На правах рукописи Гэн Хайшу ПРИМЕНЕНИЕ РАМИПРИЛА У БОЛЬНЫХ ОСТРЕЙШЕЙ ФАЗОЙ
advertisement
На правах рукописи Гэн Хайшу ПРИМЕНЕНИЕ РАМИПРИЛА У БОЛЬНЫХ ОСТРЕЙШЕЙ ФАЗОЙ ИНФАРКТА МИОКАРДА 14.00.06 – КАРДИОЛОГИЯ Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук МОСКВА – 2009 Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Российский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» Научный руководитель: Заслуженный деятель науки Российской Федерации, доктор медицинских наук, профессор В.А. Люсов Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор И.М.Корочкин доктор медицинских наук, профессор В.А.Орлов Ведущая организация: Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины Росздрава Защита диссертации состоится «25» мая 2009 г. В 14.00 часов на заседании диссертационного совета Д 208.072.08 при ГОУ ВПО РГМУ по адресу: 117997, Москва, ул. Островитянова, д.1. С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО РГМУ Росздрава по адресу: 117997, Москва, ул. Островитянова, д.1. Автореферат разослан «16» апреля 2009 г. Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор А.К.Рылова 2 ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность исследования Несмотря на значительные достижения в лечении, инфаркт миокарда (ИМ) остается одной из наиболее частых причин смертности и инвалидизации населения экономически развитых стран (Явелов И.С., Грацианский Н.А., 2004; Braunvald E. et al., 2005). Самыми тяжелыми и значимыми осложнениями инфаркта миокарда являются сердечная недостаточность и нарушения ритма сердца, представляющие непосредственную угрозу жизни больных. Важную роль в развитии этих осложнений играет активация нейрогуморальных систем, прежде всего ренин-ангиотензин-альдостероновой и cимпатоадреналовой (Беленков Ю.Н., Оганов Р.Г., 2007; Andersen N.H., 2001). Для лечения инфаркта миокарда в настоящее время применяют такие группы препаратов, как тромболитики, антикоагулянты, дезагреганты, нитраты, -адреноблокаторы (Аверков О.В., 2006; Карпов Ю.А., 2006; Braunvald E. et al., 2005). В последнее десятилетие данными крупных многоцентровых исследований убедительно доказана эффективность и безопасность применения при инфаркте миокарда ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ). При их назначении больным инфарктом миокарда отмечено снижение летальности на 7 - 27%, частоты развития ре-инфарктов и тяжелой сердечной недостаточности. Наибольший эффект был достигнут у пациентов с передней локализацией ИМ, клиническими признаками сердечной недостаточности и сниженной фракцией выброса левого желудочка (Беленков Ю.Н. и соавт., 2005; Люсов В.А., 2002; Borghi C., 2003). Благоприятный эффект ингибиторов АПФ у данной категории пациентов связан с влиянием на процесс постинфарктного ремоделирования левого желудочка путем подавления активности ренинангиотензин-альдостероновой и симпатоадреналовой систем. Многими авторами отмечается наличие у 3 ингибиторов АПФ собственного антиишемического и антиаритмического эффектов (Корочкин И.М. и соавт.,2000; Unger T.,2001). В современных рекомендациях по лечению острого ИМ считается необходимым назначение ингибиторов АПФ спустя несколько дней от развития заболевания, в то же время рутинное использование препаратов данной группы в первые сутки инфарктом миокарда остается дискутабельным в связи с возможным негативным их влиянием на состояние центральной гемодинамики и коронарного кровотока. В исследовании AIRE (1993) было показано, что назначение рамиприла на 35 сутки инфаркта миокарда улучшило течение и исход заболевания. Положительный зофеноприла опыт у раннего больных назначения острым каптоприла, инфарктом лизиноприла, миокарда позволяет предположить, что использование ингибитора АПФ рамиприла в острейшем периоде заболевания безопасно и приведет к улучшению клинического течения инфаркта миокарда, показателей внутрисердечной и центральной гемодинамики, что делает предложенную тему актуальной. Цель исследования: Определить безопасность и эффективность терапии рамиприлом у больных инфарктом миокарда, назначенной в первые 24 часа заболевания Задачи исследования: 1. Изучить влияние терапии рамиприлом на клиническое течение острого инфаркта миокарда. 2. Изучить влияние терапии рамиприлом на показатели глобальной сократимости у больных острым инфарктом миокарда. 3. Изучить влияние терапии рамиприлом на желудочковые нарушения ритма сердца у больных острым инфарктом миокарда. 4. Изучить влияние терапии рамиприлом на динамику некоторых биохимических показателей крови (креатинин, калий) у больных острым инфарктом миокарда 4 Научная новизна Впервые изучено влияние назначения рамиприла на клиническое течение инфаркта миокарда. Доказана безопасность его применения, начиная с первых суток заболевания. Впервые показано, что использование рамиприла в первые 24 часа инфаркта миокарда в комплексном лечении заболевания сопровождается уменьшением тяжести сердечной недостаточности через месяц наблюдения по сравнению с более поздним назначением препарата. Показано положительное влияние рамиприла на клиническое течение инфаркта миокарда, подтвержденное данными дополнительных методов исследования. Использование препарата в первые 24 часа заболевания приводило к улучшению глобальной сократимости миокарда левого желудочка у больных с клиническими признаками сердечной недостаточности, уменьшению частоты и тяжести желудочковых нарушений ритма сердца. Практическая значимость работы Предложено использование рамиприла для коррекции нарушений ренин-ангиотензин-альдостероновой системы у больных острым инфарктом миокарда. Применение рамиприла может быть особенно эффективно у больных инфарктом миокарда, осложненного развитием сердечной недостаточности или дисфункции левого желудочка, желудочковыми нарушениями ритма сердца. Внедрение результатов работы в практику. Основные положения диссертационной работы внедрены и используются в работе 2-го и 6-го отделений неотложной кардиологии с блоком кардиореанимации ГКБ №15 им. О.М. Филатова г. Москвы, отделения кардиологии центральной городской больницы г. Реутова. Результаты исследования используются в учебном процессе на кафедре госпитальной терапии №1 лечебного факультета РГМУ. 5 Апробация работы Апробация работы состоялась на совместной конференции кафедры госпитальной терапии №1, сотрудников 15 городской клинической больницы им. О.М.Филатова г. Москвы и кафедры факультетской терапии педиатрического факультета РГМУ от 29 декабря 2008 г. Структура и объем диссертации Диссертационная работа изложена на 105 страницах и состоит из введения, результатов обзора литературы, собственных материалов исследований и и методов исследования, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа содержит таблицы, рисунки, схемы, клинические примеры. Библиографический список включает в себя 112 отечественных и 104 иностранных источников. Характеристика больных и методы исследования Всего было исследовано 82 больных острым Q-образующим инфарктом миокарда в возрасте от 36 до 72 лет. Из них мужчин было 63 человек, женщин – 19. Диагноз инфаркта миокарда ставился на основании данных клинической картины заболевания, ЭКГ и повышения уровня ферментов. Давность инфаркта миокарда не превышала трое суток. Стенокардия напряжения в анамнезе отмечалась у 36 больных (43,9%), признаки застойной сердечной недостаточности – у 6 пациентов (7,3%). Инфаркт миокарда был первичным у 70 пациентов (85,4%), у 12 (14,6%) – повторным. Из сопутствующей патологии артериальной гипертензией страдало 54 больных (65,9%). Острое нарушение мозгового кровообращения перенесли 2 больных (2,4%). Сахарный диабет II типа был выявлен у 12 пациентов (14,6%), заболевания органов желудочно-кишечного тракта – у 13 (у 9 – язвенная болезнь 12-перстной кишки, у 4 – желчнокаменная болезнь), 6 заболевания органов дыхательной системы – у 11 (у 9 – хронический бронхит и по 1 случаю бронхиальной астмы, туберкулеза легких), заболевания почек – у 12 (у 4 – мочекаменная болезнь, у 8 – хронический пиелонефрит). У 9 больных отмечались заболевания сосудов нижних конечностей (у 7 – варикозная болезнь, у 2 – атеросклероз сосудов нижних конечностей). Критериями исключения из исследования явились отсутствие согласия пациента на участие в исследовании, давность инфаркта миокарда более 3 суток, систолическое АД менее 100 мм рт. ст., наличие сердечной недостаточности IY cтепени по Killip, постоянная форма мерцательной аритмии, прием рамиприла до госпитализации, тяжелая почечная или печеночно-клеточная недостаточность, злокачественные новообразования. Типичный болевой синдром отмечался у 77 больных. У 43 больных (52,4%) в первые сутки ИМ отмечались клинические (тахикардия в сочетании с III тоном, одышка, влажные незвонкие мелко- и среднепузырчатые хрипы в нижних отделах легких) признаки левожелудочковой недостаточности. У 3 из 43 больных при поступлении диагностирован отек легких. До включения в исследование экстрасистолия при ЭКГ мониторировании отмечалась желудочковая у 66 больных, желудочковая тахикардия и фибрилляция желудочков – у 7, пароксизмальная мерцательная аритмия – у 7, преходящая полная атриовентрикулярная блокада – у 2 (таблица 1). Таблица 1 Характеристика осложнений инфаркта миокарда в исследуемых группах до включения в исследование Осложнения Количество больных 1 группа 2 группа Всего Фибрилляция желудочков и желудочковая тахикардия Сердечная недостаточность (II-III ФК по Killip) Преходящая АВ-блокада Мерцательная аритмия 4 3 7 22 21 43 1 4 1 3 2 7 Желудочковая экстрасистолия 37 29 66 7 Всем больным при отсутствии противопоказаний проводилась терапия, рекомендуемая Европейским Обществом Кардиологии для лечения ИМ (тромболитики, дезагреганты, антикоагулянты, -блокаторы,). Системная тромболитическая терапия 1,5 млн. ЕД стрептокиназы проводилась 56 больным (68,3%). По необходимости назначались нитраты, мочегонные, антиаритмические препараты, сердечные гликозиды и оксигенотерапия. Все пациенты были разделены на 2 группы сопоставимые по полу, возрасту, наличию сопутствующих заболеваний и тяжести течения инфаркта миокарда. Первую группу составили 42 пациента, которым, начиная с 6-12 часов от момента развития ИМ, в сочетании с традиционной терапией назначался ингибитор ангиотензинпревращающего фермента рамиприл (Ранбакси, Индия) 1,25 мг два раза в сутки, с последующим титрованием до 10 мг в сутки или максимально переносимой дозы, под контролем АД. Больные были разделены на две подгруппы. В 1а группу вошли 20 больных ИМ без клинических признаков сердечной недостаточности, в 1б группу – 22 больных с симптомами сердечной недостаточности II-III класса по Т.Killip. Больным 2-ой группы, которую составили 40 человек, в дополнении к традиционной терапии ИМ, рамиприл назначался через 24-48 часов от начала заболевания в той же дозировке с последующим титрованием суточной дозы. Больные были разделены на две подгруппы. Во 2а группу вошли 19 больных ИМ без клинических признаков сердечной недостаточности, во 2б группу – 21 больных с симптомами сердечной недостаточности II-III класса по Т.Killip. Длительность терапии и период наблюдения составили 1 месяц. До лечения и после окончания периода наблюдения оценивали клиническое состояние больных, проводили суточное мониторирование артериального давления (СМАД), ультразвуковое исследование сердца с оценкой систолической функции, суточное мониторирование ЭКГ, содержание калия и креатинина в сыворотке крови. Оценка клинического течения и исхода инфаркта миокарда проводилась по следующим показателям: летальность, частота ранней постинфарктной 8 стенокардии, рецидива ИМ, длительность госпитализации, тяжесть застойной сердечной недостаточности, наличие желудочковых нарушений ритма сердца. Функциональное состояние сердца изучали с помощью эхокардиографа LOGIQ 400 фирмы “JE” (США) в двухмерном и М-модальном режимах. Определяли диастолический и систолический размеры левого желудочка. Расчёт конечных систолического (КСО) и диастолического (КДО) объемов, фракции выброса (ФВ) производили по формуле - модифицированный Simpson, в автоматическом режиме. СМАД проводили с помощью автоматического прибора ВР-102 (“Schiller”, Швейцария), работающего по осциллометрическому принципу. Программирование прибора, анализ и хранение результатов осуществлялось путем подключения прибора к персональному компьютеру с программным обеспечением оценки данных измерения. Использовалась манжета с размером баллона 12,522,5 см, длиною 35 см. Измерение проводили через 20-минутный интервал в дневное время (с 7.00 до 23.00) и через 30-минутный - в ночные часы (с 23.00 до 7.00). Индекс времени определялся, как процентное соотношение количества измерений, во время которых систолическое АД превышало уровень 140 мм рт. ст. днем и 120 мм рт. ст. ночью, а диастолическое АД превышало соответственно 90 и 80 мм рт. ст., к общему числу измерений. Оценивались среднесуточное систолическое и диастолическое АД (в мм рт. ст.) и индекс времени для систолического и диастолического АД (в %). Суточное мониторирование ЭКГ проводили с использованием аппаратного диагностического комплекса «Sсhiller» (Германия). Регистрацию проводили в модифицированных отведениях V1-V5. При анализе суточного мониторирования оценивались значения среднесуточной частоты сердечных сокращений (ЧСС), средней ЧСС в дневные и ночные часы, количество желудочковых экстрасистол за сутки. 9 Концентрацию уровней калия и креатинина определяли в сыворотке крови, взятой натощак из кубитальной вены исследуемого, в положении лежа, в состоянии физического покоя. Определение уровня калия проводили на аппарате “Medica” (США) с использованием набора реагентов этой же фирмы. Нормальные значения концентрации калия сыворотки крови составляют 3,5 – 5,3 ммоль/л. Определение уровня креатинина проводили на аппарате “Mars” (Корея) с использованием набора реагентов “Chronolab” (Германия). Нормальные значения концентрации креатинина сыворотки крови составляют 40 – 97 мкмоль/л у женщин и 53 - 106 мкмоль/л – у мужчин. При статистической обработке полученных результатов использовались стандартные методы вариационного анализа. Межгрупповые различия оценивались по доверительному критерию Стъюдента. Статистическая обработка полученных данных проводилась с помощью компьютерной программы Excel. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ 1 группа. На фоне терапии рамиприлом в течение месяца в первой группе умерло 4 из 42 больных (9,5%), получавших препарат в первые 24 часа заболевания. В подгруппе больных ИМ без признаков сердечной недостаточности (1а группа) умер 1 из 20 пациентов (5%) на третьи сутки заболевания от отека легких, развившегося на фоне рецидива ИМ. В подгруппе больных ИМ, имевших при поступлении сердечную недостаточность II-III ФК Killip (1б группа) за период наблюдения умерло 3 из 22 пациентов (13,6%). Один больной умер на 2-ые сутки болезни при явлениях кардиогенного шока, развившегося на фоне рецидива инфаркта миокарда. Второй больной скончался на 4-ые сутки заболевания от отека легких, третий - вследствие наружного разрыва миокарда на пятые сутки. Рецидив инфаркта миокарда зарегистрирован у 3 больных первой группы (7,1%), из которых два закончились летально. Постинфарктная стенокардия развилась на 3-ьи – 7-ые сутки заболевания у 5 из 42 больных (11,9%) первой 10 группы, что привело в трех случаях к формированию рецидива инфаркта миокарда. Клинические признаки сердечной недостаточности II – III ФК по NYHA (в среднем по группе 2,1 ±0,15) наблюдались к концу периода лечения у 12 из 38 больных (31,5%). Среди них II ФК по NYHA отмечен у 7 больных, III ФК – у 5 пациентов. Симптомы сердечной недостаточности появились у 3 из 19 больных 1а группы (15,8%) и сохранились у 9 из 19 больных 1б группы (47,3%) (таблица 2). Таблица 2 Течение инфаркта миокарда на фоне терапии рамиприлом, назначенной в первые 24 часа заболевания Показатели 1а группа 1б группа Длительность госпитализации 21,7±0,8 19,60,84 в сут. Летальность 1 (5%) 3 (13,6%) Рецидивы ИМ 2 (10%) 3 (13,6%) Ранняя постинфарктная 2 (11,9%) 3 (13,6%) стенокардия Сердечная недостаточность II ФК по NYHA 2 (10.5%) 5 (26,3%) III ФК по NYHA 1 (5,3%) 4 (21,1%) 1а группа - больные ИМ без признаков сердечной недостаточности 1б группа - больные ИМ с признаками сердечной недостаточности Средние сроки госпитализации больных в группе составили 21,2 ± 0,92 суток. В 1а группе койко-день составил 19,6 0,84 суток, а в 1б группе – 21,7 0,8 суток (p>0.05). Cредняя доза рамиприла к окончанию стационарного периода лечения составила в среднем по группе 7,3 ± 0,64 мг/сут. Целевой дозы 10 мг/сут. удалось достигнуть у 26 пациентов. Артериальной гипотензии на прием первой дозы рамиприла отмечено не было. У 1 больного суточная доза препарата составила 2,5 мг, у 11 больных увеличение суточной дозы до 10 мг сопровождалось снижением систолического артериального давления менее 90 мм рт. ст., что потребовало уменьшения дозы препарата. 11 Побочные эффекты отмечались в первой группе у 4 больных (10%) в виде сухого кашля у трех больных и тошноты у одного больного. Отмены препарата не потребовалось. По данным ультразвукового исследования сердца нами не выявлено значимых изменений объемов и фракции изгнания левого желудочка у больных без признаков сердечной недостаточности (таблица 3). На фоне проведенного лечения отмечено недостоверное уменьшение КДО и КСО менее чем на 7% (p>0,05). Показатель глобальной сократимости миокарда ЛЖ, оценивавшийся по изменению фракции выброса, вырос на 3,1% (p>0,05). У больных 1б группы к концу лечения КДО сократился на 8,9%, КСО – на 7,4% (p>0,05), что сопровождалось достоверным увеличением ФВ с 40,1±1,4% до 44,9±1,6% (p<0,05). Таблица 3 Изменение параметров внутрисердечной гемодинамики у больных первой группы на фоне терапии рамиприлом 1а группа 1б группа До лечения Через 1 месяц До лечения Через 1 месяц КДО мл 143,9±8,6 134,8±7,5 158,2±7,9 144,3±7,2 КСО мл 81,8±3,8 75,6±3,6 93,2±4,2 82,3±3,9 ФВ % 42,5±1,7 43,8±1,9 40,1±1,4 44,9±1,6٭ ٭- p<0,05 Исходные значения изученных показателей СМАД перед началом лечения у больных в сравниваемых подгруппах достоверно не различались (таблица 4). К моменту выписки из стационара у больных 1а группы отмечено снижение среднесуточного систолического АД на 4,8% (р>0,05), среднесуточного диастолического АД – на 3,5% (p>0,05). Подобная тенденция к уменьшению численного значения выявлена для индексов, отражающих величины систолического и диастолического АД, превышающие нормальные его значения. В то же время, в 1б группе больных достоверно снизилось как среднесуточное систолическое АД на 5,7% 12 (р<0,05), так и индекс времени систолического АД с 34,1±5,07% до 19,1±4,54% (р<0,05) и имелась тенденция к уменьшению среднесуточного диастолического АД и индекса времени диастолического АД. Таблица 4 Изменение показателей СМАД у больных первой группы на фоне терапии рамиприлом 1а группа До После лечения лечения Показатели Среднесуточное 127,6±2,24 систолическое АД, мм рт ст Среднесуточное 74,2±1,70 диастолическое АД, мм рт ст Индекс времени 25,8±4,82 систолического АД, % Индекс времени диастолического АД, % 18,6±5,01 1б группа До После лечения лечения 121,5±2,18 131,4±2,48 123,6±2,35٭ 71,6±1.66 81,2±1,94 77,1±1,83 22,1±4,58 34,1±5,07 19,1±4,54٭ 14,2±4,06 26,6±5,61 20,2±4,76 ٭- p<0,05 Перед началом лечения показатели средней ЧСС за сутки, в дневное и ночное время, были почти одинаковыми в обеих подгруппах (таблица 5). В дальнейшем, на фоне проводимой терапии выявлена тенденция к снижению среднесуточной частоты сердечных сокращений к концу периода наблюдения с 69,8±2,25 до 66,2±1,71 в мин. (р0,05) в 1а группе за счет недостоверного снижения как среднедневной, так и средненочной ЧСС. В то же время, в подгруппе больных с клиническими признаками сердечной недостаточности при поступлении к концу лечения выявлено достоверное уменьшение среднесуточной ЧСС на 7,6% (p<0,05). При этом отмечено достоверное снижение ЧСС в ночное время c 69,61,69 до 63,81,53 в мин. (p<0,05) при тенденции к уменьшению средней ЧСС в период бодрствования. Желудочковая экстрасистолия в первые сутки заболевания отмечалась у 18 больных в 1а группе и у 19 – в 1б группе. Количество желудочковых экстрасистол было незначительно большим в 1б группе больных (235,724,5 13 против 192,518,9 за сутки соответственно). На фоне терапии рамиприлом отмечено достоверное уменьшение числа экстрасистол в обеих группах: в 1а группе – на 61,7%, в 1б – на 51,1% (p<0,001). Достоверных различий в конце периода наблюдения по количеству желудочковых экстрасистол между группами сравнения выявлено не было. Полное исчезновение желудочковой экстрасистолии отмечено у 7 больных (38,9%) 1а группы и 9 больных (47,4%) 1б группы. Таблица 5 Динамика показателей суточного мониторирования ЭКГ у больных первой группы на фоне терапии рамиприлом Показатели Среднесуточная ЧСС, уд./мин. Среднедневная ЧСС, уд./мин. Средненочная ЧСС, уд./мин. Желудочковые экстрасистолы за сутки *- р 0,05 1а группа 1б группа До лечения 69,8±2,25 72,6±2,01 Через 1 мес. 66,2±1,71 67,2±1,33٭ До лечения 71,41,64 75,22,29 Через 1 мес. 68,51,6 70,41,86 До лечения 67,11,73 69,61,69 Через 1 мес. 65,21,62 63,81,53* До лечения 192,518,9 235,724,5 Через 1 мес. 73,812,8*** 115,214,9*** *** - р < 0,001 Изменения показателей уровней калия и креатинина в сыворотке крови на фоне проведенного лечения представлены на рисунке 1. В начале исследования значение уровня калия в обеих подгруппах было практически одинаковым (4,08±0,12 ммоль/л – у больных 1а группы и 4,160,15 ммоль/л – в 1б группе). Через месяц после начала лечения выявлено увеличение этого показателя у пациентов 1а группы на 5,9% , 1б группы – на 7,7% (р>0,05). Следует также отметить, что при этом уровень калия в сыворотке крови оставался в пределах нормальных значений и лишь у одного больного 1а группы и 3 больных 2а группы отмечалась транзиторная гиперкалиемия. 14 На фоне проводимой терапии уровень креатинина сыворотки крови достоверно не изменился. Отмечается тенденция к снижению этого показателя в 1а группе больных на 3,9% через месяц лечения, в 1б группе– на 8,0% (р>0,05). Рис.1 Динамика показателей уровня калия и креатинина плазмы крови у больных первой группы на фоне терапии рамиприлом Группа 2. Во второй группе умерло 5 из 40 пациентов (12,5%). В подгруппе больных ИМ без признаков сердечной недостаточности (2а группа) умер 1 из 19 пациентов (5,3%) на пятые сутки заболевания от кардиогенного шока, развившегося на фоне рецидива ИМ. В подгруппе больных ИМ, имевших при поступлении сердечную недостаточность II-III ФК Killip (2б группа) за период наблюдения умерло 4 из 21 пациентов (19 %). 15 Один больной умер на седьмые сутки болезни при явлениях кардиогенного шока, развившегося на фоне рецидива инфаркта миокарда. Два больных скончались на пятые и восьмые сутки заболевания от наружного разрыва миокарда. Смерть четвертого пациента наступила вследствие отека легких на третьи сутки болезни. Во второй группе рецидив инфаркта миокарда отмечен у 4 больных (10%), два из которых привели к смерти пациентов. Появление постинфарктной стенокардии на третьи – восьмые сутки заболевания отмечено у 5 из 40 больных (12,5%), что в 3 случаях сочеталось с развитием рецидива инфаркта миокарда (таблица 6). К окончанию периода наблюдения сердечная недостаточность II-III ФК по NYHA (в среднем по группе 2,6 ±0,14) отмечена у 14 из 35 больных (40%). Признаки сердечной недостаточности обнаружены у 4 из 18 больных 2а группы (22,2%) и сохранились у 10 из 17 пациентов 2б группы (58,8%) Таблица 6 Течение инфаркта миокарда на фоне терапии рамиприлом, назначенной через 24 - 48 часов заболевания Показатели 2а группа 2б группа Длительность госпитализации 24,1±1,08* 20,80,88 в сут. Летальность 1 (5,6%) 4 (19,0%) Рецидивы ИМ 2 (10,5%) 2 (9,5%) Ранняя постинфарктная 2 (11,9%) 3 (13,6%) стенокардия Сердечная недостаточность II ФК по NYHA 3 (16.7%) 4 (23,5%) III ФК по NYHA 1 (5,6%) 6 (35,3%) 2а группа - больные ИМ без признаков сердечной недостаточности 2б группа - больные ИМ с признаками сердечной недостаточности * - p<0,05 Средняя продолжительность нахождения больного в стационаре была достоверно больше во 2б группе больных - 24,1 ± 1,08 суток против 20,8 ± 0,88 суток во 2а группе (p<0,05). 16 Cредняя доза рамиприла к окончанию стационарного периода лечения составила во второй группе – 7,1 ± 0,83 мг/сут. Целевой дозы 10 мг/сут. удалось достигнуть у 27 больных. Артериальной гипотензии на прием первой дозы рамиприла отмечено не было. У 2 пациентов суточная доза рамиприла составила 2,5 мг, у 9 больных – 5 мг. Во второй группе сухой кашель беспокоил 3 больных (7,5%). Отмены препарата не потребовалось. По данным ультразвукового исследования сердца нами не выявлено значимых изменений объемов и фракции изгнания левого желудочка (таблица 7). На фоне проведенного лечения у больных обеих подгрупп отмечено недостоверное уменьшение КДО и КСО левого желудочка, незначительное увеличение фракции выброса. Таблица 7 Изменение показателей внутрисердечной гемодинамики у больных второй группы на фоне терапии рамиприлом Показатель 2а группа 2б группа До лечения Через 1 месяц До лечения Через 1 месяц КДО мл 136,4±7,7 130,5±8,0 165,1±8,8 153,6±8,5 КСО мл 74,1±4,2 69,7±4,1 91,8±5,1 87,4±4,6 ФВ % 45,2±1,8 46,1±1,4 41,8±2,1 42,4±2,2 Исходные значения изученных показателей СМАД перед началом лечения у больных в сравниваемых подгруппах достоверно не различались (таблица 8). К моменту выписки из стационара у больных 2а группы отмечено снижение среднесуточного систолического АД на 5,1% (р>0,05), среднесуточного диастолического АД – на 3,0% (p>0,05). Подобная тенденция к уменьшению выявлена для индексов времени систолического и диастолического АД. Аналогичные изменения отмечены у больных 2б группы: среднесуточное систолическое АД понизилось на 4,5% (р>0,05), а индекс времени систолического АД с 30,8±4,56% до 26,1±4,12% (р>0,05) и имелась тенденция к уменьшению среднесуточного диастолического АД и индекса времени диастолического АД. 17 Таблица 8 Изменение показателей СМАД у больных второй группы на фоне терапии рамиприлом Показатели Среднесуточное систолическое АД, мм рт ст Среднесуточное диастолическое АД, мм рт ст Индекс времени систолического АД, % Индекс времени диастолического АД, % 2а группа До После лечения лечения 2б группа До После лечения лечения 124,4±2,31 118,3±2,29 126,6±2,80 121,2±2,26 73,2±1,84 71,1±1.72 76,8±2,01 74,6±1,88 23,9±4,03 20,6±3,91 30,8±4,56 26,1±4,12 16,9±3,44 15,0±3,56 22,8±3,69 19,7±3,87 Перед началом лечения показатели средней ЧСС за сутки, в дневное и ночное время, были незначительно выше в подгруппе больных, имеющих клинические симптомы сердечной недостаточности (таблица 9). На фоне проводимой терапии выявлена тенденция к снижению среднесуточной ЧСС к концу периода наблюдения с 67,7±2,29до 64,4±1,84 в мин. (р0,05) во 2а группе за счет недостоверного снижения как среднедневной, так и средненочной ЧСС. В подгруппе больных с клиническими признаками сердечной недостаточности при поступлении (2б группа) к концу лечения выявлено достоверное уменьшение среднесуточной частоты сердечных сокращений на 7,7% (p<0,05). При этом отмечено достоверное снижение средней ЧСС в дневное время на 8,3% и в период сна на 7,6% (p<0,05). Желудочковая экстрасистолия в первые сутки заболевания отмечалась у 14 из 19 больных 2а группы и у 15 из 21 больных 2б группы. Количество желудочковых экстрасистол было незначительно большим в 2б группе больных (208,418,2 против 165,417,6 за сутки соответственно). На фоне терапии рамиприлом отмечено достоверное уменьшение числа экстрасистол в обеих группах: во 2а группе – на 34,9%, во 2б – на 29,3% (p<0,001). Достоверных различий в конце периода наблюдения по количеству ЖЭ 18 между группами сравнения выявлено не было. Полное исчезновение желудочковой экстрасистолии отмечено у 11 больных (61,1%) 2а группы и 7 больных (41,2%) 2б группы. Таблица 9 Динамика показателей суточного мониторирования ЭКГ у больных второй группы на фоне проводимой терапии рамиприлом Показатели Среднесуточная ЧСС, в мин. Среднедневная ЧСС, в мин. Средненочная ЧСС, в мин. Желудочковые экстрасистолы за сутки ٭- р 0,05 Исходный До лечения Через 1 мес. До лечения Через 1 мес. До лечения Через 1 мес. До лечения Через 1 мес. ٭٭٭- р < 0,001 2а группа 67,7±2,29 64,4±1,84 69,41,93 66,21,70 65,11,81 62,31,62 165,417,6 87,516,9*** 2б группа 71,2±1,67 66,1±1,39٭ 74,21,79 68,51,66٭ 68,21,69 63.41,51* 208,418,2 137,314,8*** уровень калия в обеих подгруппах было практически одинаковым (4,11±0,13 ммоль/л – у больных 2а группы и 4,21±0,17 ммоль/л – во 2б группе). К концу периода наблюдения выявлено увеличение этого показателя у пациентов 2а группы на 4,3% , 2б группы – на 4,5% (р>0,05). Содержание калия в сыворотке крови оставалось в пределах нормальных значений и лишь у 2 больных подгруппы с клиническими признаками сердечной недостаточности отмечалась транзиторная гиперкалиемия, возможно, обусловленная исходно высоким уровнем калия у этих двух пациентов. На фоне проводимой терапии уровень креатинина сыворотки крови достоверно не изменился. Отмечается тенденция к снижению этого показателя во 2а группе больных на 2,9% через месяц лечения, в то время как в 2б группе снижение уровня креатинина было более выраженным – на 6,1% (р>0,05). Изменения показателей уровней калия и креатинина в сыворотке крови на фоне проведенного лечения представлены на рисунке 2. 19 Рис. 2 Динамика показателей уровня калия и креатинина плазмы крови у больных второй группы на фоне терапии рамиприлом При лечении больных с диагнозом ИМ, после восстановления коронарного кровотока, уже с первых дней заболевания для снижения риска осложнений и cмертности рекомендуются антиагреганты, в-блокаторы, липидснижающие средства, ингибиторы АПФ (Глезер М.Г.,2005; Swedberg K.,2004). В исследованиях было показано, что β-блокаторы и ингибиторы АПФ снижают летальность и замедляют процесс ремоделирования левого желудочка после инфаркта миокарда. Повышенная активность ренинангиотензин-альдостероновой системы способствует развитию сердечной недостаточности, дилатации полостей сердца, появлению нарушений ритма сердца, поэтому применение ингибиторов АПФ занимает одно из первых мест в лечении больных с острым ИМ (Braunvalde E.,2005). В ранних 20 исследованиях ингибиторы АПФ назначали через несколько дней от развития ИМ. Применение каптоприла, рапмиприла, трандолаприла и лизиноприла сопровождалось снижением общей смертности, смертности от сердечно-сосудистых причин, частоты развития тяжелой сердечной недостаточности (Карпов Ю.А.,2006; Domanski M.,1999). В последующем была показана возможность назначения ингибиторов АПФ, как каптоприл, рамиприл и зофеноприл, в первые сутки заболевания (De Kam P., 2000). Целью настоящего исследования являлось определение безопасности и возможной эффективности терапии рамиприлом у больных инфарктом миокарда, назначенной в первые 24 часа заболевания. В качестве группы сравнения использовалась сопоставимая по основным показателям группа больных, которым рамиприл назначался через 24-48 часов от начала инфаркта миокарда. При этом больные обеих групп получали лечение инфаркта миокарда согласно рекомендациям Европейского общества кардиологов, включающее использование тромболитиков, антиагрегантов, βадреноблокаторов. Клиническое течение инфаркта миокарда в зависимости от срока назначения рамиприла представлены в таблице 12. Таблица 10 Течение инфаркта миокарда у больных первой и второй групп на фоне терапии рамиприлом Показатели 1группа 2 группа Длительность госпитализации в сут. 21,2 ± 0,92 22,3±0,88 Летальность 4 (9,5%) 5 (12,5%) Рецидивы ИМ 3 (7,1%) 4 (10,0%) Ранняя постинфарктная стенокардия 5 (11,9%) 5 (12,5%) Сердечная недостаточность по NYHA, баллы 2,1±0,15 2,6±0,14* Желудочковая экстрасистолия 16 (42,1%) 17 (48,6%) 1 группа - больные ИМ без признаков сердечной недостаточности 2 группа - больные ИМ с признаками сердечной недостаточности * - р<0,05 В процессе лечения не получено достоверных различий в группах по смертности, частоте развития рецидива инфаркта миокарда, ранней постинфарктной стенокардии. При анализе по подгруппам по наличию или 21 отсутствию у больных симптомов застоя в легких, было выявлено увеличение смертности, количества желудочковых экстрасистол у пациентов с клиническими симптомами сердечной недостаточности. Нами не выявлено разницы в сроках пребывания пациентов в стационаре в зависимости от времени назначения рамиприла больным инфарктом миокарда. Обращает на себя внимание достоверно более низкая тяжесть клинических проявлений ХСН в группе больных, получавших рамиприл с первых суток заболевания, по сравнению с группой больных с более поздним сроком назначения препарата (2,1±0,15 и 2,6±0,14 балла по NYHA соответственно). Подобный результат подтверждает тезис о необходимости раннего применения ингибиторов АПФ у больных острым инфарктом миокарда со сниженной насосной функцией сердца. Таким образом, можно сделать вывод о том, что максимально раннее назначение ингибиторов АПФ при инфаркте миокарда препятствует развитию ремоделирования левого желудочка сердца и сердечной недостаточности. Данные литературы по влиянию ингибиторов АПФ на сократительную функцию миокарда у больных инфарктом миокарда противоречивы. Большинство исследователей отмечают достоверное увеличение фракции выброса при назначении ингибиторов АПФ только через 6-12 месяцев после перенесенного инфаркта миокарда (Brigham J., 2006). В исследовании FAMIS (1997) изучалось раннее добавление к терапии фозиноприла больным ИМ передней локализации. Выявлено достоверное снижение смертности и частоты развития тяжелой сердечной недостаточности на 36,2%. Улучшение прогноза при лечении фозиноприлом не зависело от его эффекта на ремоделирование ЛЖ, поскольку достоверных различий объемов и фракции выброса между основной и контрольной группами на протяжении всего периода наблюдения не отмечено. В ряде других работ отмечалось увеличение инотропной функции миокарда и уменьшение объема полости левого желудочка у больных инфарктом миокарда через 6-8 недель терапии 22 ингибиторами АПФ, а также у больных, имевших низкие значения фракции выброса (Кокорин В.А., 2002; Borghi C., 2003). При анализе показателей внутрисердечной гемодинамики в процессе лечения рамиприлом мы получили сходные изменения в группах больных в виде тенденции к уменьшению КДО и КСО, увеличению фракции выброса. Достоверное возрастание фракции выброса отмечено только в подгруппе больных инфарктом миокарда, имевших при включении в исследование признаки сердечной недостаточности и получавших рамиприл в первые 24 часа заболевания. Полученные изменения эхокардиографических параметров, совпадают с результатами, полученными Чукаевой И.И. и соавт. (2001г.) при использовании эналаприла у больных инфарктом миокарда. Похожие результаты были получены при назначении фозиноприла и лизиноприла больным инфарктом миокарда с клинические проявлениями сердечной недостаточности (Перепеч Н.Б., 2001; Ambrosioni E., 1995 ). Изучение влияния терапии исследуемым препаратом на значения артериального давления было важно по нескольким причинам. Во-первых, необходимо было оценить появление или отсутствие гипотензии на фоне приема первой дозы препаратов. Как известно, именно этот эффект ингибиторов АПФ длительное время ограничивал их применение у больных в ранние сроки инфаркта миокарда, в связи с чем даже были досрочно прекращены некоторые крупные клинические исследования (Stoll M.,1995). Полученные нами результаты не выявили ни одного случая клинически значимой артериальной гипотензии при приеме 1,25 мг рамиприла в первые сутки ИМ, что говорит о безопасности его применения в указанной дозе. В тоже время при увеличении суточной дозы рамиприла нам не удалось у всех больных достичь рекомендуемой дозы препарата. В первой группе больных целевую дозу препарата 10 мг в сутки получали 68% больных, во второй группе – 71% пациентов. Близкие результаты были получены при использовании лизиноприла у больных инфарктом миокарда и других 23 длительно действующих ингибиторов АПФ, в то время как при назначении каптоприла целевая доза достигалась у 45-50% больных (Braunvald E., 2005). Мы выявили положительные сдвиги в состоянии показателей центральной гемодинамики у больных в процессе лечения. У больных обеих групп, не имевших признаков сердечной недостаточности при поступлении в стационар, к концу периода наблюдения имелась тенденция к снижению частоты сердечного ритма, величины систолического и диастолического артериального давления. По данным литературы, прием ингибиторов АПФ связан с умеренным уменьшением ЧСС в ночное время и тенденцией к уменьшению среднедневной ЧСС (Ивлева А.Я., 1998).В нашей работе в подгруппах больных со сниженной насосной функцией сердца к концу лечения отмечено достоверное уменьшение ЧСС в дневное и ночное время на фоне возрастания фракции выброса, что свидетельствует об улучшении состояния центральной гемодинамики. Кроме того, в подгруппе больных, получавших рамиприл в первые сутки инфаркта миокарда на фоне сердечной недостаточности, зарегистрировано достоверное уменьшение среднесуточного систолического АД и индекса времени систолического АД. Уменьшение посленагрузки на миокард левого желудочка, по видимому, способствовало достоверному увеличению фракции выброса у больных данной подгруппы. Снижение среднего артериального давления у больных инфарктом миокарда при назначении рамиприла было выявлено и в работе Рябинина В.А и соавт. (1997), что также сочеталось с увеличением фракции выброса. Между состоянием насосной функции сердца и количеством желудочковых экстрасистол существует взаимосвязь: чем больше выражена дисфункция ЛЖ, тем чаще у пациента желудочковые нарушения ритма и выше риск внезапной смерти (Годицын С.П., 2002). Улучшая насосную функцию сердца, препараты, блокирующие ренин-ангиотензин- альдостероновую систему, оказывают и антиаритмическое действие. Другим возможным механизмом антиаритмического эффекта ингибиторов АПФ 24 является снижение активности тонуса симпатической нервной системы и выброса катехоламинов, способствующих возникновению желудочковых аритмий (Беленков Ю.Н., 2000). Также известно, что сам ангиотензин II обладает выраженным проаритмогенным эффектом, поэтому препараты, препятствующие его образованию, потенциально должны оказывать антиаритмическое действие (Goldberg Y., 2001). В нашей работе выявлено достоверное уменьшение количества желудочковых экстрасистол к концу периода наблюдения. По данным суточного мониторирования ЭКГ желудочковые нарушения ритма к концу лечения регистрировались реже в обеих группах больных при недостоверно большем снижении их количества у пациентов, получавших рамиприл в первые 24 часа инфаркта миокарда. Недостоверное большее суммарное количество экстрасистол за сутки к концу лечения отмечалось в подгруппах больных с наличием сердечной недостаточности. Уменьшение электрической нестабильности миокарда, полученное в нашей работе, по-видимому, может быть следствием как уменьшения желудочковых нарушений ритма сердца в подостром периоде инфаркта миокарда, так и собственно антиаритмическим действием рамиприла (Люсов В.А.,2002; Мареев В.Ю.,2002). Наряду с эффективностью различных лекарственных препаратов, не меньшее внимание уделяется безопасности их приема. Переносимость терапии рамиприлом оказалась хорошей в обеих группах. Частота побочных эффектов при приеме препарата не превышала 10%, что соответствует средним показателям, приведенным в литературе. Так, частота кашля у больных артериальной гипертонией при приеме рамиприла колебалась, от 3,2 до 16,7% (Ольбинская Л.И.,1999). Безопасность применения исследуемого препарата изучалась также на примере его влияния на функцию почек и электролитный состав крови. Изменение концентрации калия плазмы крови сопряжено с увеличением риска нарушений ритма сердца, что особенно опасно у больных острым инфарктом миокарда (Qin D.,1996). Нами была отмечена тенденция к умеренному увеличению уровня 25 калия, чуть более выраженная в подгруппах больных, с клиническими признаками сердечной недостаточности. Суммарно лишь у 6 больных из 73 пациентов в период наблюдения отмечалась транзиторная гиперкалиемия (у пяти на фоне терапии антагонистом альдостерона), не потребовавшая отмены препарата. Дисфункция почек может ограничивать использование ингибиторов АПФ. По данным исследования ELITE-I стойкое повышение креатинина в сыворотке крови на 26,5 мкмоль/л и более наблюдалось у 10,5% больных ХСН, получавших ингибитор АПФ каптоприл. В нашем исследовании уровень креатинина у больных, без признаков сердечной недостаточности не менялся в процессе терапии рамиприлом. В группе больных, получавших рамиприл на фоне сердечной недостаточности, к концу периода наблюдения выявлена тенденция к снижению содержания креатинина в сыворотке крови. Полученные результаты убедительно доказывают безопасность применения ингибитора АПФ рамиприла в острейшем периоде инфаркта миокарда. Раннее назначение рамиприла способствует уменьшению функционального класса хронической сердечной недостаточности через 4 недели от развития инфаркта миокарда, улучшает систолическую функцию миокарда левого желудочка и показатели центральной гемодинамики у больных, имевших при поступлении клинические проявления острой сердечной недостаточности II – III класса по Killip, уменьшает электрическую нестабильность миокарда. ВЫВОДЫ 1. Применение ингибитора АПФ рамиприла в первые 24 часа инфаркта миокарда уменьшает в 1,2 раза у больных частоту развития и степень тяжести сердечной недостаточности, приводит к достоверному уменьшению желудочковой экстрасистолии в течение месяца наблюдения от начала заболевания. 2. При применении рамиприла в первые 24 часа возникновения инфаркта миокарда у больных с клиническими 26 проявлениями сердечной недостаточности отмечается достоверное снижение систолического артериального давления в среднем на 7,8 мм рт. ст. и увеличение фракции выброса через месяц наблюдения от начала заболевания. 3. Назначение рамиприла в первые 24 часа инфаркта миокарда у больных с клиническими проявлениями динамического суточного сердечной недостаточности мониторирования ЭКГ по данным сопровождается достоверным уменьшением частоты сердечных сокращений в среднем на 8% и количества желудочковых экстрасистол в 1,5 раза через месяц наблюдения от начала заболевания. 4. Применение рамиприла в дозе 1,25 мг в первые 12 часов Q-образующего инфаркта миокарда безопасно и не сопровождается развитием у больных артериальной гипотонии и гипоперфузии тканей. 5. Применение рамиприла в течение месяца у больных острым инфарктом миокарда не сопровождается изменениями уровня калия и креатинина в сыворотке крови в этот период наблюдения. Практические рекомендации 1. Ингибитор ангиотензинпревращающего фермента рамиприл может быть рекомендован с первых суток заболевания в составе комплексной терапии у больных с неосложненным инфарктом миокарда. 2. Лечение рамиприлом безопасно и следует начинать в дозе 1,25 мг с последующим титрованием дозы до 10 мг в сутки под контролем артериального давления. 3. Рамиприл может быть рекомендован с первых суток заболевания в составе комплексной терапии у больных с инфарктом миокарда для предупреждения и лечения острой сердечной недостаточности Список работ, опубликованных по теме диссертации 1. Кокорин В.А., Волов Н.А., Гэн Хайшу, Ильина Е.Е. Применение рамиприла в первые сутки инфаркта миокарда. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика (приложение 1). 2006, т.5, №6, с. 185 27 2. Люсов В.А., Гэн Хайшу, Волов Н.А., Кокорин В.А. Применение рамиприла в остром периоде инфаркта миокарда// Российский кардиологический журнал. 2008, № 5, с. 37-39 28
