в лечении местно-распостраненного рака щитовидной железы

Неоадъювантная химио-лучевая терапия с таксотером
(доцетакселом) в лечении местно-распостраненного рака
щитовидной железы
Горбенко В.Н., Винник Ю.А, Бурьян А.В. Старикова А.Б.
Ключевые
слова:
неоадъювантная
химиолучевая
терапия,
местнрораспространенный рак щитовидной железы, таксотер.
Резюме.
В
работе
представлены
местнораспространенного
рака
современые
подходы
щитовидной
железы.
к
лечению
Использование
нетрадиционного режима введения таксотера в низких концентрациях и
лучевой терапии в качестве неоадъювантной терапии способствовало
повышению радикальности операций, не повышало риска осложнений,
улучшало отдаленные результаты лечения.
Лечение пациентов с местнораспространенным раком щитовидной
железы (РЩЖ) является актуальной проблемой современной онкологии.
Несмотря на то, что он встречается лишь в 8-25% случаях карцином этого
органа, вопрос о выборе метода лечения этой сложной патологии до сих пор
не решен в связи с неблагоприятными результатами хирургического лечения
даже в случае выполнения расширенных
операций
(4).
В
силу
анатомических
и расширенно-комбинированых
особенностей
расположения
щитовидной железы, операции на этом органе сопровождаются травмой
близлежащих
жизненно
сопровождаются
важных
формированием
структур
и
органов
послеоперационной
и
нередко
гематомы,
кровотечением, инфицированием раны. В связи с этим в последние годы
совершенствование основного метода лечения местнораспространенного
РЩЖ идет не только по пути простого наращивания объема удаленных
органов и тканей, а и в изучении сочетания различных химиопрепаратов с
предоперационной
лучевой
терапией
(1).
Одним
из
перспективных
направлений является использование в качестве радиосенсибилизатора
таксотера (доцетаксела), который не только задерживает клетку в G2 и Мфазах, но и обладает повреждающим действием на радиорезистентные
клетки в S-фазе. Кроме того, современные исследования доказали его
эффективность в ингибировании антиапоптозного протоонкогена Вс l-2 (2,
3).
Целью исследования явилось изучение возможностей неоадъювантной
химиолучевой терапии у пациентов с местнораспространеным РЩЖ.
Материалы
и
методы.
местнораспространеным
Нами
РЩЖ,
было
которым
пролечено
перед
29
больных
оперативным
вмешательством проводилась неоадъювантная химиолучевая терапия с
включением таксотера. Хотим подчеркнуть, что РЩЖ следует считать
местнораспространенным, если имеется опухолевая инвазия окружающих
анатомических
структур,
обширное
лимфогенное
распространение
с
метастатическим поражением лимфоузлов шеи и средостения с двух сторон
(5). Сроки наблюдения охватывали период с 2002 по 2007 гг. Все этапы
лечения выполнены в Харьковском областном клиническом диспансере.
Среди больных было 24 (82,8%) женщин и 5 (17,2%) мужчин. Больные были
в возрасте от 17 до 75 лет. Средний возраст составил 39,4 года. Папиллярный
рак был у 18 (62,1%) больных, фолликуляный – у 7 (24,1%) больных,
медуллярный – у 2 (6,9%), недифференцированный – у 2 (6,9%) пациентов. В
трех неблюдениях (10,3%) карцинома инвазировала гортань, трахею,
пищевод, нервы и крупные сосуды шеи и средостения. Обширное
регионарное метастазирование выявлено у 17(58,6%) больных. Первый цикл
химиотерапии начинали за 24 часа до начала курса облучения с
внутривенного капельного введения 20 мг/м² таксотера (доцетаксела) в 100
мл физиологического раствора. Следующие циклы химиотерапии повторяли
на 5, 13, 18 дни лечения одновременно с этапом дистанционной лучевой
терапии, суммарная доза препарата составила 80 мл/м². Облучение опухоли и
зон регионарного метастазирования проводилось дробными фракциями по 2
Гр в течение 20 дней (СОД 40 Гр).
Как правило, лечение проводили на фоне дезинтоксикационной,
десенсибилизирующей, антиэмитогенной и общеукрепляющей терапии.
Подобная тактика позволила завершить лечение в полном объеме без
выраженных лучевых и токсических реакций.
Результаты лечения. У 25 (86,2%) пациентов с распространенным
опухолевым процессом в ходе неоадъювантной терапии был прослежен
отчетливый симптоматический эффект – уменьшение отека, болей, кашля,
дыхательной
недостаточности,
улучшение
общего
самочувствия.
Объективный эффект, выражавшийся в уменьшении размеров первичной
опухоли, лимфатических узлов наблюдался у 18 (62,1%) больных. Частичная
резорбция опухоли отмечена у 11 (37,9%) пациентов. Всем 29 пациентам
выполнено радикальное хирургическое лечение в объеме тиреоидэктомии с
лимфодиссекцией. Использование неоадъювантной химиолучевой терапии
не привело к увеличению числа послеоперационных осложнений по
сравнению с традиционным методом лечения. В течение 3-летнего периода
динамического наблюдения рецидив опухоли был выявлен у 5 (17,2%)
больных, у двух – отдаленное метастазирование в легкие и кости, одна
больная умерла от прогрессирования заболевания.
Более трех лет жили 21 (72,4%) больных без признаков местного или
отдаленного прогрессирования.
Проведение
комплексного
морфологического
исследования
с
использованием иммуногистохимического метода выявило ряд особенностей
воздействия цитостатического препарата таксотера на различные типы
эпителиальных злокачественных опухолей щитовидной железы в виде
иннициации всех видов селективной клеточной гибели (критической
альтерации опухолевых клеток, кариорексис, признаки некроза, а также
признаки гибели опухолевых клеток, характерные для апоптоза).
На рисунке 1, отражены данные, характеризующие степень активности
ядрышковых организаторов в группе медуллярных карцином от больных с
применением таксотера(доцетаксела) по сравнению с больных, у которых
этот
препарат
не
использовался.
Как
видно,
имеется
достоверное
уменьшение обоих оцениваемых показателей.
Рисунок 1.
Уровень активности ядрышковых организаторов медуллярной карциномы
(по уровню экспрессии БОЯОР)
Чтобы оценить степень и направленность изменения того или иного
морфологически
оцениваемого
показателя
под
влиянием
таксотера(доцетаксела), мы провели корреляционный анализ.Связь во всех
случаях
(кроме
оценки
содержания
анэуплоидных
клеток)
имеет
отрицательную направленность, что говорит об уменьшении выраженности
оцениваемого признака под воздействием препарата На слайде(Таблица 2),
коэффициенты корреляции свидетельствуют преимущественно о наличии
сильной связи, реже – средней. Подсчет среднего корреляционного
коэффициента позволил выявить совокупную степень чувствительности
опухолей того или иного гистологического типа к таксотеру(доцетакселу).
Графическая последовательность степени чувствительности эпителиальных
опухолей в порядке убывания может быть представлена следующим образом:
анапластический рак → папиллярный рак → медуллярный рак →
фолликулярный рак.
Таблица 2.
Корреляционный анализ изменений, морфологически оцениваемых
признаков опухолевой прогрессии
признак
опухолевой
прогрессии
папиллярная
морфометричес- –0,72
кие параметры
митотическая
–0,61
активность
уровень эксп–0,64
рессии БОЯОР
оптическая
–0,49
плотность ДНК
оптическая
–0,66
плотность РНК
число
+0,82
анэуплоидных
клеток
число
–0,51
полиплоидных
клеток
Средний
0,64
коэфициент
Тип карциномы
фолликулярная
–0,63
Медуллярная
–0,51
анапластическая
–0,81
–0,53
–0,68
–0,74
–0,58
–0,66
–0,69
–0,54
–0,67
–0,77
–0,70
–0,66
–0,79
+0,75
+0,52
+0,80
–0,49
–0,80
–0,84
0,60
0,63
0,78
На следующем слайде представлен один из видов цитотоксического
воздействия препарата таксотер (доцетаксел) на анапластический рак
щитовидной железы.
Рисунок 2.Гистопрепарат Б-й Д. – иммунный киллинг- опухолевые клетки
окружены лимфоцитами.
наблюдение №53. Крупноклеточный вариант. Окраска
гематоксилином с эозином. Увеличение Х1000.
Рисунок 53. Папиллярный рак + «Таксотер» (доцетаксел); наблюдение №18.
Обширная инфильтрирующая опухоль с деструкцией капсулы ЩЖ и
наличием в местах контакта опухолевых клеток с нормальными тканями шеи
хорошо выраженного вала лимфоцитов. Окраска гематоксилином с эозином.
Увеличение Х100.
На следующем слайде представлена томограмма пациентки Д.,32 дет, до
лечения – опухоль левой доли щитовидной железы инфильтрирует
окружающие структуры шеи.
На данном слайде представлена ее томограмма через 1 год после
комплексного лечения – видны сохраненные после хирургичекого лечения
органы и структуры шеи.
Полученные результаты оказались обнадеживающими, поскольку
большая часть больных пережили 3-летний рубеж – тот период, когда
наиболее часто наступает генерализация заболевания.
Выводы.
1. Применение методики неоадъювантной химиолучевой терапии с
включением
(использованием)
таксотера
позволяет
проводить
эффективное лечение у больных местнораспространенным РЩЖ.
2. Методика крайне удобна в применении как в стационарных, так и в
амбулаторных условиях.
3. Прозволяет проводить более функционально-щадящие операции, не
повышает риска осложнений и частоты летальных исходов.
4. Хорошая
переносимость
и
относительно
низкая
управляемая
токсичность являются оптимальным сочетанием, что обуславливает
необходимость дальнейшего использования и разработки новых схем
введения
таксотера
при
химиолучевом
лечении
местнораспространенного РЩЖ.
Литература.
1.
Дубский
С.В.,
Чойнзоров
Е.Л.,
Кицманюк
З.Д.
Осложнения
хирургического лечения рака щитовидной железы // Российский
онкологический журнал. – 2004. - №5. – С. 33-35.
2.
Гарин
А.М.
Доцетаксел
(таксотер)
в
практике
лечения
злокачественных опухолей. – Москва, ООО «Клевер Принт», 2003,
152 с.
3.
Канаев С.В. Обоснование использования цитостатиков в качестве
радиосенсибилизаторов при химиолучевом лечении злокачественных
опухолей // Мат. XII Российского онкологического конгресса. –
Москва. – 2008. – С. 128.
4.
Романчишен А.Ф. Комбинированные и расширенные операции при
раке щитовидной железы // А.Ф.Романчишен, В.А. Колосюк,
Г.О.Багатурия // ІІІ съезд онкологов и радиологов СНГ: Материалы
съезда, Минск, 25-28 мая 2004 г. – Минск, 2004. – Ч.2. – С.35.
5.
Романчишен А.Ф., Колосюк В.А., Багатурия Г.О. Хирургическое
лечение местно-распространенных форм рака щитовидной железы //
Вестник хирургии. – Т.164, №2. – С.17-21.