На правах рукописи УШАКОВА Ольга Владимировна

На правах рукописи
УШАКОВА
Ольга Владимировна
НАРУШЕНИЯ ФУНКЦИИ ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
ПРИ ХРОНИЧЕСКИХ ВИРУСНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ ПЕЧЕНИ
14.01.04 – внутренние болезни
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание учёной степени
кандидата медицинских наук
Ставрополь – 2011
2
Работа выполнена в ГОУ ВПО «Ставропольская государственная
медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального
развития Российской Федерации
Научный руководитель:
доктор медицинских наук, профессор
ЯГОДА Александр Валентинович
Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук, профессор
ТКАЧЕВ Александр Васильевич
доктор медицинских наук, профессор
ЕЛИСЕЕВА Людмила Николаевна
Ведущая организация:
Астраханская государственная
медицинская академия
Защита состоится «22» марта 2011 г. в 11.30 часов на заседании
диссертационного совета Д 208.098.01 при ГОУ ВПО «Ставропольская
государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и
социального развития Российской Федерации (355017, Ставрополь, ул.
Мира, 310).
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Ставропольской государственной медицинской академии.
Автореферат разослан «17» февраля 2011 г.
Ученый секретарь диссертационного
Совета Д 208.098.01
доктор медицинских наук, профессор
А.С. Калмыкова
3
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность проблемы. Хронические гепатиты остаются серьезной социально-экономической проблемой здравоохранения, обусловленной широкой распространенностью среди населения гемоконтактных вирусов. По данным ВОЗ, в мире насчитывается более 2 миллиардов людей,
имеющих признаки текущей или завершившейся инфекции вируса гепатита В, в том числе более 400 млн. хронических носителей вируса, а также
более 170 млн. больных гепатитом С. От разных форм вирусного гепатита
В ежегодно погибает около 2 миллионов человек, из них около 100 тысяч
– от фульминантного гепатита, около 700 тысяч – от цирроза печени и 300
тысяч от гепатоцеллюлярной карциномы. Наблюдается значительный рост
заболеваемости острым гепатитом С, который у 75–85% больных переходит в хроническую форму. Высок процент хронизации HDV-инфекции
(70–90%). Хронические гепатиты занимают значительное место в структуре заболеваний органов пищеварения, на их долю в общей структуре хронических поражений печени приходится около 70%.
Одним из важнейших открытий последних лет является установление факта репликации вирусов хронических гепатитов (HBV и HCV) вне
печени. Это способствовало пониманию патогенеза многосистемности
поражения при данных инфекциях, что позволяет рассматривать вирусный
гепатит не как болезнь печени, а как системную (генерализованную) инфекцию. Ассоциация хронического вирусного гепатита и вирусного цирроза с различными внепеченочными проявлениями – хорошо известный
факт. Широко представлены поражения экзокринных желез, включая поджелудочную железу, участвующую в выработке и секреции как ферментов,
так и гормонов. При этом почти у 60% больных в тканях экзокринных желез выявляются процессы фиброза. Внепеченочные проявления доказываются с позиции не только иммунологических феноменов, которые вызывает сам вирус, но и его внепеченочной репликации, например, в ацинарных
4
клетках поджелудочной железы. Поражения поджелудочной железы при
хронических вирусных гепатитах изучены недостаточно, однако имеются
четкие доказательства того, что развитие любой формы панкреатита, в том
числе вирусного, в конечном счете приводит к повреждению ацинарной
ткани и островкового аппарата и может обусловить нарушение выработки
гормонов и ферментов. Изучение этого вопроса, включая особенности
влияния на функцию поджелудочной железы современных средств противовирусной терапии, представляет несомненный клинический интерес.
Цель исследования. Оценка функционального состояния поджелудочной железы, диагностического и прогностического значения его
нарушений при хронических вирусных заболеваниях печени.
Задачи исследования:
1. Изучить у больных хроническим гепатитом и циррозом печени
особенности сахарной кривой, дополнительные критерии ее анализа (гипер-, гипогликемический коэффициенты) и индекс Caro.
2. Изучить сывороточную концентрацию панкреатических гормонов (инсулина, С-пептида, глюкагона, соматостатина, панкреатического
полипептида) и ферментов (общей и панкреатической амилазы, липазы,
эластазы) в ходе перорального теста толерантности к глюкозе, а также
показатели функциональной активности β-клеток и индекса инсулинорезистентности тканей.
3. Установить взаимосвязь показателей эндо- и экзокринной
функций поджелудочной железы с основными клинико-лабораторными
проявлениями вирусной патологии печени.
4. Изучить показатели панкреатических функций в динамике противовирусной терапии больных хроническим гепатитом.
5. Изучить взаимосвязь характера и тяжести панкреатических
нарушений со степенью фиброза и с гистологической активностью процесса в печени.
6. Оценить выявленные нарушения функции поджелудочной же-
5
лезы с позиции дополнительных критериев активности процесса в печени,
тяжести фиброза, возможных предикторов ответа на лечение.
Научная новизна работы. Впервые на большом клиническом
материале проведено комплексное исследование показателей эндокринной
и экзокринной функций поджелудочной железы у больных хроническими
вирусными заболеваниями печени с использованием нагрузочного теста.
Установлена многоплановость панкреатической дисфункции в виде патологических типов сахарных кривых, изменения гипер-гипогликемических
коэффициентов, индекса Caro, особенностей сывороточных уровней инсулина, С-пептида, глюкагона, соматостатина и панкреатического полипептида в разных группах больных ХГ и ЦП, а также отклонения показателей
ФАБ, инсулинорезистентности тканей и индивидуальных ответов изучаемых гормонов в рамках ПТТГ. Установлена зависимость нарушений метаболизма глюкозы и эндокринной функции от наличия и тяжести клиникобиохимических синдромов печеночной патологии, а также от вида вируса
и генотипа HCV. Впервые продемонстрирована высокая частота отклонений панкреатических ферментов, особенно эластазы, и определена зависимость нарушений от выраженности печеночных синдромов.
Впервые
установлена отчетливая взаимосвязь изучаемых гормонов и ферментов с
гистологическими признаками активности и фиброза печени. Показано
увеличение спектра и выраженности отклонения эндо-экзокринных функций ПЖЖ с ростом показателей ИГА и фиброза печени. Впервые определены особенности изучаемых функций железы в динамике противовирусной терапии с учетом ее результатов.
Практическая значимость. Взаимосвязь нарушений базальной и
стимулированной секреции гормонов, ферментов ПЖЖ и основных клинико-биохимических особенностей хронического вирусного гепатита и
цирроза печени может иметь значение для оценки тяжести поражения печени. Связь характера панкреатических нарушений с гистологической активностью процесса и степенью фиброза печени указывает на возмож-
6
ность использования показателей панкреатической функции в качестве
неинвазивного диагностического критерия этих состояний. На основании
данных о состоянии эндокринной и экзокринной функций поджелудочной
железы с использованием дискриминантного анализа предложены формулы расчета степени фиброза печени, а также оценки прогноза эффективности противовирусного лечения больных ХГ В и ХГС.
Основные положения, выносимые на защиту:
- преобладание при ХВЗП патологических сахарных кривых,
нарастание частоты кривых гипергликемического типа с увеличением тяжести патологии и степени фиброза, положительная динамика на фоне
противовирусного лечения больных ХВГ;
- повышение показателей инсулина, ИИР и снижение ФАБ, особенно у больных ЦП, взаимосвязь отклонений этих показателей, а также
уровней глюкагона, соматостатина и панкреатического полипептида с тяжестью основных клинико-биохимических синдромов;
- взаимосвязь тяжести основных клинико-биохимических синдромов с показателями общей и панкреатической амилаз, липазы, эластазы;
- максимальные нарушения уровня Г, СС и ПП и характера их
секреторного ответа в ходе ПТТГ при минимальной гистологической активности ХГ В И ХГ С;
- увеличение глубины ферментативных нарушений ПЖЖ, в первую
очередь панкреатической эластазы, с ростом гистологической активности
процесса в печени;
- соответствие нарушений секреции ИРИ, уровня ИИР, стимулированного С-пептида, глюкагона и панкреатического полипептида степени
фиброза печени;
- ухудшение экзокринной функции ПЖЖ по мере нарастания степени фиброза, отсутствие положительной динамики секреции ферментов в
ходе лечения;
- возможность использования показателей функции ПЖЖ для
7
оценки гистологической активности, стадии фиброза печени и прогноза
ответа на лечение.
Внедрение в практику. Результаты исследования внедрены в
практику работы
гастроэнтерологического
отделения
ГУЗ
«СККЦ
СВМП», гастроэнтерологического отделения МУЗ «2-я городская клиническая больница», терапевтического отделения МУЗ «4-я городская клиническая больница» г. Ставрополя. Фрагменты диссертации используются
в лекциях и практических занятиях со студентами кафедр внутренних болезней № 1 с курсом физиотерапии, внутренних болезней педиатрического
и стоматологического факультетов, пропедевтики внутренних болезней
Ставропольской государственной медицинской академии.
Публикации и апробация работы. Материалы диссертационного исследования изложены в 24 научных работах, в то числе 2 работы в
журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ для публикации результатов диссертаций. Результаты доложены на XII, XIII, XIV итоговых
(межрегиональных) научных конференциях молодых ученых и студентов
(Ставрополь, 2004, 2005, 2006); XI, XII, XIII, XIV Российских конференциях «Гепатология сегодня» (Москва, 2006, 2007, 2008, 2009); XII, XIII
Российских гастроэнтерологических неделях (Москва, 2006, 2007); VI
съезде гастроэнтерологов (Москва, 2005); Всероссийской 13-й научнопрактической конференции «Достижения современной гастроэнтерологии» (Томск, 2005); на 8-м, 9-м международном Славяно-Балтийском форуме «Санкт-Петербург–Гастро» (Санкт-Петербург, 2006, 2007); VII съезде
научного общества гастроэнтерологов России (Москва, 2007). Апробация
работы проведена на совместном заседании кафедры внутренних болезней
№ 1 с курсом физиотерапии и кафедры поликлинической терапии Ставропольской государственной медицинской академии.
Личный вклад автора в исследование. Диссертантом определены основные идеи и дизайн исследования. Автор самостоятельно проанализировал современную литературу по проблеме исследования, кури-
8
ровал больных в течение всего времени наблюдения, участвовал в проведении лабораторных и инструментальных исследований, формировал программы и оценивал результаты лечения больных. Полученные результаты
исследований зафиксированы в индивидуальных картах больных и компьютерной базе данных. Статистическая обработка и анализ полученных
данных выполнены автором самостоятельно.
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 181
страницах компьютерного текста, содержит 51 таблицу, 36 рисунков, состоит из введения, обзора литературы, глав клинической характеристики
больных и методов исследования, главы собственных исследований, обсуждения результатов, выводов и практических рекомендаций, библиографического указателя, включающего 372 источника литературы, из которых
188 наименований на русском языке и 184 – на иностранных.
Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом
научных исследований Ставропольской государственной медицинской
академии в рамках федеральной целевой программы №21 «Предупреждение и борьба с социально значимыми заболеваниями (2007-2011 годы)».
Подпрограмма «Вирусные гепатиты». Номер государственной регистрации 01200850594.
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Материал и методы исследования. Под наблюдением находились 104 пациента с хроническим вирусными заболеваниями печени (71
мужчина и 33 женщины), проходивших обследование и лечение в гастроэнтерологическом отделении «ГУЗ СККЦ СВМП», в краевом консультативном гепатологическом кабинете, ГУЗ «СККИБ», кабинетах инфекционных заболеваний поликлиник г.Ставрополя. У всех больных было получено письменное информированное согласие на участие в исследовании.
На основании клинико-лабораторного, инструментального и патоморфологического обследования у 30 больных установлен диагноз ХГ В,
9
у 49 - ХГ С. Вирусный ЦП диагностирован у 25 пациентов, у 5 из них причиной ЦП являлась HBV-инфекция, у 13 – HCV, в 7 случаях - ЦП со смешанным инфицированием.
Больные находились в возрастной категории от 18 до 69 лет
(средний возраст – 36,41±1,36), из них 86,54% пациентов были среднего
возраста (20-59 лет).
У 4 больных ХГ В определено инфицирование «диким штаммом»,
у 26 больных ХГ В определялся ргесоге-мутантный штамм HBV. В случаях HCV-инфекции у 20,98% больных обнаружен 3а генотип, у 60,65% – 1в,
у 8,16% - генотип 2а. В 10,21% установлен смешанный (1а/1в – 2 человека; 3а/1в – 3 человека) генотип.
Все больные предъявляли жалобы астенического характера, а
также на тяжесть и умеренные боли в правом подреберье. Снижение массы
тела отмечалось чаще при ЦП, однако ИМТ обследуемых составил в среднем 22,34±2,47. Диспепсия отмечена более чем у 70% больных. Геморрагический синдром различной тяжести наблюдался у каждого третьего пациента с ЦП. У 2,88% больных ХВГ жалобы отсутствовали. Системные
проявления HBV и HCV-инфекции (узелковый периартериит, геморрагический васкулит, СКГ и АИТ) отмечены у 12 больных.
Морфологическое исследование печени проведено у 36 больных.
Класс А по Child-Pugh выявлен у 44% больных циррозом печени,
классы В и С – у 44% и 12% пациентов соответственно. Значительное
снижение функции печени отмечалось у 76% пациентов с ЦП.
Клинические и инструментальные (УЗИ) признаки ХП установлены у 80,0% больных ЦП, у 59,2% больных ХГ С, у 43,3% больных ХГ В.
Лечение HBeAg-негативного варианта ХГ В осуществлялось в
виде монотерапии ламивудином в дозе 100 мг/сут. В 4 случаях HBeAgпозитивного ХГ В проводилась монотерапия ПегИнтерфероном- α-2а.
17 больным ХГ С с не-1 генотипом была назначена стандартная
доза рекомбинантных интерферонов - по 3 млн. ME 3 раза в неделю в со-
10
четании с препаратами рибавирина в дозе 800–1200 мг/сут. 16 пациентам
назначались пегилированные интерфероны в дозе 180 мкг/нед Пег-ИНФα-2а или 1,5 мкг/кг/нед Пег-ИНФ- α-2b также в сочетании с рибавирином.
При отсутствии через 24 недели от начала противовирусной терапии HCVPHK в крови у больных с не-1 генотипом фиксировали вирусологический
ответ на момент окончания лечения. При отсутствии в этот срок HCV-PHK
у пациентов с 1 генотипом HCV лечение продолжали до 48 недель, если
HCV-PHK на 24 неделе сохранялась, терапию прекращали. На момент
окончания лечения вирусологический ответ отмечался у 95,8 % больных
ХГ С с генотипами 2 и 3, а также у 66,7 % больных с генотипом 1.
Противовирусное лечение было проведено также 5 пациентам с
ЦП класса «А» по индексу Child–Pugh.
Контрольную группу составили 20 практически здоровых добровольцев, сопоставимых по полу и возрасту.
Полное клиническое и специальное обследование больных осуществляли в первые дни пребывания в стационаре или в амбулаторных
условиях до назначения лечения с повторным обследованием пациентов,
получавших противовирусную терапию.
Обследование включало анализ жалоб, анамнеза, данных объективного исследования, стандартные лабораторные и инструментальные
методы. Проводился пероральный тест толерантности к глюкозе с целью
построения развернутой сахарной кривой. Забор капиллярной и венозной
крови осуществляли на 0, 30, 60, 90 и 120ʹ теста. Концентрацию глюкозы
капиллярной крови определяли с помощью глюкометра One Touch Ultra
(«LifeScan Johnson&Johnson company», США). Во всех точках ПТТГ методом ИФА определяли уровень инсулина и С-пептида (EIA-2935 и EIA1293, «DRG», Германия); натощак и через 120ʹ после нагрузки глюкозой
исследовали содержание глюкагона, соматостатина, панкретического полипептида (S-1211, S-1152 и S-1177 соответственно, «PENINSULA»,
США). Активность панкреатической эластазы определяли в ходе копроло-
11
гического теста методом ИФА («ScheBo-Biotech», Германия). Базальную и
стимулированную активность общей амилазы выявляли амилокластическим методом по Каравею («Агат-Мед», Россия), панкреатической амилазы – кинетическим колориметрическим методом, который также использовался для исследования базальной активности панкреатической липазы
(«SENTINEL Diagnostics», Италия). Вычисляли гипергликемический и
гипогликемический коэффициенты, гликемический индекс (Caro). Функциональную активность β-клеток ПЖЖ (ФАБ) определяли методом
HOMA. Степень инсулинорезистентности тканей оценивали по индексу
или коэффициенту резистентности по формуле M. N. Duncan.
Анализ данных проводили с использованием пакета статистических программ «STATISTICA 6.0», «Microsoft Office Excel 2007», «AtteStat
12.0.5», «Primer of Biostatistics 4.0». Рассчитывали среднюю (M), стандартное отклонение (SD), стандартную ошибку средней (m), медиану, квартили
(25%, 75%), размах варьирования (Min-Max). Строили гистограммы распределения, проводили оценку соответствия эмпирического распределения
нормальному по W-критерию Шапиро-Уилка. В необходимых случаях
использовали непараметрический U-критерий Манна-Уитни. Для оценки
различий частот проявления диагностических признаков использовали
критерий χ2. Рассчитывали коэффициент ранговой корреляции Спирмена
(RS). Оценка достоверности различий параметров до и после лечения проведена с помощью критерия Уилкоксона (W). Достоверными считали различия при р≤0,05.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ
При хронических вирусных заболеваниях печени установлено
преобладание патологических сахарных кривых как до, так и после лечения, причем у больных ХВГ чаще регистрировали гипогликемический и
диабетоидный типы, а при ЦП – оба варианта гипергликемического типа
(диабетический и диабетоидный). Выявлены особенности нарушений при
12
разных типах инфекции: у больных с HCV-инфекцией доля диабетического типа кривых возрастает от ХГ к ЦП, а нормогликемического – снижается; при HBV-инфекции такой закономерности нет. Увеличение частоты
патологических типов кривых соответствует росту тяжести основных клинико-биохимических синдромов при ХГ и не зависит от их выраженности
при ЦП. У пациентов с циррозом частота регистрации патологических
типов кривых нарастает с увеличением тяжести по Child–Pugh.
Выявленные особенности развития нарушений гипер- и гипогликемических коэффициентов, индекса Caro, в том числе от типа инфекции,
подтверждают данные, полученные при анализе типов сахарной кривой.
Наиболее динамичным оказался гипергликемический коэффициент. При
сравнении групп больных ХГ С с учетом генотипа установлены более глубокие нарушения показателей гипогликемического коэффициента и индекса Caro при генотипе 1.
Установлено повышение уровня инсулина, ИИР тканей и снижение содержания С-пептида и ФАБ от ХГ к ЦП – вплоть до истощения βклеток ПЖЖ при ЦП-mixt. Наиболее чувствительным оказался суммарный ответ инсулина и С-пептида. При увеличении тяжести основных клинико-биохимических синдромов патологии печени определялся рост содержания инсулина в крови, ИИР, снижение показателей С-пептида и
ФАБ. Установлены более выраженные нарушения показателей инсулина,
ФАБ и ИИР при 1 генотипе ХГ С, выявлены нарушения всех показателей
С-пептида при обоих генотипах, в большей степени при генотипе 1.
Содержание Г и СС в крови больных с патологией печени было
увеличено, ПП – повышено только у пациентов с ЦП. Уровень СС в крови
больных ХГ был выше, а ПП – ниже, чем при ЦП. У больных ХГ в ходе
ПТТГ определен неадекватный ответ Г. При 1 и не-1 генотипах ХГ С показатели Г, СС и ПП были нарушены. В случаях ЦП парадоксальная реакция
на нагрузку наблюдалась по всем гормонам. Увеличение цитолиза у больных ХГ, тяжести ГЦН и портальной гипертензии у пациентов с ЦП сопро-
13
вождалось сравнительным уменьшением сывороточных уровней Г, СС и
ПП.
Нарушения экзокринной функции ПЖЖ при ХВЗП характеризуются повышением активности ОА (85,9%), ПА (35,6%), ПЛ (57,1%) и сниженной активностью ПЭ (98,5%), их выраженность увеличивается с ростом тяжести основных клинико-биохимических синдромов, особенно
МВС. Ферментативные нарушения ПЖЖ, отмеченные у всех больных ХГ
С, более выражены при 1 генотипе.
После противовирусного лечения больных ХГ возрастает доля
нормогликемических кривых, исчезают диабетические. Положительная
динамика дополнительных критериев анализа сахарной кривой имела место при ХГ (при этом изменения показателей утрачивают зависимость от
выраженности основных клинических синдромов) и отсутствовала у больных ЦП. Однако у пациентов с не-1 генотипом ХГ С после лечения отклонения индекса Caro сохранялись, а при генотипе 1 – исчезали.
В ходе лечения частично восстанавливается соотношение между
показателями функции β-клеток ПЖЖ (ФАБ, уровни инсулина и Спептида, ИИР тканей), а у больных с низкими цитолизом, мезенхимальным
воспалением и отсутствием холестаза содержание Г, СС и ПП снижается,
хотя и не до нормы. Более выраженные отклонения показателей инсулина,
ФАБ и ИИР выявлялись при 1 генотипе ХГ С и после лечения, а более
заметная динамика показателей С-пептида, Г и СС в ходе лечения определялась у больных с не-1 генотипом.
Негативная динамика показателей ферментов после противовирусного лечения (в том числе у респондеров) сопровождается у больных
ХГ С восстановлением адекватного ответа амилаз на нагрузку. Отклонения
ферментов в большей степени сохранялись при генотипе 1, однако только
у этих больных определена положительная динамика активности ПЛ на
фоне противовирусной терапии.
Возможная роль нарушений гормональной и ферментообразую-
14
щей функций ПЖЖ в формировании ответа на противовирусную терапию
изучена у 41 пациента с ХВГ (респондеров и нон-респондеров). С неэффективностью противовирусного лечения ассоциировались следующие
нарушения: повышенный гипогликемический коэффициент и снижение
индекса Caro до нижней границы нормы; превышение базальным и стимулированным уровнями инсулина допустимой нормы, повышение базального С-пептида, вдвое увеличенный его стимулированный уровень и резко
повышенный суммарный ответ, 4-кратное усиление ФАБ и 2-кратное возрастание ИИР тканей; повышение базального Г свыше 4-х норм, СС свыше 5-ти норм для ХГ В и более 10-ти норм для ХГ С, превышение нормы
ПП, а также парадоксальный ответ гормонов в ходе ПТТГ; повышение
базального уровня ОА и ПА, отсутствие их ответа в ходе ПТТГ, повышение секреции ПЛ и умеренная недостаточность ПЭ.
Для оценки предикторной роли изученных гормонов и ферментов
в формировании ответа на лечение при ХВГ мы также использовали дискриминантный анализ. В результате анализа были рассчитаны функции
классификации (две, по количеству групп ответа на лечение). Оказалось,
что из 26 факторов, включенных в анализ, прогностическую значимость
имеют 13 (инсулин на 0ʹ, 60ʹ, 90ʹ, 120ʹ ПТТГ, S инсулина, ФАБ, ИИР, Г на
120ʹ, ПП – 0ʹ, СС – 0ʹ, ПА – 120ʹ, ПЛ и ПЭ).
Факт уменьшения у респондеров и сохранения или увеличения у
нон-респондеров ХВГ эндо- и экзокринных нарушений ПЖЖ после лечения может рассматриваться как косвенный признак их вирусного происхождения. Учитывая, что улучшение панкреатической функции у респондеров было небольшим и произошло не по всем показателям, вероятно,
требуется коррекция панкреатической дисфункции (ферментативной недостаточности) у всех больных, в том числе ответивших на противовирусное
лечение.
При сопоставлении
гистологической активности печеночного
процесса и функциональных нарушений ПЖЖ установлена прямая связь
15
ИГА с выраженностью нарушений выработки инсулина, С-пептида и ИИР
тканей и обратная зависимость от ФАБ и содержания Г, СС и ПП в сыворотке крови.
После лечения наиболее заметная положительная динамика функциональной активности островковых клеток ПЖЖ определена при минимальной активности процесса. Динамика показателей изученных гормонов
отсутствовала при минимальной и характеризовалась как отрицательная
при умеренной и выраженной гистологической активности.
Глубина ферментативных нарушений ПЖЖ при ХВЗП нарастает
с увеличением ИГА. Наиболее чувствительной к уровню активности процесса в печени оказалась ПЭ, недостаточность которой выявлялась уже
при минимальной степени ИГА, затем – ОА и ПА и только при выраженной активности – секреция ПЛ. После лечения выявлена тенденция к
ухудшению ферментативной секреции ПЖЖ с сохранением зависимости
от ИГА только показателей ОА, активность которой значительно увеличивается при умеренном и выраженном ИГА (при сохранении низкой активности ПЭ).
С увеличением степени фиброза печени определяется рост большинства показателей инсулина и стимулированного С-пептида. Уровень Г,
содержание СС в крови значительно повышены и не зависят от степени
печеночного фиброза, а нарушения ПП заключаются в отсутствии секреторного ответа на стимуляцию вне зависимости от степени фиброза. В
ходе противовирусного лечения при любой степени фиброза снижается
уровень инсулина, С-пептида, смещается «пик» их выброса после стимуляции. Более выраженный положительный эффект в отношении динамики
всех изученных гастроинтестинальных гормонов определен при минимальной степени фиброза. При максимальном фиброзе установлен сравнительный рост ОА, ПЛ и снижение ПЭ. Уровень ПА повышен при минимальном и нормален – при тяжелом фиброзе. Установлено снижение резервов ПА при тяжелом и ОА – при любом фиброзе.
16
Для определения возможной роли изученных гормонов и ферментов в оценке степени фиброза при ХВЗП с использованием дискриминантного анализа были рассчитаны функции классификации, включающие
один параметр из числа наиболее коррелирующих со степенью фиброза.
Установлено, что значимыми прогностическими факторами фиброза печени являются: уровень ПЭ и инсулина (30ʹ) для больных ХГ В, уровни инсулина (60ʹ, 90ʹ, S) для больных ХГ С. Рассчитанные классификационные
функции можно использовать на практике с высокой точностью прогноза
Таким образом, изучение особенностей сахарной кривой, дополнительных критериев ее анализа, индекса Caro, базальной и стимулированной сывороточных концентраций панкреатических гормонов (инсулина, С-пептида, Г, СС и ПП), включая суммарный инсулиновый и Спептидный ответ, и ферментов (ОА и ПА, ПЛ и ПЭ), а также показателей
ФАБ и ИИР тканей у больных ХВЗП позволило уточнить ряд важных вопросов функционирования ПЖЖ, оценить вклад изучаемых показателей в
формирование основных клинико-биохимических синдромов, определить
новые диагностические и прогностические критерии, а также наметить
пути дальнейшего изучения проблемы хронической вирусной патологии
печени.
ВЫВОДЫ
1. Установлены нарушения метаболизма глюкозы в виде гипогликемических и диабетоидных типов сахарных кривых у пациентов с хроническим
вирусным гепатитом и обоих вариантов кривых гипергликемического типа
(диабетоидного и диабетического) – в случаях цирроза печени, а также
изменения гипер- и гипогликемических коэффициентов и индекса Caro.
Рост тяжести основных клинико-биохимических синдромов патологии
печени при хроническом гепатите и тяжелые проявления цирроза сопровождаются увеличением частоты патологических типов кривых.
2. У больных хроническим гепатитом и циррозом печени содержание ин-
17
сулина и С-пептида в крови повышено. При циррозе печени уровень инсулина и индекс инсулинорезистентности тканей выше, а содержание Спептида и функциональная активность β-клеток – ниже, чем при хроническом гепатите.
3. Содержание глюкагона и соматостатина в крови больных увеличено,
уровень панкреатического полипептида повышен только у пациентов с
циррозом. Содержание соматостатина в крови больных хроническим гепатитом выше, а панкреатического полипептида – ниже, чем при циррозе
печени. При хроническом гепатите в ходе теста толерантности к глюкозе
определен неадекватный ответ глюкагона, у больных циррозом парадоксальная реакция на нагрузку наблюдалась по всем гормонам.
4. При увеличении тяжести основных клинико-биохимических синдромов
патологии печени определяется увеличение спектра и выраженности отклонений со стороны изучаемых гормонов. При этом суммарный ответ
инсулина и С-пептида является наиболее чувствительным критерием тяжести патологии. У больных ХГ С отклонения гормонального профиля более
выражены при генотипе 1 по сравнению с не-1 генотипом вируса.
5. Нарушения экзокринной функции поджелудочной железы при хронических вирусных заболеваниях печени характеризуются повышением активности общей (85,9%) и панкреатической амилазы (35,6%), панкреатической липазы (57,1%) и сниженной активностью панкреатической эластазы
(98,5%). Нарушения внешней секреции увеличиваются с ростом тяжести
основных клинико-биохимических синдромов и практически не зависят от
генотипа вируса гепатита С.
6. После противовирусного лечения больных хроническим гепатитом возрастает доля нормогликемических кривых, исчезают диабетические, частично восстанавливается соотношение между показателями функции βклеток, снижаются показатели глюкагона, соматостатина и панкреатического полипептида. Отрицательная динамика ферментов (в том числе у
респондеров) сопровождается у больных хроническим гепатитом С вос-
18
становлением адекватного ответа амилаз на нагрузку. Нарушения эндо- и
экзокринной функций сохранялись после лечения преимущественно при 1
генотипе вируса.
7. Выявлена прямая связь между гистологической активностью и нарушением выработки инсулина, индексом инсулинорезистентности тканей, глубиной ферментативных нарушений (особенно панкреатической эластазы) и
обратная зависимость ИГА с функцией β-клеток, содержанием глюкагона,
соматостатина и панкреатического полипептида в крови. После лечения
наиболее заметная положительная динамика функциональной активности
островковых клеток определена при минимальной активности процесса и
характеризовалась как отрицательная при умеренной и выраженной гистологической активности.
8. С увеличением степени фиброза печени определяется рост большинства
показателей инсулина и стимулированного С-пептида, активности общей
амилазы, панкреатической липазы, снижение резервов панкреатической
амилазы, эластазы. Уровень панкреатической амилазы повышен только
при минимальном фиброзе. Наиболее выраженный положительный эффект
лечения в отношении динамики гастроинтестинальных гормонов определен при минимальном фиброзе тогда как рост общей амилазы и низкая
активность панкреатической эластазы свойственны тяжелому фиброзу
печени.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. Всем больным с хронической вирусной патологией печени выполнять
пероральный тест толерантности к глюкозе для определения функциональных нарушений поджелудочной железы.
2. Для оценки клинико-биохимической и морфологической тяжести процесса в ходе ПТТГ определять показатели базальной и стимулированной
секреции гормонов с расчетом суммарного ответа инсулина и С-пептида,
функциональной активности β-клеток и индекса инсулинорезистентности
19
тканей. При этом о тяжелом процессе свидетельствуют повышенные значения базального инсулина, и ИИР тканей на фоне умеренного увеличения
сывороточных уровней глюкагона, соматостатина и панкреатического полипептида.
3. Как показатель умеренной гистологической активности процесса в печени рассматривать совокупность повышения суммарного ответа инсулина, функциональной активности β-клеток и индекса инсулинорезистентности тканей. Для прогнозирования высокой гистологической активности
ХВГ использовать повышение базальной активности общей и панкреатической амилаз, их неадекватный секреторный ответ на нагрузку, повышение панкреатической липазы и умеренную недостаточность панкреатической эластазы.
4. Осуществлять расчет степени фиброза печени у больных хроническим
гепатитом В и хроническим гепатитом С на основе классификационных
функций, выведенных путем дискриминантного анализа, используя:
- уровень панкреатической эластазы и инсулина (30ʹ) для больных ХГ В;
- уровни инсулина (60ʹ, 90ʹ, S) для больных ХГ С.
5. Применять для прогноза ответа на лечение больных ХГ В и ХГ С классификационные функции, полученные при дискриминантном анализе с
использованием показателей панкреатической функции: инсулин на 0ʹ, 60ʹ,
90ʹ, 120ʹ ПТТГ, S инсулина, ФАБ, ИИР, Г на 120ʹ, ПП – 0ʹ, СС – 0ʹ, ПА –
120ʹ, ПЛ и ПЭ.
РАБОТЫ, ОПУБЛИКОВАННЫЕ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
1. Ягода, А.В. О показателях панкреатической эластазы при хронических
вирусных заболеваниях печени // А.В.Ягода, О.В.Ушакова // Известия
высших учебных заведений. Северо-Кавказский регион. Естественные науки. Актуальные проблемы гастроэнтерологии. – 2006. – С. 9091.
2. Ушакова, О.В. Функция поджелудочной железы и ответ на противови-
20
русное лечение при хроническом гепатите / О.В.Ушакова // Медицинский
вестник Северного Кавказа. – 2010. - №2 (18). – С. 74-75.
3. Ушакова, О.В. Хронический панкреатит и вирусная инфекция / О.В.
Ушакова // Мат. XII итоговой (межвузовской) научн. конф. студентов и
молодых ученых. – Ставрополь: СтГМА, 2004. – С.672.
4. Ушакова, О.В. Характер изменений сахарной кривой у больных хроническими вирусными заболеваниями печени / О.В.Ушакова // Мат. XIII итоговой (межвузовской) научн. конф. студентов и молодых ученых. – Ставрополь: СтГМА, 2005. – С.657.
5. Ушакова, О.В. Особенности нарушений углеводного обмена у больных
хроническими
вирусными
заболеваниями
печени
/
О.В.Ушакова,
А.В.Ягода // Сибирский журнал гастроэнтерологии и гепатологии, Мат.
Всероссийской научно-практ. конф. «Достижения современной гастроэнтерологии». – Томск, 2005. – С. 74-75.
6. Ягода, А.В. Показатели базального и стимулированного инсулина у
больных хроническими вирусными заболеваниями печени / А.В.Ягода,
О.В.Ушакова // Экспер. клин. гастроэнтерол.: тез. докл. VI съезда научн.
об-ва гастроэнтерологов России. – М.: Анахарсис, 2006. – С.109-110.
7. Ушакова, О.В. О показателях панкреатической липазы при хронических
вирусных заболеваниях печени / О.В.Ушакова // Мат. XIV итоговой (межрегиональной) научн. конф. студентов и молодых ученых. Ставрополь:
СтГМА, 2006. – С.400.
8. Ушакова, О.В. Об изменениях общей амилазы крови при хронических
вирусных заболеваниях печени / О.В.Ушакова // Мат. XIV итоговой (межрегиональной) научн. конф. студентов и молодых ученых. Ставрополь:
СтГМА, 2006. – С.402.
9. Ушакова, О.В. Панкреатическая амилаза крови при хронических вирусных заболеваниях печени / О.В.Ушакова // Мат. XIV итоговой (межрегиональной) научн. конф. студентов и молодых ученых. Ставрополь: СтГМА,
2006. – С.402.
10. Ягода, А.В. Показатели базального и стимулированного глюкагона у
21
больных хроническими вирусными заболеваниями печени / А.В.Ягода,
О.В.Ушакова // Росс. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. – 2006.
– №1, Прил. №27. – С.104.
11. Ягода, А.В. Показатели базального и стимулированного С-пептида при
хронических вирусных заболеваниях печени / А.В.Ягода, О.В.Ушакова //
Гастроэнтерол. Санкт-Петербурга. – 2006. – №1-2. – С. М179.
12. Ягода, А.В. Секреция панкреатического полипептида у больных хроническими вирусными заболеваниями печени / А.В.Ягода, О.В.Ушакова,
Н.И.Гейвандова // Росс. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. –
2006. – №1, Прил. №28. – С.73.
13. Ушакова, О.В. Секреция панкреатического полипептида у больных
хроническими
вирусными
заболеваниями
печени
/
О.В.Ушакова,
А.В.Ягода, П.В.Корой // Росс. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. – 2006. – №1, Прил. №28. – С.71.
14. Ягода, А.В. Хронический гепатит С и гормональная функция поджелудочной железы (ПЖЖ) / А.В. Ягода, О.В. Ушакова, Н.И. Гейвандова //
Гастроэнтерол. Санкт-Петербурга. – 2007. – №1-2. – С. М125.
15. Ягода, А.В. О гормональной функции поджелудочной железы при хроническом гепатите В / А.В. Ягода, О.В. Ушакова // Гастроэнтерол. СанктПетербурга. – 2007. – №1-2. – С. М122.
16. Ягода, А.В. Особенности секреции глюкагона, соматостатина и панкреатического полипептида у больных хроническими вирусными заболеваниями печени / А.В.Ягода, О.В.Ушакова // Экспер. клин. гастроэнтерол.:
тез. докл. VII съезда научн. об-ва гастроэнтерологов России. – М.: Анахарсис, 2007. – С. 204-205.
17. Ягода, А.В. Влияние противовирусной терапии хронического гепатита
на гормональную функцию поджелудочной железы (ПЖЖ) / А.В.Ягода,
О.В.Ушакова, П.В.Корой // Росс. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. – 2007. – №1, Прил. №29. – С.47.
18. Ушакова, О.В. Гормоны поджелудочной железы (ПЖЖ) и гистологическая активность процесса при хронических вирусных заболеваниях пе-
22
чени (ХВЗП) / О.В.Ушакова, А.В.Ягода, Н.И.Гейвандова // Росс. журн.
гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. – 2007. – №5, Прил. №30. – С.70.
19. Ягода, А.В. Связь нарушений секреции инсулина и С-пептида со степенью фиброза печени при хронических вирусных гепатитах / А.В.Ягода,
О.В.Ушакова, П.В.Корой // Росс. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. – 2007. – №5, Прил. №30. – С.100.
20. Ягода, А.В. Гормональная активность поджелудочной железы и фиброз
печени при хроническом вирусном гепатите / А.В.Ягода, О.В.Ушакова,
Н.И.Гейвандова, П.В.Корой // Росс. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. – 2008. – №1, Прил. №30. – С.44.
21. Ушакова, О.В. Секреция инсулина, С-пептида и гистологическая активность процесса в печени при хронических вирусных гепатитах /
О.В.Ушакова, А.В.Ягода, // Росс. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. – 2008. – №1, Прил. №30. – С.41.
22. Ягода, А.В. Нарушения углеводного обмена при хронических вирусных
заболеваниях печени / А.В.Ягода, О.В.Ушакова // Гастроэнтерология Юга
России. – Ростов-на-Дону: Изд. АПНС Северо-Кавказского научного центра высшей школы ЮФУ, 2008. – С. 125-127.
23. Ушакова, О.В. Роль нарушений функций поджелудочной железы в
оценке степени фиброза при хронических вирусных заболеваниях печени /
О.В.Ушакова, А.В.Ягода, // Росс. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. – 2009. – №1, Прил. №33. – С.50.
24. Ягода, А.В. Роль нарушений панкреатических функций в формировании ответа на лечение при хронических вирусных гепатитах (ХВГ) /
А.В.Ягода, О.В. Ушакова // Росс. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. – 2009. – №1, Прил. №33. – С.54.
СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ СОКРАЩЕНИЙ И ОБОЗНАЧЕНИЙ
ГЦН
– гепатоцеллюлярная недостаточность
Г
– глюкагон
ИФА
– иммуноферментный анализ
23
ИГА
– индекс гистологической активности
ИМТ
– индекс массы тела
ИРИ
– инсулин
МВС
– мезенхимально-воспалительный синдром
ОА
– общая амилаза
ПА
– панкреатическая амилаза
ПЛ
– панкреатическая липаза
ПП
– панкреатический полипептид
ПЭ
– панкреатическая эластаза
ПТТГ
– пероральный тест толерантности к глюкозе
ПЖЖ
– поджелудочная железа
ПЦР
– полимеразная цепная реакция
СС
– соматостатин
ХСС
– холестатический синдром
ХВГ
– хронический вирусный гепатит
ХВЗП
– хронические вирусные заболевания печени
ХГ
– хронический гепатит
ХГ В
– хронический гепатит В
ХГ С
– хронический гепатит С
ХП
– хронический панкреатит
ЦП
– цирроз печени
ЦП В
– цирроз печени В-вирусной этиологии
ЦП С
– цирроз печени С-вирусной этиологии
ЦП-mixt
– цирроз печени со смешанным инфицированием
ЦЛС
– цитолитический синдром
HBV
– вирус гепатита В
HCV
– вирус гепатита С
HDV
– вирус гепатита D