На правах рукописи - НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова

На правах рукописи
ПРИХОДЬКО Екатерина Владимировна
ЭНДОКРИННО-МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ НАРУШЕНИЯ
У БОЛЬНЫХ РАКОМ ШЕЙКИ МАТКИ
НА ЭТАПАХ КОМПЛЕКСНОГО ЛЕЧЕНИЯ
14.01.12 - онкология
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени
доктора медицинских наук
Ростов-на-Дону – 2012
РАБОТА ВЫПОЛНЕНА В ФЕДЕРАЛЬНОМ ГОСУДАРСТВЕННОМ БЮДЖЕТНОМ
УЧРЕЖДЕНИИ «РОСТОВСКИЙ НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ
ИНСТИТУТ» МИНИСТЕРСТВА ЗДРАВООХРАНЕНИЯ И СОЦИАЛЬНОГО РАЗВИТИЯ
РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
(директор института - доктор медицинских наук, профессор О.И. Кит)
Научный консультант:
член-корреспондент РАМН,
доктор медицинских наук, профессор
Неродо Галина Андреевна
Официальные оппоненты:
Моисеенко Татьяна Ивановна
доктор медицинских наук, профессор Ростовского
научно-исследовательского онкологического
института, ведущий научный сотрудник
Еремин Владимир Андреевич
доктор медицинских наук, профессор Ставропольской
государственной медицинской академии, заведующий
кафедрой онкологии
Кижаев Евгений Васильевич
доктор медицинских наук, профессор Российской
медицинской академии последипломного
образования, заведующий кафедрой радиологии
Ведущая организация:
Федеральное государственное бюджетное
учреждение «Российский научный центр
Рентгенорадиологии» Министерства здравоохранения
и социального развития Российской Федерации
Защита состоится « ___ » ________________ 2012 г. в ____ часов на заседании
совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д 208.083.01 при ФГБУ
«Ростовский
научно-исследовательский
онкологический
институт»
Минздравсоцразвития России (344037, г. Ростов-на-Дону, 14-я линия, 63).
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ «Ростовский
научно-исследовательский онкологический институт» Минздравсоцразвития России
Автореферат разослан « ______ » ___________________2012г.
Ученый секретарь совета по защите
докторских и кандидатских диссертаций,
доктор медицинских наук, профессор
Позднякова В.В.
3
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность темы исследования
Несмотря на успехи в ранней диагностике и расширение видов
лечебного воздействия, рак шейки матки (РМШ) продолжает входить в число
наиболее
часто
встречающихся
злокачественных
новообразований.
В
настоящее время ему отводится пятое место среди всех злокачественных
опухолей и второе место среди опухолей репродуктивных органов у женщин
(Ужегова Ж.А. и соавт., 2007; Прилепская В.Н., 2008;Чиссов В.И. и соавт
2010).
В последние годы стандартизованный показатель заболеваемости РШМ
в России держится на уровне от 10,8 до 15,9 человек на 100 тыс. женского
населения с летальностью 4,6-5 человек на 100 тыс. женщин (Автадилов Г.Г. и
соавт., 2004; Ужегова Ж.А. и соавт., 2007; Чиссов В.И. и соавт 2010). РШМ
наиболее часто выявляется в возрасте 40-60 лет. Однако последние два
десятилетия возросла частота РШМ у женщин молодого возраста – до 35 лет
(Ferlay J et al., 2010).
Анализ некоторых факторов, характеризующих особенности опухоли и
организма и способных играть роль в патогенезе заболевания, позволяет
предположить, что больные РШМ представляют собой неоднородную группу.
В этиопатогенезе РШМ ведущая роль традиционно отводится экзогенным
факторам (Бохман Я.В. и соавт., 1991; Hulka B., 1997; Zhang X. et al., 2008).
Статистически достоверными факторами риска шейки матки признаны:
раннее начало половой жизни, ранний возраст при первой беременности,
травмы и воспалительные процессы шейки матки, большое число половых
партнеров, наличие или отсутствие у них обрезания (относительная
канцерогенность смегмы), социально-экономические факторы (воспитание и
образование), нарушение гигиены половой жизни, инфицирование вирусами
папилломы (HPV), герпес-2 (HSV), иммунодефицита (HIV) (Мелехова Н.Ю. и
соавт., 2006; Прилепская В.Н., 2005; Козаченко В.П., 2008; Ашрафян Л.А. и
4
соавт.2009; Mouret-Fourme E. et al., 1995; Kruger K., 1996; Shanta V. et al., 2000;
Zhang X. et al., 2008).
Возникновение и прогрессию рака шейки матки в основном связывают с
вирусной инфекцией, передаваемой половым путем, до 95% больных раком
шейки матки ранее были инфицированы вирусом папилломы человека (Silage
et al., 1999; Luf E.F. et al., 2001), в 81% случаев в сыворотке больных раком
шейки матки обнаружены антитела к HPV-2 с высоким титром (Castl P.Е. et
al., 2001; Ferlay J et al., 2010).
Выраженное противоопухолевое действие интерферона на рак шейки
матки в виде снижения количества атипичных клеток еще раз подчеркивает
значение вируса в становлении данной патологии (Dlunsing S. et al., 2000).
Однако в течение жизни происходит одновременное ассоциирование
экзо- эндогенных факторов (Максимов С.Я. и соавт., 1997; Ашрафян Л.А. и
соавт.2009; Konishi I. et al., 1991). При этом экзогенные факторы способны
влиять на системы организма таким образом, что запускаются эндокринные
механизмы канцерогенеза.
В настоящее время выделяют два типа гормонального канцерогенеза:
промоторный и генотоксический. Промоторы канцерогенеза способствуют
усилению пролиферативных процессов. При генотоксическом варианте
гормоны или продукты их метаболизма ведут себя как истинные канцерогены
(Берштейн Л.М., 2000; Чурускаева О.Н. с соавт., 2010; Vager I., 2000; Ricciardi
A et al.2009). По данным некоторых авторов у больных РШМ формируется
особый механизм эндокринного гомеостаза, выражающийся в относительной
гиперпролактинемии, особо проявляющейся в постменопаузе и сочетающейся
со снижением гонадотропной активности (Кузнецов В.В., 1991).
В последние годы доказано, что в становлении и развитии РШМ
значительную роль играет нарушение метаболизма женских половых
гормонов и, в частности, сдвиг соотношения между их отдельными
фракциями. В этом плане особое внимание уделяется состоянию равновесия
между двумя метаболитами эстрона: 16α-ОН-эстроном и 2α-ОН-эстроном
(Киселев В.И. и соавт., 2004, 2005; Ашрафян Л.А. и соавт.2009).
5
Циклические изменения в шейке матки, связанные с менструальным
циклом, эндокринные расстройства при раке шейки матки, отмеченные
клиницистами, возможность моделирования этой патологии при помощи
эстрогенов в эксперименте, и, наконец, выделение рецепторов стероидных
гормонов из опухолевой ткани шейки матки не оставляют сомнений в том, что
гормоны репродуктивной системы играют определенную роль в развитии
РШМ, которая в полной мере может считаться гормонозависимым органом.
(Дуда В.И. и соавт., 2002; Вихляева Е.М., 2006;Чурускаева О.Н. с соавт. 2010).
Таким образом, среди различных условий, предрасполагающих ткани
шейки матки к злокачественному росту, изменение метаболизма, прежде всего
половых стероидов, занимает очень важное место.
В связи, с чем изучение эндокринно-метаболического статуса больных с
целью теоретических и практических разработок, профилактики, лечения и
прогнозирования
данного
заболевания
является
в
настоящее
время
настоятельной необходимостью.
Рассматривая данную проблему комплексно, мы не встретили подобных
аналогов в литературных источниках. Информационные сведения отражают
лишь частные вопросы этой медицинской проблемы и представлены
отдельными краткими научными фактами.
Изучение
гормональных
особенностей
в
сопоставлении
с
традиционными клинико-морфологическими признаками РШМ до лечения и
на всех этапах лечебного воздействия в зависимости от его эффективности
позволит определить
значение
изменения
эндокринно-метаболического
статуса в развитии и течении РШМ, с помощью эндокринных показателей
прогнозировать исход заболевания.
Все вышеизложенное определило цель и задачи нашего исследования.
Цель работы
Изучить состояние эндокринно-метаболического статуса у больных
РШМ
до
лечения
и
на
этапах
комплексной
терапии.
Определить
гормональные критерии эффективности лечения и прогноза заболевания.
6
Задачи исследования
1. Провести всестороннее исследование эндокринно-метаболического
статуса больных раком шейки матки до лечения.
2. Дать
комплексную
оценку
показателям,
характеризующим
возрастные особенности гормонального статуса, влияния стадии опухолевого
процесса на специфику и интенсивность метаболизма стероидных гормонов
глюкокортикоидного, тиреоидного, андрогенного и эстрогенного ряда.
3. Исследовать гормональные изменения у больных раком шейки
матки под влиянием неоадъювантной химиотерапии.
4. Определить специфику изменения гормонального баланса после
проведения хирургического этапа лечения у больных раком шейки матки
разных возрастных групп.
5. Изучить
состояние
эндокринно-метаболического
статуса
при
проведении лучевой терапии.
6. Сопоставить особенности эндокринного статуса больных раком
шейки матки при раннем рецидивировании заболевания и стойкой ремиссии
для определения гормональных критериев эффективности лечения и
прогнозирования заболевания.
Научная новизна исследования
– Впервые на уникально большом количестве клинического материала
системно и комплексно изучен эндокринно-метаболический статус больных
раком шейки матки до- и в процессе различных вариантов специального
лечения.
– Впервые проведены сопоставления традиционных прогностических
факторов рака шейки матки
с
общими системными
гормональными
значениями.
– Впервые
выявлены
эндокринно-метаболические
особенности
и
определены критерии прогнозирования течения раком шейки матки в
зависимости от особенностей гормонального гомеостаза, характера и степени
интенсивности
метаболизма
стероидных
гормонов,
распространенности опухоли, схемы лечебного воздействия.
возраста,
7
Практическая значимость работы
– Данное комплексное гормональное исследование в начале оказания
лечебной помощи и на ее этапах расширяет наши возможности в определении
индивидуальных схем терапии больных раком шейки матки и позволяет в
сочетании с основными прогностическими факторами определиться в
эффективности этих схем и мерах профилактики раннего рецидивирования
заболевания.
– Выявленный
коэффициент
позволяет
F+E/АКТГ
индивидуализировать схемы проводимой ПХТ.
– Ранее доклиническое выявление рецидива
пожилых
больных
возможно
благодаря
рака шейки матки у
величине
коэффициента
–
андростерон/этиохоланолон (А/ЭТ) определяемого до проведения любого
этапа
лечения.,
а
также
коэффициентов
Э2/прегнандиол
(после
хирургического этапа) и F+E/АКТГ (после курса ПХТ) не зависимо от
возраста пациентки.
Внедрение результатов исследования в практику здравоохранения
Результаты работы внедрены и широко используются в работе 2-х
отделений
«Онкогинекологии»,
отделений
полихимиотерапии,
лучевой
терапии Ростовского научно-исследовательского онкологического института.
Основные положения, выносимые на защиту
1. Перспективным
является
комплексное
изучение
эндокринно-
метаболического статуса больных раком шейки матки до лечения и на этапах
комбинированной и комплексной терапии, как одного из наиболее важных
звеньев репродуктивных и адаптационных реакций организма.
2. Оценка гормонального статуса в свете взаимоотношения организма
и опухоли позволяет выявлять значимые параметры или их соотношения,
определяющие эффективность лечения и прогнозирующие течение болезни.
8
Апробация диссертации
Состоялась 1 декабря 2011года на заседании Ученого Совета ФГБУ
«Ростовский
научно-исследовательский
онкологический
институт»
Министерства здравоохранения и социального развития РФ.
Результаты исследования доложены на:
– II Съезде биохимического общества РАН (Москва, 1997);
– Международном научном форуме «Онкология на рубеже ХХI века»
(Москва, 1999);
– I, III, IV Съездах онкологов стран СНГ (Ростов-на-Дону, 1996,
Ташкент 2004, Баку, 2006);
– научно-практической
конференции
«Эффективная
терапия
в
акушерстве и гинекологии» (МОНИКИ,2004);
– научно-практической конференции «Акушерство и гинекология 21
века: достижения и перспективы» (Москва, 2005, 2006);
– научно-практической
конференции
«Научное
студенческое
сообщество и современность» (Турции (Анталия), 2004);
– Российской
научно-практической
конференции
«Современное
состояние и перспективы развития экспериментальной и клинической
онкологии», посвященной 25-летию ГУ НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН (г.
Томск, 2004);
– IX Ежегодной Российской онкологической конференции (Москва,
2005);
– Международном конгрессе «Практическая гинекология: от новых
возможностей к новым стратегиям» (Москва, 2006);
– I конференции Общества специалистов онкологов по опухолям
репродуктивной системы (Москва, 2011).
Публикации
Материалы диссертации опубликованы в 28
научных работах. По
материалам работы получено решение о выдаче патента на изобретение
«Способ определения эффективности лечения рака шейки матки» от
19.03.2012 по заявке №96114112/14(019882) (приоритет от 27.06.2011).
9
Объем и структура диссертации:
Диссертация изложена на 350 страницах, состоит из введения, обзора
литературы, характеристики материала и методов исследования, 7 глав
результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических
рекомендаций, библиографического указателя литературы, включающего 345
отечественных и зарубежных источников. Работа иллюстрирована 74
таблицами и 26 рисунками.
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Характеристика материала и методов
Проведен сравнительный анализ клинико-лабораторного материала при
РШМ I-III стадий (основная группа – 605 женщин: больные до 45 лет – 355
человек; больные после 45 лет – 250 человек) до и после комбинированного и
комплексного воздействия в клиниках РНИОИ с 1995-2005гг. с учетом
особенностей
эндокринно-метаболического
статуса,
возраста
больных,
соматической патологии, распространенности опухолевого процесса.
Группа сравнения – здоровые женщины (200 человек, соответственно:
до 45 лет – 120, после 45 лет – 80). Возрастной состав больных отражен на
рисунке. 1.
%
30
25
20
15
10
5
0
15
18,4
26
22
11
7
0,6
возраст
21-30 (89 31-40 (111 41-50 (155 51-60 (135 61-70 (67 71-80 (44 более 80
чел.)
чел.)
чел.)
чел.)
чел.)
чел.)
(4 чел.)
Рис. 1. Возрастная характеристика больных РШМ
10
Наибольшее количество больных находилось в возрастной группе 41-50
лет (26%).
Стадирование уточнялось на основе гистологического исследования
послеоперационных препаратов (рТNМ), что в ряде случаев повлекло за собой
изменение клинической стадии по сравнению с указанной в истории болезни
(рис. 2).
Стадии заболевания
Рис. 2. Распределение больных РШМ по стадиям болезни
Из представленных данных в таблицах 1,2 следует, что наибольшее
число больных среди всех обследованных имели I стадию РШМ, наименьшее
– III стадию, II стадия занимала промежуточное положение.
По
гистологическому
строению
80%
опухолей
приходится
на
плоскоклеточный рак, 5,9% - на низкодифференцированный, в 9,6% случаев
определен железистый рак (аденокарцинома и железисто-плоскоклеточный) и
в 0,6% - редкие формы (аденоакантома и мезонефроидная аденокарцинома). В
22
случаях
(3,6%)
восстановить
гистологический
тип
опухоли
ретроспективному материалу не представилось возможным (табл.3).
по
11
Таблица 1
Распределение больных РШМ по стадиям
I
II
a
Всего
b
126 (20,8%) 283 (46,8%)
III
a
b
с
T1N1
56 (9,3%)
30 (5,0%)
20 (3,3%)
47 (7,7%)
32 (5,3%) 11 (1,8%)
T2N1
T3
Эктоцервикс
72 (19,6)
153 (41,8%)
44 (12,0%)
23 (6,2%)
13 (3,5%)
28 (7,6%)
24 (6,5%)
9 (2,4%)
Цервик. канал
54 (22,6)
130 (54,5%)
12 (5,0%)
7 (2,9%)
7 (2,9%)
19 (7,9%)
8 (3,4%)
2 (0,8%)
Всего
409 (67,6%)
106 (17,6%)
90 (14,8%)
Таблица 2
Распределение больных РШМ по положению первичного опухолевого очага
Передняя
Задняя
Наружный
Portio vaginalis
Опухоль поражает
Цервикальный
губа
губа
зев
(положение не
всю portio vaginalis
канал
186 (30,7%)
238 (39,4%)
Нет данных
уточнялось)
48 (8%)
51 (8,3%)
17 (2,8%)
32 (5,2%)
33 (5,6%)
12
Таблица 3
Распределение больных РШМ по гистологическим типам в возрастных группах
Гистологический тип
Возраст
Колво
больных
Плоскоклет.
ороговевающий
Плоскоклет. неороговевающий
155
25,6%
52
34,3%
эктоцервикс
130
83,8%
эндоцервикс
Аденокарцинома
Низкодифференцированный
Железистоплоскоклеточный
Мезонефроидный
Аденоакантома
Плоскоклеточн.
- дифференц.
не извест.
Нет
данных
64
41,4%
11
7,1%
12
8,1%
-
1
1%
-
12
8,1%
-
52
40%
59
44,6%
-
11
8,4%
-
1
1,2%
-
7
6%
-
25
16,2%
1
6,3%
6
25%
13
43,8%
1
6,3%
-
-
-
4
18,8%
-
все
200
33,0%
68
33,5%
74
37,2%
17
8,4%
10
5,2%
5
2,6%
-
1
0,5%
18
8,9%
7
3,7%
эктоцервикс
139
69,6%
53
38,3%
60
42,9%
-
6
4,5%
4
2,3%
-
-
16
12%
-
эндоцервикс
61
30,4%
14
22,4%
15
24,1%
17
27,6
4
6,9%
2
3,5%
-
1
1,7%
1
1,7%
7
12,1%
все
250
49,6%
77
31%
98
39,1%
16
6,5%
14
5,6%
8
3,3%
-
2
0,9%
23
9,3%
12
(4,7%)
эктоцервикс
98
39,1%
29
29,8%
40
40,5%
-
6
6%
1
1,2%
-
1
1,2%
20
20,2%
1
1,2%
эндоцервикс
152
60,9%
48
31,3%
58
38,2%
17
10,7%
8
5,3%
7
4,6%
-
1
0,8%
3
2,3%
10
6,9%
Локализация
опухоли
До
все
35 лет
3648
лет
>48
лет
13
Как видно из таблицы 4, у больных молодого возраста (до 35 лет)
значительно снижен процент выявления РШМ I стадии по сравнению со
старшими возрастными группами. При этом у больных пре-, пери- и
постменопаузального возраста (возрастная группа старше 48 лет) большинство
выявленных случаев заболевания относится к I стадии (75%), а количество
больных III стадией минимально (7%).
Таблица 4
Распределение больных РШМ по стадиям в возрастных группах
Возрастная
группа
Всего
До 35 лет
36-48 лет
Старше 48 лет
155 (25,6%)
200 (33,0%)
250 (41,3%)
I
84 (56%)
134 (67%)
188 (75%)
Стадия
II
31 (20%)
32 (16%)
43 (17%)
III
37 (24%)
34 (17%)
19 (7%)
Распределение больных по общему распространению опухолевого
процесса и применяемым схемам лечебного воздействия рассмотрено в таблице
5.
Таблица 5
Схемы и методики лечения, больных РШМ в зависимости от
распространенности опухолевого процесса
Комбинированное лечение
Комплексное лечение
Стадия
Хирургическое
заболевания
лечение
ЛТ+ХТ ХТ+О ДЛТ+О О+ДЛТ ХТ+О+ЛТ ХТ+ЛТ+О
64
120
35
45
131
14
I
–
11%
29%
8,5%
11,5%
32%
3,4%
10
19
6
2
36
33
II
–
9,4%
18%
5,6%
2%
34%
31%
15
40
35
III
–
–
–
–
16%
44,4%
38,6%
64
25
139
41
47
207
82
всего
Хирургический этап применялся в 96% (580 наблюдений), как
самостоятельный метод – у 64 больных (11%), в большинстве этому этапу
предшествовал курс проводимой ранее ХТ (методики разработаны и внедрены
на базе Ростовского научно-исследовательского онкологического института) –
428 больных (74%), и лишь у 41 человека (7%) операции предшествовал курс
14
дистанционно-лучевой терапии (чаще проводимой в других лечебных
учреждениях области). В 47 наблюдениях (8%) операция проводилась первым
этапом комбинированного лечения. Как единственный и самостоятельный
метод лечения операция проводилась только в группе больных с IА стадией (64
чел. – 15,6%) опухолевого процесса и включала в соответствии с возрастом
объемы от минимальных до максимально возможных. Различные варианты
комбинированного и комплексного лечения в группе больных с IВ стадией
проводились соответственно у 200 человек (49%) и 145 человек (35,4%).
Комбинированное лечение у больных II стадией было выполнено в 37 случаях
(35%), остальным 69 больных (65%) назначалось комплексное лечение.
Больным III стадии(T1N1М0) мы
проводили комплексное лечение по
следующим схемам: ХТ-О-ЛТ- 40 чел.(44.4%); ХТ-ЛТ-О - 35 чел (38,6%),а в 15
(16%) случаях было проведено химиолучевое лечение (T2-3N0-1М0). Виды
оперативных пособий представлены в таблице 6.
Таблица 6
Оперативные вмешательства, выполненные больным РШМ
Методики операции
Количество
%
Хирургическая конизация шейки матки
68
13,0
Чрезвлагалищная экстирпация шейки матки с экстраперитонеальным удалением тазовых лимфатических
узлов
Расширенная экстирпация матки с придатками
(изучение гормонального статуса после операции)
Расширенная экстирпация матки с сохранением
яичников
Экстирпация матки с придатками (изучение гормонального статуса после операции)
Всего
55
9,3
264
44,7
130
22,0
63
11,0
580
100,0
Химиотерапевтическому воздействию, в качестве неоадъювантного этапа
комбинированного и комплексного лечения больных РШМ, подвергались 428
больных (74%), из этого числа были проведены (способы введения ПХТ
традиционны для Ростовского НИИ онкологии):
1. Эндолимфатическая полихимиотерапия (ЭПХТ), n=274 (64%).
15
2. Аутогемохимиотерапия (АГХТ), n=136 (32%).
3. Аутолимфохимиотерапия (АЛХТ), n=18 (4%).
Лучевая терапия в
различных
вариантах
была
применима в 402
случаях.
Лабораторное
биохимической,
обследование
морфологической
проводилось:
лабораториях,
в
гормональной,
лаборатории
УЗИ
и
радионуклидных методов диагностики, дополнительно были использованы
эпидемиологические данные.
В работе использованы следующие методики исследования:
1. Биохимические – определение гормонов в суточной моче:
– общее и свободное количество 17-ОКС – метод R.Silber, C. Porter
(1954) в модификации М.А. Креховой (1961);
– кортизола
–
F, кортизона
-
Е,
тетрагидрокортизола
–
ТНF,
тетрагидрокортизона – ТНЕ – метод О. Adames в модификации К.В.
Дружининой (1965);
– 17-КС – общее количество и их фракции: дегидроэпиантростерон –
ДЭА, андростерон – А, этиохоланолон – Эт, 11-гидроксилированые 17-КС-11ОН-17-КС – метод Dingemans (1952) в модификации С.П. Зелинского (1962);
– эстрогенов: эстрона – Э1, эстрадиола – Э2, эстриола – Э3 – методом J.
Brown (1955) в модификации О.Н. Савченко и Г.С. Степанова.
2. Методы радиоиммунного анализа:
- определение в крови общего трийодтиронина – Т3, общего тироксина –
Т4, ТТГ, кортизола, АКТГ, ФСГ, ЛГ – радиоактивность подсчитывали на гаммасчетчиках импортного и отечественного производства (Ultragamma 1280 (LKB,
Wallas),
гамма-800,
использовали
стандартные
наборы
фирм
«Cis-Bio
Inernational», Cis-Jre-Sorin (Франция).
Обследование всех больных (605 чел.) до лечения проводилось по плану:
суточную мочу собирали со второго-третьего дня пребывания больной в
стационаре, забор крови из локтевой вены производили в это же время.
16
Для изучения влияния лечебных воздействий на состояние гормонального
гомеостаза в крови и в суточной моче уровень гормонов исследовали спустя 710 дней после каждого введения химиопрепаратов и спустя 10-14 дней после
окончания лучевой, химиолучевой терапии и операции.
При изучении безрецидивной выживаемости (1 группа – более 10 лет, 2
группа – менее 2 лет) были учтены данные о состоянии здоровья больных I- III
стадиями заболевания(515 больных), 90 больных не вошли в прогностическую
группу, так как одни - выбыли из базы наблюдения и сведения по отдаленным
результатам лечения нам выяснить не представлялось возможным, другие еще
находились в периоде наблюдения менее 1года. Из 515 больных – 430 приходится
на III клиническую группу(1 группа – более 10 лет), а 85- на IV клиническую
группу(2 группа – менее 2 лет), первоначальные
данные гормональных
обследований и данные на этапах лечения сопоставлялись с отдаленными
результатами лечения.
Полученные данные обрабатывали методом вариационной статистики с
использованием
величины
непараметрическим
критерия
методом
t
по
Стьюденту,
Вилконсон-Мани-Уитни.
а
также
Статистически
значимыми считались различия при р<0,05.
Результаты исследования
Полученные данные свидетельствуют о нарушении у большинства
больных раком шейки матки процессов синтеза и метаболизма гормонов
гипофизарно-надпочечниковой,
гипофизарно-гонадной,
гипофизарно-
тиреоидной систем во всех звеньях: звене регуляции, звене синтеза, звене
метаболизма на периферии.
Характер
нарушения,
баланса
стероидных
гормонов
у
больных
репродуктивного возраста существенно отличается от такового у больных,
находящихся в менопаузе.
РШМ у женщин репродуктивного периода развивается на фоне
недостаточности метаболически активного кортизола F (табл. 7).
17
Таблица 7
Уровень гормонов гипофизарно-надпочечниковой системы и состояние их метаболизма
у больных РШМ
Репродуктивный
период
Гормональный
показатель
АКТТ, рg/mℓ
F крови, нмоль/л
Сумма
17-ОКС, мг/сут
Свободные
F
Е
ТНF
ТНЕ
ДЭА, мг/сут
11-ОН-17-КС,
мг/сут.
F/Е
F/ТНF
Е/ТНЕ
F/11-ОН-17-КС
ДЭА/11-ОН-17КС
Менопауза
Более 5 лет
Менее 5 лет
больные здоровые
больные
здоровые
больные
здоровые
111,00
±17,00*
74,50
±3,80
113,60
±10,00*
74,60
±9,30
65,20
±8,00
74,5
±14,8
392,00
±28,00*
215,00
±9,00
340,00
±35,00
213,00
±12,00
366,00
±32,70*
223,00
±17,50
5,30
±0,32
4,80
±0,29
5,40
±0,42*
4,30
±0,30
4,70
±0,32
5,10
±0,46
0,63
±0,04
0,35
±0,02
0,48
±0,03*
0,39
±0,03
0,75
±0,06
0,35
±0,02
0,20
±0,01*
0,27
±0,02
0,34
±0,02*
0,25
±0,02
0,28
±0,02
0,27
±0,02
0,20
±0,01*
0,28
±0,03
0,26
±0,02
0,29
±0,03
0,31
±0,03
0,29
±0,03
0,89
±0,06
0,96
±0,08
0,74
±0,06*
0,96
±0,08
0,89
±0,08
0,93
±0,08
1,40
±0,09*
1,90
±0,18
1,50
±0,13*
2,00
±0,18
1,29
±0,10*
1,85
±0,18
1,17
±0,08
1,07
±0,12
1,28
±0,11
1,04
±0,12
0,98
±0,08
1,17
±0,12
0,75
±0,04*
1,06
±0,09
0,87
±0,06*
1,09
±0,09
0,53
±0,05*
1,06
±0,09
0,95
±0,08
0,90
±0,09
1,31
±0,12*
0,86
±0,09
0,90
±0,10
0,93
±0,12
0,22
±0,03
0,27
±0,03
0,46
±0,05*
0,25
±0,03
0,31
±0,04
0,29
±0,03
0,14
±0,01
0,15
±0,01
0,17
±0,02
0,15
±0,02
0,24
±0,02*
0,16
±0,01
0,27
±0,02
0,27
±0,03
0,40
±0,03*
0,22
±0,02
0,53
±0,03*
0,25
±0,02
1,61
±0,10*
1,00
±0,09
1,40
±0,12*
1,01
±0,11
1,85
±0,16*
1,09
±0,10
Примечание: * - достоверность различий со здоровыми
18
Содержание F у них в суточной моче в среднем в 1,4 раза ниже, чем в
группе практически здоровых женщин соответствующего возраста. И это
несмотря на гиперстимуляцию коры надпочечников со стороны АКТГ,
концентрация которого в 1,5 раза превышает норму, и почти двухкратное
увеличение содержания F в крови, который, видимо, в значительном
количестве связан с белками и тем самым выведен из сферы биологического
действия, накапливаясь в депонированной форме. Чем моложе больная, тем
отчетливее проявляются упомянутые отклонения от нормы.
У большинства со статистической значимостью снижен также уровень
кортизона (Е), ТНЕ и оксигенированных форм 17-оксикортикостероидов, ДЭА
доминирует над 11-ОН-17-КС (р<0,001). Менопаузальным больным в основном
при постменопаузе, превышающей 5-летний срок, свойственно состояние
гиперкортицизма, сопровождающиеся повышением уровня кортизола не только
в крови (в среднем в 1,6 раза, р<0,01), но и в суточной моче (в среднем в 1,4
раза, р<0,01). Увеличение количества F происходит у больных данного
возрастного периода в значительной мере вследствие торможения превращения
F в Е и F и Е в их тетрагидросоединения: коэффициент F/Е у больных выше,
чем у здоровых в среднем в 1,5 раза (р<0,01), F/ТНF – в 1,8 раза (р<0,001),
F/ТНЕ – в 2 раза.
В меньшей степени нарушена функция гипофиз-надпочечниковой
системы у больных РШМ в раннем менопаузальном периоде. У пациентов
данной категории, несмотря на высокое содержание кортизола в крови
(366,0±32,7 нмоль/л) количество экскретируемого F с мочой не превышало
нормального
уровня,
который
поддерживался
в
пределах
колебаний
контрольной группы здоровых женщин в основном вследствие торможения
процессов конверсий его в тетрагидродериваты. Об этом ярко свидетельствует
коэффициент отношения суммы F и Е к сумме их метаболитов ТНF и ТНЕ. Эта
19
величина (0,27±0,01) у больных почти в 1,4 раза была выше, чем у здоровых
(0,20±0,01, р<0,001). Соотношение метаболитов пучковой и сетчатой зон коры
надпочечников у пациенток менопаузального периода, не превышающего
пятилетний срок, сдвинуто в сторону метаболитов сетчатой зоны: коэффициент
ДЭА/11-ОН-17-КС у больных (1,85±0,16) в среднем в 1,7 раза выше, чем у
здоровых женщин того же возраста (1,10±0,12).
Изучение динамики гормонов гипофиз-надпочечниковой системы в
процессе
прогрессирования
коррелирующую
со
болезни
стадией
выявило
опухолевого
фазность
процесса.
их
Так
изменения,
у
больных
репродуктивного периода наблюдаемое при 0-I стадиях снижение уровня
экскреции F и Е становилось более выраженным во II стадии: количество F
уменьшилось от 0,22±0,02 до 0,15±0,01 (р<0,01), а количество Е от 0,24±0,01 до
0,14±0,02 (р<0,001), и хотя абсолютный уровень таких метаболитов кортизола
как ТНF, ТНЕ, 11-ОН-17-КС в этот период существенно не изменяется в
сравнении с таковым при 0-I ст., коэффициенты соотношения F с этими
ингредиентами свидетельствуют о некотором усилении метаболизма основного
глюкокортикоидного гормона при II стадии опухолевого процесса (F/THF
снизился от 0,28±0,02 до 0,19±0,01, р<0,001; Е/ТНЕ – 0,018±0,01 до 0,11±0,01,
р<0,001). Более существенные сдвиги в гипофиз-надпочечниковой системе у
больных репродуктивного возраста наблюдаются при переходе опухоли от II
стадии к III (табл. 8).
В этот период увеличивается концентрация в крови кортизола в среднем
от 350,0±42,0 при II стадии до 442,0±38,0. Растет количество F и Е,
экскретируемых с суточной мочой, в среднем в 1,6 раза (р<0,001 и р<0,01,
соответственно), тенденцией к повышению характеризуется динамика ТНF и
ТНЕ.
20
Таблица 8
Возрастные особенности метаболизма гормонов гипофиз-надпочечниковой
системы у больных РШМ в процессе развития опухоли
Гормональный
показатель
АКТГ,
рg/ml
F крови,
нмоль/л
сумма
0-I
репродуктивные
17-ОКС, мг/сут
100,00
±10,10*↑
366,00
±33,60*
4,40
±0,50
свобод0,62
ные
±0,08*↑
F
0,22
±0,02
E
0,24
±0,01
THF
0,78
±0,10
THE
1,34
±0,16*↓
ДЭА, мг/сут
1,20
±0,15
11-ОН-170,71
-КС, мг/сут ±0,07*↓
F/Е
0,92
±0,08
F/ТНF
0,28
±0,02
Е/ТНЕ
0,18
±0,02
F
0,31
11-ОН-17±0,02
КС
ДЭА
1,69
11-ОН-17±0,14↑
КС
репродуктивные
Стадия
II
меноменорепропауза
пауза
дукменее
более
тивные
5 лет
5 лет
67,00
84,00
145,00
±8,20
±13,00 ±15,00*
315,00
276,00
442,00
±36,00 ±28,00*↑ ±38,00
4,00
6,00
5,90
±0,44
±0,80
0,50*
0,74
0,38
0,71
±0,06*
±0,04
±0,07*
0,29
0,25
0,24
±0,02
±0,03
±0,02
0,34
0,26
0,22
±0,04
±0,02
±0,02
0,88
0,76
0,98
±0,09
±0,07*↓
±0,09
0,95
1,46
1,49
±0,10*↓ ±0,24↓
±0,15
1,73
0,80
1,06
±0,08
±0,10
±0,11
0,56
0,50
0,76
±0,06*↓ ±0,06*↓ ±0,06*
0,85
1,00
1,09
±0,09
±0,09
±0,08
0,30
0,33
0,24
±0,03
±0,03
±0,02
0,35
0,17
0,16
±0,03*↓
±0,02
±0,01
III
менопауза
менее
5 лет
70,00
±6,90
332,00
±30,60*↑
5,20
±0,60
0,78
±0,05*↑
0,26
±0,02
0,32
±0,02
0,98
±0,10
1,52
±0,14
0,90
±0,09
0,51
±0,07*↓
0,81
±0,08
0,26
±0,02
0,21
±0,02*↑
менопауза
менее
5 лет
46,00
±7,00*↓
545,00
±86,00*↑
5,00
±0,70
0,65
±0,10*↑
0,34
±0,03*↑
0,24
±0,02
0,87
±0,09
1,35
±0,12
1,20
±0,02
0,54
±0,08*↓
1,40
±0,15*
0,40
±0,04*↑
0,18
±0,02
менопауза
более
5 лет
121,00
±15,00*↑
392,00
±42,00
3,50
±0,42
0,41
±0,05*↑
0,40
±0,03
0,35
±0,03
0,70
±0,06*↓
1,54
±0,12*↓
1,14
±0,15
1,00
0,12
1,10
±0,12
0,57
±0,06*↑
0,25
±0,02*↑
84,30
±8,00
350,00
±42,00*↑
4,60
±0,34
0,51
±0,04*↑
0,15
±0,01*↓
0,14
±0,02*↓
0,77
±0,05*
1,30
±0,10*↓
1,18
±0,12
0,68
±0,06*↓
1,07
±0,09
0,19
±0,01*↓
0,11
±0,01*↓
0,63
±0,05*↑
0,22
±0,01
0,52
±0,05*↑
0,76
±0,07*↑
0,34
±0,03*
0,51
0,40
±0,06*↓ ±0,04*↑
2,20
±0,26*↑
1,68
±0,15*↑
3,10
±0,35*↑
1,10
±0,15
1,45
±0,15*
1,80
±0,16*↑
1,14
±0,22
Примечание: * - достоверность различий с данными контрольной группы здоровых (р<0,010,001); ↑ - выше нормы, ↓ - ниже нормы
У большинства больных РШМ дисгормональные сдвиги сказываются
также в нарушении синтеза и метаболизма половых стероидов, эстрогенного,
андрогенного, прогестинового ряда. Явления дисбаланса при РШМ выявлены и
в центральных механизмах, регулирующих синтез половых гормонов.
Отклонения от нормы параметров, характеризующих гипофиз-гонадную
21
систему, имеют определенную специфику, коррелирующую с возрастом
обследуемых больных и состоянием овариальной функции (табл. 9).
Таблица 9
Возрастные особенности нарушения синтеза и метаболизма гормонов гипофизгонадной системы у больных РШМ
Гормона
льный
показате
ль
ФСГ,
нг/мл
ЛГ, нг/мл
Э1,
мкг/сут.
Э2,
мкг/сут.
Э3,
мкг/сут.
Сумма,
мкг/сут.
Андросте
рон,
мг/сут.
Этиохола
нолон,
мг/сут.
Прегнандиол,
мг/сут.
Э1+Э2/Э3
Э2/прегна
н.
ФСГ/ЛГ
Репродуктивный период
Фазы цикла
Фолликулиновая
Лютеиновая
Боль
Здоро
Боль
Здоро
ные
вые
ные
вые
2,50
2,00
4,10
1,28
±0,30
±0,90
±0,60
±0,12
3,84
2,54
2,00
2,51
±0,50*
±0,24
±0,30
±0,30
3,05
5,00
3,16
14,0
±0,40*
±0,51
±0,60*
±1,10
1,20
2,50
2,00
7,30
±0,25*
±0,20
±0,15
±0,80
4,03
4,10
4,52
21,7
±0,07
±0,42
±0,50*
±2,30
8,30
11,70
9,70
44,0
±0,90*
±0,80
±1,00*
±5,20
Менопауза
Боль
ные
4,87
±0,40
6,42
±0,58*
2,84
±0,30
2,26
±0,28*
3,44
±0,46*
8,50
±1,00
Здоро
вые
16,30
±1,80
10,00
±1,20
2,40
±0,17
1,10
±0,10
5,70
±0,50
9,60
±0,80
Боль
ные
4,76
±0,49
7,20
±0,80*
2,00
±0,16*
2,64
±0,29*
3,76
±0,38
8,40
±0,72*
Здоро
вые
15,80
±0,90
11,90
±1,00
1,40
±0,12
1,00
±0,10
4,20
±0,28
6,60
±0,40
0,50
±0,06*
3,40
±0,27
1,80
±0,13
3,40
±0,27
1,35
±0,12
1,38
±0,15
1,16
±0,14
1,10
±0,10
3,33
±0,45
2,70
±0,35
2,17
±0,19
2,70
±0,35
2,35
±0,18
1,70
±0,16
2,46
±0,28*
1,60
±0,18
0,69
±0,03*
0,84
±0,04
0,70
±0,09*
2,20
±0,13
0,69
±0,07
0,67
±0,06
0,60
±0,06
0,64
±0,07
1,05
±0,03*
1,70
±0,16*
0,62
±0,06*
1,90
±0,16
3,00
±0,27
0,80
±0,07
1,16
±0,12
2,50
±0,23
2,00
±0,25*
1,00
±0,09
3,30
±0,31
0,52
±0,04
1,47
±0,13*
3,30
±0,29*
0,86
±0,08
0,61
±0,05
1,57
±0,13
0,65
±0,05
1,20
±0,11*
4,70
±0,42*
0,70
±0,08
0,56
±0,05
1,70
±0,18
1,30
±0,12
Менее 5 лет
Более 5 лет
Примечание: * - достоверность различий с данными контрольной группы здоровых
У
больных
репродуктивного
периода
дисгормональные
сдвиги
проявляются в фолликулиновой фазе в снижении продукции половых
стероидов всех классов: эстрогенов, андрогенов, прогестинов. Количество
эстрона (Э1) уменьшено в среднем в 1,7 раза (р<0,01), эстрадиола в 2 раза
(р<0,001), андростерона – в 6,8 раза (р<0,001), прегнандиола в 1,2 раза (р<0,05)
со смещением равновесия между активными фракциями женских половых
гормонов и эстриолом (Э1+Э2/Э3) в пользу эстриола.
22
Коэффициент отношения суммы эстрона и эстрадиола к эстриолу у
больных почти вдвое ниже, чем у здоровых (р<0,001). Соотношение между
эстрадиолом и адростероном сдвинуто в сторону эстрадиола (Э2/андростерон в
3,5 раза выше, чем в контроле), между эстрадиолом и прегнандиолом - в
сторону прегнандиола (Э2/прегнандиол у больных в 1,7 раза ниже, чем у
здоровых, р<0,001). В фолликулиновой фазе со статистической значимостью
(р<0,05) повышено содержание в крови ЛГ, равновесие между ФСГ и ЛГ
сдвинуто в его пользу (р<0,05).
У пациенток менопаузального периода продолжительностью менее 5 лет
на фоне снижения продукции эстриола в среднем в 1,7 раза (р<0,01) повышен
более чем вдвое уровень эстрадиола (р<0,001). Между эстроном и эстрадиолом
с одной стороны и эстриолом с другой взаимоотношение смещено в пользу
активных фракций, коэффициент Э1+Э2/Э3 выше, чем в контрольной группе в
среднем в 2,5 раза (р<0,001). Вследствие повышения продукции Э2 он в
соотношении с прегнандиолом явился доминирующим: Э2/прегнандиол у
больных вдвое выше нормы (р<0,001). Состояние баланса половых стероидов у
данной группы больных свидетельствует о гиперэстрогении, которая имеет
сочетанный характер.
Состояние
гиперэстрогении
свойственно
и
больным
РШМ
с
продолжительностью менопаузы более 5 лет. У них до лечения отмечено
статистически достоверное повышение суммы эстрогенных гормонов (р<0,05)
не только за счет эстрадиола, в среднем в 2,6 раза превышающего норму, но и
за счет эстрона, который в среднем в 1,4 раза выше нормы. Количество
экскретируемого эстриола не отличалось от соответствующего показателя
контрольной группы. Естественно, что при таком раскладе отдельных фракций
женских половых гормонов равновесие между ними сдвинуто в пользу
метаболически активных форм – Э1 и Э2. Величина Э1+Э2/Э3 при этом у
больных более, чем вдвое превышала норму, характеризуя состояние
гиперэстрогении. Абсолютный уровень прегнандиола у больных данной
категории не отличается от нормального, однако равновесие его с эстрадиолом
23
смещено в сторону эстрадиола: коэффициент Э2/прегнандиол в среднем в 2,8
раза превысил нормальную величину. Концентрация ФСГ в 3,3 раза, а
концентрация ЛГ – в 1,7 раза ниже, чем в контрольной группе. Гормональные
профили, учитывающие параметры гипофиз-надпочечниковой и гипофизгонадной систем наглядно свидетельствуют о различиях, связанных с
возрастной характеристикой больных (рис. 3).
Рис. 3. Эндокринно-метаболические профили больных РШМ до лечения
Прогрессирование опухолевого процесса от I-II стадии к III у больных
репродуктивного периода сопровождается в фолликулиновой фазе ростом
уровня эстриола в среднем от 3,80±0,43 до 5,60±0,40 (р<0,05), снижением
андростерона от 0,55±0,03 до 0,45±0,02 (р<0,05), усугублением нарушения в
соотношении эстрадиола и андростерона с повышением коэффициента
Э2/андростерон от 2,40±0,15 до 3,70±0,21; снижением величины Э 1+Э2/Э3 от
1,20±0,10 до 0,76±0,06 (р<0,001). В лютеиновую фазу при переходе
опухолевого процесса от I-II стадии к III в полтора раза снизился уровень
андростерона (2,03±0,22 и 1,30±0,14, соответственно), и в среднем в 1,6 раза (от
24
2,40±0,21 до 3,90±0,32, р<0,001) возросло содержание в крови ФСГ, остальные
показатели существенно не изменились.
При менопаузе продолжительностью менее 5 лет при прогрессировании
опухоли от I-II стадии к III повышалась продукция эстрона в среднем в 1,3 раза,
но в силу значительного разброса индивидуальных данных эти изменения были
не достоверны. Отмечена тенденция к снижению уровня прегнандиола от
0,75±0,08 до 0,67±0,05, в результате возрос коэффициент Э2/прегнандиол в
пользу эстрадиола. Все эти изменения происходили на фоне усиления
продукции ФСГ в 1,5 раза в сравнении с уровнем при I-II стадии, и возрастания
величины ФСГ/ЛГ более чем в полтора раза (рис. 4).
репродуктивный период
(фолликулиновая фаза)
менопауза менее 5 лет
ФСГ
ФСГ
200%
200%
180%
180%
ФСГ/ЛГ
140%
120%
117%
100%
40%
93%
120%
80%
60%
Э2/прегн. 114%
Э2
40%
Э2
0%
70%
147%
82% 72%
Андр.
100%
20%
0%
Э1+Э2/Э3
128%
100%
107%
20%
Э1
140%
87%
60%
149%
160%
156%
85%
80%
Э2/прегн.
ФСГ/ЛГ
Э1
160%
Э1+Э2/Э3
Э3
ЛГ
118%
100%
110% 100%
Андр.
менопауза более 5 лет
Э3
ЛГ
ФСГ
200%
180%
ФСГ/ЛГ
Э1
160%
140%
120%
100%
79%
80%
Э2/прегн.
55%
60%
80%
40%
94%
20%
100%
Э2
0%
67%
Э1+Э2/Э3
133%
Э3
100%
138%
Андр.
ЛГ
Рис. 4. Динамика гормонов гипофиз-гонадной системы в процессе развития опухоли у
больных РШМ (в % к данным I-II стадии РШМ)
Примечание: 100% - гормоны при I-II стадии РШМ, многогранник – III стадия РШМ
Развитие злокачественного процесса от I-II стадии к III у больных,
находящихся
в
глубокой
менопаузе,
сопровождалось
статистически
25
достоверным повышением концентрации ЛГ (р<0,05) и снижением почти вдвое
коэффициента отношения ФСГ к ЛГ (от 1,09±0,10 до 0,57±0,05, р<0,001). На
фоне
повышения
эстриола
снизился
уровень
эстрона,
соответственно
уменьшилась величина отношения суммы эстрона и эстрадиола к эстриолу
(р<0,01).
У
большинства
больных
РШМ
обнаружено
снижение
синтеза
тиреоидных гормонов и нарушение регуляции гормоногенеза в щитовидной
железе
со
стороны
аденогипофиза.
У
репродуктивных
больных
в
фолликулиновую фазу снижена продукция ТТГ в среднем до 2,15±0,22 при
норме 3,60±0,28 (р<0,001); трииодтиронина до 1,14±0,12 при норме 1,76±0,03,
Т4 до 58,40±5,30 при норме 97,50±9,80. Соотношение Т3/Т4 в лютеиновой фазе в
1,6
раза
ниже
нормы
(1,10±0,09
при
норме
1,80±0,17).
По
мере
прогрессирования болезни дефицит Т3 возрастает. Профили тиреоидного
статуса больных РШМ представлены на рис. 5.
Репродуктивный период
Период менопаузы
Рис.5. Профили тиреоидного статуса у больных РШМ
Из
полученных
данных
следует,
что
недостаточность
гипофиз-
тиреоидной функции свойственна и больным менопаузального периода: ТТГ –
2,36±0,27 (р<0,01), Т3 – 1,07±0,11 (р<0,05), Т3/Т4 – 1,30±0,11 (р<0,05). При
переходе опухоли от 0-I стадии к III стадии коэффициент Т3/Т4 у
репродуктивных падает (от 2,40±0,23 до 1,00±0,10). Данная закономерность
26
свойственна и больным менопаузального периода: Т3/Т4 при 0-I – 1,90±0,18,
при III ст. 1,03±0,09.
Общепринятые противоопухолевые воздействия: полихимиотерапия,
радикальная операция и лучевое лечение сопровождаются определенными
изменениями в эндокринном статусе больных. Необходимо обратить внимание,
что эти изменения не были однотипными у всех женщин. Направленность
динамики гормональных параметров, характеризующих функцию гипофизарнонадпочечниковой и гипофизарно-гонадной систем, и состояние метаболизма их
на периферии чаще всего зависели от их исходного уровня. Степень
выраженности этих изменений коррелировала с эффективностью проведенного
лечения.
ХТ в глюкокортикоидном статусе больных нередко вызывает изменения,
направленные на его нормализацию. Поддержание необходимого организму
уровня активного кортизола осуществляется в 3 направлениях: высвобождение
ранее метаболически неактивного гормона, связанного в кровяном русле с
транскортином; изменение интенсивности метаболизма глюкокортикоидов в
печени; усиление активности синтеза глюкокортикоидов в коре надпочечников.
При анализе динамики гормональных показателей под влиянием ПХТ в
возрастных группах независимо от эффективности лечебных воздействий
установлено, что у репродуктивных больных изменения гормонального статуса
более выражены, чем у менопаузальных. В репродуктивном периоде под
влиянием ПХТ более чем вдвое снизилась концентрация АКТГ (131,80±12,00 и
66,00±8,10, р<0,001), в 1,3 раза - содержание в крови кортизола (от 359,00±33,10
до 278,00±22,20, р<0,05), повысилась экскреция кортизола и кортизона с мочой,
F в среднем от 0,21±0,02 до 0,27±0,02 и Е от 0,22±0,02 до 0,34±0,03 (р<0,01).
Кроме того, усилилась конверсия F в Е и замедлилось превращение F в
тетрагидрокортизол:
коэффициент
F/THF
возрос
со
статистической
значимостью (р<0,001).
В общей группе менопаузальных больных снизилось количество THF в
среднем в 1,3 раза (р<0,05), произошло замедление превращения F в Е и Е в
ТНЕ, о чем свидетельствовало повышение коэффициентов F/Е (р<0,05) и F/THF
в среднем в 1,3 раза (р<0,01).
27
Разделение 515 больных на 2 группы в зависимости от эффективности
лечения, в основу которого положена продолжительность безрецидивного
периода (более 10 лет и менее 2 лет) дало возможность выявить существенные
различия в гормональном статусе, коррелирующие с результатами лечения
(табл. 10).
Таблица 10
Влияние неоадъювантной ПХТ на уровень гормонов гипофиз-надпочечниковой
системы и состояние их метаболизма у больных РШМ
Больные
Репродуктивные
Безрецидивный период
Более 10 лет
Менее 2 лет
До ПХТ
После
До ПХТ
После
ПХТ
ПХТ
Гормональны
й показатель
АКТГ,
pg/ml
сумма
112,00
±10,00
5,30
±0,45
0,56
±0,05
77,00
±6,80*
5,02
±0,58
0,66
±0,77
101,05
±9,20
5,21
±0,54
0,61
±0,05
100,20
±8,20
5,01
±0,51
0,59
±0,06
84,00
±9,10
4,30
±0,48
0,40
±0,05
65,40
±7,20
5,70
±0,56
0,44
±0,04
100,00
±8,60
4,30
±0,46
0,60
±0,05
120,00
±13,40
4,00
±0,54
0,53
±0,06
F
018
±0,01
0,25
±0,02*
0,16
±0,01
0,17
±0,01
0,35
±0,02
0,27
±0,02*
0,30
±0,04
0,28
±0,03
E
0,29
±0,03
0,27
±0,03
0,22
±0,02
0,24
±0,02
0,37
±0,03
0,26
±0,03*
0,20
±0,03
0,21
±0,01
THF
0,75
±0,08
0,85
±0,09
0,70
±0,07
0,72
±0,07
0,92
±0,08
1,22
±0,14*
1,50
±0,16
0,98
±0,09
THE
1,15
±0,10
1,53
±0,10*
1,02
±0,11
1,28
±0,15
1,52
±0,13
1,90
±0,20
1,36
±0,15
1,42
±0,12
0,62
±0,05
0,24
±0,01
0,25
±0,01
0,41
±0,03
3,39
±0,24
0,92
±0,08*
0,29
±0,01*
0,18
±0,01*
0,68
±0,05*
5,00
±0,50*
0,72
±0,08
0,22
±0,02
0,22
±0,02
0,38
±0,03
3,08
±0,31
0,80
±0,09
0,23
±0,03
0,18
±0,01
0,40
±0,03
3,40
±0,42
0,95
±0,08
0,38
±0,03
0,24
±0,02
0,86
±0,08
8,14
±0,90
1,0
±0,15
0,21
±0,02*
0,14
±0,01*
0,80
±0,01
4,56
±0,41*
1,50
±0,13
0,20
±0,02
0,15
±0,02
0,50
±0,05
6,98
±0,62
1,30
±0,13
0,28
±0,03
0,14
±0,03
0,41
±0,04
7,00
±0,89
свободн.
17-ОКС, мг/сут
Менопаузальные
Безрецидивный период
Более 10 лет
Менее 2 лет
До
После
До
После
ПХТ
ПХТ
ПХТ
ПХТ
F/E
F/THF
E/THE
F+E/АКТГ %
F/17-ОКС %
Примечания: ПХТ – полихимиотерапия, * - достоверность различий с исходными данными
Так
у
больных
репродуктивного
возраста
при
длительности
безрецидивного периода, превышающем 10 лет, под влиянием ПХТ снизилось
содержание в крови АКТГ от 112,0±10,0 до 77,0±6,8 (р<0,01), повысилось до
нормы количество экскретируемого с мочой F (р<0,05), усилилось превращение
28
Е в свою тетрагидроформу с увеличением ТНЕ от 1,15±0,10 до 1,53±0,10
(р<0,05) и F в Е: F/Е – до лечения 0,62±0,05, после 0,92±0,08 (р<0,01),
коэффициент F+Е/АКТГ возрос от 0,41±0,03 до 0,68±0,05 (р<0,01), F/17-ОКС от
3,39±0,24 до 5,00±0,05 (р<0,05), достигнув нормы.
При продолжительности безрецидивного периода менее 2-х лет у
репродуктивных больных исходные ингредиенты гипофиз-надпочечниковой
системы под воздействием ПХТ существенно не изменились. Таким образом,
показатель F+E/АКТГ может быть использован в качестве прогностического
фактора эффективности лечения: повышение его до нормальных величин под
влиянием неоадъювантной полихимиотерапии у лиц репродуктивного периода
– прогнозирует длительный безрецидивный период. Сохранение ниже нормы свидетельствует о возможности развития рецидива в ближайшие годы после
лечения.
У больных менопаузального возраста длительный безрецидивный период
сопряжен с исходно-нормальным коэффициентом F+E/АКТГ (0,86±0,08 при
норме 0,74±0,05). При раннем развитии рецидивирования величина его
сохранялась ниже нормы (до ПХТ - 0,50±0,05, после - 0,41±0,04).
В плане прогнозирования эффективности лечения информативным
является и второй коэффициент – F/17-ОКС %. В репродуктивном периоде при
стойкой ремиссии после ПХТ эта величина повышается до наблюдаемой у
здоровых женщин (в среднем от 3,39±0,24 до 5,00±0,50, р<0,05). При раннем
возобновлении злокачественного роста под влиянием ПХТ у репродуктивных
женщин этот показатель не изменяется (до ПХТ - 3,08±0,31, после – 3,40±0,42).
У менопаузальных пациенток при стойкой ремиссии (более 10 лет – I
группа) коэффициент F/17-ОКС % под влиянием ПХТ снизился от 8,14±0,90 до
4,56±0,41, р<0,001, достигнув уровня здоровых женщин. При раннем развитии
рецидива он сохраняется выше нормы: до лечения – 6,98±0,62, после 7,00±0,89.
Среди всех изменений под влиянием различных способов введении/ ПХТ,
характеризующих гипофиз-гонадную систему, следует отметить независимо от
эффективности лечения и фазы цикла у больных репродуктивного периода
29
снижение экскреции эстрадиола в среднем от 2,10±0,20 до 1,52±0,17 (р<0,05),
Э1+Э2/Э3 от 1,20±0,11 до 0,85±0,09 (р<0,05), Э2/андростерон от 1,74±0,16 до
1,00±0,13 (р<0,01), Э2/прегнандиол от 5,00±0,52 до 3,00±0,31 (р<0,001), то есть
все изменения направлены на нейтрализацию действия эстрадиола, но в
большинстве случаев баланс половых гормонов не нормализовался. С
эффективностью лечения связана в основном динамика прегнандиола. У
репродуктивных больных при стойкой ремиссии более 10 лет количество
прегнандиола под влиянием ПХТ не изменялось: до лечения – 0,80±0,09, после
ПХТ – 0,80±0,10, при раннем рецидивировании под влиянием ПХТ уровень его
снизился в среднем от 0,68±0,07 до 0,34±0,04 (р<0,001).
В группе менопаузальных больных независимо от эффективности
лечения основные изменения в уровне половых гормонов наступали после
первого введения химиопрепаратов: снизилась экскреция эстрадиола от
2,50±0,26 до 1,55±0,18 (р<0,05), коэффициент Э1+Э2/Э3 - от 1,20±0,13 до
0,80±0,09 (р<0,05), Э2/прегнандиол - от 4,20±0,38 до 2,70±0,20 (р<0,01),
повысился уровень андростерона от 1,33±0,12 до 2,13±0,22 (р<0,01). После
второго введения ХП большинство показателей сохраняли установившийся
уровень, а некоторые (Э1+Э2/Э3, Э2/андростерон, Э2/прегнандиол) имели
тенденцию возвращения к исходным данным.
С целью изучения особенностей изменения гормонального статуса под
влиянием лучевой терапии (ЛТ) в зависимости от ее места в плане лечения
было обследовано 402 пациентки РШМ.
Первая группа больных(66 чел-16,2%) - лучевая терапия которым была
назначена первым этапом лечения. Вторая группа - лучевая терапия была
проведена после ХТ вторым этапом(82чел-20,3%). Третья группа – больные,
получавшие лучевое лечение третьим этапом после операции и ХТ (207чел51%).
В первой группе самым существенным было снижение под влиянием
лучевой терапии экскретируемого F в среднем на 35% (р<0,05), почти на 20%
упал уровень ТНF (р<0,05), на 43% уменьшился коэффициент F/E (р<0,001) и
30
на 25,5% (р<0,05) - количество суммарных 17-ОКС. Вследствие падения
экскретируемого F отношение ДЭА/F повысилось в пользу ДЭА.
Лучевая терапия угнетает в основном процесс стероидогенеза в пучковой
зоне коры надпочечников, сетчатая зона страдает в меньшей степени (рис. 6).
Лучевая терапия – I этап в комплексном лечении
ДЭА/F
44,4
%
17-ОКС своб.
31,7
50
40
30
Е
13,3
20
10
0
-10
-20
-30
-40
-50
F/THF
28,6
THF
-19,8
17-ОКС сумма
-25,5
THE
0 ДЭА
-6,9
F
-35
E/THE
0
F%/17-ОКС
-14
F/E
-42,9
Лучевая терапия после ХТ – II этап в комплексном лечении
%
THE
71,3
ДЭА/F
52,5
80
60
40
17-ОКС своб.
12,28
ДЭА
14,6
Е
-9,1
20
F/THF
6,9
0
F%/17-ОКС
0
-20
17-ОКС сумма
-17,64
-40
F
-25
F/E
-18
THF
-29,3
E/THE
-47,8
-60
Лучевая терапия после операции и ХТ
%
80
17-ОКС сумма
75,6
17-ОКС своб.
49,2
60
F/E
28,8
THE
29,9
40
Е
-28,6
20
THF
0
F/THF
6,9
0
-20
-40
-60
F
-9,1
ДЭА/F
52,5
ДЭА
-20,8
E/THE
-47,8
F%/17-ОКС
-48,2
Рис. 6. Особенности изменения уровня гормонов гипофиз-надпочечниковой системы и
состояния их метаболизма под влиянием лучевой терапии в зависимости от этапа ее
применения у больных РШМ (% от исходного)
31
Применяемая в качестве первого этапа лечения комбинированной
терапии больных РШМ лучевая терапия сопровождается значительным
уменьшением экскреции эстрона, уровень других фракций существенно не
изменился. На этом фоне снизилось количество андростерона в 1,4 раза
(р<0,05), прегнандиола (р<0,01), повысились коэффициенты Э 2/андростерон
(р<0,001) и эстрадиол/прегнандиол (р<0,001), сместилось равновесие между
эстрогенными фракциями с преобладанием эстриола (р<0,01).
У группы лиц, получивших лучевую терапию в качестве одного из
компонентов
комплексного
лечения,
после
ХТ
(2-я
группа)
кроме
статистически достоверного снижения F в среднем на 25% (р<0,05) и его
основного тетрагидрометаболита на 29,3% (р<0,05) отмечено уменьшение
экскретируемой суммы 17-ОКС почти на 18%. Все это свидетельствует об
углублении дефицита глюкокортикоидных гормонов, что наводит на мысль о
необходимости во время лучевой терапии проведения гормонокоррегирующих
воздействий.
О меньшей степени воздействия лучевой терапии на сетчатую зону коры
надпочечников свидетельствует повышение в среднем на 14,6% ДЭА и на
52,5% коэффициента ДЭА/F (р<0,01). На фоне стабильного уровня Е в данной
группе резко повысилась величина экскреции продукта его обмена – ТНЕ
(р<0,001). Таким образом, лучевая терапия после ХТ у больных РШМ вызывает
не только уменьшение уровня F, но и сопровождается перераспределением
отдельных фракций 17-ОКС в пользу Е и его тетрагидроформы.
В отличие от пациентов первой группы, у которых количество эстрадиола
не изменялось, у женщин второй группы, получивших дистанционную
гамматерапию после ХТ, количество эстрадиола, экскретируемого с суточной
мочой, статистически достоверно снизилось (р<0,05), что повлияло на уровень
суммарных эстрогенов, вызывая уменьшение их продукции (р<0,05). С
большой степенью достоверности в данной группе уменьшился уровень
прегнандиола (р<0,001). Таким образом, ХТ, предшествуя лучевому лечению,
изменяет специфику воздействия лучевой терапии на стероидный гомеостаз.
32
В третьей группе, где ЛТ применялась после радикальной операции,
характер изменения стероидного баланса был совершенно иным. Являясь
заключительным
этапом
лечения,
ЛТ
вызывала
стимуляцию
синтеза
глюкокортикоидов: на 75% увеличилась сумма 17-ОКС и на 49% свободные
фракции (р<0,001 в обоих случаях). Но сумма 17-ОКС, как показал дальнейший
анализ
полученных
данных,
возросла
в
основном
за
счет
неидентифицированных стероидных соединений, которые, скорее всего,
являлись промежуточными продуктами синтеза гормонов, уровень F при этом
существенно не изменился, а Е – снизился на 28,6% (р<0,05), что
свидетельствует о состоянии напряжения коры надпочечников, стимуляции ее
под влиянием центральных регулирующих механизмов. При этом усиление
синтетических процессов в пучковой зоне происходило за счет уменьшения их
активности в сетчатой зоне: ДЭА снизился на 20,8%.
Одновременно активизировался процесс образования эстрона. Экскреция
его после окончания ЛТ возросла вдвое (р<0,001). Количество прегнандиола,
как и другие эстрогенные фракции, существенно не изменились.
Таким образом, лучевая терапия при всех вариантах ее применения,
изменяет продукцию женских половых гормонов. Направленность динамики
эстрогенов зависит от этапа, на котором она применяется. В наибольшей мере
снижаются эстрогены при применении лучевой терапии после ХТ.
После радикальной операции по поводу РШМ наступают в гормональном
статусе больных определенные изменения, которые коррелируют с возрастной
характеристикой
больных,
состоянием
овариальной
функции
и
эффективностью лечебных воздействий, определяемой по длительности
безрецидивного периода.
В группе, представленной всеми больными репродуктивного возраста, на
10-12 сутки после операции Вертгейма повысилась сумма 17-ОКС в среднем в
1,7 раза (р<0,001), увеличилось количество и их свободных форм (р<0,05),
статистически достоверно возросла экскреция тетрагидрокортизола (р<0,001).
Вследствие значительного разброса индивидуальных данных у 47% больных
уровень F был выше, а у 41% ниже дооперационного.
33
Повышение уровня F происходило в значительной степени за счет
снижения синтетических процессов в сетчатой зоне коры надпочечников: ДЭА
у больных данной группы после операции снизился в среднем от 0,90±0,09 до
0,65±0,07 (р<0,05), что скорее всего является компенсаторной реакцией
организма, обеспечивающей его полноценными глюкокортикоидами. При
исходно высокой концентрации F после операции нередко происходит
истощение резервных возможностей коры надпочечников, сопровождающееся
падением его уровня. У больных менопаузального периода продукция
глюкокортикоидов после операции, проанализированная независимо от
эффективности лечения, падает: 17-ОКС в среднем от 5,20±0,40 до 4,02±0,30
(р<0,05), F от 0,31±0,03 до 0,22±0,02 (р<0,05). Одновременно снижается и
продукция ДЭА в среднем в 1,7 раза (р<0,001). На этом фоне усиливается
инактивация кортизола с уменьшением коэффициента F/THF (р<0,01). Анализ
полученных результатов свидетельствует о том, что через 2 недели после
операции состояние послеоперационного стресса у больных РШМ не
устраняется.
В
результате
хирургического
лечения
у
больных
изменилось
соотношение между отдельными фракциями эстрогенов в пользу эстриола.
Коэффициент Э1+Э2/Э3 снизился в среднем от 1,17±0,10 до 0,62±0,05
(р<0,001) у репродуктивных больных и от 1,19±0,11 до 0,74±0,06 (р<0,001) у
менопаузальных. При менопаузе отмечается тенденция к падению уровня
эстрона. У репродуктивных больных в среднем в 1,5 раза уменьшилась
экскреция андростерона (р<0,001), в 1,8 раза – этиохоланолона (р<0,001).
Результаты анализа динамики гормонального статуса после операции
свидетельствуют о том, что у больных РШМ репродуктивного возраста
значительная часть андрогенов синтезируются овариальными клетками. С
удалением яичников снижается уровень их экскреции. Необходимо обратить
внимание, что наблюдаемое до операции нарушение баланса стероидов после
хирургического лечения у большинства больных не устраняется.
Взаимосвязь
динамики
стероидных
гормонов
после
операции
эффективностью лечебных воздействий, представлена в таблице 11.
с
34
Таблица 11
Влияние хирургического лечения на уровень гормонов гипофиз-надпочечниковой,
гипофиз-гонадной систем и состояние их метаболизма у больных РШМ
Гормональный
показатель
Эстрогены,
мкг/сут
17-ОКС, мг/сут
АКТГ, pg/ml
F крови,
нмоль/л
Сумма
Свободн.
F
E
THF
THE
F/E
F/THF
E/THE
ФСГ, нг/мл
ЛГ, нг/мл
Э1
Э2
Э3
Сумма
Андростерон,
мг/сут
Этиохоланолон,
мг/сут
Прегнандиол,
мг/сут.
Э1+Э2/Э3
Репродуктивный период
До операции
После операции
Безрец.
Безрец.
Безрец.
Безрец.
период
период
период
период
>10 лет
<2 лет
>10 лет
<2 лет
77,0±6,80
78,10±8,2
280,1
293,0
223,0
280
±26,2
±32
12,1
±24
5,0±0,58 4,92±0,51 4,8±0,61 6,15±0,56*
0,66±0,07 0,54±0,05 0,63±0,05 0,71±0,06*
0,35±0,04 0,20±0,02 0,26±0,02* 0,21±0,02
0,27±0,03 0,30±0,04 0,25±0,04 0,32±0,03
0,85±0,09 0,72±0,08 1,26±0,12* 0,69±0,07
1,53±0,16 1,24±0,13 1,08±0,15 1,19±0,20
1,50±0,15 0,67±0,07 1,01±0,09* 0,66±0,08
0,37±0,02 0,28±0,03 0,16±0,01* 0,30±0,03
0,13±0,01 0,24±0,02 0,25±0,01 0,27±0,03
3,70±0,44 3,94±0,31 3,20±0,42 4,56±0,45
3,90±0,40 4,25±0,41 5,30±0,5* 5,43±0,51
1,90±0,20 1,50±0,15 2,70±0,25* 1,48±0,13
1,00±0,07 2,10±0,20 0,81±0,06* 0,72±0,08*
3,70±0,42 4,10±0,40 4,30±0,51 4,95±0,36
7,80±0,81 8,10±0,90 8,02±0,79 7,30±0,68
Менопаузальный период
До операции
После операции
Безрец. Безрец. Безрец.
Безрец.
период период
период
период
>10 лет <2 лет
>10 лет
<2 лет
65,0±7,1 72,0±6,40 80,3±9,20 69,0±7,20
180,0
195,0
223,0
205,0
±16,0
±21,0
±25,0
±24,0
5,70±0,40 5,20±0,40 4,40±0,30* 4,81±0,43
0,44±0,04 0,38±0,04 0,35±0,04 0,37±0,03
0,26±0,02 0,36±0,04 0,21±0,01* 0,36±0,07
0,21±0,03 0,30±0,02 0,27±0,04 0,31±0,03
1,32±0,14 1,26±0,10 1,00±0,12 1,10±0,22
1,91±0,20 1,84±0,19 2,10±0,15 1,78±0,18
1.00±0,12 1,20±0,10 1,00±0,16 1,16±0,08
0,20±0,02 0,30±0,02 0,20±0,01 0,37±0,01*
0,11±0,01 0,16±0,01 0,09±0,01 0,17±0,02
2,70±0,32 4,10±0,56 3,00±0,58 5,20±0,60
6,20±0,73 9,30±0,92 5,90±0,60 8,48±0,85
2,40±0,29 2,32±0,20 2,30±0,33 1,96±0,20
1,70±0,13 1,91±0,20 1,40±0,11 1,32±0,14*
4,32±0,42 3,25±0,31 4,23±0,40 4,10±0,42
8,20±0,91 7,98±0,76 7,84±0,80 7,38±0,81
1,81±0,17
1,62±0,15 0,77±0,09* 0,81±0,09* 1,70±0,18 1,52±0,16 1,22±0,13 1,36±0,13
3,10±0,35
3,60±0,38 1,97±0,21* 2,00±0,19* 1,30±0.11 2,32±0,25 0,90±0,09 1,95±0,14
0,75±0,08
0,59±0,06 1,20±0,14* 0,62±0,04 0,58±0,05 0,48±0,03 0,78±0,06* 0,36±0,02*
0,78±0,19
0,90±0,11 0,81±0,09 0,52±0,05* 0,95±0,08 0,88±0,09 0,87±0,06 0,80±0,07
Э2/прегнандиол
1,33±0,12
3,50±0,31 0,66±0.05* 1,16±0,12* 2,93±0,22 3,98±0,29 1,79±0,15* 3,67±0,42
Э2/Э1
0,52±0,04
1,40±0,42 0,29±0,01* 0,50±0,05* 0,72±0,05 0,82±0,08 0,59±0,03* 0,67±0,07
ФСГ/ЛГ
0,95±0,08
0,93±0,09 0,60±0,05* 0,84±0,07 0,44±0,03 0.44±0,03 0,51±0,04 0,61±0,06
F/17-ОКС%
6,61±0,62
4,10±0,46 5,42±0,35 3,38±0,35 3,50±0,38 7,20±0,74 4,55±0,40 7,50±0,71
Примечание: * - достоверность различий с исходными данными
Из данных таблицы следует, что у женщин репродуктивного возраста с
продолжительностью безрецидивного периода более 10 лет (I группа) динамика
многих
параметров
гипофизарно-надпочечниковой
системы
претерпела
существенные изменения в сторону нормализации.
Снизилось исходно повышенное содержание в крови кортизола в среднем
в 1,3 раза (р<0,05), уменьшилась до нормального уровня экскреция F (от
35
0,35±0,04 до 0,26±0,02, р<0,05). Нормализация уровня F происходила на фоне
усиления его метаболизма. В полтора раза увеличился уровень THF (р<0,05) и в
2 раза снизилось отношение F/THF (р<0,001), усилилась конверсия F в Е со
снижением коэффициента F/Е в 1,5 раза (р<0,05). Между тем, как во второй
группе (продолжительность безрецидивного периода менее 2 лет) большинство
параметров гипофиз-надпочечниковой системы после оперативного лечения у
репродуктивных больных существенно не изменились.
У репродуктивных больных в первой группе коэффициент F/17-ОКС %,
совокупно отражающий долю кортизола и продукцию всех глюкокортикоидов,
входящих в общую сумму 17-ОКС после операции, сохранялся в пределах
нормы, во II группе – оставался ниже нормальной величины, т.е. в этом случае
в состав суммы 17-ОКС входят кроме F в значительном количестве другие
соединения, которые к обеспечению эффективности лечения не имеют
отношения.
В
группе
менопаузальных
больных
характер
динамики
глюкокортикоидов и степень ее выраженности после хирургического лечения в
зависимости от эффективности лечебных воздействий имели свою специфику.
В случае стойкой ремиссии после операции снизилась сумма 17-ОКС в среднем
в 1,3 раза (р<0,05), почти в такой же степени уменьшилась экскреция F,
снизилось количество неконьюгированных форм 17-ОКС, тенденция к
уменьшению характеризовала выделение THF.
Во второй группе (ремиссия менее 2 лет) после операции сохранялся
высокий уровень F (в 1,4 раза выше нормы). Коэффициент F/17-ОКС в первой
группе после операции достиг нормальной величины, во второй в среднем в 1,4
раза превысил соответствующий показатель контрольной группы здоровых
женщин.
При длительном безрецидивном периоде у репродуктивных больных
снизилась величина отношения ФСГ к ЛГ в среднем в 1,6 раза (р<0,001) за счет
достоверного повышения уровня ЛГ (р<0,05), в такой же степени повысилась
экскреция
прегнандиола
Э2/прегнандиол (р<0,001).
(р<0,001),
вдвое
снизился
коэффициент
36
При продолжительности безрецидивного периода менее 2 лет после
операции количество прегнандиола не изменилось (до операции 0,59±0,06,
после 0,62±0,04). Коэффициент отношения эстрадиола к прегнандиолу после
операции снизился за счет уменьшения экскреции Э2, однако оставался почти
вдвое выше, чем в первой группе (0,66±0,04 и 1,16±0,12 – соответственно)
(данные тождественны научным результатам полученные Калабановой Е.А.
(2011)). Концентрация гонадотропинов сохранялась на дооперационном уровне.
Выявлены
различия
в
уровне
половых
стероидов,
связанные
с
эффективностью лечения и у больных менопаузального периода. При стойком
клиническом эффекте статистически достоверно (р<0,05) после операции
повысился уровень прегнандиола (в среднем от 0,58±0,05 до 0,78±0,05),
снизился коэффициент Э2/прегнандиол от 2,93±0,22 до 1,79±0,15 (р<0,001), со
статистически достоверной значимостью уменьшилась величина Э2/Э1 (от
0,72±0,05 до 0,59±0,03, р<0,05).
В группе, где безрецидивный период длился менее двух лет, количество
прегнандиола достоверно (р<0,01) снизилось. Соотношения Э1+Э2/Э3, Э2/Э1,
Э2/прегнандиол – существенно не изменились. Величина последнего из них
составила в среднем 3,67±0,42.
Проведенные
клинико-гормональные
исследования
и
определение
продолжительности безрецидивного периода у больных РШМ выявили
некоторые прогностические закономерности, которые можно применить для
более индивидуализированного подхода в составлении плана лечебного
воздействия.
Исходный уровень коэффициента (F+E)/АКТГ и направленность его
изменений могут быть использованы в качестве прогностических факторов
течения
болезни.
О
развитии
стойкой
ремиссии
после
лечения
у
менопаузальных больных свидетельствует величина этого коэффициента,
соответствующая норме, у репродуктивных – увеличение коэффициента после
первой лимфоинфузии химиопрепаратов в 1,4-1,7 раза с приближением его в
этот период к величинам контрольной группы.
37
Исходно низкая величина (F+E)/АКТГ в обеих возрастных группах, не
поддающаяся изменению под влиянием
ХТ, прогнозирует вероятность
развития в ближайшие годы после лечения рецидива (метастазов).
Вычисление величины коэффициента – андростерон/этиохоланолон
у
менопаузальный больных до начала составления плана лечения (А/ЭТ) при
величине его 0,75 мг/сут.
и ниже (колебания 0,5-0,75.) прогнозируют
вероятность возвращение болезни в первые 2 года. При величине коэффициента
свыше 0,9 (колебания 0,9-2,8) безрецидивный период может длиться более 10
лет.
Фактором прогноза после хирургического лечения может служить
показатель Э2/прегнандиол: при длительном безрецидивном периоде у
репродуктивных больных на 10-12 день после операции эта величина составила
0,20-0,75, при ремиссии менее 2 лет – 0,80-1,40; у менопаузальных больных при
продолжительности безрецидивного периода более 10 лет – от 1,20 до 2,50,
менее 2 лет – 2,65-4,89.
Таким образом, рак шейки матки возникает и развивается на фоне
эндокринно-метаболических нарушений со стороны половых, кортикоидных и
тиреоидных гормонов, отклонения от нормы функциональной активности
центральных
систем,
регулирующих
состояние
гормоногенеза
в
периферических эндокринных железах. Лечебные воздействия сопровождаются
определенными изменениями гормонального статуса больных, которые, как
правило, направлены на создание гормональной ситуации, способствующей
противоопухолевой резистентности организма,
При этом следует учитывать индивидуальные различия эндокринного
статуса больных, связанные не только с возрастом и состоянием овариальной
функции, но с возможным существованием различных патогенетических форм
рака шейки матки. Детальное изучение при сопоставлении гормональных
показателей во взаимосвязи с особенностями течения опухолевого процесса у
больных
РШМ
индивидуального
способствовало
прогнозирования
выявлению
факторов
эффективности
комплексного
лечения
и
и
исхода
заболевания, что отражено в выводах и практических рекомендациях работы.
38
ВЫВОДЫ
1. У больных РШМ репродуктивного периода в фолликулиновой фазе
снижен уровень экскреции эстрона (Э1) от 5,00±0,51 в норме до 3,05±0,40
(р<0,01); эстрадиола (Э2) от 2,50±0,20 до 1,30±0,25 (р<0,001); андростерона от
3,40±0,27 до 0,50±0,06 (р<0,01); смещено равновесие между эстриолом и
активными фракциями эстрогенов в пользу эстриола (р<0,001), эстрадиолом и
андростероном в пользу эстрадиола (р<0,001), между эстрадиолом и
прегнандиолом в пользу прегнандиола (р<0,001).
2. В постменопаузе среди эстрогенных фракций доминируют активные:
Э1+Э2/Э3 – 1,34±0,12 при норме 0,58±0,05 (р<0,05); при менопаузе менее 5 лет
за счет снижения эстриола от 5,70±0,50 до 3,44±0,46 (р<0,01) и одновременного
повышения эстрадиола от 1,10±0,10 до 2,26±0,28 (р<0,001); при менопаузе
более 5 лет - за счет возрастания суммы эстрона и эстрадиола от 2,40±0,21 в
норме до 4,64±0,34 (р<0,001). Величина эстрадиол/прегнандиол превышает
нормальную в 2,0-2,8 раза (р<0,001).
3. Прогрессирование РШМ у репродуктивных больных сопровождается
в фолликулиновой фазе ростом уровня эстриола от 3,80±0,43 до 5,60±0,60
(р<0,01), коэффициента эстрадиол /андростерон от 2,40±0,15 до 3,70±0,21
(р<0,001), снижением величины Э1+Э2/Э3 от 1,20±0,10 до 0,76±0,06 (р<0,001).
При менопаузе менее 5 лет с прогрессированием болезни повышается
коэффициент ФСГ/ЛГ от 0,59±0,04 до 0,90±0,06 (р<0,001); при менопаузе более
5 лет он падает от 1,09±0,10 до 0,57±0,05 (р<0,001).
4. РШМ в репродуктивном периоде развивается на фоне дефицита
метаболически активного кортизола (F): в суточной моче - 0,20±0,01 при норме
0,27±0,02 (р<0,01) на фоне повышения F в крови от 215,0±9,0 до 392,0±28,0
(р<0,001).
У больных в глубокой менопаузе выявлен избыток кортизола в крови 340,0±35,0 при норме 213,0±12,0 (р<0,01), в моче - 0,34±0,02 при норме
0,25±0,02 (р<0,05).
39
5. Прогрессирование
РШМ
от
II
к
III
стадии
сопровождается
повышением кортизола в крови репродуктивных больных (I группа) от
350,0±42,0 до 442,0±38,0; в моче от 0,15±0,01 до 0,24±0,02 (р<0,01); в глубокой
менопаузе (II группа) в крови от 276,0±28,0 до 392,0±42,0 (р<0,01), в моче – от
0,25±0,03 до 0,40±0,05 (р<0,05).В I группе количество АКТГ растет от
84,30±8,00 до 145,0±15,0. Во II группе – от 84,0±13,0 II стадии до 121,0±15,0 со
значительной индивидуальной вариабельностью.
6. У большинства больных РШМ репродуктивного возраста снижена
продукция
ТТГ
в
среднем
от
3,60±0,28
до
2,15±0,22
(р<0,001)
в
фолликулиновую фазу и до 1,46±0,15 в лютеиновую (р<0,001), трийодтиронина
(Т3) в среднем от 1,76±0,03 до 1,14±0,12 (р<0,001). По мере прогрессирования
болезни дефицит Т3 возрастает. Недостаточность гипофиз-тиреоидной функции
свойственна и больным менопаузального периода: ТТГ – 2,36±0,27 (р<0,01); Т3
– 1,07±0,11 (р<0,05); Т3/Т4 – 1,30±0,11 (р<0,05).
7. Под влиянием неоадъювантной ПХТ у репродуктивных больных,
находящихся в состоянии ремиссии более 10 лет, уменьшается содержание
АКТГ до нормальной величины (от 112,0±10,0 до 77,0±6,8, р<0,05), повышается
экскреция кортизола от 0,18±0,01 до 0,25±0,02 (р<0,01), возрастает в сравнении
с исходным коэффициент F+E/АКТГ – от 0,41±0,03 до 0,68±0,05 (р<0,001).
В группе с безрецидивным периодом менее двух лет под влиянием ПХТ
все перечисленные показатели сохраняются в пределах фоновых величин.
8. У менопаузальных больных при безрецидивном периоде более 10 лет
коэффициент F+Е/АКТГ до лечения соответствует норме (0,86±0,08).
При безрецидивном периоде менее 2 лет фоновая величина данного
коэффициента ниже нормы (0,50±0,05) и под влиянием ПХТ не повышается.
9. Исходно низкая величина (ниже нормы) коэффициента F+Е/АКТГ, не
поддающаяся изменению под влиянием ПХТ, прогнозирует развитие рецидива
заболевания в ближайшее время.
10. У больных менопаузального возраста вычисление коэффициента –
андростерон/этиохоланолон (А/ЭТ) до начала терапии определяет прогноз
40
заболевания и позволяет применить схемы более радикального лечения. При
величине коэффициента свыше 0,9 (колебания 0,9-2,8) безрецидивный период
отмечен более 10 лет, при величине его 0,75 мг/сут и ниже (колебания 0,5 0,75.) прогнозируют вероятность возвращение болезни в первые 2 года после
окончания специального лечения.
11. Фактором прогноза течения болезни после хирургического лечения
является
и
коэффициент
эстрадиол/прегнандиол:
при
длительном
безрецидивном периоде у репродуктивных больных на 10-12 день после
операции колебание его значений составляло 0,20-0,75; при ремиссии менее 2
лет – 0,80-1,40. В постменопаузе при безрецидивном периоде более 10 лет –
1,20-2,50, менее 2 лет – 2,65-4,68.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ:
1. Целесообразно комплексное догоспитальное обследование больных
РШМ с включением основных гормональных показателей: определение уровня
кортизола, кортизона, АКТГ, ТТГ, Т3, Т4, ФСГ, ЛГ, эстрогенов, прогестерона
при интерпретации которых обязательно учитывать их возрастную специфику.
2. По уровню половых стероидных гормонов возможно прогнозировать
результаты лечения больных раком шейки матки уже на начальных этапах его.
К
неблагоприятным
факторам
прогноза
относятся:
снижение
уровня
прегнандиола более чем в 2 раза в сравнении с нормой, преобладание
эстрадиола над андростероном более чем в 4 раза, фракционный сдвиг
эстрогенов в сторону эстриола более чем в 1,5 раза (для больных
репродуктивного возраста), абсолютная гиперэстрогения с преобладание
этиохоланолона над андростероном в 1,5 раза (для больных менопаузального
возраста).
3. Неоадъювантная ХТ более предпочтительна, как первый этап в
комбинированном и комплексном лечении при I стадии опухолевого процесса,
т.к. действия ее направлены на нормализацию гормонального дисбаланса
больных РШМ.
41
4. При составлении плана лечения с использованием ЛТ целесообразно
при местнорасространенных и распространенных формах
РШМ схемы
лечения: ХТ+ЛТ, ХТ+ЛТ+О, в этом сочетании отмечено максимальное
снижение значений эстрадиола, экскретируемого с суточной мочой.
5. Ранее доклиническое выявление рецидива
пожилых больных обеспечивает
рака шейки матки у
вычисление до начала
лечения базового
значения величины коэффициента – андростерон/этиохоланолон (А/ЭТ) при
величине его 0,75 мг/сут и ниже (колебания 0,5 - 0,75) прогнозируют
вероятность возвращение болезни в первые 2 года после окончания
специального лечения. При величине коэффициента свыше 0,9 (колебания 0,92,8) безрецидивный период более 10 лет.
6. Для
прогноза
течения
заболевания
и
оценки
эффективности
проводимой ХТ у больных РШМ независимо от возраста следует использовать
значение исходной величины и направленность в изменении коэффициента
F+E/АКТГ. Нормальная величина этого показателя или увеличение его при
исходно низких цифрах в 1,4-1,7 раза с достижением нормального уровня
прогнозирует благоприятное клиническое течение процесса и наоборот, низкие
исходные значения, несмотря на проводимое лечения согласуются с
неблагоприятным исходом заболевания.
7. Для
прогноза
течения
заболевания
и
оценки
эффективности
хирургического лечения у больных целесообразно использовать показатель
Э2/прегнандиол. При длительном безрецидивном периоде у репродуктивных
больных на 10-12 день после операции колебание его значений составляло 0,200,75; при ремиссии менее 2 лет – 0,80-1,40. В постменопаузе при
безрецидивном периоде более 10 лет – 1,20-2,50, менее 2 лет – 2,65-4,68.
СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
1. Prikhodko E.V. Serotonin in patients with oncologynecologic pathology. // G.A.
Nerodo, Yu. S. Sidorenko, E.V. Prikhodko. // Fifth International Congress
«Hormones and Cancer». – Quebec City, 1995. – P. 160.
42
2. Неродо Г.А., Кучерова Т.И, Головко Т.В., Приходько Е.В. Некоторые
показатели эндокринной и медиаторной систем при раке шейки матки. //
Тезисы докладов научно-практической конференции, посвященной 25-летию
Калмыцкого республиканского онкологического диспансера. – Элиста, 1996. –
С.119-120.
3. Неродо Г.А., Кучерова Т.И., Приходько Е.В., Головко Т.В. Содержание
серотонина и дофамина в крови больных с онкогинекологической патологией. //
Вопросы теоретической и клинической онкологии. – Москва, 1996. – С.108-112.
4.
Приходько
Е.В.
Новая
форма
профилактического
дренирования
забрюшинного пространства у больных раком шейки матки. // Материалы 1
съезда онкологов СНГ. – Москва, 1996. – ч.2. – С.469-470.
5.
Приходько
Е.В.
Особенности
заболеваемости
онкогинекологической
патологией больных репродуктивного возраста. // Тезисы доклада научнопрактической
конференции
«Научное
студенческое
сообщество
и
современность». - Турция (Анталия), 2004. – Академия естествознания. – С.177.
6. Кузнецов В.В., Усманова Л.Ш., Лебедев Е.И., Приходько Е.В. Особенности
клинического течения и лечебная тактика у больных РКШМ. // Тезисы доклада
на III съезде онкологов стран СНГ. – Минск, 2004. – С.223.
7. Кузнецов В.В., Усманова Л.Ш., Приходько Е.В. Рак культи шейки матки. //
Тезисы
доклада
на
Российской
научно-практической
конференции
«Современное состояние и перспективы развития экспериментальной и
клинической онкологии», посвященной 25-летию ГУ НИИ онкологии ТНЦ СО
РАМН. – Томск, 2004. – С.234.
8.
Приходько
Е.В.
Современные
эпидемиологические
тенденции
заболеваемости раком шейки матки (РШМ). // Известия ВУЗ. СевероКавказский регион. Естественные науки. Приложение. – Ростов-на-Дону,
2005. - №12. – С.89-93.
9.
Неродо
Г.А.,
Приходько
Е.В.
Влияние
лучевой
терапии
на
гормональный профиль больных раком шейки матки. // Известия ВУЗ.
43
Северо-Кавказский регион. Естественные науки. Приложение. – Ростовна-Дону, 2005. - №12. – С.82-89.
10. Приходько Е.В. Состояние гипофезарно-гонадного статуса больных
раком шейки матки в климактерическом периоде. // Известия ВУЗ.
Северо-Кавказский регион. Естественные науки. Приложение. – Ростовна-Дону, 2005. - №12. – С.93-99.
11. Сидоренко Ю.С., Приходько Е.В. Современные стандарты лечения
больных раком шейки матки (РШМ) (Обзор литературы). // М.: Спутник,
2005. – С.30.
12. Сидоренко Ю.С., Неродо Г.А., Приходько Е.В. Изменения значений
глюкокортикоидного баланса у больных раком шейки матки (РШМ) в
репродуктивном возрасте. // Тезисы докладов на IX Ежегодной Российской
онкологической конференции. – Москва, 2005. – С.202.
13. Сидоренко Ю.С., Приходько Е.В. Гипофизарно-тиреоидный профиль у
больных раком шейки матки (РШМ). // Тезисы доклада на Международном
конгрессе «Практическая гинекология: от новых возможностей к новым
стратегиям». – Москва, 2006. – С.163.
14. Приходько Е.В. Глюкокортикоидные гормоны и рак шейки матки (РШМ) у
больных в менопаузальном периоде. // Тезисы доклада на Международном
конгрессе «Практическая гинекология: от новых возможностей к новым
стратегиям». – Москва, 2006. – С.152.
15. Сидоренко Ю.С., Неродо Г.А., Приходько Е.В. Особенности гипофизарнонадпочечникового профиля у больных раком шейки матки (РШМ). // Вестник
постдипломного мед. образования. – 2006. – № 1. – С.65-67.
16. Сидоренко Ю.С., Неродо Г.А., Приходько Е.В. Гипотиреоз и рак шейки
матки (РШМ). // Вестник постдипломного мед. образования. – 2006. – № 1. –
С.63-64.
17. Сидоренко Ю.С., Неродо Г.А., Приходько Е.В. Уровень кортизола и его
значение у больных раком шейки матки (РШМ) репродуктивного возраста. //
Тезисы докладов на IV съезде онкологов СНГ. - Баку, 2006. – С.236.
44
18. Приходько Е.В. Уровень кортизола и его значение у больных раком шейки
матки (РШМ) менопаузального периода. // Тезисы доклада на IV съезде
онкологов стран СНГ. – Баку, 2006. - С.231.
19.
Сидоренко
Ю.С.,
Приходько
Е.В.
Влияние
неоадъювантной
полихимиотерапии на состояние тиреоидного статуса больных РШМ. //
Паллиативная медицина и реабилитация. – 2011. – №2. – С.13-15.
20. Приходько Е.В. Влияние неоадъювантной полихимиотерапии на
состояние
гипофизарно-надпочечникового
статуса
больных
РШМ
менопаузального возраста. // Паллиативная медицина и реабилитация. –
2011. – №3. – С.20-23.
21. Танривердиева Э.К., Жорданиа К.И., Захарова Т.И., Приходько Е.В.
Сравнительная
эффективность лечения больных с местрораспространными
формами железисто-плоскоклеточного рака шейки матки. // Тезисы докладов на
I конференции Общества специалистов онкологов по опухолям репродуктивной
системы. - Москва, 2011. - С.72.
22. Танривердиева Э.К., Жорданиа К.И., Захарова Т.И., Приходько Е.В.
Клинические особенности течения железисто-плоскоклеточного рака шейки
матки. // Тезисы докладов на I конференции Общества специалистов онкологов
по опухолям репродуктивной системы. - Москва, 2011. - С.73.
23. Приходько Е.В. Значение прогностических характеристик у больных
раком шейки матки (Обзор литературы). // Паллиативная медицина и
реабилитация. – 2011. – №3. – С.47-50.
24. Приходько Е.В. Влияние хирургического этапа на гормональный
профиль больных раком шейки матки менопаузального возраста. //
Естественные и технические науки. – 2011. - №3. – С.203-206.
25. Танривердиева Э.К., Жорданиа К.И., Захарова Т.И., Приходько Е.В.
Отдаленные
результаты
лечения
больных
III-IVстадий
железисто-
плоскоклеточного рака шейки матки. // Тезисы докладов на I конференции
Общества специалистов онкологов по опухолям репродуктивной системы. Москва, 2011. - С.74.
45
26. Приходько Е.В. Состояние гипофизарно-гонадного статуса больных
раком шейки матки в репродуктивном возрасте. // Естественные и
технические науки. – 2011. - №3. – С.207-210.
27. Приходько Е.В. Состояние тиреоидной
системы у больных раком
шейки матки. // Паллиативная медицина и реабилитация. – 2011. – №2. –
С. 52-54.
28. Танривердиева Э.К., Жорданиа К.И., Захарова Т.И., Приходько Е.В.
Железисто-плоскоклеточный рак шейки матки (ЖПРШМ)-клиникопрогностические характеристики
заболевания.
репродуктивной системы. - 2012. - №1. - С.87-94.
//
Опухоли
женской
46
Условные обозначения
А
- андростерон
АГХТ
- аутогемохимиотерапия
АД - артериальное давление
АКТГ
- адренокортикотропный гормон
АЛХТ
- аутолимфохимиотерапия
ВМС - внутриматочная спираль
ВПЧ - вирус папилломы человека
ДГТ - дистанционная гамматерапия
ДЛТ - дистанционная лучевая терапия
ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота
ДЭА - дегидроэпиандростерон
ЖГЭ - железистая гиперплазия эндометрия
17-КС
- 17-кетостероиды
ЛГ - лютеинезирующий гормон
ЛТ - лучевая терапия
ЛГ-РФ
- рилизинг-фактор лютеинезирующего гормона
МПЭ - многослойный плоскоклеточный эпителий
МРШМ
- местнораспространенный рак шейки матки
МТ - метотрексат
О
- операция
17-ОКС
- 17-оксикортикостероиды
11-OH-17-KC
- 11-гидроксилированные 17- кетостероиды
ПХТ - полихимиотерапия
РНИОИ
- Ростовский научно-исследовательский онкологический институт
РНК - рибонуклеиновая кислота
РШМ - рак шейки матки
СЛТ - сочетанная лучевая терапия
СОЭ - скорость оседания эритроцитов
СХТ - системная химиотерапия
Т3
- трийодтиронин
Т4
- тироксин
ТТГ - тиреотропный гормон
ТРФ - тиреотропин-рилизинг фактор
Тио-ТЭФ - тиофосфамид
УЗИ - ультразвуковое исследование
ФСГ - фолликулостимулирующий гормон
47
5-ФУ - 5-фторурацил
ХП - химиопрепараты
ХТ - химиотерапия
ц-АМФ
- циклический аденозинмонофосфат
ЦИН - цервикальная интраэпителиальная неоплазия
ЭПХТ
- эндолимфатическая полихимиотерапия
Эт - этиохоланолон
Э1
- эстрон
Э2
- эстрадиол
Э3
-эстриол
Е
- кортизон
F
- кортизол
HIV - вирус иммунодифицита человека
HPV - вирус папилломы человека
HSV - вирус герпеса
MTS - метастазирование
THF - тетрагидрокортизол
THE - тетрагидрокортизон