КЛИНИЧЕСКИЕ, ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ И ЛАБОРАТОРНЫЕ ИЗМЕНЕНИЯ В ФЕТОПЛАЦЕНТАРНОЙ СИСТЕМЕ ПРИ
реклама
На правах рукописи ТРОШИНА Ирина Николаевна КЛИНИЧЕСКИЕ, ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ И ЛАБОРАТОРНЫЕ ИЗМЕНЕНИЯ В ФЕТОПЛАЦЕНТАРНОЙ СИСТЕМЕ ПРИ ВНУТРИУТРОБНОЙ ИНФЕКЦИИ. КРИТЕРИИ ДИАГНОСТИКИ, ПРОГНОЗА 14.01.01 – Акушерство и гинекология Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Челябинск 2012 Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Ивановская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации гинекологии факультета на кафедре акушерства и дополнительного послевузовского профессионального образования. Научный руководитель: доктор медицинских наук Полянчикова Ольга Леонардовна Официальные оппоненты: заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор Медведев Борис Иванович доктор медицинских наук, профессор Коновалов Вячеслав Иосифович Ведущая организация: Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Министерства здравоохранения и социального развития России. Защита состоится « 6» марта 2012 года в 12 часов на заседании Диссертационного совета Д 208.117.01 при Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Челябинская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития» России по адресу: 454092, г. Челябинск, ул. Воровского, 64. С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Челябинская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития России Автореферат разослан « » 2012 г. Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор Э.А.Казачкова 2 Общая характеристика работы Актуальность проблемы В последние годы значительно возросла частота внутриутробных инфекций (ВУИ), что обусловлено ухудшением социально-экономических условий в семьях, изменением репродуктивного поведения женщин, увеличением числа инфекций и беременных, имеющих очаги острых и хронических другими факторами. По данным ряда авторов распространенность данного осложнения беременности составляет 22%, а в структуре перинатальной смертности на долю внутриутробных инфекций приходится до 61%. Это определяет актуальность научных исследований по данной проблеме (Пустотина О.А.,1999; Серов В.Н.2000; Безнощенко Г.Б.,2003; Заплатникова А.В.,2005; Макаров О.В.,2007; Сидорова И.С.,2008). Доказано, что среди осложнений беременности, связанной с внутриутробной инфекцией, наиболее часто (в 70-80% случаев) развиваются преждевременные роды вследствие отслойки плаценты, раннего излития околоплодных вод и др. (Сидельникова В.М.,2008; Полянчикова О.Л.,2010; Синаташвили К.Т.,2010). Инфекция осложняет не только течение беременности, но и оказывает повреждающее действие на органы и системы плода, которое проявляется гипоксией, задержкой роста и развития, врожденными пороками, не совместимыми с жизнью. Высокий врожденной уровень инфекцией сопутствующих летальных диктует патогенетических исходов среди необходимость механизмов новорожденных с исследования повреждения плода (Цинзерлинг А.В.,2002; Макаров О.В. с соавт., 2006; Назаретян В.Г., 2006; Авраменко А.А.,2007; Сидорова И.С. с соавт., 2008; Rodolphe Т., 2007). Несмотря на проводимые научные исследования по данной проблеме и внедрение в практическое здравоохранение современных диагностических технологий уровень данного осложнения беременности не имеет тенденций к снижению (Макаров О.В. с соавт.,2007; Сидорова И.С.,2008), так как часть 3 беременных остается не обследованной на инфекции, в том числе передающиеся половым путем. Хотя в настоящее время выявлены факторы риска развития внутриутробной инфекции, но они не ранжированы, не установлены наиболее значимые из них для прогноза. Кроме того, литературе недостаточно освещены вопросы доклинической в диагностики внутриутробных инфекций и тактики ведения беременных из группы риска. Все вышеизложенное диктует необходимость разработки доступных критериев прогнозирования и диагностики внутриутробных инфекций. Цель исследования Повышение эффективности диагностики и прогноза внутриутробных инфекций у беременных на основании исследования факторов риска, изменений в фетоплацентарной системе и механизмов повреждения плода. Задачи исследования 1. Определить факторы высокого риска развития внутриутробной инфекции у беременных и сопоставить их с популяционными данными для определения критериев прогнозирования данного осложнения беременности. 2. Выявить изменения в фетоплацентарной системе у беременных при внутриутробной инфекции и определить спектр наиболее часто 3. Дать характеристику перинатальных исходов беременности при встречающихся возбудителей. внутриутробной инфекции и установить взаимосвязь клинического состояния новорожденных с изменениями в фетоплацентарной системе. 4. Установить роль тканевой гипоксии, нарушения перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты в патогенезе повреждения плода при внутриутробной инфекции на основании исследования в крови беременных и новорожденных содержания лактата, малонового диальдегида и антиоксидантной активности. 5. Установить взаимосвязь клинических, функциональных и лабораторных изменений у беременных и новорожденных с внутриутробной инфекцией и 4 определить информативные критерии оценки состояния плода и прогнозирования исхода беременности. Научная новизна Расширены представления об этиопатогенезе, диагностике и прогнозе внутриутробных инфекций у беременных. Установлена структура, частота встречаемости факторов высокого риска и выделены наиболее значимые среди них для прогнозирования внутриутробной инфекции у беременных. Определен спектр возбудителей внутриутробных инфекций при беременности, среди которых наибольший удельный вес имеют β гемолитический стрептококк, Candida albicans, Chlamydiа trachomatis. Выявлены изменения в плаценте и у плода, характеризующиеся субкомпенсированной и декомпенсированной плацентарной недостаточностью, признаками воспалительного процесса, гипоксией и задержкой развития плода. Установлена роль тканевой гипоксии, интенсификации перекисного окисления липидов, снижения антиоксидантной защиты в патогенезе повреждения плода при внутриутробной инфекции. Доказана взаимосвязь внутриутробной биохимических процессов и показателей, отражающих их, инфекции с нарушением обоснована возможность использования для диагностики и прогнозирования перинатальных исходов. Установлена взаимосвязь перинатальных исходов с клиническими, функциональными и биохимическими изменениями в фетоплацентарной системе при внутриутробной инфекции. Практическая значимость Предложены научно-обоснованные подходы к формированию групп высокого риска по внутриутробной инфекции среди беременных. 5 Выявлены наиболее значимые факторы риска развития внутриутробной инфекции для своевременного проведения профилактических и реабилитационных мероприятий беременным женщинам. Установлены новые внутриутробной биохимические инфекции и критерии прогнозирования диагностики неблагоприятных перинатальных исходов (содержание лактата, малонового диальдегида и антиоксидантной активности), позволяющие определить тактику ведения беременных. Дополнен алгоритм диагностики и прогноза внутриутробных инфекций у беременных и новорожденных информативными клиническими, функциональными, лабораторными показателями и факторами высокого риска. Положения, выносимые на защиту 1. Течение беременности и неблагоприятные перинатальные исходы при внутриутробной инфекции обусловлены комплексом социальных и медикобиологических факторов риска, реализующихся в инфекционно- воспалительный процесс, субкомпенсированную и декомпенсированную плацентарную недостаточность. 2. При внутриутробной инфекции интенсификация перекисного окисления липидов, снижение антиоксидантной защиты, тканевая гипоксия являются дополнительными механизмами повреждения плода, а показатели, отражающие эти процессы, могут быть использованы для диагностики и прогнозирования исхода беременности. Внедрение результатов исследования в практику По материалам диссертации опубликовано 8 работ, в том числе одна – в журнале, рекомендованном ВАК Минобразования и науки РФ. Разработанные биохимические критерии диагностики внутриутробной инфекции и прогнозирования перинатальных исходов внедрены в практику работы отделения патологии беременности МУЗ «Родильный дом №1» г. Иванова и МУЗ «Родильный дом №2» г. Твери. Основные положения 6 диссертации используются в учебном процессе на кафедре акушерства и гинекологии Государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Нижегородская государственная медицинская академия» Минздравсоцразвития РФ. Получено разрешение на применение новой медицинской технологии «Способ диагностики задержки развития плода у беременных» (ФС №2011/264 от 12 сентября 2011 г.). Апробация диссертации Основные положения и результаты диссертации доложены на XI Международном конгрессе «Здоровье и образование в XXI веке» (Москва, 2010), IX Российском конгрессе «Инновационные технологии в педиатрии и детской хирургии» (Москва, 2010), XI и XII Всероссийских научных форумах «Мать и дитя» (Москва, 2010, 2011), V Ежегодном конгрессе специалистов перинатальной медицины «Современная перинатология: организация, технологии и качество» (Москва, 2010). Структура и объем диссертации Диссертация изложена на 123 страницах, состоит из введения, обзора литературы, описания собственных объема исследований, и методов заключения, рекомендаций, содержит 17 таблиц и исследования, выводов, трех глав практических 14 рисунков. Список литературы, использованной в диссертации, включает 217 источников, из них 156 отечественных и 61 - зарубежных. Содержание работы Материал и методы исследования В основу организации научного исследования положены методические подходы в соответствии с принципами доказательной медицины. Учитывая, что внутриутробная инфекция в 70-80% случаев обуславливает преждевременные роды, в исследование были включены беременные с угрожающими и преждевременными родами и внутриутробной инфекцией. Группа сравнения, включающая беременных без инфекции, 7 взята для выявления изменений в фетоплацентарной системе при ВУИ и разработки дополнительных критериев диагностики и прогнозирования перинатальных исходов. Для решения поставленных в работе задач проведены парные исследования у 150 беременных и 150 новорожденных, которые были разделены на 3 группы. Первая беременных с угрожающими (группа сравнения) включала преждевременными родами, 40 родивших доношенных детей без инфекции. Вторую группу составили 40 беременных с угрожающими преждевременными родами, родивших доношенных детей с врожденной инфекцией. Третья группа - 50 пациенток с преждевременными родами в срок гестации 32-36 недель и их дети с врожденной инфекцией, выявленной после рождения. Контрольная группа представлена 20 пациентками с физиологическим течением беременности, родившими здоровых доношенных детей. Исследуемые группы были репрезентативны и сопоставимы. Критерием исключения пациенток из групп наблюдения явилось наличие у них инфекции - ВИЧ, сифилиса, гонореи, а также декомпенсация хронических экстрагенитальных заболеваний. Диагноз внутриутробной преждевременных родов инфекции, угрожающих верифицировался на и основании начавшихся анамнеза, общеклинических, функциональных, лабораторных данных, в том числе определения антигенов, иммуноглобулинов М- и G- к возбудителям методами ПЦР и ИФА, а также макро- и микроскопического исследования плацент. Для разработки дополнительных критериев диагностики ВУИ и выявления механизмов повреждения плода использовались биохимические методы. Материалом для лабораторных исследований служила периферическая венозная и капиллярная кровь, взятая у беременных натощак перед проведением лечебных процедур и у ребенка в I-II сутки жизни с согласия матери. 8 Методы обследования беременных женщин Общеклинические методы включали выяснение жалоб, сбор анамнеза, выявление клинических проявлений инфекции, угрожающих и начавшихся преждевременных родов. Срок беременности устанавливался на основании даты последней менструации, шевеления плода, первой явки в женскую консультацию, данных ультразвуковой перинатальной патологии определялась фетометрии. по Степень таблице риска О.Г.Фроловой, Е.И.Николаевой (1982). При установлении экстрагенитальной патологии беременные консультировались врачами-специалистами, в случае необходимости назначались дополнительные исследования. Функциональные оценивалось методы. методом Состояние ультразвукового фетоплацентарной сканирования системы на аппаратах «Мedison»(США), «Алока-1700» и «Алока-5000» (Япония) с использованием конвексных и секторальных трансдьюссеров с частотой 3,5 МГц. Допплерометрическое исследование кровотока в маточных артериях, артерии пуповины аппаратах и средней мозговой артерии плода проводилось на «Sim-5000 Plus» (Италия-Россия) с использованием допплеровского блока пульсирующей волны и секторного датчика с частотой 3,5 МГц при поступлении женщин в стационар, а также по показаниям со стороны плода в процессе лечения. Для (Англия). кардиотокографии Плодовая плода использовался кардиотокограмма кардиограф оценивалась по «Теам» шкале Г.М.Савельевой с соавт.(1999). Лабораторные методы включали определение в капиллярной крови содержания гемоглобина, количества эритроцитов, лейкоцитов, подсчет лейкоцитарной формулы, исследование мазков отделяемого половых органов общепринятыми методами. В работе использовались биохимические методы: определение в крови концентрации молочной кислоты (лактата) полосками «ВМ лактат» на приборе «AccuТrend-Lactat» фирмы «La-Roshe» (Германия); в сыворотке 9 крови - содержания малонового диальдегида по методу К. Jagi, I. Nishigaki, Н.Chama(1968) и общей антиоксидантной активности - по М.Ш. Промыслову и М.Л. Дамчук (1990). Для выявления внутриутробной инфекции в крови беременной и новорожденного определялись антигены и иммуноглобулины М- и G- к возбудителям инфекций (токсоплазменной, цитомегаловирусной, герпетической, хламидийной, уреаплазменной, микоплазменной, грибковой и стрептококковой) методами иммуноферментного анализа на планшетном анализаторе «Stat Fax – 2001» (США) наборами «Вектор Бест» и полимеразной цепной реакции (ПЦР) с использованием технологий «Flash» и «НПФ-ДНК-Технология». Патоморфологическое исследование плацент. Макроскопия включала определение формы, консистенции, цвета, площади материнской и плодовой поверхности, массы, образований на толщины плаценты, поверхностях, места а также патологических прикрепления и состояние пупочного канатика. При микроскопическом исследовании оценивалось состояние сосудистого русла, хориальных ворсин, характер включений в структуру плаценты. Метод выкопировки данных из историй родов использовался с целью выявления факторов высокого риска для прогнозирования внутриутробной инфекции. Полученные данные подвергались математической обработке с расчетом показателей - весового индекса, нормированного интенсивного показателя и прогностического коэффициента в баллах. Весовой индекс (ВИ) показывает отношение максимального по уровню интенсивности показателя к минимальному в пределах каждого определенного фактора. Если фактор не оказывает влияния, то это отношение равно единице. Чем больше его величина, тем выше значимость данного фактора для возникновения данного вида патологии. Нормированный интенсивный показатель (НИП) - отношение интенсивных показателей, рассчитанных на 1000 обследованных по каждой 10 градации факторов к нормированному показателю, т.е. интенсивному показателю на 1000 обследованных в целом по фактору. Рассчитанные величины ВИ и НИП использовались для определения прогностического коэффициента (ПК) – интегрированного показателя риска, учитывающего влияние отдельной градации фактора. Необходимость расчета коэффициента определялась тем, что в отличие от НИП, который предполагает равенство удельного веса отобранных для прогнозирования факторов, ПК учитывает различную силу влияния каждого из них на развитие заболевания. Величины ПК соответствовали баллам: 2 - минимальный риск, 3 – вероятный и 4 – максимальный («Методы прогнозирования в социально-гигиенических исследованиях» (Иваново,1999). Методы оценки состояния новорожденных. Для определения степени тяжести состояния детей после рождения применялась оценка по шкале Апгар на 1-ой и 5-ой минутах жизни и общепринятые клинические методы исследования органов и систем. Физическое развитие ребенка оценивалось по массе тела, росту, окружности живота, массо-ростовому коэффициенту, которые сопоставлялись с данными таблиц центильного типа (Г.М. Дементьева, Е.В. Короткая,1980). Неврологический статус новорожденных исследовался по схеме Ю.И. Барашнева (1982). В зависимости от выраженности клинико-неврологической симптоматики и для верификации диагноза проводилась нейросонография по методике В.В.Гаврюшова (1987) с помощью прибора «Алока-2000», оснащенного датчиком секторального сканирования с частотой 5 МГц, позволяющая выявить отек головного мозга, ишемию, гидроцефалию, кровоизлияния и т.д. Статистический анализ полученных данных выполнялся с использованием пакета приложений Microsoft Office XP для статистической обработки материала – Microsoft Excel (версия 7.0) и программы статистической обработки материала Statistica (версия 6.0) с учетом вычислительных методов, рекомендованных для биологии и медицины (Гланц С.,1999). 11 Результаты исследования и их обсуждение В настоящее время доказана взаимосвязь внутриутробных инфекций у беременных с социальными и медико-биологическими факторами, однако они не систематизированы и не распределены по значимости для прогноза данного осложнения беременности. Для выявления факторов высокого риска внутриутробной инфекции в популяции беременных проведена выкопировка данных из историй родов 3759 женщин, угрожаемых на внутриутробную инфекцию, и 150 беременных, родивших детей с врожденной инфекцией. Математическая обработка полученных данных позволила ранжировать группы факторов и определить наиболее значимые внутри групп (4 балла - высокий риск). В основу ранжирования в популяции беременных был положен весовой индекс, в соответствии с которым первое ранговое место заняла группа факторов, характеризующих репродуктивное здоровье, с показателем ВИ- 60. В этой группе наибольший прогностический коэффициент имели заболевания шейки матки, медицинские аборты, самопроизвольные выкидыши, воспаление матки и придатков, кольпит. Неблагополучное семейное положение, вредные привычки, возраст беременной старше 30 и до 18 лет, непланируемая беременность явились ведущими среди социальных факторов (ВИ-56,6). Как отмечают авторы (Грингоу А.,2000; Сидорова И.С.,2008), потенциальная угроза внутриутробного проникновения инфекции от матери к плоду возрастает при наличии очагов хронической инфекции у беременной – тонзиллита, хронических заболеваний органов дыхания, пищеварения, инфекционных заболеваний, в том числе ОРВИ. В популяции беременных в группе факторов, возникающих во время гестационного процесса, занявших III ранговое место (ВИ-46,9), наиболее значимыми явились анемия, кольпит, инфекции мочевыводящих путей, острые инфекции, ОРВИ, кровотечения в I и II триместре, поздний гестоз, фетоплацентарная недостаточность, угроза прерывания беременности и многоводие. 12 Среди факторов со стороны соматического здоровья, четвертое место (ВИ – 10), наибольшее значение имели занявших хронические воспалительные заболевания, в том числе пиелонефрит, бронхит, гастрит. Роль экстрагенитальной патологии как фактора риска внутриутробного инфицирования плода отмечалась также в работах ряда авторов [Безух С.М.,2006;.Макаров О.В.,2007). Гипоксия плода, синдром задержки роста и развития, являющиеся косвенными клиническими проявлениями внутриутробной инфекции, заняли пятое место (ВИ-3). В соответствии с популяционными данными проводился анализ факторов высокого риска у обследованных нами беременных, который показал их идентичность по ранговым местам и выявил повышение удельного веса таких факторов как возраст старше 30 лет, поздний гестоз, ОРВИ, многоводие, аномалии родовой деятельности. По возрастному составу группы беременных были сопоставимы. 45-50% женщин в каждой группе были старше 30 лет, что определило у них наибольшее число факторов высокого риска. При анализе факторов, возникающих во время беременности, во всех трех группах наблюдаемых пациенток наибольший удельный вес приходился на анемию (48%, 55%, 65% соответственно), играющую значительную роль в развитии гипоксии в фетоплацентарной системе, кольпит (37%,35%,40%), гестоз (25%,40%,60%), фетоплацентарную недостаточность (40%,52%,64%). При беременности, завершившейся преждевременными родами, чаще по сравнению с I-ой и II-ой группами отмечались кровотечения в первом и втором триместрах. Среди экстрагенитальной патологии наибольший удельный вес имели хронические заболевания - пиелонефрит, бронхит, гастрит, которые могли явиться источниками инфекции у плода. ОРВИ во время беременности 1- 2 раза перенесли 43%, 46% и 52% женщин. Гипоксия плода при внутриутробной инфекции отмечалась в 100%. 13 Проведенные нами исследования факторов риска у обследованных беременных показали, что удельный вес наиболее значимых факторов у беременных с внутриутробной инфекцией намного выше по сравнению с пациентками, не имеющими её (р ≤ 0,05). Таким образом, сопоставление факторов инфекции в популяции и у обследованных риска внутриутробной беременных позволило систематизировать их, ранжировать, выявить отличия от популяционных и выделить факторы высокого риска для прогнозирования внутриутробной инфекции. Можно полагать, что использование полученных данных в практическом здравоохранении и разработка на их основе акушерской тактики даст возможность своевременно прогнозировать развитие внутриутробной инфекции у женщин во время гестационного процесса. Наблюдение и обследование беременных и новорожденных проводилось на базе МУЗ «Родильный дом № 1» г. Иванова и МУЗ «Родильный дом № 2» г. Твери. Пациентки I-ой и II-ой групп поступали в отделение патологии беременности с предварительным диагнозом: угрожающие преждевременные роды. При обследовании беременных I-ой группы инфекция не была выявлена. У пациенток II-ой группы она была установлена несмотря на проведенное амбулаторное лечение, оценка эффективности которого была дана только на основании клинических данных. Беременные III-ей группы с начинающимися преждевременными родами на инфекцию не были обследованы; наличие внутриутробной инфекции подтверждалось исследованием биологического материала новорожденных методами ИФА и ПЦР. Результаты анализов показали, что возбудителями ВУИ у беременных II-ой группы явились β-гемолитический стрептококк (в 26%) и его сочетания с цитомегаловирусом и Candida albicans (в 12%), Candida albicans (в 16%), Chlamydia trасhomatis – в 12% и её сочетание с Candida albicans и уреаплазмой – в 12%, а также сочетание цитомегаловируса и Herpes simplex - в 10%. Необходимо отметить более высокий удельный вес кандидозной инфекции у беременных II-ой группы, пролеченных по поводу различных заболеваний, в том числе инфекций, 14 передающихся половым путем. У беременных III-ей группы стрептококковая инфекция была выявлена в 45% случаях; в 25% наблюдалось её сочетание с токсоплазменной, цитомегаловирусной и герпетической, в 18% - сочетание хламидийной с токсоплазменной, цитомегаловирусной и герпетической, в 12% с грибковой инфекцией. Состояние определяющим фетоплацентарной при выборе системы акушерской у пациенток тактики, способа родоразрешения в каждом конкретном случае. С этой целью проведено ультразвуковое сканирование плацент, явилось и срока было фетометрия, кардиотокография плода и допплерометрия маточно-плацентарного и плодово-плацентарного кровотока. Ультразвуковое исследование плацент показало низкое прикрепление или центральное предлежание в 22% случаев; органометрические показатели свидетельствовали об уменьшении толщины в 35% и увеличении – в 45% случаев. Расширение межворсинчатого пространства, наличие гиперэхогенных включений, гипер- и гипоплазия плаценты были характерны для пациенток I-ой и II-ой групп. Сочетанное уменьшение толщины плаценты и малой её площади, множественные гиперэхогенные включения, «преждевременное» созревание, инфаркты, многоводие преобладали у пациенток III-ей группы. Ультразвуковая фетометрия позволила выявить ЗВР I степени в I-ой группе в 10%, во II-ой – в 25% случаев, в III-ей группе ЗВР II - III степени была определена у всех пациенток. Выявленные при ультразвуковом исследовании изменения структуры плаценты и задержка развития плода могли быть обусловлены не только инфекционным процессом, но и нарушением гемодинамики и микроциркуляции в плаценте. Данные допплерометрического исследования кровотока в маточных артериях и сосудах пуповины свидетельствовали об изолированном нарушении гемодинамики в одной маточной артерии у 70%, в обеих артериях – у 30% пациенток 1-ой группы. У беременных II-ой группы преобладали сочетанные нарушения кровотока в одной или обеих 15 маточных артериях и артерии пуповины. В III-ей группе отклонение гемодинамики от нормальных значений отмечалось у всех пациенток. При этом в 27,5% случаев был кровоток зарегистрирован реверсный диастолический в артерии пуповины. Выявленные изменения гемодинамики указывали на развитие гипоксии у плода – легкой степени в I-ой, средней тяжести и тяжелой – во II-ой и III-ей группах, что было установлено при кардиотокографии плода. Нарушения вариабельности сердечного ритма, появление децелераций в 3 раза чаще отмечались во II-ой и в III-ей группах по сравнению с первой ( р ≤0,01). Таким образом, изменения клинико-функциональных фетоплацентарной системы свидетельствовали показателей о развитии плацентарной недостаточности: у пациенток I-ой группы компенсированной формы, II-ой - субкомпенсированной во и в III-ей - декомпенсированной. Однако выявленные изменения в фетоплацентарной системе не являются маркерами внутриутробной инфекции, так как они наблюдаются и при других осложнениях беременности неинфекционной природы, в частности, гестозах, задержке развития и гипоксии плода. Учитывая вышесказанное, были проведены макро- и микроскопические исследования плацент, которые позволяют (Перетятко Л.П., 2005; Сидельникова В.М.,2008) выявить признаки воспалительного процесса. Изменения органометрических параметров плацент - массы, объема, толщины и площади материнской поверхности - были характерны для пациенток II-ой и III-ей групп. Наличие крупноочаговых отложений фибриноида различных размеров в виде плотных белесоватых образований в строме ворсин, аномальные формы, патологическая незрелость плацент встречались в 3 раза чаще в III-ей группе, чем во II-ой и в I-ой. Гистологическое исследование показало, что изменения в плацентах пациенток I-ой и II-ой групп характеризовались гиперплазией и гиперваскуляризацией ворсин, увеличением числа синцитиальных почек в хорионе, пролиферацией синцитиотрофобласта. Во II-ой группе наряду с 16 компенсаторно-приспособительными процессами были выявлены признаки воспаления - отложение фибриноида в строме ворсин, очаги гиалиноза, плацентиты и децидуиты. преждевременных родов Соответствующее и внутриутробной лечение угрожающих инфекции обеспечило пролонгирование беременности. У пациенток III-ей группы были выявлены очаговые нарушения созревания ворсин, фиброзирование стромы, снижение васкуляризации и склерозирование ворсин, очаги некрозов и инфарктов, а также инволютивнодистрофические изменения, хориоамниониты, децидуиты, плацентиты и фуникулиты, которые обусловили функциональную недостаточность фетоплацентарной системы и преждевременные роды. Таким образом, выявленные микроскопические изменения в плацентах родильниц II-ой и III-ей групп свидетельствовали о перенесенном инфекционно-воспалительном процессе. Беременность у пациенток I-ой и II-ой групп в 79% и 50% случаев завершилась своевременными родами, а у остальных женщин - операцией кесарева сечения. У беременных III-ей группы в 20% произошли преждевременные роды, а в 80% была проведена операция кесарева сечения в срок гестации 32-36 недель, показаниями к которой явились гестоз, ухудшение состояния плода, отсутствие эффекта от проводимой терапии, острая гипоксия плода в родах, преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты и её предлежание, а также аномалии родовой деятельности. Перинатальные исходы при беременности, осложненной внутриутробной инфекцией, у пациенток II-ой группы характеризовались рождением доношенных детей в удовлетворительном состоянии в 40%, в среднетяжелом - в 35% и тяжелом - в 25% случаев. Состояние недоношенных детей оценивалось как среднетяжелое в 20%, тяжелое – в 80%, из них у 11 детей - как крайне тяжелое с летальным исходом в 17 неонатальном периоде. При отсутствии инфекции (I группа) у 90% детей отмечалось удовлетворительное состояние, у 10% - средней тяжести. Течение раннего неонатального периода у новорожденных исследуемых групп определялось сопутствующей степенью патологией, задержки, гипоксией, гестационной незрелостью, гипоксически-ишемическими поражениями ЦНС, тяжестью инфекционно-воспалительных заболеваний. Среди последних наибольший процент приходился на врожденную пневмонию как у доношенных (37%), так и у недоношенных новорожденных (72%). Помимо этого были диагностированы энтероколит, Основными ринит, конъюнктивит, пиелонефрит, кардит, в единичных случаях возбудителями гемолитический стрептококк, уреаплазменной, врожденных а также токсоплазменной, инфекций явились его сочетания с грибковой, энцефалит. β – хламидийной, цитомегаловирусной и герпетической инфекциями. Ретроспективный анализ акушерско-гинекологического анамнеза показал, что все пациентки имели различные очаги хронической инфекции, которые явились источником внутриутробной инфекции у плода. Инфекционно-воспалительные заболевания у всех новорожденных сочетались с гипоксически-ищемическими поражениями ЦНС различной степени тяжести, которые проявлялись у доношенных детей синдромами повышенной нервно-рефлекторной возбудимости (65%), гипертензионным (30%), угнетения ЦНС (25%), судорожным (12%) и их сочетаниями. У недоношенных детей преобладали синдром угнетения и судорожный (74% и соответственно), 32% значительно реже встречался гипертензионный. Неврологические нарушения, как показала нейросонография, были обусловлены у детей I-ой и II-ой групп церебральной ишемией I-II степени и внутрижелудочковыми кровоизлияниями I степени; у новорожденных III-ей группы – внутрижелудочковыми кровоизлияниями II-III степени. Тяжесть инфекционно-воспалительного процесса у плода и новорожденного определяется не только возбудителем, но и состоянием их иммунной системы, 18 степенью зрелости, величиной массы (Кулаков В.И. и соавт.,2004) и нарушением биохимических процессов. Однако биохимические критерии до сих пор недостаточно используются для диагностики и прогноза внутриутробных инфекций у беременных и новорожденных. В связи с этим была поставлена задача выявить биохимические механизмы повреждения плода перекисного окисления - интенсификацию липидов, нарушение антиоксидантной защиты и тканевую гипоксию - и на их основании разработать критерии диагностики. Учитывая, что гипоксия при воспалении является одним из начальных механизмов повреждения плаценты и плода, а точность функциональных методов диагностики, используемых в акушерстве, не превышает 78% (Савельева Г.М.,1991; Серов В.Н.,2000), в крови новорожденных была определена концентрация лактата беременных - и одного из объективных критериев тканевой гипоксии. Анализ полученных результатов показал, что концентрация молочной кислоты в крови беременных была увеличена по сравнению с физиологической беременностью (1,3+0,1 ммоль/л) в 1,5, 2 и 2,7 раза соответственно группам (р ≤ 0,001; р ≤ 0,001; р ≤ 0,001) У новорожденных также отмечалось повышение концентрации лактата в 1-ой группе на 25% (р≤0,001), во II-ой - на 50% (р≤0,001), в III-ей – на 80% и более ( р ≤0,001) при норме 1,85+0,06 ммоль/л. Наиболее высокие показатели были характерны для новорожденных, находящихся в тяжелом и крайне тяжелом состоянии, у которых при концентрации лактата свыше 4,1 ммоль/л отмечался летальный исход. Выявленная сильная прямая коррелятивная связь между показателями лактата крови беременных и новорожденных (r ≈ +0,81) позволила сделать заключение о возможности использования его как наиболее информативного критерия для диагностики гипоксии плода и внутриутробной инфекции. Гиперлактатемия сочеталась с интенсификацией перекисного окисления липидов, которая проявлялась увеличением в крови беременных содержания 19 одного из конечных продуктов ПОЛ - малонового диальдегида: в I-ой группе – в 1,3 раза ( р ≤ 0,01) , во II-ой – в 1,7 ( р ≤ 0,01) , в III-ей – в 2 раза и более (р ≤0,001) по сравнению с нормой. Аналогичные изменения были установлены и у новорожденных. Повышение содержания малонового диальдегида сочеталось со снижением антиоксидантной активности крови у беременных до 56+0,3% в 1-ой группе (р ≤0,001 ), до 48+0,2% (р ≤0,001) - во II-ой и до 35+0,1% (р ≤ 0,001) - в III-ей (при норме 70+0,4%), а также и у новорожденных. Обладая токсическим действием, продукты перекисного окисления липидов изменяют проницаемость клеточных, лизосомальных, митохондриальных мембран вплоть до их деструкции и выхода различных ферментов из тканей в кровь. Клинически это проявлялось нарушением функции органов и систем плода, определяло тяжесть его состояния и летальный исход. Так, при концентрации в крови беременных лактата – 4,0 ммоль/л и более, МДА – более 8,3 нмоль/мл и антиоксидантной активности – менее 40% риск перинатальных потерь значительно возрастал. Таким образом, интенсификация перекисного окисления липидов, снижение антиоксидантной защиты и тканевая гипоксия при внутриутробной инфекции являются взаимосвязанными дополнительными механизмами повреждения плода. Учитывая, что нарушение метаболизма в тканях является ответной реакцией организма на воздействие инфекционного агента, а также наличие сильной прямой коррелятивной связи между показателями лактата и МДА (r ≈ +0,92) и обратной - между МДА и антиоксидантной активностью (r ≈ -0,79) данные показатели могут быть использованы для диагностики ВУИ, оценки состояния плода и прогнозирования перинатального исхода. Выводы 1. У беременных факторами высокого риска внутриутробной инфекции являются неблагополучное социальное положение семьи, возраст беременной старше 30 и меньше 18 лет, заболевания шейки матки, аборты и 20 самопроизвольные выкидыши, воспаления матки и придатков, анемия, гестоз, острые вирусные инфекции, кольпит, инфекции мочевыводящих путей и передающиеся половым путем, соматические хронические воспалительные заболевания, гипоксия и задержка развития плода. 2. При внутриутробной инфекции изменения в фетоплацентарной системе характеризуются развитием субкомпенсированной и декомпенсированной плацентарной недостаточности, обусловленной функциональными и структурными изменениями в плаценте, нарушением кровотока в сосудистом русле, воспалительным процессом и проявляются гипоксией плода, несоответствием показателей фетометрии сроку гестации. 3. В спектре возбудителей внутриутробных инфекций у беременных и новорожденных преобладают β-гемолитический стрептококк, Candida albicans, Chlamydia trachomatis, а также их сочетания с TORCH-инфекциями. 4. Беременность, осложненная внутриутробной инфекцией, завершается рождением доношенных или недоношенных детей в асфиксии тяжелой или средней тяжести, с задержкой внутриутробного развития, перинатальными поражениями центральной нервной системы, с врожденными инфекционновоспалительными заболеваниями. 5. Интенсификация перекисного окисления липидов, снижение антиоксидантной защиты, тканевая гипоксия являются дополнительными патогенетическими механизмами повреждения плода при внутриутробной инфекции. Показатели, использованы отражающие для диагностики эти процессы, могут внутриутробной инфекции быть и прогноза перинатальных исходов. Практические рекомендации 1. Рекомендуется для диагностики и прогнозирования внутриутробных инфекций дополнить протокол обследования беременных выявлением факторов высокого риска и определением в крови биохимических показателей – лактата, малонового диальдегида, антиоксидантной активности. При концентрации лактата в крови беременных – 2,3 ммоль/л и 21 более, малонового диальдегида активности возбудители – более 5,7 нмоль/мл, антиоксидантной менее 50% диагностируется внутриутробная инфекция, которой должны быть идентифицированы методами иммуноферментного анализа и полимеразной цепной реакции. Показатели лактата – 4,1 ммоль/л и выше, малонового диальдегида – более 8,3 нмоль/мл и антиоксидантной активности – менее 40% являются критериями неблагоприятного перинатального исхода. 2. У беременных, имеющих факторы высокого риска развития внутриутробной инфекции, при рождении доношенных и недоношенных детей в асфиксии с симптомами поражения центральной нервной системы рекомендуется проводить диагностику врожденной инфекции, идентификацию возбудителя с целью назначения адекватного лечения и улучшения перинатальных исходов. Список опубликованных работ 1 Полянчикова О. Л., Кузнецова В. А., Трошина И. Н. Перинатальные исходы беременности высокого риска на развитие внутриутробной инфекции // Материалы V Ежегодного Конгресса специалистов перинатальной медицины «Современная перинатология: организация, технология и качество». – М., 2010. - С. 84 – 85. 2. Трошина И. Н., Полянчикова О. Л., Кузнецова В. А., Слободин В. Б. Энергетическая недостаточность у беременных с внутриутробной инфекцией // XI международный конгресс «Здоровье и образование в XXI веке» «Научные и прикладные аспекты здоровья и здорового образа жизни». - М., 2010. - С. 517 – 518. 3. Кузнецова В. А., Трошина И. Н.. Факторы риска инфицирования плода в популяции беременных в современных условиях // Материалы Х1 Всероссийского научного форума «Мать и дитя». - М., 2010. - С. 115. 4. Трошина И. Н., Кузнецова В. А., Полянчикова О. Л. Дополнение к алгоритму обследования беременных с факторами риска на внутриутробную 22 инфекцию // Материалы Х1 Всероссийского научного форума «Мать и дитя».- М.,2010. - С. 244-245. 5. Кузнецова В.А., Трошина И. Н. Информативность показателей общего анализа крови и малонового внутриутробной инфекцией // диальдегида у новорожденных с Материалы 1Х Российского конгресса «Инновационные технологии в педиатрии и детской хирургии». - М.. 2010. С. 192. 6 Трошина И.Н., Полянчикова О.Л. Состояние фетоплацентарной системы при беременности, осложненной внутриутробной инфекцией/ // Материалы XI1 Всероссийского научного форума «Мать и дитя». – М.,2011. - С. 290-291. 7. Черняховский О.Б., Полянчикова О.Л., Трошина И.Н., Кузнєцова В.А. Внутриутробные инфекции у новорожденных с неврологическими нарушениями // Российский вестник перинатология и педиатрии. – М., 2011. - т.56, №6. - С. 66-68. 8. Полянчикова О.Л., Черняховский О.Б., Кузнєцова В.А., Трошина И.Н. Способ диагностики задержки развития плода у беременных / // Медицинская технология. М.,2011.- 16 стр. Список сокращений АОА – антиоксидантная активность крови ВУИ – внутриутробная инфекция ЗВР - задержка внутриутробного развития ИФА – иммуноферментный анализ МДА - малоновый диальдегид ПОЛ – перекисное окисление липидов ПЦР – полимеразная цепная реакция 23 ТРОШИНА Ирина Николаевна КЛИНИЧЕСКИЕ, ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ И ЛАБОРАТОРНЫЕ ИЗМЕНЕНИЯ В ФЕТОПЛАЦЕНТАРНОЙ СИСТЕМЕ ПРИ ВНУТРИУТРОБНОЙ ИНФЕКЦИИ. КРИТЕРИИ ДИАГНОСТИКИ, ПРОГНОЗА Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Подписано в печать 20.01.12. Формат 60Х84 1/16 Печ. Л.1,25, Усл. печ. л. 1,2. Тираж 100 экз. 24
