антиэметики в лекарственной терапии

Антиэметики в лекарственной терапии злокачественных опухолей
В.И.Борисов
Московский городской онкологический диспансер, Москва
В настоящее время противоопухолевая лекарственная терапия является одним из
перспективных методов лечения злокачественных опухолей. Она используется как в
самостоятельном виде при лейкозах, лимфомах, лимфогранулематозе и других
новообразованиях, так и в комбинации с лучевой терапией и хирургическим методом.
Последние достижения в области химиотерапии опухолей показывают, что для
достижения
лечебного
эффекта
необходимо
проведение
многократных
курсов
химиотерапии с использованием многокомпонентных схем лечения с включением
цитостатиков с различным механизмом действия и разнонаправленной токсичностью. Для
достижения более выраженного клинического эффекта и преодоления множественной
лекарственной устойчивости исследователи разрабатывают и применяют схемы введения
противоопухолевых препаратов в ударных дозах, т.е. происходит интенсификация
терапии, что требует, естественно, коррекции тех токсических реакций, которые
возникают практически у всех пациентов. Наиболее серьезным осложнением является
тошнота и рвота.
Проведенные исследования по оценке больными различных побочных и токсических
осложнений по анкетным данным показали, что на первое место по тяжести осложнений
были выставлены тошнота и рвота, что и является в большинстве случаев причиной
отказа больных от дальнейшей терапии. Противоопухолевые препараты по способности
вызывать рвоту могут быть условно разделены на 3 группы: со значительным,
вызывающим рвоту более, чем у 90% больных, средним и низким эметогенным
действием. В табл.1 представлена характеристика эметогенной активности современных
противоопухолевых препаратов.
Возникновение тошноты и рвоты зависит от многих факторов: психо-эмоционального
состояния, ранее перенесенных заболеваний ЦНС, печени, почек, желудочно-кишечного
тракта, дозы цитостатиков, предшествующей лучевой терапии или химиотерапии.
Выделяют три градации рвоты: острую, которая развивается в течение 24 часов после
введения противоопухолевых препаратов, отсроченную, в течение 2-6 суток, и
предварительную, если больным ранее проводилась лучевая или химиотерапия.
Выделение острой, отсроченной и предварительной рвоты является очень важным
моментом, так как оказалось, что у большинства больных удается купировать острую фазу
рвоты, а добиться эффекта при развитии отсроченной рвоты удается значительно реже.
Механизм
развития
рвоты,
индуцируемой
противоопухолевыми
препаратами,
окончательно не выяснен. Большинство исследователей считает, что причиной рвоты
является стимуляция рецепторов рвотного центра мозжечка и определенных клеток
желудочно-кишечного тракта.
В результате воздействия цитостатиков или их метаболитов на энтерохромаффинные
клетки в тонком кишечнике увеличивается синтез и секреция серотонина, который
связывается с 5-НТ3 рецепторами. Активация афферентных нейронов блуждающего нерва
стимулирует нейроны хеморецепторных триггерных зон рвотного центра ЦНС, что в
конечном итоге вызывает рвотный рефлекс.
Таблица
1.
Эметогенная активность цитостатиков.
Частота
рвоты
> 90%
Препарат
Доза (мг/м2)
Цисплатин
Начало
рвоты Длительность
(час.)
(час.)
> 75
1-6
24 - 120
Дакарбазин
< 500
1-3
1 - 12
Мелфалан
180
3-6
6 - 12
Эмбихин
6
2-5
8 - 24
Цитарабин
< 1000
Циклофосфан
60 мг/кг
4 - 12
12 - 24
Кармустин
< 200
2-4
4 - 24
Ломустин
< 60
2-6
4-6
1-4
12 - 24
Стрептозотоцин < 500
от
скорости
инфузии
2-4
рвоты
60 - 90%
30 - 60%
10 - 30%
< 10%
Цисплатин
60 - 75
1-6
24 - 120
Дакарбазин
< 500
1-3
1 - 12
Цитарабин
250 - 1000
6 - 12
3-5
Циклофосфан
1000 - 2000
4 - 12
12 - 24
Ломустин
< 60
2-6
4-6
Доксорубицин
75
4-6
6 и более
Метотрексат
< 250
4 - 12
3 - 12
Митомицин
10
1-4
48 - 72
Прокарбазин
100
24 - 27
индивидуально
Цисплатин
< 60
1–6
24 - 120
Циклофосфан
500 – 1000
4 – 12
12 - 24
Метотрексат
> 100
2 – 12
3 - 12
Доксорубицин
< 20 > 75
4–6
6
5-фторурацил
> 1000
3–6
-
Винбластин
6
4–8
-
Тенипозид
60 – 70
3–8
-
Аспарагиназа
> 5000 ед.
1–3
-
Карбоплатин
> 120
6 – 12
24
Ифосфамид
1200
1–2
-
Этопозид
> 100
3–8
-
Метотрексат
< 100
4 – 12
3 - 12
5-фторурацил
< 1000
3–6
-
Доксорубицин
< 20
2–6
6
Цитарабин
< 20
6 – 12
3-5
Блеомицин
10
3–6
-
Меркаптопурин 100
4–8
-
Митоксантрон
10 - 14
-
-
Винкристин
1,4
4–8
-
Лейкеран
1–3
48 – 72
-
Тиогуанин
100
4–8
-
Интерферон
индивидуально -
-
Тошнота и рвота, являющиеся наиболее острыми и тяжелыми токсическими эффектами
цитостатической терапии, довольно часто не поддаются профилактике и терапии
современными противорвотными средствами. Проблема обеспечения выполнения
запланированных курсов лечения противоопухолевыми препаратами и, в частности,
борьба с тошнотой и рвотой представляют важную и актуальную задачу, особенно в
группе больных, получающих терапию с включением высокоэметогенных цитостатиков.
Внедрение в клиническую практику нового класса противорвотных средств, таких как
антагонисты
5-НТ3 рецепторов,
позволило значительно
улучшить комфортность
специфической противоопухолевой терапии и значительно снизить процент больных с
неукротимой, изнуряющей рвотой.
В клинической онкологии для профилактики и лечения тошноты и рвоты используются
препараты с различным механизмом действия. В табл.2 представлены наиболее
эффективные противорвотные средства.
Не касаясь вопросов использования различных противорвотных средств, применяющихся
в медицинской практике, основное внимание будет уделено препаратам из группы
антагонистов серотонина. Накопленный клинический опыт использования зофрана,
навобана, китрила, латрана указывает на то, что непосредственная эффективность в
монотерапии позволяет купировать рвоту у 30-50% больных, однако эффективность их в
плане предотвращения отсроченной рвоты значительно снижается. Подтверждением
факта приблизительно одинаковой клинической эффективности данных препаратов
являются экспериментальные сравнительные результаты по подавлению аффинитивной
активности 5-НТ3 рецепторов. Этот показатель для китрила, зофрана и навобана составил
8,42; 8,07 и 8,81 соответственно. Однако, китрил обладает большей селективностью к
рецепторам 5-НТ3, чем зофран и навобан. Клиническая эффективность зофрана по данным
различных авторов равна 45-55%, китрила- 49-77%; навобана- 45-72%.
Таблица2.
Противорвотные лекарственные препараты
Химическая группа
Механизм действия
Название препарата
Навобан
Антагонисты серотонина Блокада 5-НТ3 Рецепторов
Зофран
Китрил
Латран
Метоклопрамид
(Церукал)
Галоперидол
Антагонисты допамина
Блокада рецепторов Допамина
Дроизонзол
Компазин
Торекан
Кортикостероиды
Неизвестно
Бензодиазепины
Центральное действие
Дексаметазон
Метилпреднизолон (Медрол)
Лоразепам
Диазепам
Следует подчеркнуть, что немаловажное значение имеет дозовый режим. При
использовании зофрана нередко дозу препарата приходится увеличивать с 8 мг до 16 и 32
мг. В заключение следует еще раз подчеркнуть, что химиотерапевты располагают
довольно мощным арсеналом противорвотных средств, позволяющих проводить
высокоэметогенную химиотерапию в полном объеме, не прерывая курса лечения и
значительно улучшить качество жизни больных и комфортность лечения.