Общее учение о воспалении. Экссудативное воспаление
реклама
1 ВОСПАЛЕНИЕ Профессор М.К.Недзьведь Воспаление – патологический процесс, представляющий собой компенсаторно-защитную реакцию организма на воздействие патогенного агента (раздражителя), реализующуюся на микроциркуляторном уровне. Морфологически воспаление характеризуется различным сочетанием трех основных компонентов: альтерации, экссудации и пролиферации. Именно от выраженности того или иного компонента зависит морфологический тип воспалительного процесса. Воспаление направлено на устранение продуктов повреждения ткани и патогенного агента. Указанные компоненты рассматриваются как последовательные стадии воспаления. В воспалительном процессе участвуют все клетки крови (нейтрофилы, базофилы, эозинофилы, моноциты, тромбоциты и даже эритроциты), эндотелиальные клетки, клетки соединительной ткани (лаброциты, макрофаги, фибробласты), вследствие чего образуется та или иная клеточная кооперация, элементы которой взаимодействуют друг с другом. Воспаление характеризуется пятью клиническими признаками: краснота – rubor, припухлость – tumor, боль – dolor, увеличение температуры – calor, нарушение функции – functio laesa, которые обусловлены морфологическими изменениями в зоне воспалительного процесса. Вызывать воспаление могут биологические (вирусы, бактерии, грибы, животные паразиты, антитела и иммунные комплексы), физические (лучевая и электрическая энергия, высокие и низкие температуры, пыли и аэрозоли, различные травмы) и химические (химические вещества, в том числе лекарства, токсины, яды) факторы. Альтерация морфологически представляет собой различные виды повреждения тканей и отдельных клеток, в легких случаях ограничиваясь дистрофическими изменениями, в тяжелых – появлением распространен- 1 2 ных или очаговых некрозов. Альтерация возникает как в результате непосредственного действия патогенного агента, так и воздействия медиаторов воспалительного процессае. В то же время альтерация может быть вторичной – как следствие циркуляторных нарушений Альтерация – пусковой механизм воспаления, определяющий его кинетику, так как в этой фазе происходит выброс биологически активных веществ – медиаторов воспаления. Медиаторы делят по их происхождению на гуморальные (плазменные) и клеточные. Гуморальные медиаторы (кинины, калликреины, компоненты С3 и С5 комплемента, XII фактор свертывания крови (фактор Хагемана), плазмин) повышают проницаемость сосудов МЦР, активируют хемотаксис полиморфноядерных лейкоцитов (ПЯЛ), фагоцитоз и внутрисосудистую коагуляцию. Спектр их действия шире, чем клеточных медиаторов, действие которых локальное. Медиаторы клеточного происхождения (гистамин, серотонин, гранулоцитарные факторы, лимфокины и монокины, производные арахидоновой кислоты /простагландины/) усиливают проницаемость сосудов МЦР и фагоцитоз, обладают бактерицидным действием, вызывая вторичную альтерацию. Эти медиаторы включают иммунные механизмы в воспалительную реакцию, регулируют пролиферацию и дифференцировку клеток в очаге воспаления. Дирижером межклеточных взаимодействий в очаге воспаления являются макрофаг. Макрофаги обладают свойствами, позволяющими им выступать не только в качестве местного регулятора воспалительного процесса, но и обусловливать выраженность общих реакций организма. Одним из наиболее важных медиаторов воспаления являются гистамин, который образуется в лаброцитах, базофилах и тромбоцитах из ами- 2 3 нокислоты гистамина и депонируется в гранулах этих клеток. После высвобождения гистамин быстро разрушается ферментом гистаминазой. Высвобождение гистамина – одна из первых реакций ткани на повреждение, эффект его проявляется уже через несколько секунд в виде мгновенного спазма, сменяющегося вазодилатацией и первой волной повышения сосудистой проницаемости на уровне МЦР, увеличивает адгезивные свойства эндотелия. Он активирует кининогенез, стимулирует фагоцитоз. В очаге острого воспаления гистамин вызывает боль, Так как гистамин быстро разрушается, дальнейшие изменения микроциркуляции поддерживают другие медиаторы воспаления. Включение кининов в патогенез острого воспаления означает начало деятельности второго каскада медиаторов. Образуются кинины из а2глобулина плазмы (кининогена), расщепление которого происходит под воздействием протеолитических ферментов плазмы (калликреин I) и тканей (калликреин II). Активируются эти ферменты XII фактором свертывания крови (фактор Хагемана). В очаге воспаления кинины расширяют сосуды, повышают их проницаемость, усиливая экссудацию. Разрушаются кинины кининазами, которые содержатся в эритроцитах, ПЯЛ, а также ингибируются а1антитрипсином, инактиватором С-фракции комплемента. Калликреин, плазмин, тромбин, протеазы бактерий и собственных клеток активируют комплемент, фрагменты которого – важнейшие медиаторы воспаления. Активированный С2-фрагмент комплемента обладает свойствами кининов, С3-фрагмент - повышает проницаемость сосудов и является хемоаттрактантом гранулоцитов. С5-фрагмент является более активным, так как, обладая аналогичными свойствами, он высвобождает лизосомные гидролазы нейтрофилов и моноцитов, стимулирует липоксигеназный путь распада арахидоновой кислоты, участвуя в образовании лейкотриенов, усиливает генерацию радикалов кислорода и гидроперекисей 3 4 липидов. С5-9-фрагменты обеспечивают реакции, направленные на лизис чужих и собственных клеток. Арахидоновая кислота выделяется из фосфолипидов мембран клеток в результате действия фермента фосфолипазы А2. Активаторами указанного фермента, кроме С5-фрагмента комплимента, являются токсины микробов, кинины, тромбин, комплексы антиген-антитело, Са2+. Расщепление арахидоновой кислоты идет двумя путями: первый – циклооксигеназный, с образованием простагландинов, второй – липоксигеназный, с образованием лейкотриенов. Важное значение в морфогенезе воспаления имеют противоположно действующие простациклин и тромбоксан А2. Простациклин синтезируется эндотелием и тормозит агрегацию тромбоцитов, поддерживает жидкое состояние крови, вызывает расширению сосудов. Тромбоксан продуцируется тромбоцитами, вызывает их агрегацию и вазоконстрикцию. Лейкотриены образуются в мембранах тромбоцитов, базофилов, эндотелиоцитов и обладают хемотаксическим воздействием, вызывают вазоконстрикцию и повышают проницаемость сосудистых стенок, особенно венул. В очаге воспаления в митохондриях и микросомах клеток, особенно фагоцитов образуются различные радикалы кислорода, которые повреждают мембраны микробов и собственных клеток, способствуют расщеплению антигенов и иммунных комплексов. При остром воспалении гистамин и серотонин способствуют высвобождению из тромбоцитов фактора активации тромбоцитов (ФАТ). Этот медиатор усиливает выход гидролитических ферментов из лизосом полиморфноклеточных лейкоцитов (ПЯЛ), стимулирует в них свободнорадикальные процессы. В очаге воспаления ПЯЛ выделяют специальные для них вещества (гранулоцитарные факторы): катионные белки, нейтральные и кислые про4 5 теазы. Катионные белки способны высвобождать гистамин, обладают хемотаксическими свойствами для моноцитов, ингибируют миграцию гранулоцитов. Нейтральные протеазы в очаге воспаления вызывают деструкцию волокон базальной мембраны сосудов. Кислые протеазы проявляют свою активность в условиях ацидоза и воздействуют на мембраны микроорганизмов и собственных клеток. Моноциты и лимфоциты также выделяют медиаторы (монокины и лимфокины), принимающие активное участие в развитии иммунного воспаления. Воздействие медиаторов в динамике воспалительного процесса разнообразно. Отдельные медиаторы депонируются вместе в одних и тех же клетках. Высвобождаясь, они формируют различные проявления воспаления. Так, при альтерации из лаброцитов и базофилов освобождаются гистамин и ФАТ, что приводит не только к повышению сосудистой проницаемости, но и к активации системы гемостаза и появлению в сосудах МЦР тромбов. Напротив, при тяжелом иммунном воспалении высвобождение из лаброцитов гепарина и гистамина приводит к понижению свертываемости крови. В свою очередь медиаторы в очаге воспаления способствуют накоплению ферментов, разрушающих эти медиаторы. Так выделение из лаброцитов хемотаксического фактора эозинофилов (ХФЭ) привлекает в очаг воспаления эти клетки, которые содержат большое количество ферментов, разрушающих медиаторы. Воспаление является динамическим процессом и протекает по стадиям, сменяющим друг друга. На каждой стадии воспаления имеет значение определенная группа медиаторов. Так, при остром воспалении первоначальную роль играют биогенные амины: гистамин и серотонин. При других формах воспаления возможны другие закономерности включения медиаторов. Например, высвобождение гистамина может сразу привести 5 6 не только к активации системы кининов, но и включению свободнорадикальных механизмов и лейкоцитарной инфильтрации. ПЯЛ в некоторых случаях (особенно при ухудшении течения процесса) дополнительно стимулируют лаброциты, активируют систему кининов, генерируют радикалы кислорода, усиливают образование простагландинов и лейкотриенов. Подобные обратные связи пролонгируют воспалительный процесс, ухудшают его течение или обусловливают периодически его обострение. Избыточное накопление медиаторов воспаления и поступления их в кровь может привести к шоку, коллапсу, ДВС-синдрому. На всех этапах воспаления высвобождаются и начинают действовать вещества, предупреждающие избыточное накопление медиаторов или ингибируют их эффекты. Эти вещества составляют систему антимедиаторов воспаления. Соотношение медиаторов и антимедиаторов определяют особенности формирования, развития и прекращения воспалительного процесса. Важную роль в образовании и доставке антимедиаторов в очаг воспаления играют эозинофилы, которые выполняют функции по прекращению воспалительного процесса. Эозинофилы не только поглощают антигены и иммунные комплексы, но и выделяют практически все антимедиаторные ферменты: гистаминазу, карбоксипептидазу, эстеразу, простагландиндегидрогеназу, каталазу, арилсульфатазу. Антимедиаторную функцию могут выполнять гуморальные и нервные влияния, поддерживая оптимальный медиаторный режим воспаления. Такую роль играет а1антитрипсин, образующийся в гепатоцитах. Антипротеазы плазмы тормозят образование кининов. К антимедиаторам воспаления относят глюкокортикоидные гормоны (кортизон, кортикостерон), Они ослабляют проявления воспаления, сосудистые реакции, стабилизируют мембраны сосудов МЦР, уменьшают экссудацию, фагоцитоз и эмиграцию лейкоцитов. 6 7 Антимедиаторным действием обладают и кортикостероиды: уменьшают образование и выделение гистамина, снижают чувствительность Н1гистаминовых рецепторов, стабилизируют мембраны лизосом, снижают активность кислых лизосомных гидролаз, выработку кининов и простагландинов. При иммунном воспалении они уменьшают включение медиаторов в патохимическую стадию аллергии. В результате снижается Ткиллерная активность, тормозится пролиферация и созревание Тлимфоцитов. Система медиаторов воспаления обеспечивает переход воспалительного процесса в фазу экссудации и обеспечивает развитие фазы пролиферации. Деполимеризация в очаге воспаления белково– гликозамингликановых комплексов приводит к появлению свободных аминокислот, полипептидов, уроновой кислоты, полисахаридов, результатом чего является повышение осмотического давления в тканях, дальнейшее их набухание и задержка тканями воды. Накопление продуктов жирового и углеводного обмена (жирные кислоты, молочная кислота) приводит к тканевому ацидозу и гипоксии, что еще больше усиливает фазу альтерации. Учитывая тот факт, что альтерация может развиться на любых стадиях воспалительного процесса, в том числе и при хроническом воспалении, и может преобладать над другими компонентами воспаления, совершенно необоснованным является исключение из воспаления такого вида, как альтеративное. Морфологически экссудация проходит несколько стадий: 1)реакция микроциркуляторного русла и нарушение реологических свойств крови, 2)повышение проницаемости 3)экссудация компонентов сосудов плазмы, микроциркуляторного 4) эмиграция клеток русла, крови, 5)фагоцитоз 6)образование экссудата и воспалительного клеточного ин7 8 фильтрата. Эти стадии соответствуют фазам клеточных взаимодействий в воспалительном процессе. В морфогенезе экссудации различают два этапа – плазматической экссудации и клеточной инфильтрации. После кратковременной вазоконстрикции происходит расширение не только артериол, но и венул, что увеличивает приток и отток крови. Однако приток превышает отток, вследствие чего в очаге воспаления повышается гидродинамическое давление в сосудах, что обусловливает выход из сосудов жидкой части крови. Воспалительная гиперемия устраняет ацидоз, усиливает оксигенацию тканей, повышает биологическое окисление в тканях, способствует притоку гуморальных факторов защиты организма (комплемент, пропердин, фибронектин), лейкоцитов и антител к очагу воспаления, сопровождается усиленным вымыванием продуктов нарушенного обмена веществ и токсинов микроорганизмов. Повышение сосудистой проницаемости становится важным фактором выхода жидкой части крови в ткань, эмиграции лейкоцитов и диапедеза эритроцитов. При воспалении происходит поступление жидкости из крови в ткань не только в артериолах, но и в венулах. Существуют два пути прохождения веществ через стенки сосуда, которые дополняют друг друга: межэндотелиальный и трансэндотелиальный. При первом происходит сокращение эндотелиальных клеток, межклеточные щели расширяются, обнажая базальную мембрану. При втором – в цитоплазме клеток эндотелия появляются впячивания плазмолеммы, превращающиеся в пузырьки, которые движутся к противоположной стенке клетки. Затем они раскрываются, освобождая содержимое. Везикулы с той и другой стороны могут сливаться, образуя каналы, по которым проходят различные вещества (микровезикулярный транспорт). 8 9 Умеренное увеличение проницаемости приводит к выходу мелкодисперсных фракций белков (альбуминов), затем глобулинов, что обычно происходит при серозном воспалении. При значительном увеличении проницаемости происходит выход фибриногена, который в очаге воспаления образует сгустки фибрина (фибринозное воспаление). Тяжелые повреждения стенок сосудов в виде фибриноидного некроза приводят к диапедезу эритроцитов. При воспалении часто наблюдается избирательная повышенная проницаемость для определенных веществ или клеток, механизм которой остается еще неизвестным. Такая избирательность определяет развитие различных форм экссудативного воспаления: серозного, фибринозного, геморрагического, гнойного. В очаге воспаления изменения микроциркуляции и поведения клеток крови проходят шесть фаз. В первой фазе клетки крови сохраняют свое положение в центре сосуда. Во второй фазе лейкоциты подходят к стенке сосуда и катятся по поверхности эндотелия, затем начинают к ней прикрепляться. В третьей фазе происходит адгезия лейкоцитов, которые образуют муфты вдоль стенок. Во II и III фазах большое значение играют адгезивные молекулы, обеспечивающие взаимодействие между эндотелием и лейкоцитами: интегрины, иммуноглобулины, селектины. Интегрины и селектины ПЯЛ обеспечивают адгезию циркулирующих клеток к эндотелию, а селектины и иммуноглобулины на эндотелии служат лигандами для лейкоцитарных рецепторов. Нейрофилы постоянно экспрессируют на своей поверхности адгезивные молекулы (2-интегрин и -селектин), число и функция которых быстро меняется в зависимости от действия специфического стимула. 2интегрины (их установлено три вида) постоянно присутствуют в плазматической мембране нейтрофилов. Адгезивная способность этих клеток резко повышается при их активации вследствие перемещения интегринов СD 9 10 11a/CD18 и CD 11в/CD 18, которые обычно располагаются в гранулах лейкоцитов. Клетки активированного эндотелия синтезируют ряд биологически активных молекул, из которых большое значение имеет фактор активации тромбоцитов (ФАТ). В норме этого фактора в эндотелиальных клетках нет. Он появляется только после стимуляции эндотелия тромбином, гистамином, лейкотриеном С4 и другими агонистами. ФАТ экспрессируется на поверхности клеточной мембраны в виде связанного с ней медиатора и активирует нейтрофилы, воздействуя на их поверхностные рецепторы. Именно это усиливает в лейкоцитах экспрессию СD 11a/CD18 и CD 11в/CD 18. Следовательно, ФАТ действует как сигнал, индуцирующий адгезивность нейтрофилов через 2-интегриновую систему. Это явление адгезии и активации клеток-мишеней мембраносвязанными молекулами других клеток получило название юкстакринной активации (J.Мassague, 1990). Такая активация нейтрофилов является узконаправленной. ФАТ в активированном эндотелии быстро распадается, что ограничивает время действия сигнала. Под влиянием другой группы агонистов (ИЛ-1, ФНО6, липополисахариды /ЛПС/) эндотелиальные клетки синтезируют другую сигнальную молекулу – ИЛ-8 (нейтрофилактивирующий фактор), синтез которой идет 4-24 часа. ИЛ-8 – потенциальный хемоаттрактант для нейтрофилов, способствует прохождению их через сосудистую стенку. В отличие от ФАТ, ИЛ-8 выделяется в жидкой фазе и связан с базальной поверхностью эндотелиальных клеток. ИЛ-8 активирует нейтрофилы, связываясь со специфическим рецептором, принадлежащим к семейству G-белков. В итоге повышается плотность 2-интегринов, усиливается адгезия лейкоцитов к эндотелиальным клеткам и экстрацеллюлярному матриксу, но уменьшается адгезия к цитокинактивированному эндотелию, экспрессирующему -селектин. 10 11 Подобно нейтрофилам, эндотелиальные клетки также экспрессируют на своей поверхности ряд адгезивных молекул. Кроме лигандов для селектина и 2-интегрина на этих клетках идентифицированы р и селектины. Транзиторная экспрессия р-селектина, который образуется из секреторных гранул активированного гистамином или тромбином эндотелия, происходит параллельно с адгезией нейтрофилов к эндотелию. Активация эндотелия некоторыми оксидантами пролонгирует экспрессию р-селектина на поверхности клетки. Следует отметить, что р-селектин может связываться с неактивированными лейкоцитами без участия 2-интегриновой системы. Этот эффект ингибируется моноклональными антителами, которые идентифицируют Са2+ – зависимые эпитопы лектинового домена. -селектин синтезируется эндотелием, стимулированным ИЛ-1, ФНО2 и ЛПС. Для его поверхностной экспрессии требуется около 1 часа. -селектиновая адгезия также осуществляется без активации 2- интегриновой системы. Лиганды для р и -селектинов на молекулярном уровне ещё недостаточно охарактеризованы. Однако известно, что важной частью их структуры является сиаловая кислота. При эндотелиально-лейкоцитарном взаимодействии разные молекулярные системы действуют комплексно в определенной комбинационной последовательности. Для начального этапа адгезии нейтрофилов к стимулированному гистамином или тромбином эндотелию необходима коэкспрессия ФАТ и рселектина, с последующим активным взаимодействием ФАТ с его рецептором на нейтрофилах. Коэкспрессия этих двух молекулярных систем обеспечивают специфичность взаимодействия, поскольку другие клетки 11 12 крови, например тромбоциты, имеют рецепторы только для ФАТ и не имеют рецепторов для р-селектина. Участие 2-интегриновой системы и ФАТ повышает плотность адгезии, так как экспрессия р-селектина транзиторная. В тоже время пролонгированная экспрессия р-селектина вызывает плотную адгезию и без участия 2-интегринов. Комбинация молекулярных систем используется для адгезии эозинофилов и базофилов, которые связываются с эндотелием с помощью 2интегринов. Эозинофилы также экспрессируют 1-интегрин (VLA-4), которого нет на нейтрофилах. С его помощью происходит адгезия нейтрофилов с клетками цитокинактивированного эндотелия. Коэкспрессия -селектина и ИЛ-8 регулирует степень связывания нейтрофилов с активированными эндотелиальными клетками. ИЛ-8 может менять активность -селектинового лиганда и совместно с ФАТ обеспечивать процесс миграции нейтрофилов из сосудистого русла. Воспаление – динамичный процесс. Через 4 часа в сосудистом русле уменьшается число нейтрофилов и увеличивается число моноцитов и лимфоцитов, что полностью корригирует со сменой фенотина адгезивных молекул, экспрессируемых эндотелиальными клетками. Так через 6-8 часов экспрессия -селектина (ЕLAМ-1) начинает уменьшаться за счет снижения его синтеза и деградации. Синтез молекул межклеточного прилипания (IСАМ-1), наоборот, резко увеличивается и выходит на стабильный уровень экспрессии через 24 часа после начала воспаления. На поверхности эндотелиальных клеток появляется другая адгезивная молекула (VСАМ – молекула прилипания клеток сосудов). Лигандом для неё служит молекула 2-интегрина (VZA-4), которая экспрессируется на моноцитах. Связь Тлимфоцитов с эндотелием обеспечивает адгезивная молекула СD 44. Как и нейтрофилы, Т-лимфоциты появляются в очаге воспаления в результате 12 13 действия ИЛ-8. В отличие от них моноциты появляются позднее, так как они нечувствительны к действию ИЛ-8, однако реагируют на продукт гена JE (моноцитарный хемотаксический белок – МСР-1), экспрессируемый эндотелием при стимуляции ИЛ-1 и ФНО. В развитии краевого стояния и адгезии лейкоцитов с эндотелиальными клетками большое значение имеет устранение их отрицательного заряда, что в нормальных условиях предотвращает адгезию. Отрицательный заряд мембраны эндотелиальной клетки уменьшается вследствие накопления в очаге воспаления Н+ и К+ и катионных белков, выделяемых активированными лейкоцитами. Двухвалентные катионы плазмы (Са2+, Mn2+ и Mg2+) также снижают отрицательный заряд эндотелия и лейкоцитов. В развитии воспалительного процесса существует жесткая система контроля в виде механизма положительных обратных связей, ограничивающих его развитие. Этот контроль осуществляется сбалансированной системой цитотоксических и ингибиторных факторов. Если воспалительный процесс не контролируется механизмами обратной связи, то усиливается синтез и освобождение медиаторов воспаления, критически снижается уровень ингибиторов, в результате чего локальные воспалительные реакции развиваются в обширные процессы. Результатом является значительное повреждение эндотелия, избыточная клеточная инфильтрация, повышенная сосудистая проницаемость. Четвертая фаза экссудации представляет собой прохождение лейкоцитов через сосудистую стенку и их эмиграцию в ткани. После адгезии с мембраной эндотелиальной клетки лейкоцит перемещается по его поверхности к межэндотелиальной щели, которая после сокращения эндотелия значительно расширяется. На хемотаксический стимул реагирует не только гранулоциты, но и моноциты и в меньшей степени лимфоциты, с различной скоростью движения. 13 14 В настоящее время известны некоторые механизмы как лейкоцит, «видит» или «чувствует» хемотаксический агент, и что определяет его движение. Связь хемотаксического фактора со специфическими рецепторами на клеточной мембране лейкоцита приводит к активации фосфолипазы С через протеин G и гидролизу клеточных фосфатов и диацилглицерола. Это приводит к освобождению Са, сначала из клеточного запаса, затем к поступлению в клетку внеклеточного Са, что включает комплекс контрактильных элементов, ответственных за движение клетки. Лейкоцит движется (5 фаза экссудации) при помощи выбрасывания псевдоподии в направлении движения. Эта псевдоподия состоит из сети филаментов, построенных из актина и сократительного белка – миозина. Актиновые мономеры перестраиваются в линейные полимеры, направленные к краю псевдоподии. Этот процесс контролируется действием ионов Са и фосфоинозитолом на актин-регулируемые протеины: филамин, гельсолин, профилин, кальмодулин. Процесс прохождения лейкоцита через базальную мембрану связан с действием лейкоцитарных и эндотелиальных ферментов. Такие цитокины как ИЛ-1, ФНОа, ИФН, ТФР изменяют протеазно/антипротеазный баланс, что ведет к повреждению белков базальной мембраны. Цитокинактивированный эндотелий также синтезирует большое количество гликозамингликанов, что является характерной чертой зон повышенной миграции лейкоцитов. Усиление или ослабление экспрессии различных цитокинов и адгезивных молекул имеет временную зависимость и регулирует эволюцию воспалительного процесса. При активации лейкоциты образуют метаболиты арахидоновой кислота, происходит увеличение внутриклеточного Са. Активация протеинки- 14 15 назы приводит к дегрануляции и секреции лизосомальнах энзимов и последующему оксидативному взрыву. Внутрисосудистое перемещение, включая краевое стояние, занимает несколько часов, прохождение через стенку сосуда – 30 мин-1 час. В первые 6-24 часа доминирующее значение имеют нейтрофилы, через 24-48 часов – моноциты. Это обусловлено тем, что при активации нейтрофилов выделяются хемотаксические вещества для моноцитов. Однако известны состояния, при которых в эмиграции основную роль играют лимфоциты (вирусные инфекции, туберкулез) или эозинофилы (при аллергических реакциях). За эмиграцией следует фагоцитоз (6 фаза экссудации), который проходит по трем четким взаимозависимым стадиям: 1)распознавание и прикрепление лейкоцитами патогенных частиц, 2) их поглощение с образованием фагоцитарной вакуоли, 3)гибель или деградация поглощенного материала. Большинство микроорганизмов не распознаются лейкоцитами, пока они не покрываются веществом – опсонинами, которые связываются со специфическими рецепторами лейкоцита. Имеется два основных вида опсонинов: 1) Fс фрагмент иммуноглобулина G (lgG) и 2) СЗв, так называемый опсониновый фрагмент С3, образуемый активацией комплемента. Существует и неопсониновый фагоцитоз, когда некоторые бактерии распознаются по их липополисахиридам. Связывание опсонизированных частиц с рецепторами лейкоцита запускают поглощение, при котором ток цитоплазмы окружает объект с последующим его заключением в фагосому, образованную цитоплазматической мембраной клетки и выбросом в образованную вакуоль содержимого гранул лейкоцита. Гибель бактерий осуществляется, главным образом, при помощи кислород-зависимых процессов, итогом которых является образование 15 16 Н2О2, которая превращается в HOCl-, что и происходит в результате действия энзима миелопероксидазы, содержащегося в азурофильных гранулах нейтрофилов. Именно это вещество и разрушает бактерии галогенизацией или оксидацией белков и липидов. Аналогичный механизм осуществляется против грибов, вирусов, простейших и гельминтов. Лейкоциты с дефицитом миелопероксидазы также обладают, но в меньшей степени, бактерицидными свойствами, образуя гидроксильные радикалы, супероксиды и свободные атомы кислорода. Мембранные изменения нейтрофилов и моноцитов во время хемотаксиса и фагоцитоза не только сопровождаются поступлением веществ в фаголизосомы, но и в межклеточное пространство. Наиболее важными из них являются: 1) энзимы лизосом, представленные нейтрофильными гранулами; 2) активные метаболиты кислорода; 3) продукты метаболизма арахидоновой кислоты, включая простогландины и лейкотриены. Все они сильнейшие медиаторы и вызывают повреждение не только эндотелия, но и ткани. Если этот эффект лейкоцитов длительный и массивный, то лейкоцитарный инфильтрат сам по себе становится опасным, что лежит в основе многих болезней человека, например, ревматоидного артрита и некоторых видов хронических заболеваний легких. Экзоцитоз таких медиаторов происходит в случае незакрытия фагоцитарной вакуоли или же при фагоцитозе мембранолитических веществ, например уратов. Имеются данные, что специфические гранулы нейтрофилов могут секретироваться экзоцитозом. Генетические и приобретенные дефекты функции лейкоцитов являются причиной повышенной чувствительности человека к инфекциям. Так, например, в основе синдрома Чедиак-Хигаши (аутосомнорецессивный тип наследования) лежит нарушение функции микротрубочек, составляющих основу азурофильных гранул лейкоцита. Болезнь проявляется только в случаях инвазии бактерий в организме. 16 17 Активированные лимфокинами макрофаги уже в фазе экссудации выделяют не только хемотаксические и повреждающие ткани факторы, но и факторы роста, ангиогенеза, фиброгенные цитокины, влияющие на моделирование фазы пролиферации. Пролиферация характеризуется выходом в очаг воспаления большого количества макрофагов, которые размножаются и выделяют монокины, стимулирующие размножение фибробластов. В пролиферации принимают активное участие и другие клетки: лимфоциты и плазмоциты, эозинофилы и лаброциты, эндотелий и эпителий. Пролиферация является завершающей стадией воспаления, обеспечивающей регенерацию тканей в месте очага повреждения. Пролиферация возникает через несколько часов после начала воспаления и спустя 48 часов в воспалительном инфильтрате моноциты являются основным типом клеток. Выход моноцитов из сосудов МЦР регулируется такими же факторами, что и эмиграция нейтрофилов (адгезивные молекулы и медиаторы с хемотаксическими и активирующими свойствами). После выхода моноцит трансформируется в большую фагоцитарную клетку – макрофаг. Активационные сигналы, включая цитокины, продуцируются сенсибилизированными Е-лимфоцитами, бактериальными эндотоксинами, другими химическими медиаторами, фибронектином. После активации макрофаг секретирует большое количество биологически активных веществ. В случаях острого воспаления, когда патогенный агент погиб или элиминирован, макрофаги также погибают или попадают в лимфатические сосуды и узлы. В случаях хронического воспаления макрофаги не исчезают, продолжают накапливаться и выделяют токсические продукты, повреждающие не только патогенные агенты, но и собственные ткани. Это в первую очередь метаболиты кислорода и арахидоновой кислоты, протеазы, хемо17 18 таксические факторы нейтрофилов, оксиды азота, коагуляционные факторы. Следовательно, повреждение ткани является одним из важнейших признаков хронического воспаления. При пролиферации в очаге воспаления появляются эпителиоидные клетки, которые чаще образуются из макрофагов в очагах гранулематозного воспаления, начиная с 7 дня формирования гранулем и выполняют в основном секреторную функцию. Для этого типа воспаления характерна агрегация эпителиоидных клеток с образованием тесных (межпальцевых) сцеплений по типу "застежки-молнии". Эти клетки рассматриваются как гиперстимулированные «сверхзрелые» макрофаги. Эпителиоидные клетки по сравнению с макрофагами обладают меньшей фагоцитарной способностью, однако их бактерицидные и секреторные свойства намного сильнее. В случаях слияния макрофагов друг с другом или деления их ядер без разделения цитоплазмы происходит образование многоядерных гигантских клеток двух типов: клетки Пирогова-Ланханса и клетки рассасывания инородных тел. Слияние макрофагов происходит всегда в той части клеток, где расположен пластинчатый комплекс и вогнутая часть ядра. При ВИЧ и герпетической инфекциях встречается третий вид многоядерных гигантских клеток, когда ядра группируются у противоположных полюсов клетки. Активированные антигеном лимфоциты вырабатывают лимфокины, которые стимулируют моноциты и макрофаги. Последние образуют монокины, активирующие лимфоциты. Плазмоциты образуют антитела против антигена в месте воспаления, либо против компонентов поврежденной ткани. Эозинофилы участвуют в иммунных реакциях индуцируемых IgE или паразитами. Большую часть их гранул составляет основной белок со щелочными свойствами и катионные протеины, оказывающие токсическое воздействие на паразиты и вызывающие лизис эпителиоидных клеток. 18 19 Морфологическим маркером заживления является образование грануляционной ткани, признаки которой появляются на 3-5 день воспалительного процесса. Процесс репарации состоит из 4-х компонентов: 1) образование новых кровеносных сосудов (ангиогенез), 2) миграция и пролиферация фибробластов, 3) образование межклеточного матрикса, 4) созревание и организация соединительной ткани. Ангиогенез осуществляется следующими путями: 1) протеолитическая деградация базальной мембраны сосуда МЦР. 2) миграция эндотелиальных клеток к ангиогенному стимулу, 3) пролиферация эндотелиальных клеток и 4) созревание этих клеток и организация в капиллярные трубочки. Регулируется этот процесс активированными макрофагами, выделяющими эндотелиальный и другие факторы роста. Миграция и пролиферация фибробластов также обусловлена факторами роста и фиброгенными цитокинами, продуцируемыми воспалительными макрофагами. В первые сутки воспалительного процесса возле сосудов и в экссудате появляются малодифференцированные фибробласты, которые превращаются в юные фибробласты, способные секретировать кислые гликозамингликаны и осуществлять синтез коллагена. Юные формы трансформируются в зрелые фибробласты. Зрелые фибробласты теряют способность к размножению, но продолжают интенсивно синтезировать и выделять коллаген. Большая часть зрелых фибробластов гибнет; сохранившиеся клетки трансформируются в длительно живущие фиброциты. Ангиогенез и пролиферация фибробластов приводят к формированию межклеточного матрикса, путем образования молодой (грануляционной) соединительной ткани с последующим ее созреванием. Эти процессы отграничивают воспаленный участок от здоровой ткани. При благоприятном течении грануляционная ткань полностью замещает очаги альтерации 19 20 или гнойного воспаления. В формировании и перестройке рубца в очаге воспаления большую роль играют фиброкласты (клетки фибробластического ряда), которые фагоцитируют и лизируют коллагеновые волокна. Таким образом осуществляется равновесие между синтезом и катаболизмом коллагена, которые являются альтернативными функциями фибробластов. Пролиферация является завершающей стадией воспалительного процесса, в которой принимают участие как клетки системы крови, так и клетки ткани в которой развивается воспаление. Терминология и номенклатура воспаления. Наименование воспаления той или иной ткани или органа образуется от их названия, к которому прибавляют окончание -ит, к латинскому или греческому названию – окончание –itis. Например, воспаление головного мозга – энцефалит (encephalitis)., воспаление желудка – гастрит (gastritis). Чаще используются латинские названия, реже греческие, например воспаление мягкой мозговой оболочки – лептоменингит (leptomeningitis). Имеются исключения из этого правила. Так, воспаление легких называют пневмонией, воспаление зева – ангиной. Номенклатура воспаления представлена названиями воспалительных процессов различных отделов той или иной системы организма. Например, воспаление различных отделов желудочно-кишечного тракта: хейлит, гингивит, глоссит, фарингит, эзофагит, гастрит, энтерит (дуоденит, еюнит, илеит), колит (тифлит, сигмоиоидит, проктит), гепатит, панкреатит). Классификация воспаления. Классификация воспаления учитывает этиологию, характер течения процесса и преобладание той или иной фазы воспаления. По этиологии воспаление делят на банальное (вызывается любым этиологическим фактором) специфическое (имеет характерные морфоло- 20 21 гические проявления и вызывается определенным инфекционным агентом). По характеру течения воспаление бывает острое, подострое и хроническое. По преобладанию фазы воспаления: альтеративное, экссудативное и пролиферативное (продуктивное) воспаление. Альтеративное воспаление. Альтеративное воспаление характеризуется преобладанием дистрофических и некротических изменений, эксудация и пролиферация также присутствуют, но выражены слабо. Такое воспаление чаще всего наблюдается в паренхиматозных органах – миокарде, легких, печени, почках. По типу течения альтеративное воспаление относится к острым. Причинами развития альтеративного воспаления могут быть отравления химическими ядами и токсинами, инфекционные агенты. Примерами альтеративного воспаления могут служить казеозная пневмония при туберкулезе, фульминантный (некротический) гепатит В и С, острый альтеративный энцефалит герпетической этиологии, альтеративный миокардит при дифтерии. Альтеративное воспаление обычно является проявлением гиперергической реакции немедленного типа (феномен Артюса) или преобладает на ранних стадиях развития аутоиммунных заболеваний (например, при ревматизме). Такое воспаление может также развиваться при снижении защитных сил организма и при вторичных и первичных иммунодефицитах (острейший туберкулезный сепсис при гематогенном генерализованном туберкулезе, некротическая ангина при острых лейкозах, тяжелом течении скарлатины, при острой форме лучевой болезни. Исход альтеративного воспаления зависит от локализации, обширности и выраженности альтеративных изменений. При благоприятном исходе очаги некроза при альтеративном воспалении подвергаются организации. 21 22 Экссудативное воспаление. Экссудативное воспаление характеризуется преобладанием экссудативной фазы в которую происходит выход жидкой части крови за пределы сосудистого русла и образование экссудата. Состав экссудата может быть различным. Классификация учитывает два фактора: характер экссудата и локализацию процесса. В зависимости от характера экссудата выделяют: серозное, фибринозное, гнойное, гнилостное, геморрагическое, смешанное воспаление. Особенность локализации процесса на слизистых оболочках определяет развитие одного вида экссудативного воспаления — катарального. Серозное воспаление Характеризуется образованием экссудата, содержащего небольшое количество белка (2-3%), единичные лейкоциты и слущенные клетки пораженной ткани. Серозное воспаление может развиваться в любых органах и тканях: серозных полостях, мягких мозговых оболочках, коже, сердце, печени и т.д. Причинами серозного воспаления могут быть инфекционные агенты, физические факторы, аутоинтоксикация. Например: серозное воспаление в коже с образованием пузырьков (везикул), вызванное вирусом простого герпеса.. Серозное воспаление может быть острым и хроническим. Исход острого серозного воспаления обычно благоприятный: экссудат рассасывается, происходит полное восстановление структуры тканей. Однако нередко этот вид воспаления служит лишь переходной стадией, началом фибринозного, гнойного либо геморрагического воспаления.Например переход серозной пневмонии в гнойную. В ряде случаев серозное воспаление представляет опасность для жизни: серозный энтерит при холере, серозный энцефалит при бешенстве. Хроническое серозное воспаление может привести к склерозу органа. 22 23 Фибринозное воспаление. Для него характерен экссудат, богатый фибриногеном, превращающимся в тканях в фибрин, представляющий собой сероватые нитчатые ткани. Фибринозное воспаление чаще локализуется на серозных и слизистых оболочках. Причины фибринозного воспаления — бактерии, вирусы, химические вещества экзогенного и эндогенного происхождения. Примером фибринозного воспаления служит возникновение полисерозитов, в том числе и перикардита, при уремии. При этом но листках перикарда появляются нитевидные наложения фибрина, в связи с чем такая макроскопическая карьина получила название «волосатое» сердце. В зависимости от глубины некроза пленка может быть рыхло или прочно связана с подлежащими тканями, в связи с чем выделяют две разновидности фибринозного воспаления: крупозное и дифтеритическое. Крупозное воспаление чаще развивается на однослойном эпителии слизистой или серозной оболочки. Некрозы при этом виде воспаления неглубокие, а фибринозная пленка тонкая, легко снимается. При отделении такой пленки образуются поверхностные дефекты. Фибринозное воспаление в легком с образованием экссудата в альвеолах доли легкого называют крупозной пневмонией. Дифтеритическое воспаление развивается в органах, покрытых многослойным плоским эпителием. В этом случае возникают глубокие некрозы, а фибринозная пленка толстая, трудно снимается, при ее отторжении возникает глубокий дефект ткани. Зависимость возникновения того или иного вида фибринозного воспаления можно проследить на примере дифтерии. На слизистых оболочках зева, миндалин, которые выстланы многослойным плоским эпителием, палочка Леффлера вызывает дифтеретическое воспаление, а на слизистых гортани, трахеи и бронхов, выстланных однослойным призматическим эпителием, - крупозное. При этом, так как фибриновые пленки легко сни23 24 маются, может произойти закупорка ими дыхательных путей и наступить удушье (истинный круп ). Однако при таком заболевании, как дизентерия, в кишечнике, выстланном однослойным эпителием, возникает дифтеритическое воспаление, так как палочки дизентерии способны вызывать глубокий некроз ткани. Исход фибринозного воспаления может быть различным. Фибринозный экссудат может расплавляться, тогда структура органа может полностью восстановиться. Но нити фибрина прорастают соединительной тканью, и если воспаление локализуется в полости, то там образуются спайки, либо полость облитерируется. Гнойное воспаление характеризуется наличием в экссудате большого количества нейтрофилов, как неизмененных, так и погибающих и погибших. Наряду с нейтрофилами гнойный экссудат богат белками. В гное содержится много продуктов распада пораженных тканей, богатых ферментами, которые и осуществляют лизис некротизированных тканевых элементов. Макроскопически гной представляет собой густую сливкообразную массу желто-зеленого цвета. Причинами гнойного воспаления могут быть различные факторы, но чаще это микроорганизмы (стафилококки, стрептококки, гонококки, менингококки и др.). Течение гнойного воспаления бывает острым и хроническим. Гнойное воспаление может возникнуть в любых органах и тканях. Основными формами гнойного воспаления являются абсцесс, флегмона, эмпиема. Абсцесс - очаговое гнойное воспаление, характеризующееся расплавлением ткани с образованием полости, заполненной гноем. Ткань, расположенная вокруг полости превращается в пиогенную оболочку – в ней появляется большое количество сосудов, из просвета которых происходит постоянная эмиграция лейкоцитов. Абсцесс может располагаться как в 24 25 толще тканей и органов, так и в их поверхностных отделах. В последнем случае он может прорываться наружу с образованием свищевого хода. При хроническом течении стенка абсцесса утолщается и прорастает соединительной тканью. Флегмона - разлитое гнойное воспаление, при котором гнойный экссудат диффузно распространяется в ткани, расслаивая и расплавляя тканевые элементы. Обычно флегмона развивается в тканях, где есть условия для легкого распространения гноя — в жировой клетчатке, в области сухожилий, фасций, по ходу сосудисто-нервных пучков. Диффузное гнойное воспаление может наблюдаться также в паренхиматозных органах. Эмпиема - гнойное воспаление, характеризующееся скоплением гноя в естественной полости. В полостях тела эмпиема может образоваться при наличии гнойных очагов в соседних органах (например, эмпиема плевры при абсцессе легкого). Эмпиема полых органов развивается при нарушении оттока гноя при гнойном воспалении (эмпиема желчного пузыря, аппендикса). Исходы гнойного воспаления могут быть различны. Гнойный экссудат иногда может полностью рассасываться. При обширном либо длительном воспалении оно обычно заканчивается склерозом с формированием рубца. При неблагоприятном течении гнойное воспаление может распространяться на кровеносные и лимфатические сосуды с дальнейшей генерализация инфекции и развитием сепсиса. Длительно текущее хроническое гнойное воспаление часто осложняется вторичным амилоидозом. Гнилостное воспаление. Развивается при попадании в очаг воспаления гнилостных микроорганизмов(группа клостридий, возбудителей анаэробной инфекции). Гнилостное воспаление развивается при попадании в очаг воспаления гнилостной микрофлоры. Исход обычно неблагоприятный, что связано с массивностью поражения и снижением резистентности макроорганизма. 25 26 Геморрагическое воспаление характеризуется преобладанием в экссудате эритроцитов. Этот вид воспаления характерен для некоторых тяжелых инфекционных заболеваний — чумы, сибирской язвы, натуральной оспы. Смешанное воспаление наблюдается в случаях, когда к одному виду экссудата присоединяется другой. В результате возникают серозногнойное, серозно-фибринозное, гнойно-геморрагическое и другие виды воспаления. Катаральное воспаление развивается на слизистых оболочках и характеризуется обильным выделением экссудата. Отличительной особенностью катарального воспаления является примесь слизи к любому экссудату (серозному, гнойному, геморрагическому). Течение катарального воспаления может быть острым и хроническим. Острое воспаление может заканчиваться полным выздоровлением. Хроническое воспаление может привести к атрофии либо гипертрофии слизистой. 26
