Фармацевтические несовместимости

Фармацевтические несовместимости, обусловленные химическим
взаимодействием компонентов называются химическими. Они могут
происходить во всех лекарственных формах, но чаще всего в жидких.
Особенности протекания химических несовместимостей:
– на скорость протекания химических реакций влияет вид лекарственной
формы (большая скорость протекания в жидких лекарственных формах
с водной средой);
– скорость взаимодействия зависит от концентрации ингредиентов и
увеличивается при возрастании концентрации;
– скорость протекания увеличивается при повышении температуры, т.е.
при нагревании. В связи с этим встречаются несовместимые сочетания
ингредиентов,
совместимые
при
комнатной
температуре
и
несовместимые при повышенной температуре (стерилизация).
При химическом взаимодействии нарушается фармакологическое
действие лекарств:
– уменьшается терапевтическое действие;
– могут проявлять токсическое действие.
Несовместимые сочетания можно классифицировать двояко:
– по типу химической реакции (нейтрализации, обмена, окислительновосстановительные, гидролиза и др.);
– по внешним (визуальным) признакам.
В практическом отношении данная классификация более удобна,
потому что внешнее проявление может возникать в результате разных
химических реакций. По внешним (визуальным) признакам все случаи
химического взаимодействия можно разделить на следующие группы:
– образование осадка в лекарственной форме;
– изменение цвета лекарственной формы;
– выделение газообразных продуктов (изменение запаха);
– изменение консистенции;
– изменения, сопровождающиеся выделением тепла.
Нередко, химические несовместимости проявляются рядом
изменений одновременно.
Многие химические несовместимости протекают без заметных
внешних изменений свойств лекарственной формы. Это так называемые
«скрытые» несовместимости. Они наиболее опасны, их трудно
обнаруживать, нужны специальные методы исследования.
1. Несовместимости, обусловленные реакциями, сопровождающимися
образованием осадков
1.1. Образование осадков соединений щелочноземельных металлов
Из данной группы соединений в жидких лекарственных формах
весьма часто выписываются соли кальция, реже магния. Они могут
вступать в реакцию с гидрокарбонатом натрия и другими соединениями, а
также с салицилатами, бензоатами, солями алкалоидов. Осадки
щелочноземельных металлов могут выпадать при обменных реакциях солей
этих металлов. Например, кальций хлорид и натрий гидрокарбонат –
образуется нерастворимый осадок карбонат кальция; кальций хлорид и
натрий салицилат – образуется нерастворимый салицилат кальция.
1.2. Образование осадков соединений тяжелых металлов
Часто в жидких лекарственных формах образуются осадки с солями
свинца, серебра, ртути, алюминия, цинка.
Соли тяжелых металлов могут образовывать соединения с
алкалоидами, азотистыми основаниями, дубильными веществами,
красителями, ферментами, сердечными гликозидами, с натриевыми солями
производных барбитуровой кислоты и сульфаниламидных препаратов,
соединениями галогенов, солями щелочных и щелочноземельных металлов.
Осадки могут образовываться при обменных реакциях между солями
тяжелых металлов.
1.3. Образование осадков барбитуровой кислоты и сульфаниламидных
препаратов
Эти лекарственные вещества плохо растворимы в воде, а их
натриевые соли хорошо растворимы. Поэтому они образуют осадки под
влиянием кислот даже слабых органических содержащихся в настоях,
настойках валерианы, ландыша, боярышника, а также в вишневом и
малиновом сиропах. Также они образуют осадки в результате реакций
обмена с солями алкалоидов и азотистых оснований, под влиянием солей
тяжелых металлов.
1.4. Образование осадков в лекарственных формах с сердечными
гликозидами
Препараты сердечных гликозидов могут образовывать осадки при
наличии в лекарственной форме дубильных веществ, солей тяжелых
металлов, солей алкалоидов и солей галогенов. Осадки при взаимодествии
сердечных гликозидов и солей алкалоидов образуются при сравнительно
высокой их концентрации, например, в каплях. Причиной выпадения в
осадок сердечных гликозидов является присутствие дубильных веществ.
При сочетании настоя горицвета, настойки ландыша с экстрактом
боярышника образуется аморфный ядовитый осадок.
1.5. Осаждение труднорастворимых слабых оснований вследствие
изменения величины рН
Многие слабые основания вытесняются из растворов их солей (соли
алкалоидов, синтетических азотистых оснований) под воздействием более
сильных оснований или щелочнореагирующих веществ.
Ряд оснований (пилокарпин, эфедрин и др.) осадков не образуют, за
счет достаточной растворимости в воде.
Менее растворимые основания (атропина, папаверина, апоморфина,
димедрола, новокаина, дибазола, кодеина) в щелочной среде выпадают в
осадок.
В качестве более сильных оснований, вытесняющих слабые
основания из их солей, могут выступать разнообразные соединения
основного характера: растворы аммиака и препараты, содержащие аммиак
(нашатырно-анисовые капли, грудной эликсир), неорганические соли
щелочного характера (натрия гидрокарбонат, натрия тетраборат и др.),
органические основания (кодеин, гексаметилентетрамин), соли слабых
органических кислот и сильных оснований (натрия салицилат,
барбитураты, сульфаниламиды и др.), сложные соли типа эуфиллина.
Выпадение осадка зависит от растворимости оснований в воде,
концентрации реагирующих веществ, создаваемой величины рН и
константы ионизации основания.
1.6. Образование осадков солей алкалоидов и синтетических
азотистых оснований
Хорошо растворимые соли алкалоидов и азотистых оснований
нередко образуют осадки менее растворимых солей при взаимодействии с
растворимыми галогенидами, сульфатами, бензоатами, салицилатами,
танином и дубильными веществами, содержащимися в водных извлечениях
и галогеновых препаратах.
Гидробромиды и гидройодиды азотистых оснований обычно
значительно менее растворимы, чем гидрохлориды.
Осадки нерастворимых бензоатов образуются с папаверином и
дибазолом; салицилатов – с солями этилморфина, папаверина, хинина, а
также с димедролом, дибазолом, этакридина лактатом и др.
Дубильные вещества образуют с алкалоидами и азотистыми
основаниями осадки нерастворимых и малорастворимых в воде ядовитых
танатов. Взаимодействие протекает как с танином, так и с дубильными
веществами, которые содержатся в суммарных галогеновых препаратах.
2. Несовместимости, связанные с изменением цвета
Изменение цвета может происходить в любых лекарственных
формах. Появление окрашивания и изменение цвета связано с протеканием
реакций окисления, конденсации, комплексообразования и др. При этом
часто образуются соединения, содержащие хромоформные группы (орто- и
парахиноидные, азометановые и др.).
Реакции окисления – восстановления протекают в жидких, а также в
мягких и твердых лекарственных формах под воздействием кислорода
воздуха и различных окислителей неорганической и органической природы
(перекись водорода, калия перманганат, йод, хлорамин, нитросоединения).
Наиболее часто встречается окисление лекарственных веществ,
содержащих фенольные гидроксилы: фенол, резорцин, салицилаты, ПАСКнатрия, адреналин, морфин, танин, дубильные вещества и др. Легко
окисляются также лекарственные вещества, содержащие ароматическую
аминогруппу (сульфаниламиды, производные парааминобензойной
кислоты и др.), а также производные фенотиазина, пенициллина,
тетрациклина и другие антибиотики.
Ароматические амины, в частности новокаин, вступают в реакции
конденсации с соединениями, содержащими альдегидные группы, с
образованием окрашенных соединений, содержащих группу –N=CH–.
3. Несовместимости, обусловленные реакциями с выделением
газообразных веществ и появлением запаха
При изготовлении лекарственных форм наблюдается выделение
газов при сочетании натрия нитрита, солей аммония, карбонатов и
гидрокарбонатов, сульфитов, тиосульфатов, перекиси водорода, анальгина,
стрептоцида растворимого с различными компонентами прописи.
Изменение запаха наблюдается при разрушении гесаметилентетрамина
хлоралгидрата и подобных им веществ. Наиболее часто наблюдается
выделение окислов азота из нитрита натрия под влиянием даже очень
слабых кислот и веществ, обладающих слабокислой реакцией (солями
алкалоидов). Под влиянием сильных щелочей из солей аммония может
выделяться аммиак.
При сочетании перекиси водорода со щелочами, фенолами возможно
выделение кислорода. В щелочной среде можно наблюдать разложение
хлоралгидрата с образованием хлороформа.
4. Несовместимости, обусловленные реакциями обмена с последующим
изменением консистенции
Данный вид несовместимости встречается редко, обычно в жидких
лекарственных формах (суспензиях). Примерами может служить сочетание
оксида цинка и салициловой кислоты в водной среде в присутствии
глицерина. Образуется салицилат цинка, масса через некоторое время
затвердевает.
5. Несовместимости, обусловленные реакциями окисления,
сопровождающиеся выделением тепла, воспламенением, взрывом
Такие явления возможны при растирании и смешивании сильных
окислителей и восстановителей. В этом случае реакция окисления
протекает очень быстро, бурно, что и приводит к указанным явлениям.
Например, это возможно при смешивании йода со скипидаром, раствором
аммиака, нашатырно-анисовыми каплями; при растирании калия
перманганата с глицерином, маслами, сахаром, глюкозой и др.
Несовместимости, протекающие без видимых изменений
(скрытые несовместимости)
В некоторых случаях химические взаимодействия между
ингредиентами лекарственной формы протекают без видимых изменений и
не фиксируются органолептически. Такие несовместимости особенно
опасны в случае ядовитых и сильнодействующих веществ (алкалоиды,
сердечные гликозиды, антибиотики). В этих случаях возможно снижение
эффективности лекарственной формы или проявление токсических свойств.
Изменение действия лекарства происходит в результате химических
реакций (гидролиза, окисления, изомеризации, ацилирования и др.).
Реакции гидролиза могут приводить к изменению свойств или потере
активности лекарственных веществ, содержащих сложноэфирную группу:
эфиров салициловой кислоты (фенилсалицилат, ацетилсалициловая кислота
и др.), эфиров азотной кислоты (нитроглицерин), алкалоидов (атропин,
скополамин, резерпин, платифиллин и др.), синтетических азотистых
оснований (новокаин, дикаин, промедол, прозерин, гоматропин и др.).
Сердечные гликозиды легко подвергаются гидролизу в щелочной и кислой
средах. В щелочной среде лактонное кольцо сердечных гликозидой
неустойчиво, превращается в физиологически неактивное эпоксисоединение. Активность сердечных гликозидов за счет гидролиза в кислой среде
уже за 1 сут. снижается на 80%. В щелочной среде происходит
изомеризация пилокарпина, содержащего лактонное кольцо, с
образованием малоактивного изопилокарпина. Легко подвергаются
гидролизу соли бензилпеницил-лина под влиянием солей слабых оснований
и сильных кислот (новокаина, дикаина, адреналина гидрохлорида,
эфедрина, тимамина хлорида и т.д.), так и щелочнореагирующих веществ
(натрия гидрокарбоната, раствора аммиака и др.). Инактивация вызывается
также спиртом и оксидами металлов. Стрептомицин, левомицетин,
тетрациклин в щелочной среде теряют свою активность за счет
изомеризации. Большинство антибиотиков легко окисляются, превращаясь
в неактивное соединение.
Скрытые химические несовместимости характерны и для витаминов.
Жирорастворимые витамины легко окисляются в присутствии окислителей;
продукты окисления токоферола, ретинола ацетата неактивны, а эргональцифорола - токсичны. Рибофлавин, тимамина бромид инативируются
под влиянием щелочнореагирующих веществ. Скрытые несовместимости
вызываются также реакциями замещения и этерификации. Новокаин при
сочетании его с глюкозой в водных растворах при стерилизации образует
N-гликозид, который не обладает анестезирующим эффектом.
Преднизолон при сочетании с ацетилсалициловой кислотой образует
малоактивное соединение преднизолона ацетат. Под влиянием кислот
(аскорбиновой, никотиновой), натрия гидрокарбоната происходит
инактивация ферментов (пепсин, панкреатин) без видимых проявлений.