапия ТЦА малоэффективна. Только амоксапин, который кроме ингибирования реаптейка
серотонина и норадреналина блокирует дофаминовые рецепторы, может применяться в виде монотерапии
для таких состояний. Ночной энурез у детей хорошо поддается терапии ТЦА. Считается, что некоторые
ТЦА эффективны при лечении панических расстройств, даже при отсутствии депрессивных симптомов, или
при наличии агорафобии, но широкое применение их ограничивается нежелательными побочными
эффектами [6].
Побочное действие ТЦА определяется неспецифичностью их рецепторного взаимодействия.
Действуя кроме системы серотонина и норадреналина и на
другие нейромедиаторы (ацетилхолин,
гистамин) препараты циклической структуры вызывают большое число побочных эффектов. Это приводит к
частым случаям отказа от приема препаратов, несоблюдению терапевтического режима. В результате их
плохой переносимости, назначение этих препаратов в терапевтических дозах часто не показано пожилым
пациентам, детям, пациентам с соматической патологией.
Начиная с 1960 и до конца 80-ых годов трициклические антидепрессанты представляли собой
главный способ фармакологического лечения депрессий в мире. Сегодня, с появлением новых
высокоспецифичных препаратов, их роль уменьшилась. Хотя во многих странах они и остаются
препаратами первой линии выбора, все больше специалистов рекомендует начинать терапию с селективных
ингибиторов обратного захвата серотонина [2,4,6,7]. Понимание механизма действия трициклических
антидепрессантов привело в дальнейшем к синтезу нового поколения лекарственных средств. Наиболее
известные ТЦА: имипрамин, амитриптилин, кломипрамин, тримипрамин, нортриптилин, дезипрамин,
доксепин, дотиепин, амоксапин.
Гетероциклические соединения, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина,
5-НТ 2а антагонисты, избирательные ингибиторы МАО, избирательные ингибиторы обратного
захвата норадреналина, избирательные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина,
атипичные антидепрессанты – 1980 -1990-е.
Синтез гетероциклических антидепрессантов мапротилина и миансерина в начале 80-ых годов
существенно не изменил представлений о препаратах циклической структуры. Являясь аналогами
трициклических соединений, они обладают сопоставимой с ними антидепрессивной активностью, но в
отличие от своих предшественников, стали более безопасными. При их применении значительно реже
встречаются
побочные
эффекты,
вызванные
блокадой
холинэргических,
гистаминных
и
а1-
адренорецепторов. Терапевтический спектр гетероциклических соединений схож с таковым для
трициклических антидепрессантов [3,4,6]. Важным достижением этой группы препаратов стало открытие
новых механизмов действия антидепрессантов – блокада серотониновых рецепторов 2а и 2с подтипов. На
основании этих данных в последующем был синтезированы нефазодон и тразодон, которые по своим
терапевтическим свойствам очень близки к селективным ингибиторам обратного захвата серотонина.
3
Класс селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) представил собой
важное достижение в психофармакологи аффективных расстройств и послужил катализатором исследований
в отношении роли нейромедиатора серотонина в регуляции эмоций.
Пионерские иследования в
нейрохиимии серотонина принадлежат Falck (1962) [2,4]. Первым препаратом этой группы стал зимелидин ,
но в 1982 он был снят с производства, в связи с токсичностью [5]. Препараты, которые нашли клиническое
применение, были синтезированы только в конце 80-х, начале 90- годов (пароксетин, сертралин,
циталопрам, флуоксетин, флувоксамин).
Патология в системе серотонина лежит в основе расстройств настроения, тревоги, нарушений
познавательных процессов, возникновения негативной симптоматики при шизофрении, агрессии,
сексуальных дисфункций и нарушений пищевого поведения. Поэтому спектр терапевтического применения
препаратов действующих на систему серотонина значительно расширился в сравнении с препаратами
предыдущего поколения. Если открытие первых антидепрессантов часто являлось результатом случая, то
синтез ингибиторов обратного захвата серотонина явился продуктом целенаправленного поиска препаратов,
влияющих на его нейротрансмиссию. При отсутствии фармакологических манипуляций обратный захват
(реаптейк)
серотонина
приводит
к
его
инактивации
в
пресинаптическом
окончании.
Блокада
антидепрессантами обратного захвата приводит к увеличению его концентрации в межсинаптическом
пространстве, а следовательно к устранению его дефицита и восполнению утраченных функций, связанных с
этим нейромедиатором [2,3,5]. Одним из недостатков такого механизма действия является то, что
ингибиторы обратного захвата серотонина не влияют на процесс синтеза серотонина в нейроне, в отличие от
действия агонистов серотонина. Это явление может объяснять отсутствие терапевтической реакции на
препараты этого класса.
Класс селективных ингибиторов обратного захвата серотонина имеет схожие фармакологические
особенности. Период полувыведения большинства препаратов составляет около суток и поэтому требует
однократного назначения в течение дня. Преимуществом этих препаратов является также отсутствие у них
активных метаболитов.
По эффективности купирования депрессивной симптоматики СИОЗС сопоставимы или в некоторых
случаях превосходят своих предшественников [1,2,3,5]. Ведущим преимуществом стал их низкий профиль
побочного действия в сравнении с препаратами циклической структуры и особенно с ингибиторами МАО.
Это приводит к меньшему количеству случаев отказа из-за побочных эффектов, лучшему соблюдению
режима проводимой антидепрессивной терапии, особенно ее профилактического этапа. Безопасность
СИОЗС привела к возможности их применения в тех областях, где применение антидепрессантов было
ограниченным: в геронтологической практике, в детской психиатрии, у пациентов с различными
соматическими заболеваниями. Терапевтический спектр селективных ингибиторов обратного захвата
серотонина значительно расширился и не определяется только лишь терапией депрессивных расстройств.
Они стали препаратами выбора в лечении обсессивно-компульсивных расстройств, панического
4
расстройства, фобий,
нервной анорексии и булимии, посттравматического стрессового расстройства,
суицидальных тенденций, синдрома предменструального напряжения, соматоформных расстройств, терапии
зависимостей (в том числе гэмблинга), негативной симптоматики, преждевременной эякуляции, болевых
синдромов и ожирения [1,2,5,7].
Хотя СИОЗС и являются одним из самых безопасных препаратов в психиатрической практике, их
применение у пациентов с повышенной чувствительностью и, особенно в комбинации с препаратами,
которые воздействуют на систему серотонина (ингибиторы МАО, трициклические и гетероциклические
антидепрессанты), может привести к возникновению серьезного осложнения – серотонинового синдрома
[5].
Альтернативным направлением разработки новых антидепрессантов стал поиск препарата,
способного избирательно подавлять обратный захват норадреналина - второго наиболее важного
нейромедиатора настроения. Его результатом явился выход на рынок ребокситина. Препарат практически не
влияет на остальные нейромедиаторы и демонстрирует эффективность при лечении депрессии
сопоставимую с ТЦА и СИОЗС. В силу своих фармакологических свойств, применение ребокситина
ограничено только терапией расстройств настроения [3,5].
Первым представителем нового класса антидепрессантов, которые объединили положительные
свойства препаратов трициклической структуры и СИОЗС, стали венлафаксин (1994) и милнаципран (1997).
Эти антидепрессанты избирательно блокирует обратный захват серотонина и норадреналина, при этом не
действуя на другие рецепторы. Применение селективных ингибиторов обратного захвата серотонина и
норадреналина приводит к более быстрой адаптации рецепторов, поэтому клинический эффект наступает
быстрее чем у ТЦА и СИОЗС [2,4,5]. Велафаксин и милнаципран превосходят их по эффективности
действия на депрессивные и соматические симптомы депрессии[6,7]. Но, в сравнении с селективными
ингибиторами обратного захвата серотонина, при их применении выше риск повышения артериального
давления. Кроме этого препараты требуют двукратного приема в течение дня.
Наравне с поиском соединений, влияющих на систему серотонина и норадреналина, проводился
активный синтез новых высокоспецифичных ингибиторов моноаминоксидазы. В начале 90-х годов были
разработаны и внедрены в практику обратимые избирательные ингибиторы МАО: моклобемид и
селегилин. Моклобемид, являясь избирательным ингибитором МАО типа А, сохранил антидепрессивные
свойства своих предшественников, но практически не влияя на МАО типа Б, значительно превосходил их в
отношении безопасности [4,5]. Его открытие снова повысило интерес к ингибиторам МАО. Селегилин,
избирательный ингибитор МАО типа Б, применения в лечении депрессий не нашел, поскольку влияет
только на систему дофамина. Но выяснилось, что это его свойство можно использовать в неврологической
практике при лечении болезни Паркинсона, где он и является сегодня одним из препаратов выбора. Имеются
данные о его возможности в лечении болезни Альцгеймера, хотя по эффективности в лечении симптомов
деменции он уступает ингибиторам ацетилхолинэстеразы [6,7].
5
В 1996 году был зарегистрирован миртазапин - первый атипичный антидепрессант. Препарат был
назван атипичным, поскольку он отличается по механизму антидепрессивного действия от известных
антидепрессантов [2,5,6]. Миртазапин не действует на обратный захват серотонина и норадреналина.
Повышение концентрации серотонина происходит опосредованно и до конца механизм этого явления не
изучен. Кроме блокады 2а и 2с типов серотониновых рецепторов и а2 адренорецепторов миртазапин
блокирует пресинаптические а2 адренорецепторы, вызывая дополнительное высвобождение норадреналина.
По эффективности препарат близок к венлафаксину – быстрее наступает антидепрессивный эффект и
ремиссия, количество пациентов с ремиссией выше, чем при использовании СИОЗС.
Механизм действия другого атипичного антидепрессанта – велбутрина тоже до конца не изучен. Он
опосредованно действует на обратный захват норадреналина и дофамина. По химической структуре он
напоминает психостимуляторы. Является антидепрессантом с выраженной стимулирующей активностью.
Препарат по эффективности при депрессии сопоставим с ТЦА и СИОЗС, особенно зарекомендовал себя в
резистентных к традиционным препаратам случаях. Велбутрин, как и психостимуляторы, применяется в
лечении расстройства дефицита внимания с гиперактивностью. Он не эффективен в лечении панического
расстройства, обсессивно-компульсивного расстройства, фобий и тревожных расстройств. В силу своих
побочных эффектов велбутрин не является антидепрессантом первой линии выбора и обычно применяется
при неэффективности препаратов из других групп [2,5,6].
Второе поколение ингибиторов обратного захвата серотонина, антагонисты субстанции Р,
антагонисты NMDA рецепторов, агонисты вторичных мессенджеров, антагонисты КРФ – 2000 -?
В 2002 году с синтеза эсциталопрама началась новая страница в истории селективных ингибиторов
обратного захвата серотонина. Эсциталопрам (ципралекс) представляет собой терапевтически активный Sэнантиомер циталопрама [1,7]. Усовершенствование циталопрама путем разделения на отдельные
энантиомеры привело к получению ингибитора обратного захвата серотонина с наибольшей селективностью
среди всех препаратов группы СИОЗС. Последние проведенные исследования показали, что СИОЗС
второго поколения эсциталопрам обладает не только наибольшей эффективностью и более быстрым
наступлением антидепрессивного эффекта среди всех СИОЗС, но и превосходит по этим показателям даже
антидепрессанты с двойным действием на систему серотонина и норадреналина (венлафаксин) [1].
Преимущества эсциталопрама выявлены так же при профилактической терапии депрессий, лечении
генерализованного тревожного расстройства, панического расстройства, социальных фобий.
безопасность препарата сопоставима с безопасностью циталопрама.
При этом
В настоящее время эсциталопрам
зарегистрирован в Республике Беларусь. При этом его появление в нашей стране практически совпадает с
его регистрацией в странах Западной Европы.
Поиск новых соединений, которые в будущем возможно станут новыми антидепрессантами ведется
психофармакологами по нескольким направлениям: антагонисты субстанции Р, антагонисты NMDA
рецепторов, агонисты вторичных мессенджеров, антагонисты кортикотропин-релизинг фактора.
6
Действие атагонистов субстанции Р (прегабалин, габоксазол) направлено на увеличение синтеза
нейромедиаторов в нейроне, а не на блокаду их обратного захвата [6,7]. Выброс медиаторов регулируется
нейронами самостоятельно, что является более физиологичным. Это направление является сегодня самым
перспективным. В этом же направлении идет синтез новых противотревожных средств.
Антагонисты NMDA рецепторов (мемантин) показали эффективность в отношении купирования
симптомов депресии у пациентов с болезнью Альцгеймера [5]. Агонисты вторичных мессенджеров совсем
не влияют на нейромедиаторы, а ускоряют нейрохимический процессы уже в постсинаптическом нейроне,
усиливая
таким
образом
недостаточный
эффект
от
низких
концентраций
нейромедиаторов
в
межсинаптическом пространстве [2,4]. Обнаружено, что при депрессии, тревоге, стрессе у человека
увеличивается
активность
кортикотропин-релизинг
фактора
(КРФ).
Поэтому
синтез
препаратов-
антагонистов КРФ является еще одной возможностью получить потенциальные антидепрессанты [4,6].
Таким образом, в ближайшие 10-15 лет усилиями психофармакологов могут быть открыты
совершенно новые
химические соединения, которые произведут такую же революцию в лечении
депрессивных расстройств, как это сделали в свое время трициклические соединения и ингибиторы
обратного захвата серотонина.
Используемая литература
1. Ципралекс- новая эра в лечении депрессий. Монография института Лундбек, Дания, 2003, 64с.
2. Яничак.Ф., Дэвис.Д. Принципы и практика психофармакотерапии, Киев 1999. С. 277-417 .
3. Andreasen N., Black D. “Introductory textbook of psychiatry”, p. 720-759.
4. Bazire S. “Psychotropic drug directory 2003/2004”, p. 49-76.
5. Nemeroff. C., Schatzberg A. “Psychopharmacology handbook for primary care”, p.77-104.
6. Schatzberg A., Battista G. “Psychotropic dosing and monitoring guidelines”, p. 10-18.
7. Taylor D. Kerwin R “The Maudsley 2003 prescribing guidelines”, p.109-154.
Рис.1 Классификация современных антидепрессантов.
1. Трициклические антидепрессанты : амитриптилин, амоксапин, дотиепин, доксепин,
имипрамин, кломипрамин, лофепрамин, нортриптилин.
2. Гетероциклические антидепрессанты: мапротилин, миансерин.
7
3. Необратимые неизбирательные ингибиторы моноаминоксидазы : изокарбоксазид,
транилципрамин, фенелзин.
4. Обратимые избирательные ингибиторы моноаминоксидазы : моклобемид (МАО А),
селегилин (МАО Б).
5. Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина первого поколения :
пароксетин, сертралин, циталопрам, флуоксетин, флувоксамин.
6. Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина второго поколения :
эсциталопрам.
7. Селективные ингибиторы обратного захвата норадреналина : ребокситин.
8. Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина :
венлафаксин, милнаципран.
9. 5-НТ2 а антагонисты : нефазодон, тразодон.
10. Атипичные антидепрессанты : миртазапин, бупропион.
8