На правах рукописи УДК 616.831-005.1-085.27 МАРЕМКУЛОВ Азамат Русланович МЕТАБОЛИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ В КОРРЕКЦИИ КОГНИТИВНЫХ НАРУШЕНИЙ ПРИ ИШЕМИЧЕСКИХ ИНСУЛЬТАХ (КЛИНИКО-Р300 СОПОСТАВЛЕНИЕ) 14.00.13 – «Нервные болезни» Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Москва – 2009 2 Работа выполнена в ФГУ «Учебно-научный медицинский центр» Управления делами Президента Российской Федерации Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор Шмырев Владимир Иванович Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор Селезнев Александр Николаевич доктор медицинских наук, профессор Мартынов Михаил Юрьевич Ведущее учреждение: ФГУ «Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского МЗ и СР Московской области» (МОНИКИ) Защита состоится «_____» _________________________ 2008г. в _____ часов на заседании диссертационного совета ДМ 208.041.04 при ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет Росздрава» по адресу: 127006, город Москва, улица Долгоруковская, дом 4, строение 7 (кафедра истории медицины). Почтовый адрес: 127473, город Москва, улица Делегатская, дом 20/1. С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО МГМСУ Росздрава по адресу: 127206, город Москва, улица Вучетича, дом 10-а. Автореферат разослан «_____» _________________________ 2008г. Ученый секретарь диссертационного совета, кандидат медицинских наук, доцент Хохлова Татьяна Юрьевна 3 ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ Цереброваскулярная патология, особенно развивающаяся остро, представляет собой одну из наиболее актуальных проблем медицинской науки, что связано, в первую очередь, с ее распространенностью и отсутствием четкой тенденции к снижению заболеваемости (Ю.Я. Варакин, Н.В. Верещагин, 2002). Среди трех основных причин неинфекционной патологии, приводящей к смертности населения во всем мире – сердечно-сосудистые, онкологические и цереброваскулярные заболевания. Причем последним всегда уделялось наименьшее значение по причине точки зрения на инсульт как на прогностически абсолютно неперспективное состояние (Б.С Виленский, Н.Н. Аносов, 1980; М.А. Пирадов, Н.В. Верещагин, 2002). В последнее время исследуется большое количество препаратов для лечения инсультов. Отечественный препарат карнитина хлорид оказывает комплексное влияние на метаболизм мозга. Препарат восполняет запасы эндогенного карнитина в структурах мозга, что позволяет удовлетворить энергетические потребности нервной ткани в условиях гипоксии и ишемии, оказывает нормализующее влияние на процессы окисления жирных кислот, активного ионного транспорта, нейротрансмиссию, обмен белков и липидов. Карнитин снижает уровень анаэробного гликолиза и уменьшает выраженность лактатацидоза, достоверно тормозит перекисное окисление липидов, ингибирует цикл арахидоновой кислоты с уменьшением синтеза проагрегантных простагландинов (А.В. Гурин, 1997; М.А. Пирадов, Н.В. Верещагин, 1999; В.И. Скворцова, 2006; З.А. Суслина, 2006). В остром периоде каротидного ишемического инсульта препарат оказывает «пробуждающий» эффект у тяжелобольных, ускоряет регресс очаговых неврологических симптомов (Б.С. Виленский, 2000; В.Г. Кукес, 1999; М.Д. Машковский, 1998; А.А. Старченко, 2002). Положительное 4 влияние карнитина хлорида проявляется даже при позднем его назначении, со второго-третьего дня заболевания, что подтверждает его регенераторнорепаративное действие (Е.И. Гусев, В.М. Кузин, Т.И. Колесникова, П.Р. Камчатнов, Е.Б. Петухов, Т.В. Себко, А.В. Анисимова, Т.Е. Попова, 2000; Е.И. Гусев, В.И. Скворцова, 2001). Однако необходимо отметить, что влияние карнитина на процессы восстановления когнитивных функций, нарушенных вследствие инфаркта мозга каротидной локализации, с объективизацией данных исследования при помощи когнитивных вызванных потенциалов, ранее детально не изучалось. ЦЕЛЬ РАБОТЫ Оценить эффективность карнитина хлорида в восстановлении когнитивного дефицита у больных с ишемическим инсультом средней степени тяжести. ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ 1. Изучить динамику когнитивных расстройств у больных с ишемическим инсультом на фоне терапии карнитина хлоридом по данным шкалы MMSE, теста Мюнстерберга, таблиц Шульте, теста 5 слов. 2. Проанализировать восстановление когнитивных нарушений у больных с инфарктом головного мозга под воздействием карнитина хлорида по данным Р300. 3. Определить действие карнитина хлорида на динамику постинсультных очаговых неврологических расстройств. 4. Исследовать изменения функциональной активности головного мозга у больных с ишемическим инсультом на фоне терапии карнитина хлоридом по данным ЭЭГ. 5. Оценить степень инвалидизации больных с инфарктом головного мозга при назначении карнитина хлорида. 5 НАУЧНАЯ НОВИЗНА Впервые на большой группе обследованных изучено и объективно, с использованием метода когнитивных вызванных потенциалов, оценено действие карнитина хлорида в отношении восстановления когнитивных нарушений у пациентов, перенесших ОНМК средней степени тяжести по ишемическому типу в каротидном бассейне. Доказан более быстрый и существенный регресс дисфункции познавательной деятельности и очагового неврологического дефицита при включении в схему лечения инфаркта головного мозга карнитина хлорида. ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ Проведенное исследование позволило оценить выраженность и динамику когнитивных расстройств, разработать эффективный метод комплексной терапии ишемического инсульта, дающий возможность ускорить восстановление очаговых неврологических и когнитивных нарушений, вследствие чего снизить общие затраты на лечение пациентов с острым нарушением мозгового кровообращения по ишемическому типу. ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ 1. Карнитина хлорид в составе комплексной терапии ишемического инсульта способствует более быстрому и полному восстановлению когнитивных нарушений. 2. Назначение карнитина хлорида способствует ускорению регресса очаговых неврологических нарушений. 3. Использование карнитина хлорида в ранних сроках инфаркта головного мозга средней степени тяжести и в ходе последующей реабилитации улучшает показатели социальной адаптации больных. 4. Изменение функциональной активности мозга по данным ЭЭГ и параметров КВП представляет возможность оценить эффективность действия карнитина хлорида при инфаркте головного мозга. 6 ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ РАБОТЫ В ПРАКТИКУ Результаты исследования внедрены в работу неврологического центра МУЗ Городская больница №2 «КМЛДО» города Краснодара. ЛИЧНОЕ УЧАСТИЕ АВТОРА Автором лично была проведена серия клинических обследований (осмотров и тестирований с оценкой когнитивной сферы и очагового неврологического дефицита) 178 включенных в исследование пациентов, перенесших каротидный ишемический инсульт средней степени тяжести. В ходе сбора материала соискателем проводились анализ и оценка результатов исследования биоэлектрической активности головного мозга, полученных специалистами отделения функциональной диагностики методами электроэнцефалографии и когнитивных вызванных потенциалов. Диссертантом единолично написаны 2 печатные работы по теме диссертации, остальные выполнены в соавторстве с вкладом соискателя 90%. Автором самостоятельно написан текст диссертации и автореферата, подготовлены слайды для апробации и защиты. АПРОБАЦИЯ ДИССЕРТАЦИИ Апробация диссертации состоялась на заседании кафедры неврологии ФГУ УНМЦ Управления делами Президента РФ 22 апреля 2008 года. ПУБЛИКАЦИИ По материалам диссертации опубликовано 5 научных работ, в том числе 1 работа в журнале, рекомендованном ВАК Минобрнауки РФ. ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ Диссертация изложена на 166 страницах печатного текста формата А4 и состоит из введения, обзора литературы, глав с описанием материалов и методов исследования, изложением результатов собственных исследований и их обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 251 (168 отечественных и 83 7 зарубежных авторов) источников. Диссертация содержит 48 таблиц и 37 рисунков (из них 27 диаграмм). МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ИССЛЕДОВАНИЯ И ОБСЛЕДУЕМЫХ БОЛЬНЫХ Под нашим наблюдением в период с 2003 по 2007 год находилось 178 пациентов с ишемическим инсультом средней степени тяжести каротидной локализации: 94 мужчины и 84 женщины в возрасте от 40 до 70 лет (табл. 1). Все больные были госпитализированы и проходили лечение в неврологическом, профилированном для больных с острыми нарушениями мозгового кровообращения, отделении городской больницы №2 города Краснодара. В основу работы положено рандомизированное клиническое исследование с использованием метода конвертов, выполненное в соответствии с требованиями доказательной медицины. поставленных задач все обследуемые пациенты Для решения были разделены случайным образом на две группы. В 1-ю (исследуемую) группу были включены 92 пациента, 2-ю (контрольную) группу составили 86 пациентов (см. табл. 1). Все пациенты получали комплексную терапию ишемического инсульта (антикоагулянты, сернокислую магнезию); вазоактивные при средства, необходимости ноотропы, гипотензивные, антиаритмические, сахаропонижающие и уменьшающие спастичность мышц; ЛФК, ФТЛ, ИРТ. Больным исследуемой группы дополнительно назначался карнитина хлорид. Критериями включения больных в исследование являлись: наличие ишемического инсульта в каротидном бассейне, верифицированного на основании как клинических данных, так и РКТ- и/или МРТ-картины; поступление в стационар не позднее 12 часов от начала заболевания; 8 возраст от 40 до 70 лет. Критериями исключения были: полный регресс неврологического дефицита в течение первых суток, тяжелая соматическая патология, онкологическая патология, выраженные психические нарушения, наличие ранее перенесенных ОНМК, существенный языковой барьер, атеросклеротическая окклюзия одного или нескольких сосудов БЦС более 75%. Таблица 1 Распределение больных по полу и возрасту Показатель Карнитин (n=92) Контроль (n=86) p Мужчины, n (%) 52 (56,55,2) 47 (54,45,4) >0,1 Женщины, n (%) 40 (43,55,2) 39 (45,35,4) >0,1 40-50 лет, n (%) 19 (20,74,2) 26 (30,25,0) >0,1 51-60 лет, n (%) 34 (37,05,0) 35 (40,75,3) >0,1 61-70 лет, n (%) 39 (42,35,2) 25 (29,14,9) >0,05 Средний возраст, M±m 55,20,9 лет 53,81,0 лет >0,1 В исследовании использовался карнитина карбокси-2-гидроксипропил)-триметиламмония хлорид хлорид) – (D,L-N(3препарат отечественного производства, разрешенный к применению в медицинской практике и выпускаемый серийно в виде 10% раствора для внутривенного капельного применения, в ампулах по 5 мл. Назначалась доза 5 мл (500 мг) в течение 10 дней внутривенно капельно на изотоническом растворе хлорида натрия – в острейшем периоде; в последующем – по 5мл (500мг) 10% раствора внутрь после еды 1 раз в сутки, курсами по 10 дней каждые два месяца, всего пять курсов. Использование препарата было основано на биологических свойствах карнитина независимо от степени оксигенации тканей активировать метаболизм жирных кислот, выработку энергии и образование пластического материала с ускорением регенерации и восстановлением функций ЦНС в целом, являясь антигипоксантом 9 прямого действия, корригировать физиологические митохондриальном активизировать способным уровне ферменты, в условиях процессы тканевой непосредственно (электрон-транспортную облегчать гипоксии поступление на функцию, кислорода), восстанавливая аэробный энергетический обмен – при увеличении продукции АТФ происходит последующее увеличение оксигенации (М.Д. Машковский, 1998; З.А. Суслина, 2000; В.И. Скворцова, 2001). Для оценки общего и соматического состояния были использованы общеклинические методики, рутинное неврологическое обследование, нейрофизиологическая диагностика. Кроме того, проводились РКТ- и/или МРТ-исследование головного мозга, ТС сосудов БЦС. Общеклинические исследования включали в себя аппаратное лабораторное обследование (общий анализ крови, коагулограмма, липидный состав крови, электролиты крови, глюкоза крови, расчётная осмолярность), Эхо-КГ и ЭКГ. Неврологическое обследование заключалось в общем осмотре больных, оценке неврологического статуса (стандартный неврологический осмотр с оценкой по оригинальной шкале, шкале NIH-NINDS, индексам Бартель и Рэнкина) и когнитивного дефицита (с помощью шкалы MMSE, теста Мюнстерберга, таблиц Шульте, теста 5 слов). Нейрофункциональная диагностика заключалась в проведении ЭЭГ и исследовании Р300. У обследуемых пациентов несколько преобладала локализация очага инфаркта мозга в правом каротидном бассейне: у 53 человек (57,5±5,2%) в исследуемой группе и у 51 человека (59,3±5,3%) в контрольной группе. При этом у большинства больных очаг инфаркта имел размеры 51-100 мм: у 58 человек (63,1±5,1%) исследуемой и 54 человек (62,8±5,2%) контрольной группы. По величине стеноза сосудов БЦС преобладало сужение на 26-50%: у 48 человек (52,2±5,2%) исследуемой группы и 45 человек (52,6±5,4%) контрольной группы. 10 ИНСТРУМЕНТАЛЬНЫЕ МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 1. Томографическое исследование проводилось на двух аппаратах: вычислительном рентгеновском томографе третьего поколения «Somatom AR SP» производства фирмы «Siеmens», Erlander-Германия, толщина исследуемого слоя составляла 5 мм; и магнитно-резонансном томографе «Marex MRI» производства фирмы «Durex», Израиль, с напряженностью магнитного поля 0,1 Тесла. 2. Регистрация БЭА мозга и исследование КВП проводилось на аппарате «Энцефалан-131-03» фирмы «Медиком-МТД», Таганрог-Россия. При оценке когнитивного дефицита методом КВП использовались усредненные нормы и возможные отклонения Р300 в соответствии с возрастными категориями пациентов. 3. При триплексном сканировании сосудов БЦС использовался прибор «Ангиодин» производства фирмы «Биосс», Россия, оснащенный датчиками 4 и 8 МГц. МЕТОДЫ СТАТИСТИЧЕСКОЙ ОБРАБОТКИ ПОЛУЧЕННЫХ ДАННЫХ Статистическая обработка полученных данных осуществлялась с использованием пакета прикладных программ «Microsoft Excel 2000», «SPSS 12.0 for Windows», «GenStat» и руководств по медицинской статистике; достоверность различий оценивалась с помощью t-критерия Стьюдента; уровень значимости р<0,05 (В.А. Медик, М.С. Токмачев, Б.Б. Фишман, 2000; В.М. Бенсман, 2002). РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ ОБЩИЙ НЕВРОЛОГИЧЕСКИЙ ДЕФИЦИТ Неврологический статус оценивался (табл. 2) по нескольким шкалам: разработанной оригинальной и общепринятым. Средний суммарный балл очагового неврологического дефицита в исследуемой группе по всем используемым шкалам улучшился на 24,3-44,2% к 14-м суткам терапии и 11 на 37,8-59,3% через 1 год лечения; в контрольной группе соответствующие показатели составили от 8,3% до 20,5% и от 16,7% до 33,3%. Таблица 2 Показатели (балл (%)) улучшения неврологического дефицита Груп- Оригинальная Шкала Индекс Шкала пы шкала NIH-NINDS Бартель Рэнкина боль- 14 дней 1 год 14 дней 1 год 1 год 14 дней 1 год Иссле- 4,1 6,7 3,4 4,8 35,9 0,9 1,4 дуе- (26,0± (42,4± (42,0± (59,3± (44,2± (24,3± (37,8± мая 4,6) 6,0) 5,1) 6,0) 5,6) 4,5) 5,4) Кон- 2,3 4,5 1,6 2,6 17,9 0,3 0,6 троль- (14,6± (28,5± (20,5± (33,3± (32,4± (8,3± (16,7± ная 3,8) 5,7) 4,4) 6,0) 5,4) 3,0) 4,3) р <0,001 <0,001 <0,005 <0,005 <0,01 <0,01 <0,005 ных КОГНИТИВНЫЙ ДЕФИЦИТ 1. Показатели шкалы MMSE. При оценке когнитивных нарушений по шкале MMSE уменьшение выраженности когнитивных расстройств наблюдалось с 15,9±0,8 балла до 22,4±0,4 балла к 14-м суткам и до 24,2±0,5 балла спустя 1 год (p<0,001) в исследуемой группе и с 16,1±0,8 балла до 19,0±1,0 баллов (p<0,05) к 14-м суткам и до 21,2±0,6 балла (p<0,001) через 1 год в группе контроля. Таким образом, когнитивный дефицит достоверно уменьшился (рис. 1) в исследуемой группе (p<0,001) к 14-м суткам на 6,5±0,3 балла и через 1 год на 8,3±0,4 балла, а в контрольной группе на 2,9±0,1 балла (p<0,05) и на 5,1±0,3 балла (p<0,001) на 14-е сутки и через 1 год соответственно. 2. Результаты теста Мюнстерберга. Анализируя результаты, были полученные вычислены в ходе средние исследования баллы, восприятия составившие для 12 исследуемой группы 0,85±0,18 балла (исходный), 1,85±0,16 балла (на 14-е сутки) и 2,0±0,15 балла (спустя 1 год), а для контрольной группы соответственно 0,91±0,18; 1,11±0,18; 1,32±0,17. То есть было достигнуто достоверное (p<0,05) улучшение (см. рис. 1) восприятия в контрольной группе на 1,00±0,11 балла к 14-м суткам и на 1,15±0,13 балла через 1 год, а в группе контроля на 0,57±0,12 балла к 14-м суткам и на 0,66±0,14 балла через 1 год. 3. Данные теста таблиц Шульте. При определении нарушения внимания средние суммарные баллы составили: для больных исследуемой группы (p<0,001) 7,7±0,4 балла; 12,4±0,5 балла; 12,6±0,4 балла, а для больных контрольной группы (p<0,01) 7,7±0,4 балла; 9,5±0,5 балла; 9,7±0,4 балла (исходные, через 14 дней, через 1 год показатели соответственно), следовательно выраженность нарушения внимания достоверно (p<0,001) уменьшилась (см. рис. 1) на 4,7±0,6 балла к 14-м суткам и на 4,9±0,6 балла через 1 год (среди пациентов исследуемой группы) и на 1,8±0,3 балла к 14-м суткам и на 2,0±0,1 балла через 1 год (среди пациентов контрольной группы). 4. Показатели теста 5 слов. Исследование нарушений памяти включало в себя проведение теста 5 слов, выявившего снижение памяти в исследуемой группе у 48 человек (88,9±4,3%) при первичном обследовании, у 25 человек (46,3±6,8%) на 14-е сутки, у 18 человек (33,3±6,4%) через 1 год и соответственно в контрольной группе у 39 человек (88,6±4,8%), 33 человек (75,0±6,5%), 30 человек (68,2±7,0%). Анализируя полученные в ходе исследования результаты, было выяснено (см. рис. 1) в исследуемой группе достоверное (p<0,001) уменьшение количества пациентов с нарушениями памяти на 42,6±6,7% на 14-е сутки и на 55,6±6,8% через 1 год; в контрольной группе соответствующие показатели оказались равными 13,6±5,2% (p>0,05) и 20,4±6,1% (p<0,05). 13 8,30 6,50 4,70 4,90 2,10 1,00 2,80 1,15 0,65 1,00 Контроль 5 слов, 1 год 2,00 5 слов, 2 недели 1,80 Шульте, 1 год 0,66 Шульте, 2 недели 0,57 Мюнстерберг, 1 год MMSE, 1 год 5,10 Мюнстерберг, 2 недели Карнитин 2,90 MMSE, 2 недели 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 Рис. 1. Динамика улучшения (в баллах) когнитивных нарушений. 5. Исследование Р300. На основании комплексной оценки показателей Р300 определялась динамика составляющих когнитивного дефицита (табл. 3 и 4). Исходно все определяемые параметры были значительно нарушены как в исследуемой, так и в контрольной группах: у более чем 70% страдали восприятие и дифференцировка стимула, а около 90% имели нарушения оперативной памяти и направленности внимания. Оценка показателей Р300 через 14 дней выявила в исследуемой группе нарушение оперативной памяти у 45 человек (48,9±5,2%), опознавания стимула у 36 человек (39,1±5,1%), дифференцировки стимула у 22 человек (23,9±4,4%), а направленного внимания у 37 человек (40,2±5,1%); в контрольной группе соответствующие показатели составили 62 человека (72,1±4,8%), 54 человека (62,8±5,2%), 47 человек (54,6±5,4%) и 58 человек (67,4±5,1%). При исследовании через 1 год было выявлено, что полученные показатели КВП не претерпели существенных изменений. 14 Таблица 3 Структура когнитивного дефицита по данным Р300 в исследуемой группе (N=92) Показатели Исходно 14 дней 1 год р1 р2 ОП, n (%) 84 (91,3±2,9) 45 (48,9±5,2) 24 (35,3±5,8) <0,001 >0,05 ВС, n (%) 68 (73,9±4,6) 36 (39,1±5,1) 24 (35,3±5,8) <0,001 >0,1 ДС, n (%) 67 (72,8±4,6) 22 (23,9±4,4) 15 (22,1±5,0) <0,001 >0,1 НВ, n (%) 81 (88,0±4,1) 37 (40,2±5,1) 26 (38,2±5,9) <0,001 >0,1 Таблица 4 Структура когнитивного дефицита по данным Р300 в контрольной группе (N=86) Показатели Исходно 14 дней 1 год р1 р2 ОП, n (%) 77 (89,5±3,3) 62 (72,1±4,8) 42 (67,7±5,9) <0,01 >0,1 ВС, n (%) 62 (72,1±4,8) 54 (62,8±5,2) 35 (56,4±6,3) >0,1 >0,1 ДС, n (%) 61 (70,9±4,9) 47 (54,6±5,4) 32 (51,6±6,3) <0,05 >0,1 НВ, n (%) 77 (89,5±3,3) 58 (67,4±5,1) 40 (64,5±6,1) <0,001 >0,1 Примечание к табл. 3 и 4: ОП – оперативная память; ВС – восприятие стимула; ДС – дифференцировка стимула; НВ – направленное внимание; р1 – достоверность различия исходных показателей и на 14-й день; р2 – достоверность различия показателей на 14-й день и через 1 год. При вычислении и сравнении средних суммарных показателей нарушений когнитивных функций (рис. 2) выяснилось более существенное восстановление когнитивного дефицита в исследуемой группе – 81,5±4,0% (исходный), 38,0±5,1% (на 14-е сутки) и 32,7±5,7% (через 1 год) по сравнению с группой контроля – 80,5±4,2%, 64,2±5,2% и 60,1±5,7%. 15 80,5 100,0 75,0 50,0 25,0 0,0 64,2 60,1 Контроль 81,5 Исходно (p>0,1) Карнитин 32,7 38,0 Через 14 дней (p<0,001) Через 1 год (p<0,005) Рис. 2. Динамика когнитивных нарушений (в %) по данным Р300. ЭМОЦИОНАЛЬНЫЙ СТАТУС При исследовании эмоциональной сферы пациентов по шкале HADS были получены результаты, указывающие на отсутствие клинически выраженных депрессивных и тревожных состояний у обследуемых больных; у некоторых пациентов имели место субклинические проявления депрессивного и/или тревожного характера, что, очевидно, было связано с внезапным развитием заболевания, ограничивающего свободу жизнедеятельности больного. Исследования в динамике на 14-е сутки и через 1 год после ОНМК выявили незначительное снижение уровня как депрессии, так и тревоги в обеих (исследуемой и контрольной) группах пациентов, причем достоверного различия показателей между результатами, полученными в исследуемой и контрольной группах получено не было (p>0,1 и p>0,05). ТОМОГРАФИЧЕСКОЕ ОБСЛЕДОВАНИЕ Динамика размеров очага инфаркта мозга оценивалась путем проведения повторного РКТ или МРТ исследования: в первые-вторые сутки и через 2 недели проводимого лечения. Размеры очага инфаркта мозга у большинства пациентов составляли 51-100 мм (58 человек (63,1±5,1%) в исследуемой группе и 54 16 человека (62,8±5,2%) в контрольной группе). Для оценки динамики были вычислены средние суммарные размеры очага инфаркта мозга исходно и через 14 дней проводимой терапии, составившие соответственно 69,6±2,9 мм и 46,1±4 мм (p<0,001) в исследуемой группе, а в контрольной группе (p>0,05) 66,9±3,1 мм и 58,0±4,1 мм. Таким образом, средний размер очага инфаркта головного мозга (рис. 3) в исследуемой группе на фоне проводимой терапии с использованием карнитина хлорида уменьшился на 23,5 мм (33,8±5,0%), что достоверно лучше (p<0,001), чем в контрольной группе, где размер очага ОНМК уменьшился лишь на 8,9 мм (13,3±3,7%). 33,8% Карнитин Контроль 13,3% 0,0% 5,0% 10,0% 15,0% 20,0% 25,0% 30,0% 35,0% Рис. 3. Регресс среднего размера очага инфаркта мозга через 14 дней (p<0,001). ПОКАЗАТЕЛИ ЭЭГ БЭА головного мозга у пациентов перед началом лечения характеризовалась полиморфизмом и неустойчивостью фоновой ритмики, наличием заостренного альфа-ритма, нерегулярных медленных колебаний, билатерально синхронными волнами тета-ритма. Анализ данных ЭЭГ через 14 дней лечения обнаружил явные положительные изменения показателей БЭА у пациентов, получавших карнитина хлорид, которые стойко сохранялись и при исследовании ЭЭГ через 1 год от начала 17 заболевания. В контрольной группе больных различия показателей на 14-е суки и спустя 1 год с момента заболевания также оказались недостоверными, но в этой группе пациентов не было выявлено значимого улучшения показателей БЭА в сравнении с исходными данными. В исследуемой группе больных регулярный альфа-ритм регистрировался у 83 человек (90,2±3,1%) при исследовании через 14 дней и у 65 человек (95,6±2,5%) при исследовании через 1 год, а пароксизмальная активность у 22 человек (23,9±4,4%) и у 10 человек (14,7±4,3%) соответственно, снизился уровень медленной дельта- и тета-активности. В контрольной группе больных регулярный альфа ритм регистрировался через 14 дней лечения у 64 человек (74,4±4,7%) и у 47 человек (75,8±5,4%) при исследовании через 1 год, сохранялась медленная активность (дельта-ритм у 49 человек (60,0±5,3%) и у 33 человек (53,2±6,3%), тета-ритм у 56 человек (65,1±5,1%) и у 38 человек (61,3±6,2%)) и пароксизмальная наклонность (у 42 человек (48,8%) и у 27 человек (43,5±6,3%) соответственно). 35,0 60,0 40,0 Карнитин 20,0 9,2 0,0 43,0 Через 14 дней (p<0,001) 13,2 Контроль Через 1 год (p<0,001) Рис. 4. Улучшение среднего суммарного балла показателей ЭЭГ. Исходя из полученных результатов исследования, был вычислен средний суммарный балл улучшения показателей БЭА головного мозга 18 (рис. 4), который составил в исследуемой группе 35,0±5,0% через 14 дней и 43,0±6,0% через 1 год, а в контрольной группе 9,2±3,1% и 13,2±4,3% соответственно. ОБЩЕЕ И МЕСТНОЕ ВЛИЯНИЕ КАРНИТИНА ХЛОРИДА Наряду с оценкой неврологического статуса пациентов и их когнитивной деятельности на фоне лечения с использованием карнитина хлорида, нами было отмечено следующее: во-первых, карнитина хлорид улучшает работу миокарда (в исследуемой группе больных по данным Эхо-КГ отмечено улучшение показателей сократимости миокарда у 23,9% пациентов, а анализ ЭКГ выявил у 31,5% больных улучшение и нормализацию процессов реполяризации – при отсутствии соответствующих изменений у пациентов контрольной группы); вовторых, карнитина хлорид, назначаемый как в виде внутривенной инфузии, так и внутрь, не вызывает значимых изменений показателей общего клинического и биохимического (мочевина, глюкоза, электролиты, липидный состав) крови, коагулограммы, общего анализа мочи. Не было зарегистрировано клинически значимых побочных эффектов со стороны ЦНС, желудочно-кишечного тракта и мочевыделительной системы; у 8% пациентов имела место болезненность по ходу периферической вены во время инфузии (исчезала при уменьшении скорости введения препарата); у 5% больных, исходно страдавших тяжелой гипертонической болезнью, имело место повышение артериального давления на не более, чем на 20-25 миллиметров ртутного столба от исходного в период внутривенного капельного введения карнитина. Таким образом, можно сделать заключение, что терапия с применением 10% раствора карнитина хлорида является эффективным, безопасным и простым в использовании методом лечения пациентов в остром и восстановительном периодах ишемического инсульта средней степени тяжести каротидной локализации и может рассматриваться как 19 патогенетический метод лечения, направленный на активную организацию компенсаторно-восстановительных процессов в мозге при его повреждении. ВЫВОДЫ 1. Анализ результатов исследования динамики когнитивных функций с помощью тестов MMSE, Мюнстерберга, Шульте и 5 слов выявил в восстановлении когнитивных функций явное преимущество терапии с использованием карнитина хлорида. 2. Результаты оценки данных исследования когнитивного вызванного потенциала при включении карнитина хлорида в лечение пациентов в остром и восстановительном периодах ишемического инсульта каротидной локализации показывают, что данная терапия существенно улучшает показатели Р300. 3. Динамическое наблюдение за пациентами, перенесшими ишемический инсульт, показало, что включение в терапию карнитина хлорида способствует более значительному и быстрому регрессу очагового неврологического дефицита. 4. Применение карнитина хлорида, по данным ЭЭГ, положительно влияет на результаты биоэлектрической активности мозга. 5. Использование карнитина хлорида, по результатам показателей индекса Бартель и Рэнкина, позволяет снизить уровень инвалидизации и улучшить функциональное состояние пациентов, перенесших ишемический инсульт. ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 1. В комплексную схему лечения ишемического инсульта целесообразно включать карнитина хлорид в острейшем периоде в дозе 5 мл (500 мг) в течение 10 дней внутривенно капельно на изотоническом 20 растворе хлорида натрия, а в последующем по 5мл (500мг) 10% раствора внутрь после еды 1 раз в сутки, курсами по 10 дней каждые два месяца, всего пять курсов, в качестве препарата, обладающего нейротрофическим, нейрорегенераторным и антигипоксическим действием. 2. Применение карнитина хлорида в лечении инфаркта мозга каротидной локализации рекомендуется как в остром периоде и на этапе реабилитации – с целью более быстрого и значительного восстановления когнитивных функций, так и в отдаленном периоде – для профилактики нарастания когнитивного дефицита. 3. Использование карнитина хлорида в комплексной терапии ишемического инсульта в остром и восстановительном периодах позволяет достичь более быстрого регресса очагового неврологического дефицита. СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ 1. Маремкулов перенесших А.Р. ишемический Когнитивные расстройства у инсульт доминантном полушарии в пациентов, // Материалы научно-практической конференции, посвященной 35-летию Учебно-научного центра Медицинского центра Управления делами Президента РФ. – М., 2003. - С.142-144. 2. Маремкулов А.Р. Когнитивные расстройства у пациентов в раннем восстановительном периоде ишемического инсульта в доминантном полушарии // Нейроиммунология. Ежеквартальный научно-практический рецензируемый журнал. Материалы XIII Всероссийской конференции «Нейроиммунология» и научно-практической конференции неврологов. – СПб., 2004. – Т.2, №2. – С.68-69. 3. Маремкулов А.Р., Куликов К.А. Влияние карнитина на когнитивные функции при хронической ишемической болезни головного мозга // XIII 21 Российский национальный конгресс «Человек и лекарство»: сборник материалов конгресса. – М., 2006. – С.206-207. 4. Маремкулов А.Р., Куликов К.А. Применение кортексина и карнитина в терапии острого периода ишемических инсультов в левом каротидном бассейне // Первый международный конкурс молодых ученых и специалистов «Молодой Гиппократ»: материалы конкурса. – СПб., 2006. – С.25-26. 5. Маремкулов А.Р., Куликов К.А. Варианты метаболической защиты мозга в терапии каротидного ишемического инсульта // Кремлевская медицина. Клинический вестник. – М., 2008. – №1. – С.85-88.