Лечение гепатита С: новые препараты, таблетированная форма

Комментарий
Лечение гепатита С: новые препараты, таблетированная форма
Мы находимся в преддверии новой эры в лечении вируса гепатита С (ВГС). В
течение первых двух десятилетий после открытия вируса единственными
одобренными методами лечения ВГС считались рибавирин и препараты группы
интерферон альфа, а с момента последнего значимого обновления прошло почти
десять лет. За тот же двадцатилетний период для лечения ВИЧ были одобрены
24 новых компонента препаратов шести классов. Однако время длительного
ожидания новых способов лечения ВГС подходит к концу. Препараты каждого из
по крайней мере пяти новейших классов сейчас проходят клинические испытания,
и по лекарственным средствам, выпуск которых назначен на 2011 год, уже
опубликованы или раскрыты данные, свидетельствующие о том, что устойчивые
показатели эффективности могут достигнуть 75%, даже для наиболее тяжело
поддающихся лечению инфекций генотипа 1.12 Принимая во внимание
потенциальную эффективность разрабатываемых лекарственных средств, в
обозримом будущем все лица, проходящие терапию, могут быть вылечены.
В журнале The Lancet Эдвард Гейн [Edward Gane] и его коллеги3 сообщают об
итогах лечения группы пациентов, инфицированных ВГС, двумя новыми
лекарственными средствами: RG7128 и данопревир, которые напрямую
ингибируют полимеразу ВГС и протеазу ВГС соответственно. У всех пациентов
был ВГС генотипа 1. Некоторые из них ранее никогда не проходили лечение,
другие безуспешно прошли стандартное лечение, основанное на интерфероне. 88
человек были занесены в одну из семи когорт, которые были в случайном порядке
разбиты по различным дозам, по схемам исследуемых лекарственных средств
или плацебо на срок до 13 дней, а затем переведены на пегилированные
интерфероны альфа и рибавирин. Основным открытием стало то, что у
пациентов, получавших самые высокие дозы двух исследуемых лекарственных
средств, РНК гепатита С в плазме за 14 дней в среднем снижался на 5·1 log10
IU/mL – показатель, близкий к средней начальной вирусной нагрузке в 6·4 log10
IU/mL. У отдельных лиц РНК гепатита С не выявлялся в плазме уже после 13 дней
перорального приема двух лекарственных препаратов. Переносимость лечения
была хорошей, и наблюдались только ограниченные прямые свидетельства
устойчивости вирусов. Несмотря на то, что данное исследование достигло своих
основных задач по безопасности, существуют более важные ограничения для
1
McHutchison JG, Everson GT, Gordon SC, et al, for the PROVE1 Study Team.
Telaprevir with peginterferon and ribavirin for chronic HCV genotype 1
infection. N Engl J Med 2009; 360: 1827–38.
2
Kwo PY, Lawitz EJ, McCone J, et al. Efficacy of boceprevir, an NS3 protease
inhibitor, in combination with peginterferon alfa-2b and ribavirin in
treatment-naive patients with genotype 1 hepatitis C infection
(SPRINT-1): an open-label, randomised, multicentre phase 2 trial. Lancet
2010; 376: 705–16.
3
Gane EJ, Roberts SK, Stedman CAM, et al. Oral combination therapy with a
nucleoside polymerase inhibitor (RG7128) and danoprevir for chronic
hepatitis C genotype 1 infection (INFORM-1): a randomised, double-blind,
placebo-controlled, dose-escalation trial. Lancet 2010; published online
Oct 15. DOI:10.1016/S0140-6736(10)61497-3.
испытаний на ранней стадии. Цель лечения ВГС состоит в том, чтобы уничтожить
инфекцию, то есть достичь ожидаемого результата, когда РНК гепатита С не
обнаруживается в крови в конце лечения и спустя 6 месяцев (так называемая
стойкая вирусологическая ремиссия или выздоровление). Так как пациенты
исследования, проведенного Гейном и его коллегами, были переведены на
пегилированные интерфероны альфа и рибавирин после завершения лечения
исследуемыми лекарственными средствами, результаты исследования не смогут
использоваться
как
доказательство
безусловной
эффективности
комбинированного использования двух препаратов прямого действия. Это
ограничение может быть существенным если, независимо от сильнодействующей
вирусной супрессии препаратов прямого действия, в конечном итоге для
излечения инфекции понадобится иммунологический эффект интерферона и
рибавирина. Один из основных факторов опасности – долгосрочный риск
вирусной устойчивости к схеме приема двух лекарств прямого действия – также
не может быть с уверенностью оценен, так как лекарственные средства были
непосредственно исследованы в отделении клинических испытаний, и были
проведены только ограниченные исследования на устойчивость. Так какой же
вклад это небольшое исследование вносит в стремительно развивающуюся эру
лечения ВГС? Результатом является важный шаг к развитию неинтерферонного
лечения ВГС и внедрение нового лечения на мировом уровне.
Частично преимущество неинтерферонного лечения ВГС будет состоять в
решении проблемы ограниченной эффективности и переносимости интерферона
альфа. Несмотря на то, что почти все излечившиеся от ВГС получали инъекции
интерферона, некоторые пациенты не переносят интерферон альфа. Даже среди
тщательно отобранных клиентов, прошедших отбор для предрегистрационных
исследований фазы 3, 10–14% прекращают прием лекарственного средства из-за
побочных эффектов, и для более половины пациентов с ВГС генотипа 1
доступное сейчас лечение, основанное на интерфероне альфа, является
неэффективным.45 Неинтерферонное лечение ВГС было бы полезно именно для
этих пациентов, устойчивых к интерферону альфа или имеющих индивидуальную
непереносимость. При этом больший количественный эффект эффективного
неинтерферонного лечения ВГС может быть достигнут при расширении
тестирования на ВГС и инициации лечения.
Большинство людей, инфицированных ВГС, не являются пациентами. Только
незначительная доля из предположительно 170 миллионов людей с хроническим
гепатитом С знают о том, что они инфицированы, и еще меньше начинают
лечение. В США только одна треть больных гепатитом С могут знать о своей
инфекции, и только незначительное количество пациентов обращаются за
помощью к врачу.6 Например, с 2002 по 2007 около 663 тыс. из приблизительно 4-
4
Fried MW, Shiff man ML, Reddy KR, et al. Peginterferon alfa-2a plus ribavirin
for chronic hepatitis C virus infection. N Engl J Med 2002; 347: 975–82.
5
McHutchison JG, Lawitz EJ, Shiff man ML, et al, for the IDEAL Study Team.
Peginterferon alfa-2b or alfa-2a with ribavirin for treatment of hepatitis C
infection. N Engl J Med 2009; 361: 580–93.
6
Falck-Ytter Y, Kale H, Mullen KD, et al. Surprisingly small effect of antiviral
treatment in patients with hepatitis C. Ann Intern Med 2002; 136: 288–92.
5 миллионов лиц с хроническим гепатитом С получили терапию.7 К 2006 году в
Европе лечение от хронического гепатита С было проведено только в отношении
308 тыс. лиц, что составило не более 16% инфицированных ВГС пациентов в
любой отдельно взятой стране.8 Поэтому без увеличения процента выявляемости
ВГС и количества пациентов, начинающих терапию, даже стопроцентно
эффективное лечение не поможет большому количеству людей, зараженных ВГС
во всем мире (рисунок). С другой стороны, если неинтерферонное лечение более
безопасно, эффективно и проще в применении, такой подход может
способствовать росту охвата тестированием и терапией, а также повысить
эффективность терапии. Здесь можно провести аналогию с тем, как развитие
высокоактивного антиретровирусного лечения привело к увеличению охвата
тестированием и лечением пациентов с ВИЧ по всему миру.
Мы действительно находимся в начале новой эры в лечении ВГС, и следует
отметить, что эта излечимая инфекция может быть уничтожена в любой среде, в
которой будет активно внедряться тестирование и лечение. На данном этапе
остается неясным, будут ли тестирование и лечение ВГС внедрены в тюрьмах,
наркологических центрах и других местах, где находится большое количество
инфицированных лиц, не знающих о том, что они инфицированы.
21 мая 2010 года Всемирная ассамблея здравоохранения издала резолюцию,
побуждающую Всемирную организацию здравоохранения (ВОЗ) разработать
комплексный подход к контролю над хроническим гепатитом.9 Эта мера, наряду с
исследованием Гейна и его коллег, являются шагами в правильном направлении.
Однако, так же, как и в случае с тестированием и лечением ВИЧ, для достижения
значительного глобального эффекта потребуются как безопасные действенные
препараты, так и скоординированные меры в ответ на инфекцию, подкрепленные
надлежащими ресурсами.
David L Thomas
Лечебное отделение, Медицинская школа Джона Хопкинса,
Балтимор, MD 21205, США
[email protected]
Лекарственные средства для фазы 4 поставлялись Merck and Co и Gilead; от
Merck and Co мною было получено вознаграждение. Я давал экспертные
заключения по поводу ВГС больницам, врачам и пациентам (один раз штату
Мэриленд). Я получил денежные средства за разработку образовательных
материалов от медицинских образовательных компаний, которые получают
поддержку со стороны производителей лекарственных средств.
7
Volk ML, Tocco R, Saini S, et al. Public health impact of antiviral therapy for
hepatitis C in the United States. Hepatology 2009; 50 1750–55.
8
Lettmeier B, Muhlberger N, Schwarzer R, et al. Market uptake of new
antiviral drugs for the treatment of hepatitis C. J Hepatol 2008; 49: 528–36.
9
WHO. Viral hepatitis. Jan 23, 2010. apps.who.int/gb/ebwha/pdf_fi les/
EB126/B126_R16-en.pdf (accessed Sept 22, 2010).
Рисунок: Схематическое представление низкого глобального эффекта
улучшения действенности лечения ВГС без увеличения охвата
тестированием на ВГС и лечением
А. Прогресс в борьбе с хроническим гепатитом С у индивидуумов
Количество лиц с УВО (%)
Год
Б. Прогресс в борьбе с хроническим гепатитом С в мире (при условии, если
ситуация с началом лечения не улучшится)
Население с УВО (%)
Год
A = общие возможные показатели устойчивого вирусологического ответа (УВО)
при значительном улучшении в методах лечения ВГС и предполагаемые
показатели 90%-ного УВО с использованием новых лекарственных средств.
B = влияние на население вычислено умножением показателей эффективности в
(А) на приблизительный процент индивидов по всему миру, которые начали
лечение от ВГС.
2001 год показан потому, что тогда были впервые одобрены пегилированные
интерфероны альфа и рибавирин (пегилированный интерферон альфа 2а был
одобрен в 2002 году), последнее нововведение в лечении ВГС.