заявки на участие в «Конкурсе Русских Инноваций
реклама
Заявка на участие в «Конкурсе Русских Инноваций Перспективный проект Препараты на основе солей лития для лечения острой почечной недостаточности различного генеза Руководитель Плотников Егор Юрьевич, доктор биологических наук, ведущий научный сотрудник НИИ ФХБ имени А.Н.Белозерского МГУ Аннотация Нарушения функции почек различного генеза являются распространенной клинической патологией, часто угрожающей жизни больного. Несмотря на прогресс в развитии методов терапии, не уменьшается количество пациентов с ишемической острой почечной недостаточностью (ОПН), высока смертность от этого состояния. Острый некроз скелетных мышц (рабдомиолиз, краш-синдром) и обусловленная им миоглобинурия также являются достаточно распространенной патологией, ведущей к развитию ОПН. рабдомиолиза (также называемого Поскольку основной причиной краш-синдромом, наблюдаемого при техногенных и природных катастрофах, военных действиях) являются травмы, сопровождающиеся раздавливанием тканей, эта проблема представляется чрезвычайно актуальной из-за высокой клинической распространенности и тяжести течения болезни. При почечной недостаточности возникает необходимость замещения функции поврежденного органа путем гемодиализа или трансплантации почки, что серьезно ухудшает качество жизни больного и является крайне затратным с экономических позиций. Большинство современных препаратов и используемые в клинической практике способы лечения острой почечной недостаточности воздействуют, прежде всего, на последствия повреждения почки, а именно на удаление избытка продуктов метаболизма из крови, то есть замещения функции почки. Однако, более важным представляется собственно защита почки от повреждения, сохранение ее функциональных свойств. В настоящее время показано, что одной из основных причин нарушения функций почки является развитие в ней при различных патологиях окислительного стресса, который вызывает повреждение внутриклеточных структур и в конечном счете гибель клеток и дисфункцию органа. Наши исследования показали, что большинство этих событий можно предотвратить защищая от повреждений основную структуру клетки - митохондрию. Для этих целей могут служить ионы лития, защищающие клетку от гибели, и ионы сукцината, нормализующие энергетический метаболизм клетки. При совместном применении эти вещества антиишемический и нефропротекторный эффект. оказывают выраженный Целью проекта является разработка лекарственных форм на основе замещенных солей лития для лечения острой и хронической почечной недостаточности и предоперационной подготовка больных, нуждающихся в операции на почке. Основной лекарственной формой предполагается сделать раствор сукцината лития (возможно и применение других солей лития) для внутривенных инъекций. В настоящее время наблюдается острый дефицит средств антиишемической защиты, направленных на почку. Большинство разрабатываемых и применяемых в клинике средств, ориентированы на лечение и предупреждение сердечной недостаточности и нарушений мозгового кровообращения. Однако проблема почечной недостаточности является также чрезвычайно актуальной в современной медицине. В настоящее время частота острой почечной недостаточности достигает 200 на 1 млн населения, при этом 50 % заболевших нуждаются в гемодиализе. Начиная с 1990-х годов прослеживается устойчивая тенденция, в соответствии с которой острая почечная недостаточность все чаще становится не моноорганной патологией, а составляющей синдрома полиорганной недостаточности. Данная тенденция сохраняется в XXI веке. Острая почечная недостаточность при рабдомиолизе развивается более чем в 30% случаев, в то время как рабдомиолиз встречается у подавляющего большинства людей пострадавших под завалами при землетрясениях и катастрофах. В случае отсутствия надлежащей терапии (в основном это гемодиализ) большинство больных с синдромом ОПН после рабдомиолиза погибают. Аналогичные явления происходят при обширных ожогах, когда больные погибают от избытка токсических соединений, образующихся в некротической ткани, почки в этом случае оказываются неспособны вывести все токсические вещества и развивается ОПН. Все это указывает на чрезвычайную распространенность проблемы почечной недостаточности в медицине и ее огромном влиянии на смертность и инвалидизацию среди трудоспособного населения. Разработка и применение в клинической практике препаратов на основе лития способны серьезным образом повысить шансы на выздоровление больных с ОПН и снизить количество отложенных смертей при землетрясениях и катастрофах. Предлагаемые в данном проекте подходы прошли серьезные исследования и доказали свою эффективность на животных. Кроме того, компоненты предлагаемых лекарственных форм в той или иной форме присутствуют на фармацевтическом рынке, а значит доказана их безопасность. Однако, сочетание их в том виде в котором мы предлагаем их использовать абсолютно не исследовано в клинике и не применяется для терапии острой почечной недостаточности. Хотя все предпосылки к их успешному применению имеются. Немаловажным аспектом является относительно низкая себестоимость субстанций для производства препарата, производства что и делает быстрого возможным быстрое продвижения его налаживание на рынок. При масштабного этом круг потенциальных потребителей готового продукта чрезвычайно широк и может обеспечить длительный рост объемов продаж. Для доведения представляемых разработок до изготовления и начала производства лекарственных форм необходимо завершить ряд этапов. Провести дополнительные исследования эффективности солей лития при рабдомиолизе в экспериментальных моделях на животных. Провести доклинические испытания субстанций для терапии и профилактики ишемической ОПН и рабдомиолиза. Провести клинические испытания лекарственной формы. Кроме того, необходимо завершить уже начатую работу по защите интеллектуальной собственности данных разработок путем получения зонтичных патентов по применению замещенных солей лития. Информация о заявителе Плотников Егор Юрьевич, доктор биологических наук, ведущий научный сотрудник отдела биоэнергетики НИИ ФХБ имени А.Н.Белозерского МГУ 119991, Москва, Ленинские горы,1, стр. 40 ком 430. Тел (495)939 5944 Email: [email protected] Основные публикации по теме проекта: 1. Плотников, Е.Ю., Высоких, М.Ю., Цвиркун, Д.В., Казаченко А.В., Кирпатовский В.И., Зоров, Д.Б. Митохондриальная регуляция продукции активных азота форм кислорода и в клетках почки крысы при ишемии/реперфузии // Докл. Росс. Акад. Наук. , 2005, 400, №5, 80-83. 2. Vasileva A.K., Plotnikov E.Y., Kazachenko A.V., Kirpatovsky V.I., Zorov D.B. (2007) Glycogen synthase kinase-3 inhibitors Li+ and insulin prevent mitochondrial dysfunction and cell death in rat kidney after ischemia/reoxygenation (I/R). // FEBS J., 274(S1), 205 3. Plotnikov EY, Kazachenko AV, Vyssokikh MY, Vasileva AK, Tcvirkun DV, Isaev NK, Kirpatovsky VI, Zorov DB. The role of mitochondria in oxidative and nitrosative stress during ischemia/reperfusion in the rat kidney. Kidney International (2007), 72(12):1493-1502 4. Plotnikov EY, Vasileva AK, Arkhangelskaya AA, Pevzner IB, Skulachev VP, Zorov DB.Interrelations of mitochondrial fragmentation and cell death under ischemia/reoxygenation and UV-irradiation: Protective effects of SkQ1, lithium ions and insulin. FEBS Lett. 2008; 582(20):3117-24. 5. Plotnikov EY, Chupyrkina AA, Pevzner IB, Isaev NK, Zorov DB. Myoglobin causes oxidative stress, increase of NO production and dysfunction of kidney's mitochondria. Biochim Biophys Acta. 2009, 1792(8):796-803. 6. Заявка на изобретение № R08100480/13s Применение солей лития для лечения острой почечной недостаточности. 7. Казаченко А.В., Дзеранов Н.К., Плотников Е.Ю., Голованов С.А., Зоров Д.Б., Кирпатовский В.И. Механизм действия и эффективность хлористого лития при тепловой ишемии почки. Урология, 2009, 4, 19-24. Современное состояние исследований и разработок в области реализации проекта. Новизна предлагаемого подхода по сравнению с известными. Известны способы лечения больных, страдающих почечной недостаточностью путем фильтрации крови. Кровь последовательно пропускают через гемофильтрационный элемент и гемодиализный элемент, а ультрафильтрат – через выпускной соединитель гемофильтрационного элемента и фильтр, предпочтительно с активированным углем, не покрытым оболочкой, вводится в виде регенерированного ультрафильтрата в канал. Таким образом, очищенный ультрафильтрат используют в качестве реинфузионного раствора для повторного введения больному (RU 2086264). Или путем комплексного воздействия бикарбонатного гемодиализа и гемодиафильтрации и с изолированной ультрафильтрацией крови, медикаментозной нефропротективной терапией и автоматизацией управления лечебным процессом за счет использования гемодиализной базы данных, компьютерной обработки и оперативного вычисления исходных данных, организации и использования наглядного графического изображения, таблиц, речевых комментарий и внедрения урологических объектов о пациентах, времени, количестве, дозах выдачи-приема и результатах действия назначаемых лекарственных средств с указанием диагнозов и фамилий пациентов (RU 2154499). Однако при проточном гемодиализе за один сеанс через диализатор пропускают до 200л диализирующего раствора, который сливают, что требует большого расхода концентрата диализата и воды. Кроме того, наряду с токсинами, из крови удаляется ряд полезных веществ, что приводит к возникновению различных осложнений и требует последующих дополнительных процедур по корректировке состава крови. Проблемы детоксикации организма решаются в аппаратах «искусственная почка» способом, при котором в процессе циркуляции диализирующего раствора устанавливают время контакта диализирующего раствора с платинированным углем фильтра не менее 10с, измеряют концентрацию гипохлорита натрия перед фильтром, поддерживая ее на уровне 50±10 мг/л путем регулирования плотности тока питания электролизера, устанавливая в начале сеанса максимальную ее величину, а затем снижая ее так, чтобы концентрация гипохлорита натрия оставалась в указанных допустимых пределах. Кроме того, для коррекции рН в исходный состав диализирующего раствора очистного контура включена дополнительно буферная добавка, например, бикарбонат натрия в концентрациях от 3 до 5 мг/л (RU 2110283). Известен также способ профилактики и лечения хронической почечной недостаточности, лечения хронического пиелонефрита, а также нефрогенной гипертонии пиелонефритического и ангиогенного характера, основанный на уменьшении ишемии почки. При этом производится на рентгеноэндоваскулярное чрескатетерное воздействие на сосуды почки (RU 2136320). Такое чрескатетерное рентгеноэндоваскулярное воздействие осуществляют путем стенозирования субсегментарных почечных вен с помощью введения в вены окклюзирующих приспособлений. К недостаткам метода относится необходимость операционного вмешательства и соответствующего длительного ведения больных в условиях стационара. Кроме того, способ не может быть применен в условиях острой ишемии спровоцированной внезапной закупоркой почечных сосудов или при трансплантации почки. Все описанные способы воздействуют, прежде всего, на последствия повреждения почки, а именно на удаление избытка продуктов метаболизма из крови, то есть замещения функции почки. Однако, более важным представляется собственно защита почки от повреждения, сохранение ее функциональных свойств. Одним из наиболее эффективных используемых в клинической практике средств является применение янтарной кислоты. Наиболее близким аналогом заявленному изобретению, по мнению заявителя, является способ коррекции почечной недостаточности янтарной кислотой. (Золотых М.А. Обоснование применения янтарной кислоты для инфузионной терапии у больных острым пиелонефритом с целью коррекции почечной ишемии. Автореф. Дисс канд мед. Наук, Москва,2008) в виде инфузионного раствора Реамберин (RU 2266110). Было показано, что включение янтарной кислоты в комплекс инфузионной терапии больных гнойным пиелонефритом способствует более благоприятному течению послеоперационного периода у больных гнойным пиелонефритом, обеспечивает у них более быстрое уменьшение выраженности клинических симптомов синдрома эндогенной интоксикации, нормализацией общих анализов крови у достоверно большего количества пациентов по сравнению со стандартной терапией. Применение янтарной кислоты в лечении больных гнойным пиелонефритом приводит к значительному уменьшению активности лактатдегидрогеназы и содержания молочной и пировиноградной кислот в сыворотке крови и моче больных, что может быть объяснено ее антигипоксантным эффектом, и способностью ограничивать развитие в почках метаболические нарушения, характерные для ишемии. Включение янтарной кислоты в комплекс лечения больных острым гнойным пиелонефритом в более ранние сроки способствует нормализации интенсивности процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ) в сыворотке крои и моче больных. Тем не менее, не было показано эффективности описываемого способа терапии янтарной кислотой для восстановления функций почки при таких почечных патологиях как ишемия/реперфузия почки и хроническая почечная недостаточность, спровоцированная ишемией. Кроме того, данный способ направлен на уменьшение уже развивающегося окислительного стресса, а не на его предотвращение, что могло бы быть более эффективным. Наконец, в данном способе не показано прямое улучшение функционирования почки и восстановление или защита нефронов. При введении янтарной кислоты в виде Реамберина регистрировалось лишь уменьшение продуктов перекисного окисления липидов в моче и крови, однако не исследовались такие показатели работоспособности почки как клиренс креатинина, содержание в крови мочевины, диурез и др. Сущность предлагаемой разработки Создание инъекционных препаратов, основным действующим веществом которых является сукцинат лития. Препараты планируется применять для терапии и профилактики нарушений почечной функции при различных патологиях. Основой разработки служат исследования показавшие, что фармакологическое воздействие хлоридом лития вызывает ингибирование киназы GSK-Зβ, что предотвращает развитие неспецифической проницаемости митохондрий почки, снижают повреждение клеток и окислительный стресс и, в конечном счете, защищают почку при ишемии. Аналогичные механизмы повреждения и защиты почечной ткани показаны для рабдомиолиза и воздействия миоглобина разрушенных мышц. Следует отметить, что создание инъекционной лекформы не является единственным возможным результатом данной разработки. Вполне возможно, что пероральные лекарственные формы также покажут свою эффективность. Однако, спектр основных заболеваний, которые призван лечить разрабатываемый препарат, предполагает его использование в основном в условиях стационара, врачей скорой помощи, спасателей МЧС и других областей медицины катастроф, а в данных условиях более эффективна и востребована инъекционная форма. А кроме того, общность механизмов ишемического повреждения дает основания предполагать, что разрабатываемый фармпрепарат будет не менее эффективен и при патологиях других органов, а не только почки. В частности, при наличии дальнейших инвестиций и партнеров в области производства, очень вероятно создание на основе данной технологии препаратов для лечения инфаркта миокарда и инсульта мозга. Рынок продукта ориентирован, прежде всего, на лечебные учреждения, клиники урологического и нефрологического профиля, реанимационные отделения, бригады скорой помощи. Применение продукта ориентировано в основном на врачей, высокотехнологичные методы лечения, лечение в условиях стационара. Однако применение при рабдомиолизе предполагает введение препарата в арсенал врачей скорой помощи, реанимационных бригад, сотрудников МЧС, поскольку рабдомиолиз (краш-синдром) возникает, прежде всего, при катастрофах, землетрясениях, военных действиях. Заболевания, которые потенциально можно лечить с помощью предлагаемой разработки: Тяжелая острая почечная недостаточность (выявляется у 172 взрослых на 1 млн. в год, из которых 72% старше 70 лет). Радиоконтрастная нефропатия. Предотвращение ОПН при трансплантации почки. В настоящее время подсчитано, что примерно у трети пациентов с рабдомиолизом развивается острая почечная недостаточность. В свою очередь, у 10-15% пациентов с острой почечной недостаточностью, госпитализированных в клиники США, диагностируется синдром рабдомиолиза. Рабдомиолиз при физических упражнениях и травмах. Рабдомиолиз у алкоголиков. Рабдомиолиз при инфекциях (грипп, энтеровирусы), при хронической гипокалиемии и гипофосфатемии. Права на интеллектуальную собственность Заявка на изобретение № R08100480/13s Применение солей лития для лечения острой почечной недостаточности. Конкурентные преимущества Основными конкурирующими продуктами являются Продукт Объем продаж/ частота Общая сумма продаж использования Гемодез ? 0,28 млн долл США Реамберин 2 000 000 флаконов 3 млн долл США Гемодиализ (процедура) 8 000 (требуется около 30 2,5 млн долл США 000) Преимущества данного продукта: терапия непосредственно патологии (нарушение функций почки), а не лечение патологических явлений развившихся как следствие данной патологии. Практически все описанные средства, лишь уменьшаю явления интоксикации, не влияя на восстановление функций почки. То есть они служат для снятия уремии, нормализуют состояние больного, но не устраняют причину этих явлений. В результате требуется постоянное введение данных препаратов (проведение процедур). Обычно не менее 3 раз в неделю, в острой фазе – каждые несколько часов. Применение в качестве терапии солей лития позволит снизить количество процедур гемодиализа, а в перспективе и полностью их прекратить. В случае рабдомиолиза вызванного применением статинов, одновременный профилактический прием препаратов лития позволит избежать развития рабдомиолиза, имеющиеся на рынке препараты для этого не применимы. При краш-синдроме - прием препаратов лития позволит избежать ампутаций и процедур гемодиализа. Рынок сбыта Мы можем дать лишь приблизительные оценки рынка сбыта, поскольку коллектив авторов данной разработки не является специалистом в маркетинге и продвижении лекарств на рынок. Поэтому будем очень рады, если найдутся компании заинтересованные как в оценке рынка, так и на него описываемой технологии. Исходя из эпидемиологии основных заболеваний, целевых для терапии разрабатываемым препаратом, можно охарактеризовать максимальную емкость его рынка в России: Рабдомиолиз, вызванный применением лекарственных препаратов (статины и др) - 12 млн руб в год Рабдомиолиз, вызванный техногенными и природными катастрофами - 2 млн руб в год Острая почечная недостаточность – 18 млн руб в год Порядок коммерциализации результатов разработки В настоящее время завершены работы по исследованию влияния солей лития на ишемическую острую почечную недостаточность. Проведены исследования на животных. Принято решение о выдаче патента на изобретение № R08100480/13s Применение солей лития для лечения острой почечной недостаточности. Проведены исследования по антиишемическим свойствам солей сукцината. Проводятся работы по выявлению эффективности солей лития в частности сукцината лития на почечную недостаточность спровоцированную рабдомиолизом. На настоящий момент времени команду проекта составляют исключительно ученые, разрабатывающие базовые принципы терапии различных почечных патологий, объединенных общими механизмами возникновения. Поэтому в том виде в каком проект развивается сейчас, объектом продаж могут являться только права на производство предлагаемого продукта. В этой связи проект помимо инвестиций в развитие остро нуждается в людях, которые могут заняться менеджментом, организацией вывода препарата в клинические испытания и наладить производство. Предполагаемая себестоимость: около 200 руб за 500 мл 2% раствора для инфузий. Состояние и источники инвестирования в реализацию проекта. На данный момент проект частично финансируется за счет Российского фонда фундаментальных исследований (около 600 000 руб) и за счет собственных средств автора. Предполагается привлечение внешних инвестиций в ходе дальнейшего выполнения проекта: на доклинические и клинические испытания. Возможно участие инвестора в уставном капитале предприятия, реализующего проект, на паритетных началах. Предстоящие затраты по проекту. Затраты на НИОКР – 2 млн руб Затраты на доклинические испытания – 2 - 3 млн руб, На клинические испытания 30 млн руб На подготовку производства, на формирование оборотных средств, на сертификацию, на рекламу и продвижение предлагаемого продукта к потребителю – НЕТ ДАННЫХ.
