Полный текст
реклама
Математическое моделирование радиобиологических эффектов выполнила студентка 4 курса 426 группы кафедры биоинженерии биологического факультета МГУ им. Ломоносова Горковец Татьяна Константиновна 2013 Оглавление Введение……………………………………………………………………….3 Классификация моделей……………………………………………….……4 Особенности моделирования радиобиологических эффектов…………..6 Развитие биологических моделей………………………………………….7 Подходы к построению радиобиологических моделей…………………..8 Примеры построения моделей…………………………………………….10 Заключение………………………………………………………………….11 2 Введение Радиобиология является в большой степени количественной наукой, поэтому формализм и описание зависимости доза-эффект с помощью математических уравнений являются основным инструментом систематизации. Математическое моделирование позволяет изучать и прогнозировать эффекты воздействия ионизирующего излучения на молекулярном, организменном и популяционном уровнях. Так же оно дает широкие возможности для количественного анализа. Еще одним значительным достоинством является проведение модельных экспериментов для предсказания возможных последствия облучения. Это, разумеется, требует создания достаточно точных моделей. Многие радиобиологические эффекты носят достаточно сложный вероятностный характер, что усложняет создание моделей. Во некоторых моделях такие вероятностные характеристики представлены в качестве уравнений, аппроксимирующих конкретные опытные данные. Такие модели не пригодны для прогнозирования, особенно, при смене условий – это является огромным минусом. Так же необходимо учитывать не только внешние факторы, но и свойства организмов, подвергнутых облучению, важно построение причинно- следственных отношению между поражением критических систем органов и гибелью организма. Таким образом, моделирование радиобиологических эффектов является важной и достаточно сложной областью науки. 3 Классификация моделей Существует два основных типа математических моделей, если разделять их по способу реализации – аналитические и имитационные модели. В случае аналитической модели мы имеем точное аналитическое выражение, описывающее зависимость переменной X от некого фактора t и позволяющее при различных начальных условиях определить X при любом t. Такие модели позволяют рассматривать простые биологические системы, находящиеся под воздействием небольшого числа факторов, а так же для изучения отдельных процессов. Аналитические модели являются инструментом формализации механизмов биологических явлений и процессов, но они не подходят для моделирования сложных систем или явлений. Для создания моделей сложных систем применяются имитационные модели. Они основаны на упрощении графического описания структуры объекта в виде потоковой диаграммы. Потоковая диаграмма представляет собой наглядное представление о структуре рассматриваемой системы, где компоненты изображаются в виде прямоугольников, а потоки вещества и энергии в виде стрелок. Система уравнений должна отражать функционирование объекта с позиции такого упрощения. Модель реализуется на компьютере, чтобы численно решить уравнения. Имитационные модели позволяют достаточно полно использовать имеющуюся информацию об объекте, а так же позволяют давать точные прогнозы поведения сложных систем. Аналитические и имитационные модели могут быть и статическими, и динамическими. Отличие заключается в том, что динамические модели позволяют прослеживать изменения во времени. Если использовать пространственный критерий, то модели могут быть точечными и распределнными. Первые описывают объект в одной точке пространства, а вторые – в пространственной области. Так же модели могут быть детерменированными и стохастическими. 4 Стохастические модели учитывают вероятностный характер некоторых явлений, давая переменным распределение согласно статистическим данным, тогда как в детерменированных моделях при одинаковых начальных условиях результат будет одним и тем же. Иногда используются феноменологические (базовые) математические модели, в которых не учитываются детали изучаемых явлений. Часто сведения об объекте моделирования бывают неполными, что затрудняет весь процесс создания модели. В этих случаях прибегают к экстраполяции или использованию некоторых сведений, полученных при решении других задач, а для уточнения параметров модели прибегают к методу итераций. Выбор типа модели определяется поставленной задачей. Это является ключевым моментом, так как чрезвычайно важно верно обосновать и трактовать предпосылки к созданию модели. Другим важным этапом является выбор золотой середины между сложностью модели и, наоборот, ее упрощением. В первом случае модель может стать невозможной для реализации, а излишняя минимизация и упрощение снижают точность и достоверность. Уровень сложности является конструкционным или техническим критерием классификации. Некоторые модели состоят из отдельных уравнений, тогда как другие являются блочными, т.е. описываются целыми блоками из систем уравнений. Сугубо формальный подход к трактовке данных так же снижает достоверность моделей – параметры уравнений должны иметь физический или биологический смысл. Очень часто модели, изначально являющиеся моделями одного типа, при дальнейшем развитии преобразуются в модели другого типа. Такое, например, происходит с моделями аналитического типа при накоплении данных и усложнении модели с последующей реализацией на компьютере – они превращаются в имитационные. 5 Особенности моделирования радиобиологических эффектов Особенности моделирования в радиобиологии определяются характером исследуемых явлений и объектов. Поскольку при облучении и возникновении радиобиологических эффектов возникает множество случайных событий, то и изучаемые явления носят вероятностный характер, следовательно, необходимо использование стохастических моделей. Область исследования радиобиологии сконцентрирована, как правило, на субклеточном, клеточном уровнях и уровне клеточных популяций, что делает необходимым создание соответствующих моделей. Разнообразие исследуемых объектов, процессов и явлений дает огромный спектр различных моделей, которые крайне сложно четко классифицировать. Современное развитие вычислительной техники дает гораздо больше возможностей для моделирования и построения моделей сложных систем. Например, появилась возможность для использования системных моделей, затрагивающих несколько уровней биологической организации. 6 Развитие биологических моделей Ю. Г. Капульцевич выделяет три группы первичных радиобиолгических моделей, которые будут рассмотрены ниже. 1) «Классические» модели, основанные на двух предположениях (модель «многих попаданий» Блау и Альтенбургера, модель «многих одноударных мишеней» Этвуда и Нормана, «репарационные модели инактивации клеток» Хейнса). Во-первых, разные клетки, облученные одной дозой, поражаются в различной степени в соответствии с принципом попаданий и концепцией мишеней. Во-вторых, выживаемость клетки определяется числом повреждений, полученных при облучении: если число повреждений больше критического, то с вероятностью единица клетка погибнет, в противном случае клетка выживет. Такие модели дали первое формализованное описание воздействия облучения на живые организмы, но впоследствии возник ряд противоречий с экспериментальными данными. 2) «Биологическая стохастика» Хуга и Келлера. Предположения, на которых основана эта модель, отличаются от классических: разные клетки, облученные одной дозой, поражаются одинаково; выживаемость клетки зависит от степени поражения по вероятностному закону. Такая концепция гораздо больше соответсвует стохастичности биологических процессов, но, тем не менее, не могла объяснить многие явления. 3) «Вероятностная» модель радиационного поражения клетки Капульцевича. Модель основана на следующих компромиссныъ предположениях. Вопервых, разные клетки поражаются по-разному в соответствии с принципом попадания, но каждое повреждение проявляется с вероятностью меньше единицы, следовательно, выживаемость клетки определяется степенью ее поражения по вероятностному закону. Во-вторых, облучение приводит к уменьшению вероятности успешного деления клетки, но эта вероятность неодинакова для различных клеток в популяции вследствие различных причин. 7 При накоплении экспериментальных данных происходило усложнение моделей и их дальнейшее развитие. Подходы к построению радиобиологических моделей Основным подходом является исследование аналитических моделей, но существуют так же и два неклассических варианта. 1) Имитационное моделирование. Этот вариант является многообещающим, так как позволяет в полной мере охватить биологические процессы, являющиеся достаточно сложными. Так же с помощью имитационных моделирования возможна реализация системных моделей, охватывающих сразу несколько уровней биологической организации. Имитационное моделирование дает возможность разбиения сложных процессов на более простые, параметры которых могут быть получены в ходе экспериментов. Для этого необходима достаточная изученность процессов, определяющих функционирование системы. Очень удобно использование модели из блоков, вложенных друг в друга, что позволяет моделировать процессы в соответствии с иерархичностью биологических систем. 2) Стохастические модели, основанные на теории марковских случайных процессов Вероятностный характер радиобиологических эффектов обуславливает использование стохастических моделей для оценки и прогнозирования последствий облучения. В качестве примера можно привести алгоритм, предложенный Р. А. Бесядовским. Он основан на теории марковских случайных процессов. В течении времени система Х под воздействием случайных факторов может переходить из одного состояния в другое или же оставаться без изменений. Под системой понимается совокупность однородных биологических объектов, подвергншихся облучению и находящихся в 8 одинаковых условиях. Под состоянием понимается величина реакции на то или иное воздействие или ее отсутствие. Цепь Маркова описывает функционирование такой системы – вероятность того или иного состояния системы в конкретный момент времени определяется ее состоянием в предыдущий момент времени. λ1,2 1 λ2,3 2 λ2,1 3 λ3,4 4 λ3,2 Рис. 1. Диаграмма состояний биологической системы Если мы рассмотрим систему, представленную на рисунке 1, то, применив теорию марковских случайных процессов, можно для вероятности каждого состояния p1(t), p2(t), …, pn(t) составить и решить систему уравнений: 𝑑𝑝1 (𝑡) = −𝜆1,2 𝑝1 (𝑡) + 𝜆2,1 𝑝2 (𝑡) 𝑑𝑡 𝑑𝑝2 (𝑡) = 𝜆1,2 𝑝1 (𝑡) − (𝜆2,1 + 𝜆2,3 )𝑝2 (𝑡) 𝑑𝑡 𝑑𝑝3 (𝑡) = 𝜆2,3 𝑝2 (𝑡) − 𝜆3,4 𝑝3 (𝑡) 𝑑𝑡 𝑑𝑝4 (𝑡) = 𝜆3,4 𝑝4 (𝑡) 𝑑𝑡 Решение сводится к поиску λij, характеризующих скорость перехода между состояниями. При этом для любого момента времени t выполняется условие p1(t) + p2(t) + … + pn(t) = 1. Принимается так же, что константы скорости перехода не зависят от времени. Из значения могут быть найдены путем анализа достоверных данных, позволяющих оценить pn(t) в конкретный момент времени. 9 Примеры построения моделей 1) Стохастический подход к моделированию динамики популяционной гибели. При изучении динамики смертности млекопитающих, как правило, измеряют три статистических параметра: вероятность длительности жизни S(t), плотность вероятности длительности жизни ω(t) и скорость смертности μ(t). Вероятность длительности жизни S(t) определяет отношение числа особей, доживших до момента времени t к исходному их количеству. ω(t) характеризует скорость уменьшения числа особей вследствие гибели в возрасте t, отнесенную к исходному числу особей. μ(t) описывает скорость уменьшения числа особей в результате гибели в возрасте t, отнесенную к количеству особей, доживших до возраста t. Статистический подход позволяет биометрических функций от установить состояния зависимость организма особей, составляющих популяцию. Так же популяция может быть описана случайной величиной ξ – показателем физического состояния. При этом предполагается, что отклонение y этой случайной величины ξ подчиняется стохастическому дифференциальному уравнению: 𝑑𝑦 + 𝜔𝑦 = 𝜂(𝑡) 𝑑𝑡 где η(t) – гауссовский случайный процесс с нулевым средним значением. Аналогом гибели может служить ситуация, когда величина ξ, характеризующая некую особь, достигнет или превысит пороговое значение L. 10 Заключение Активное развитие количественной радиобилогии привело к значительному росту роли математического моделирования для интерпретации и дальнейшего прогнозирования радиобиологических эффектов, сделав моделирование важным инструментом развития науки. С другой стороны, это привело к некоторому ограничению сугубо формальным подходом к исследуемому явлению. На данный момент наблюдается увеличение вычислительных мощностей в современной технике, что позволяет реализовывать более сложные и точные модели биологических явлений. 11
