Сочетание гразопревира и элбасвира для ... получавших и получавших терапию больных ...

B- ХПН: инфекционные заболевания
F- 08: Инфекционные осложнения
Сочетание гразопревира и элбасвира для лечения ранее не
получавших и получавших терапию больных с вирусным гепатитом
С 1 генотипа и хронической болезнью почек 4-5 стадии
(исследование C-SURFER): исследование сочетанной терапии (3
фаза)
Dr David Roth, MD, David R Nelson, MD, Annette Bruchfeld, MD, AnnMarie Liapakis, MD, Marcelo
Silva, MD et al.
Журнал: The Lancet
Год: 2015 / Месяц: Октябрь
Том: 386
Стр.: 1537 - 1545
DOI.org/10.1016/S0140-6736(15)00349-9
РЕЗЮМЕ
Введение
Наличие хронической инфекции, вызванной вирусом гепатита С (HCV-инфекции), у пациентов
с хронической болезнью почек (ХБП) 4-5 стадии увеличивает риск смерти и нарушения
функции почечного трансплантата, тем не менее методов лечения больных с вирусным
гепатитом С и ХБП мало. В этом исследовании изучают схему пероральной терапии без
рибавирина у пациентов с HCV-инфекцией, вызванной вирусом гепатита С 1 генотипа, и
хронической болезнью почек 4-5 стадии.
Методы
В данном рандомизированном исследовании безопасности (3 фаза) и наблюдательном
исследовании эффективности пациенты, инфицированные вирусом гепатита С (ВГС) 1
генотипа, с хронической болезнью почек 4-5 стадии (как находящиеся на гемодиализе, так и
больные, не требующие диализа) были рандомизированы на получение гразопревира (100 мг,
ингибитор протеазы NS3/4A) и элбасвира (50 мг, ингибитор NS5A; группа немедленной
терапии) или плацебо (группа отсроченной терапии) однократно в сутки в течение 12 недель.
Рандомизация проводилась централизованно с помощью интерактивной голосовой системы.
Дополнительная когорта больных, которые не были рандомизированы, получали лечение по
такой же схеме без маскирования, и у них производились заборы проб для
фармакокинетического
анализа.
Первичным
показателем
эффективности
было
нерандомизированное сравнение устойчивого вирусологического ответа к 12 неделе (УВО12)
после окончания терапии в группе комбинированной немедленной терапии и популяции,
выбранной для анализа фармакокинетики, с историческим контролем. Первичным показателем
безопасности было рандомизированное сравнение групп немедленной и отсроченной терапии.
Через 4 недели наблюдения (16 неделя исследования) было раскрыто маскирование, и
больным в группе отсроченной терапии назначили гразопревир и элбасвир. Гипотезу
первичной эффективности проверили с помощью двухстороннего критерия (ошибка первого
рода) с уровнем значимости 0,05, используя точный критерий для биномиальной пропорции.
Частоту событий, связанных с безопасностью, сравнивали между группами немедленной и
отсроченной терапии с помощью стратифицированных методов Miettinen и Nurminen,
используя исходный диализный статус в качестве страты. Исследование зарегистрировано на
сайте ClinicalTrials.gov под номером NCT02092350.
Результаты
224 пациента были рандомизированы в группу немедленной терапии сочетанием гразопревира
и элбасвира (n=111) или в группу отложенной терапии (n=113), а 11 больных были включены в
популяцию для исследования фармакокинетики. В целом 179 (76%) больных получали лечение
гемодиализом, у 122 (52%) был ВГС генотипа 1а, 189 (80%) ранее не получали лечение по
поводу HCV-инфекции, у 14 (6%) был цирроз печени, 108 (46%) пациентов были
афроамериканцами. Из 122 больных, получавших гразопревир и элбасвир, 6 были исключены
из первичного анализа эффективности по причинам, не связанным с вирусом (смерть, потеря
для последующего наблюдения [n=2], отсутствие комплаентности, выбывание пациента из
исследования и исключение пациента из исследования по причине агрессивного поведения).
Ни один из пациентов в группе комбинированной немедленной терапии и в популяции,
выбранной для тщательного изучения фармакокинетики, не прекратил лечение из-за
нежелательных явлений, в группе отложенной терапии лечение по этой причине было
прекращено у 5 (4%) больных. Наиболее частыми нежелательными явлениями были головная
боль, тошнота и слабость, наблюдавшиеся с одинаковой частотой у больных, получавших
активную терапию и плацебо. УВО12 в группе комбинированной немедленной терапии и в
популяции, предназначенной для тщательного изучения фармакокинетики, составил 99% (95%
ДИ 95,3-100,0; 115/116) при одном рецидиве через 12 недель после окончания лечения, по
сравнению с 45% в группе исторического контроля (по данным метаанализа терапии на основе
интерферона, применявшейся в клинических исследованиях у больных с ВГС, находящихся на
гемодиализе).
Интерпретация
Прием гразопревира и элбасвира один раз в день в течение 12 недель сопровождался низкой
частотой нежелательных явлений и был эффективен у пациентов с ВГС 1 генотипа и
хронической болезнью почек 4-5 стадии.
Финансирование
Merck Sharp & Dohme Corp.
КОММЕНТАРИИ
У пациентов с хронической болезнью почек 4-5 стадии и хроническим вирусным гепатитом С
имеется мало возможностей для лечения вирусного гепатита С (ВГС). На момент разработки
этого исследования KDIGO (Kidney Disease: Improving Global Outcomes – Инициатива по
улучшению глобальных исходов заболеваний почек) рекомендовали терапию интерфероном
или пегилированным интерфероном. Некоторые исследователи также изучали добавление
рибавирина к пегилированному интерферону. К сожалению, эти режимы ассоциировались с
токсическими эффектами, ограничивающими лечение, и недостаточной эффективностью.
За прошедшие 5 лет внедрение противовирусных препаратов прямого действия привело к
драматическому улучшению возможностей лечения больных вирусным гепатитом С. Высокая
частота УВО в сочетании с более высокой переносимостью в настоящее время достижимы у
многих пациентов с HCV-инфекцией; однако пациенты с вирусным гепатитом С и ХБП 4-5
стадии не получают в должном объеме лечение по поводу ВГС, включающее противовирусные
препараты прямого действия.
Это исследование представляет собой первое исследование 3 фазы по изучению схемы
пероральной терапии, не включающей интерферон и рибавирин, у больных HCV-инфекцией и
выраженной хронической болезнью почек (ХБП 4-5 стадии). У пациентов, получавших
гразопревир в сочетании с элбасвиром в течение 12 недель, наблюдалась более низкая
частота нежелательных явлений по сравнению с группой отсроченной терапии, и был
достигнут УВО12, равный 99%, по сравнению с историческим контролем. Только один (< 1%) из
116 больных, завершивших лечение гразопревиром и элбасвиром, не достиг УВО12. У этого
пациента без цирроза печени с исходной мутацией NS5A L31M и неопределяемой HCV РНК в
конце лечения рецидив развился через 4 недели после окончания терапии.
Гразопревир/элбасвир – исследуемый препарат, который не одобрен для лечения HCVинфекции. Однако результаты данного исследования свидетельствуют, что доступность
терапии сочетанием гразопревира и элбасвира для пациентов с ХБП 4-5 стадии может
представлять собой существенное достижение в лечении этой группы больных.
Таким образом, результаты исследования C-SURFER свидетельствуют, что прием
гразопревира и элбасвира один раз в день в течение 12 недель характеризуется приемлемым
профилем безопасности и позволяет достичь высокой частоты УВО у больных ВГС 1 генотипа
и
выраженной
хронической
болезнью
почек.
Результаты
этого
исследования
продемонстрировали, что эффективность и профили безопасности этого сочетания одинаковы
в разных подгруппах больных, в том числе, находящихся на лечении гемодиализом.
Жак ШАНАР (Jacques CHANARD)
Профессор нефрологии