физиологические принципы гипотензивной терапии
реклама
ТОЧКА ЗРЕНИЯ И.Н. Кошиц, О.В. Светлова1, М.В. Засеева1, С.В. Шухаев2, Ф.Н. Макаров3, К.Е. Котляр4, Б.А. Смольников5 ЗАО «Питерком/MC Консультационная группа», Санкт-Петербург; 1 Санкт-Петербургская Медицинская академия последипломного образования; 2 Санкт-Петербургский филиал ФГУ «МНТК «Микрохирургия глаза» им. акад. С.Н. Федорова Росздрава»; 3 Институт физиологии им. И.П. Павлова РАН, Санкт-Петербург; 4 Мюнхенский технический университет, Германия; 5 Санкт-Петербургский государственный политехнический университет скому применению новейшие лекарственные средства и препараты, позволяющие достаточно эффективно снижать ВГД, солидный багаж новых биофизических знаний о работе внутриглазных систем создали благоприятные условия для уточнения эффективности как разработанных ранее, так и новых практических рекомендаций по фармакотерапии ПОУГ [14-18, 30-32, 34, 47, 60-62]. ФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ ПРИНЦИПЫ ГИПОТЕНЗИВНОЙ ТЕРАПИИ ОТКРЫТОУГОЛЬНОЙ ГЛАУКОМЫ В ПРЕСБИОПИЧЕСКОМ ПЕРИОДЕ. ЧАСТЬ I. ИСХОДНЫЕ ТЕОРЕТИЧЕСКИЕ ПРЕДПОСЫЛКИ, ГИПОТЕЗЫ И ФАКТЫ В П осле постановки диагноза «глаукома» практические врачи, по возможности, обычно последовательно применяют сначала медикаментозное, затем лазерное и потом хирургическое лечение. И они, безусловно, правы, максимально используя «золотой» принцип «не навреди». Многочисленные функциональные методики стимуляции внутриглазных процессов, направленные на физиологически естественную профилактику или замедление глаукомного процесса, пока с трудом «пробиваются» в широкую практическую медицину, хотя их использование должно, по возможности, предварять все остальные гипотензивные воздействия или рационально совмещаться с медикаментозной терапией. Пока же традиционная медикаментозная терапия, позволяет, как правило, только «затормозить» глаукомный процесс, а в ряде случаев вообще приводит к необъяснимым до настоящего времени, парадоксальным результатам [15, 32, 53, 55]. Лазерные и хирургические гипотензивные воздействия также, зачастую, позволяют только ГЛАУКОМА 3/2006 приостановить глаукомный процесс, а последующее повторное их применение, как правило, только ухудшает состояние глаза [42]. И, как мы сегодня понимаем, связано это во многом с тем, что усилия врача в первую очередь направляются на борьбу со следствием, а не с первопричинами возникновения «простой» первичной открытоугольной глаукомы (ПОУГ). Да и безусловно необходимая, профилактическая «питательная» медикаментозная терапия не имеет пока постоянного статуса для обязательного применения совместно с первоочередными гипотензивными воздействиями. Но накопленная к настоящему моменту «критическая масса» знаний о возможном патогенезе ПОУГ уже позволяет, на наш взгляд, сделать первые практические шаги для ранжирования применяемых гипотензивных фармакопрепаратов по их способности помогать естественным физиологическим процессам в глазу, а не мешать им. Наличие уникальных средств диагностики, имеющийся огромный массив различных клинических наблюдений, допущенные к практиче- Что позволит затем выделить первостепенные задачи клинических исследований по отработке щадящих методов применения гипотензивной медикаментозной терапии. Наши более ранние представления о значительном влиянии работы аккомодационной системы, т.е. в конечном счете тонуса ресничной мышцы (РМ), на «текущий» уровень офтальмотонуса в пресбиопическом периоде (45-60 лет) не были до последнего времени серьезно подкреплены фактическим материалом из-за отсутствия адекватных средств диагностики и необходимых прижизненных исследований. Сегодня ряд важных клинических наблюдений, выполненных различными исследователями глаза, позволил продвинуться и в этом направлении. К сожалению, необходимо отметить, что широкое развитие рефракционной хирургии и современных методов оптической коррекции зрения практически никак не повлияло на осознание офтальмологами и исследователями глаза того факта, что тонус РМ и интенсивность оттока водянистой влаги (ВВ) теснейшим 35 ТОЧКА ЗРЕНИЯ ТОЧКА ЗРЕНИЯ образом связаны, особенно после 45 лет. И внесение любых изменений в статическую рефракцию глаза неминуемо приведет к изменению эффективности работы систем продукции и оттока ВВ, зависящих в первую очередь от тонуса РМ. С другой — «терапевтической» стороны, опытным офтальмологам давно и хорошо известны парадоксальные случаи необъяснимых скачков давления, например, при проведении разгрузочных проб с помощью пилокарпина. Достаточно рискованный (это нам стало ясно только недавно) метод ранней диагностики глаукомы с помощью инстилляций пилокарпина до 5-6 раз (!) в сутки, признанный почти полвека назад высокоэффективным, до настоящего времени может применяться и как дешевый способ лечения [12]. Цель данного исследования заключалась в попытке выявить наименее рискованную последовательность пошаговых щадящих действий врача при применении как давно известных, так и сравнительно новых способов гипотензивной фармакотерапии, применение которых в большей степени может помогать естественным физиологическим процессам в глазу, нежели мешать им. Задачей исследования являлась проработка ключевых физиологических принципов, на основе которых можно было бы не только определить перспективные пути достижения поставленной цели, но и выявить наиболее приоритетные направления необходимых фундаментальных исследований. Естественно, на основе многостороннего анализа работы внутриглазных систем именно в пресбиопическом периоде, когда случаи ПОУГ отмечаются чаще. Разумеется, возможность провести такой анализ для решения поставленной задачи появилась у нас только после накопления определенного объема необходимых знаний по биомеханическим и физиологическим особенностям взаимосвязанной работы внутриглазных систем как в молодости, так и в старости [1, 3-9, 13, 19-27, 31, 33, 35, 37-45, 48-49, 51-54, 57, 59, 63-66]. 36 В первой части исследования мы рассмотрим те теоретические предпосылки, гипотезы и факты, которые могут помочь в решении поставленной задачи. 1. О применении агонистов α1,2и β1,2-блокаторов адренорецепторов в качестве гипотензивной терапии первого выбора Часто мнение врачей поликлиник и стационаров, обучающихся на сертификационных циклах усовершенствования в С.-Пб. МАПО, о сложившейся ситуации в медикаментозном лечении ПОУГ таково: «так много стало препаратов для фармакотерапии глаукомы, что не всегда можно четко представить, как их применять — в какой последовательности и на каких стадиях глаукомы, какие концентрации использовать, когда усилить монотерапию, а когда использовать совместное воздействие, но, главное, какими физиологическими принципами надо руководствоваться для индивидуальной оптимизации лечения». С расширением возможностей фармакотерапии, из-за ограниченности наших знаний о физиологии взаимосвязанной работы внутриглазных структур, «старые проблемы» еще более обострились, т.к. не позволяли адекватно объяснить парадоксальные результаты при использовании традиционной гипотензивной монотерапии миотиками или мидриатиками. А новые проблемы сочетанной, но одномоментной терапии ПОУГ стали часто приводить также к парадоксальным, негативным результатам, объяснить которые в рамках традиционных представлений также не удавалось. Поэтому не стоило удивляться тому факту, что по частоте применения в практической медикаментозной гипотензивной терапии на первое место уверенно стали выходить агонисты α1,2-адренорецепторов (А1,2А) и селективные или неселективные β 1,2-блокаторы адренорецепторов (ББ), несмотря на внушительный список опасных системных противопоказаний у этих, пришедших, в основном, из кардиологии, препа- ратов. При этом внутренняя мотивировка врача очевидна: «применение А1,2А и ББ надежнее, т.к. во-первых, это точно не приведет к каким-либо негативно-парадоксальным последствиям, а во-вторых, это значительно дешевле простагландинов». И еще один важный «официальный» аргумент в пользу врача, работающего теперь под «всевидящим оком» экспертов из страховых компаний: согласно последним рекомендациям для практикующих врачей, поддержанных Обществом офтальмологов России, «препаратами первого выбора при лечении глаукомы в большинстве случаев являются β-адреноблокаторы» [34]. Некоторые врачи пытаются использовать «тимололовую пробу» для ранней диагностики глаукомы, а медикаментозное воздействие на ранних стадиях ПОУГ часто начинают сразу с ББ, без функциональной проверки остаточных возможностей взаимосвязанной регуляции в системах продукции и оттока ВВ с помощью традиционных проб на миотики или, при необходимости, на мидриатики. Даже проверенный десятилетиями пилокарпин не избежал «поглощения» тимололом и изменил «фамилию» на фотил. Однако проведенные клинические исследования говорят о сравнительно низкой доле ББ в снижении ВГД по сравнению с простагландинами (например, травопростом) или другими гипотензивными средствами: «при переводе с терапии β-блокаторами, ... α-агонистами, косоптом, ингибиторами карбоангидразы на монотерапию травопростом наиболее выраженное снижение ВГД отмечалось в группе, где пациенты ранее получали β-блокаторы (4,9 мм рт.ст.)» (т.е. «вклад» от монотерапии ББ в задачу снижения ВГД был сравнительно самым низким — прим. авт.) [16]. А случаи выбора ББ, как основного средства для гипотензивной моно- или политерапии ПОУГ в сочетании с первичной или приобретенной миопией, являются, на наш взгляд, своеобразной лакмусовой бумажкой, ярко демонстрирующей 3/2006 ГЛАУКОМА некоторое «головокружение от успехов» в снижении ВГД за счет явно нефункционального уменьшения продукции ВВ: ведь некоторые препараты этой группы снижают продукцию ВВ, в том числе и за счет снижения уровня кровоснабжения глаза. Но хорошо известно, что функциональный минутный объем кровоснабжения глаза при миопии высокой степени, как правило, вдвое ниже (540 мл/мин), чем у эмметропического глаза (1070 мл/мин), и по косвенной оценке втрое меньше, чем при средней или высокой степени гиперметропии (1800 мл/мин) [1]. Мы приводим здесь указанные автором работы [1] единицы измерения, хотя они и вызывают некоторое недоумение: по этим данным скорость кровотока в артериолах может составлять, по оценочным расчетам, около 5 мм/сек, а в практике отмечено примерно в 20 раз меньше. Видимо, более правильная размерность — мкл/мин. Но для нас здесь важнее отметить относительно большой разброс уровней расхода крови в глазах с разной рефракцией: ведь у миопов по сравнению с гиперметропами расход крови может быть в 3 раза меньше! Заметим, что дефицит кровоснабжения в глаукомных глазах за счет соответствующего наружного сжатия сосудов, как правило, еще дополнительно снижен относительно индивидуальной нормы на 15-45% [4, 21]. А от объема поступающей в РМ крови, по-видимому, в первую очередь зависит уровень продукции ВВ. Поэтому практикующие врачиисследователи совершенно справедливо связывают увеличение частоты развития катаракты в 4-5 раз при глаукоме в миопическом глазу (т.е. с физиологически низким кровоснабжением!) с «нарастанием нарушений метаболических процессов». И поэтому при назначении фармакопрепаратов учитывают как конкретные рефракционные свойства оптической системы данного глаза (т.е. средний физиологический уровень кровоснабжения РМ), так и увеличение среднего тонуса РМ от направленного воздействия ГЛАУКОМА 3/2006 миотика (и связанного с этим ответного повышения продукции ВВ). А также не отказываются от применения миотиков в пользу монотерапии ББ [17, 18]. И, на наш взгляд, такой подход физиологически более обоснован, поскольку не ухудшает и без того низкий уровень кровоснабжения миопического глаза и, самое главное, учитывает тонус работы РМ. Другие исследователи, наоборот, считают наиболее целесообразным использование именно ББ у больных с глаукомой в сочетании с миопией, «т.к. использование пилокарпина нередко приводит и является одной из основных причин отслойки сетчатки у больных глаукомой» [28]. И они, по-своему, тоже правы. Однако медикаментозная терапия ПОУГ ( это, во многом, «искусство компромиссов» между необходимым локальным воздействием в глазу и, возможно, более серьезным негативным системным откликом в регуляторных системах всего организма. А у ББ, снижающих уровень продукции ВВ (и, соответственно, замедляющих обновление ВВ), набор системных противопоказаний, пожалуй, один из самых внушительных по сравнению со всеми другими гипотензивными средствами [14]. Кроме того, как четко отмечает Нестеров А.П. с соавт., «замедление циркуляции водянистой жидкости можно рассматривать как патогенный фактор, участвующий в патогенезе глаукомы...Замедление циркуляции влаги служит причиной гипоксии трабекулярной ткани и накопления в жидкости продуктов перекисного окисления липидов, глутамата и эндотелина» [31]. Наметившийся перевод практической гипотензивной терапии в плоскость «непримиримой» борьбы с объемом поступающей в глаз и жизненно важной для его структур ВВ, убедил нас окончательно, что достоверный уровень общепринятых ранних представлений о физиологических принципах оптимизации терапевтического лечения ПОУГ стал критическим. И необходимо попытаться провести сколь возможно полную «инвентаризацию» клинических фактов и проанализировать накопленный теоретический багаж для обоснованной корректировки существующих практических рекомендаций. Решение этой проблемы необходимо не только практическим врачам, но еще в большей степени — специалистам-разработчикам фармацевтических препаратов. Отметим также, что переход на упрощенную разрешительную систему применения множества гипотензивных фармакопрепаратов при наличии только сертификатов установленного образца потребовал от практического врача необходимости «учебы на ходу», что стало не всегда возможным из-за трудностей с оперативным получением объективной, а не рекламной информации от дилеров на местах. Ранее серьезно помогающие практикующим врачам традиционные министерские циркуляры с рекомендованными схемами применения конкретных фармакопрепаратов канули в Лету. А прогнозируемый значительный рост числа судебных претензий со стороны страховых компаний или пациентов на действия врача диктует необходимость подготовки весомых аргументов для квалифицированной защиты. 2. О парадоксах фармакорегуляции уровней продукции и оттока ВВ К сожалению, в научных публикациях даже вполне добросовестных исследователей, зачастую, приводятся трудно объяснимые выводы по результатам применения гипотензивной медикаментозной терапии. Приведем типичный пример комментария авторов на результаты их исследований клинического действия пилокарпина на здоровые глаза различного возраста (перевод наш): «...в ответ на 2 и 6% пилокарпин все пациенты, независимо от возраста, давали миопизацию, а с возрастом рефракционный эффект пилокарпина снижался. В молодых глазах 6% пилокарпин (по сравнению с 2%) сильнее изменял рефракцию, но с возрастом эта разница нивелируется....Снижение ВГД после ин37 ТОЧКА ЗРЕНИЯ ТОЧКА ЗРЕНИЯ стилляции 2% пилокарпина составило 2,9 ± 0,5, а 6% — на 5,1 ± 0,5. Гипотензивный эффект пилокарпина не зависит от возраста и аккомодации (выделено нами!), т.е. нет корреляции между миопизацией и снижением давления под воздействием пилокарпина...2% пилокарпин увеличивает коэффициент легкости оттока (КЛО) на 36%, а 6% — на 53%. Базовый КЛО (т.е. КЛО без медикаментозного воздействия) значительно снижается с возрастом. Влияние на КЛО пилокарпина с возрастом снижается, но это связано со снижением базового КЛО, а не со снижением эффективности пилокарпина, т.е. если сделать поправку на снижение с возрастом базового КЛО, то влияние пилокарпина на КЛО с возрастом не изменяется (также выделено нами!)» [58]. Приведенную авторами трактовку результатов наблюдений об особенностях взаимодействия систем аккомодации и оттока после применения пилокарпина трудно объяснить даже с позиций традиционных представлений. А чтобы более точно увидеть, почему этими исследователями были получены такие физиологические результаты и насколько адекватны их выводы фактическим наблюдениям, мы предлагаем перечитать этот абзац вторично после прочтения нашей статьи целиком. В работе Bill A., Phillips I. и у многих других исследователей отмечено соответствующее традиционным представлениям уменьшение расхода ВВ по увеосклеральному пути оттока (УСПО) после монотерапии пилокарпином, когда сокращения РМ приводят к «перекрытию» УСПО, что «по идее», безусловно, должно отразится на уровне ВГД [54]. Однако в работах Нестерова А.П., Bill A. отмечается отсутствие заметных изменений ВГД в здоровых глазах при раздельном воздействии миотиков (пилокарпин) и мидриатиков короткого действия (гоматропин) [32, 53]. И, наоборот, наличие заметных изменений ВГД после применения мидриатика короткого действия или стимулятора УСПО при развитом глаукомном процессе. 38 О парадоксальном повышении ВГД в ответ на пилокарпин и противоположном снижении ВГД при монотерапии атропином сообщается авторами статьи [62, 55]. Для нас особенно интересны, по сути, биомеханические объяснения авторов. Описан случай блокировки расхода ВВ по ТПО, когда пациент 49 лет в анамнезе имел травму левого глаза и ВГД 28-31 мм рт.ст. Диагноз — ПОУГ. Гониоскопически наблюдалась полная рецессия радужнороговичного угла, очевидно вследствие травмы. После закапывания 2% пилокарпина ВГД поднялось на 9-10 мм рт.ст. Суммарный тонографический КЛО, по данным авторов, не изменился. Затем, в течение 10 дней в оба глаза (второй глаз как контроль) закапывали 1% атропин, в результате ВГД в контрольном глазу не изменилось, а на травмированном снизилось на 6-10 мм рт.ст. Авторы так объясняют эффект пилокарпина («литературный» перевод — наш): «поскольку из-за рецессии радужно-роговичного угла РМ при сокращении не тянет склеральную шпору должным образом, то расход ВВ по ТПО не увеличивается. При этом сокращение РМ ведет к снижению УСПО, т.к. суживаются мышечные межволоконные промежутки, что и приводит к повышению ВГД. Атропин, наоборот, по мнению авторов, расслабляет РМ, увеличивая УСПО, и никак не влияет на ТПО, т.к. РМ в этом конкретном случае напрямую не связана с трабекулой. Поэтому и ВГД при этом снижается». На некоторые известные нам ранее работы, но по достоинству нами не оцененные, мы обратили серьезное внимание после публикации обзора Егоровой Т.Е. [15]. В ряде реферируемых работ Егорова Т.Е. объективно отмечает следующее действие пилокарпина в глаукомных глазах: после его введения происходит скачок, а не снижение ВГД! В частности, в глазах со сниженным трабекулярным оттоком назначение пилокарпина сопровождалось парадоксальным увеличением ВГД. Результаты же исследований совместного применения аналогов простагландинов и миотиков показали, что одновременное их применение приводит к меньшему аддитивному эффекту, чем раздельное: сначала латанопрост, а затем через час, — пилокарпин. И, что важнее, применение пилокарпина не приводило к ингибированию эффекта латанопроста. В обзоре Егоровой Т.Е. также показано, что имеется вероятность возникновения неконтролируемых колебаний офтальмотонуса при добавлении пилокарпина у пациентов, ранее получавших латанопрост. В табл. 1 сведены данные различных групп исследователей о «парадоксальных» результатах фармаковоздействия на выделенные нами нижеследующие звенья регуляции офтальмотонуса: • на управление тонусом РМ с помощью миотиков или холиномиметиков, т.е. опосредованно (через уровень кровоснабжения) на управление уровнем продукции ВВ и, напрямую — на управление уровнями расхода ВВ по ТПО и УСПО; • на управление с помощью простагландинов проницаемостью как трабекулярного слоя юкстаканаликулярной ткани (ЮКТ) — трабекулярного матрикса, так и межволоконного — ресничной мышцы. Т.е. прямого воздействия на уровни расхода ВВ по ТПО и УСПО, но только при наличии в этот момент благоприятных условий перетекания ВВ по этим путям оттока, зависящих от конкретного тонуса РМ; • на управление интенсивностью продукции ВВ, используя монотерапию такими препаратами, как например, ингибиторы карбоангидразы (ИК) или уже рассмотренными выше А1,2 А и ББ. Рассмотрение фактов относительного постоянства ВГД в моменты медикаментозного воздействия на пути оттока, как видно из п. 1 в табл. 1, показывает (и это будет объяснено ниже), что у этих здоровых глаз эластичность склеры находилась на достаточно высоком уровне (или, что одно и тоже — ригидность склеры была сравнительно низкой). 3/2006 ГЛАУКОМА Таблица 1 Парадоксальные случаи при использовании фармакотерапии Строго говоря, безусловно, при открытии путей оттока должны наблюдаться небольшие скачки в сторону снижения ВГД (на 3-5 мм рт.ст. по предварительным оценкам), поскольку степень растяжения тканей склеры при этом падает. Но обнаружить их с помощью имеющихся в распоряжении офтальмологов малочувствительных способов измерения ВГД при еще эластичной склере достаточно трудно. Поэтому с традиционных позиций результат с первого взгляда ГЛАУКОМА 3/2006 кажется парадоксальным, а на самом деле он клинически подтверждает факт работы в глазу механизма авторегуляции ВГД с помощью эластичных микрорастяжений склеры, которые хорошо нивелируют скачки ВГД в молодом здоровом глазу. Забегая вперед, можно уверенно предсказать, что в пресбиопических здоровых глазах с доброкачественной физиологической офтальмогипертензией и со сравнительно высоким ВГД результат был бы иным: скачки ВГД в таких глазах будут отмечены обязательно, поскольку их склера уже имеет значительный уровень ригидности, а значения уровня и скачков ВГД, физиологически необходимые для выживания глаза как органа, станут настолько большими, что позволят их обнаружить даже с помощью традиционных, хотя и малочувствительных методов косвенных измерений ВГД. Что, кстати, можно достаточно быстро проверить в клиническом эксперименте. 39 ТОЧКА ЗРЕНИЯ ТОЧКА ЗРЕНИЯ Несмотря на объективные трудности проведения достоверных измерений для фиксации небольшого снижения ВГД в здоровых глазах под воздействием пилокарпина, ряд исследователей отмечают факты незначительного снижения ВГД в молодых глазах [56]. Как будет показано ниже, согласно законам механики некоторое снижение ВГД должно наблюдаться всегда при работе механизма «дыхания склеры», когда микросокращения склеры «выдавливают» ВВ в открытый с помощью РМ (после воздействия на нее пилокарпином) проход для ВВ через трабекулярный матрикс. Опытные офтальмологи иногда замечали случаи «проседания» тонометра Маклакова при измерениях ВГД в глаукомных глазах: это результат более полного открытия ресничной мышцей трабекулярного или увеосклерального путей оттока в момент измерения, когда уже потерявшая эластичность склера немолодого глаза не в состоянии «отследить» частичное уменьшение количества ВВ внутри него и, соответственно, адекватно сократиться для поддержания необходимого стационарного уровня ВГД. Результаты работы [56] также подтверждают вышеприведенное биомеханическое утверждение и показывают, что пилокарпин снижает ВГД у здоровых людей. При этом гипотензивный эффект был прямо пропорционален уровню текущего ВГД, (когда, согласно законам гидравлики, конкретное текущее «давление напора» относительно больше или меньше значения ВГД в контрольном глазу (прим. авт.). Почему получены такие результаты по пунктам 2b, 2c и 2f в табл. 1 станет ясно из приведенных ниже объяснений. Однако по нашему мнению, наиболее интересны результаты, приведенные в п. 2d табл. 1: одинаковое воздействие миотиками приводит к противоположным результатам. Разобраться в этих результатах непросто, однако возможно, если учитывать исходную рефракцию пациентов. Попытаемся это сделать. 40 Для краткости будем рассматривать два крайних случая: адекватное управление звеньями регуляции офтальмотонуса для недокорригированного миопического и гиперметропического глаза в пресбиопическом периоде. Почему был выбран именно пресбиопический период, видимо, уже понятно: именно тогда ригидность склеры уже далека от нормы, да и в общей рефракции глаза происходят заметные сдвиги. И, как следствие, в этот период происходят значительные сдвиги в исходной тонической предустановке аккомодационной системы глаза, а значит — и в общем уровне его кровоснабжения и продукции ВВ. Это именно тот период жизни человека, когда интенсивность работы РМ не менее высока, чем в молодом возрасте [64]. 3. Глаз как взаимосвязанная физиологическая система Проведенные углубленные биомеханические исследования позволили нам получить необходимый теоретический задел для анализа эффективности методов «оптической», медикаментозной, лазерной и хирургической регуляции продукции и оттока ВВ [9, 23-26, 39-44]. В этих исследованиях были выявлены физиологические и биомеханические особенности взаимосвязанного функционирования систем аккомодации, продукции и оттока ВВ, а также выполнена проработка основных положений и ключевых гипотез динамической теории оттока, включая выбор трех основных необходимых гипотез обобщенной теории патогенеза ПОУГ [26]. По возможности кратко перечислим те необходимые исходные теоретические предпосылки, гипотезы и клинические факты, которые позволили нам решать поставленную задачу исследования, а также объяснить парадоксальные клинические результаты медикаментозных воздействий. Важно заметить, что исходные теоретические положения и гипотезы не отрицают, а дополняют и развивают традиционные представления. Предпринятая нами сквозная проверка этих ключевых положений и гипотез по опубликованным за последние полвека клиническим данным не выявила ни одного факта, противоречащего нашим сегодняшним представлениям. 3.1. Уровни приоритета в управлении внутриглазными системами Цилиарное тело (ЦТ) является одновременно «слугой трех господ» — аккомодации, продукции и оттока, что предполагает следующее ранжирование «приоритетности» управления функционированием этих систем: • в глазу имеется безусловный приоритет системы управления аккомодацией над системами управления продукцией и оттоком ВВ: сначала будут выполнены сигналы на управление аккомодацией и только потом — оттоком ВВ, а интенсивность продукции ВВ напрямую зависит от тонуса РМ [9, 23, 24, 39, 40]; • взаимосвязанная работа систем продукции и оттока в первую очередь обеспечивает прокачивание через полость глаза необходимого для метаболизма объема ВВ и только во вторую очередь — поддержание требуемого ВГД [24, 26, 39, 40]; • среднесуточный минимально необходимый объем ВВ для полноценного метаболизма внутриглазных структур — мета-объем — является в период активной жизнедеятельности как у отдельного человека, так и у популяции в целом величиной статистически постоянной [26]; • анатомическое строение структур глаза и биомеханическое устройство его систем регуляции продукции и оттока ВВ «настроены» не на обеспечение постоянства ВГД, а на обеспечение возможности функционального изменения внутриглазного объема ВВ [26]; • равенство величины притока и оттока ВВ существует только в состоянии покоя (например, во время сна, общего наркоза), при бодрствовании уровень продукции ВВ увеличивается до 10 раз, а суммарный отток всегда состоит из двух частей: 3/2006 ГЛАУКОМА постоянного пассивного «оттока покоя» и динамического «активного оттока», когда отток ВВ может происходить с переменными временными интервалами или периодически [26, 42, 43]; • в активный период суток в глазу действует динамический механизм оттока ВВ, изменяющийся сравнительно быстро во времени и функционирующий за счет упругих микрорастяжений склеры на фоне постоянно действующего минимально необходимого механизма «оттока покоя»[43]; • ведущим механизмом авторегуляции необходимого стационарного уровня ВГД является пассивный (т.е. не регулирующийся с помощью активной деятельности РМ) механизм упругого сжатия-растяжения склеры [43]; • в период бодрствования в глазу имеются два крайних состояния его аккомодационной системы: «взгляд полностью вдаль» и «взгляд полностью вблизь»: положение «взгляд полностью вдаль» соответствует начальной фазе аккомодации, когда тонус РМ, сосудов хороидеи и жесткость хороидеи на растяжение минимальны, а положение «взгляд полностью вблизь» соответствует предельной, конечной фазе аккомодации, когда тонус РМ, сосудов хороидеи и жесткость хороидеи на растяжение максимальны, причем любое увеличение тонуса РМ от положения «взгляд полностью вдаль» уже есть частичная аккомодация для близи [24]; • между двумя вышеуказанными крайними положениями аккомодационной системы глаза в период бодрствования существует бесконечное множество динамических промежуточных состояний «взгляд частично вблизь», а среди этих промежуточных положений безусловно и всегда найдется состояние миопической предустановки оптической системы эмметропического глаза на расстояние 0,6-1,3 м [6, 7, 29, 51], которое для глаз с иной рефракцией будет напрямую зависеть от конкретной рефракции и полноты его оптической коррекции [51]; ГЛАУКОМА 3/2006 • в период бодрствования промежуточное состояние т.н. «покоя аккомодации», когда тонус РМ минимален, отсутствует, но есть состояние активной предустановки аккомодационной системы глаза (когда тонус РМ не минимален, а оптимизирован), позволяющее уменьшить время перенастройки системы аккомодации для обеспечения качественного приема изображения [24]; • состояние аккомодационной системы глаза «взгляд полностью вдаль» соответствует минимальному тонусу РМ, при этом расход ВВ по ТПО минимален и соответствует по величине «оттоку покоя», а расход ВВ по УСПО — не максимален; • состояние аккомодационной системы глаза «взгляд полностью вблизь» соответствует максимальному тонусу РМ, при этом расход ВВ по ТПО максимален, а по УСПО — практически отсутствует (УСПО закрыт, см. рис. 1); • в период бодрствования, но при отсутствии зрительного стимула, аккомодационная система естественного эмметропического глаза всегда находится в состоянии предустановки, т.е. предварительной настройки (миопизации) оптической системы глаза на расстояние 0,6-1,3 м, что соответствует сдвигу его фокуса кзади на величину от 0,7 до 1,5 дптр, при этом тонус РМ близок к среднему, ТПО несколько сдвинут от среднего положения в сторону максимума, а УСПО максимален [6, 29, 51]; • предустановка (миопизация) аккомодационной системы глаза некорригированного миопа приводит к естественному предварительному сдвигу его фокуса кпереди на величину от 2,0 до 3,0 дптр, при этом тонус РМ и уровень ТПО еще несколько сдвинуты от среднего положения в сторону минимума, а УСПО близок к максимуму [51]; • предустановка (миопизация) аккомодационной системы глаза некорригированного гиперметропа приводит к предварительному сдвигу его фокуса кпереди на величину от 0 до 1,5 дптр (а иногда и более, т.е. уже в отрицательные значения дптр), при этом тонус РМ и уровень ТПО уже существенно сдвинуты от среднего положения в сторону максимума, а УСПО существенно ниже максимума [51]; • тонус РМ эмметропического глаза в активное время суток в режиме предустановки аккомодации наиболее благоприятен как для работы интраокулярных механизмов аккомодации, так и для работы механизмов продукции и оттока ВВ [24]; • у недокорригированного миопа более высокий тонус РМ в режиме предустановки аккомодации всегда благоприятен для работы механизмов продукции и оттока ВВ; • у недокорригированного миопа с развитой ядерной катарактой более низкий тонус РМ в режиме предустановки аккомодации не благоприятен для работы механизмов продукции и оттока ВВ: дополнительная миопизация оптической системы такого глаза за счет увеличения преломляющей силы хрусталика будет приводить к сдвигу фокуса его оптической системы кпереди, поэтому предустановка аккомодационной системы глаза будет дополнительно сдвигаться кзади, при этом тонус РМ, а также расход ВВ по ТПО и УСПО должны уменьшаться; • у недокорригированного гиперметропа тонус РМ в режиме предустановки аккомодации не в полной мере благоприятен для работы механизмов продукции и оттока ВВ: сдвиг тонуса РМ ближе к максимуму должен приводить к ее усталости, заметному снижению уровня ТПО из-за усталости РМ, а уровень УСПО должен снижаться существенно изза перекрытия межволоконных промежутков с МЦТ; • у недокорригированного гиперметропа с развитой ядерной катарактой тонус РМ в режиме предустановки аккомодации всегда благоприятен для работы механизмов продукции и оттока ВВ: дополнительная миопизация оптической системы такого глаза за счет увеличения преломляющей силы хрусталика будет приводить к сдвигу 41 ТОЧКА ЗРЕНИЯ ТОЧКА ЗРЕНИЯ фокуса его оптической системы кпереди, поэтому предустановка глаза будет несколько сдвигаться кзади, при этом исходно повышенный по сравнению с глазом эмметропа тонус РМ, приводящий к ее усталости и препятствующий нормальному ходу ВВ по УСПО, будет уменьшаться, а расход ВВ по ТПО и УСПО должен увеличиваться; • при «взгляде полностью вдаль» ряд прямых наблюдений за толщиной РМ в здоровых глазах с помощью высокоразрешающей биомикроскопии фиксируют значительное ее уменьшение и, как следствие, сужение межволоконных промежутков ткани РМ — естественных проходов для ВВ по УСПО, поэтому в этом крайнем положении аккомодации минимальный тонус РМ приводит к снижению уровня ТПО до уровня постоянно минимального «оттока покоя» (поскольку склеральная шпора не сдвинута кзади), при этом УСПО теоретически должен перейти на сравнительно низкий уровень функционирования, когда расход ВВ по УСПО становится ниже максимально возможного уровня (см. рис. 2) [24]; • любая оптическая коррекция глаза (очки, контактные моно- или многофокальные линзы, светофильтры, аккомодирующие или жесткие ИОЛ, ЛАЗИК и т.д.) или выключение-включение дополнительных механизмов аккомодации (например, уменьшение межцентрового расстояния в очках для близи как механизм выключения конвергенции, или сужение зрачка из-за увеличения освещенности объекта и применение дырчатых перфорационных очков (как механизма увеличения глубины резкости) сдвигают предустановку его аккомодационной системы и, как следствие, изменяет уровни регуляции расхода ВВ по ТПО и УСПО [24]. 3.2. Управление механизмами регуляции продукции и оттока ВВ Морфологические исследования напрямую не сообщают о наличии в глазу нервных терминалей, работающих именно как барорецепторы, 42 т.е. как датчики «прямого измерения давления» [27, 33]. С точки зрения теории управления, в глазу было бы более эффективно контролировать непосредственно не ВГД, а относительное перемещение соединительнотканных структур глаза, прежде всего, согласно законам механики — смещение относительно друг друга внутренних слоев склеры с эластическими волокнами. Недаром, по мнению ряда морфологов, «чувствительные (сенсорные (прим. авт.) нервы склеры отходят от цилиарных нервов в перихориоидальном пространстве и распределяются главным образом в толще двух внутренних третей склеры» [36, 63]. Контроль за перемещением «слоев» склеры относительно друг друга (т.е. контроль ее микрорастяжений или микросокращений при накоплении или, соответственно, при «выдавливании» мета-объема ВВ), совместный контроль за относительным перемещением трабекулярных пластин (т.е. контроль расхода удаляемой ВВ), позволил бы не только эффективно управлять истинной величиной находящегося «в работе» внутри глаза очередного мета-объема ВВ, но также «отслеживать» продолжительность и интенсивность процессов метаболизма во внутренних структурах глаза. Эта гипотеза, повидимому, действительно может быть одной из перспективных. Старение склеры, начиная с ее наружных слоев, увеличение ригидности этой фиброзной оболочки глаза, снижают возможность относительного перемещения слоев склеральной ткани. Рост ригидности склеры приводит к ответному увеличению ВГД, более сильному прижатию трабекулярных пластин к продольным волокнам РМ и друг к другу, что также, согласно законам механики, снижает способность трабекулярных пластин к их относительному перемещению, уменьшает промежутки между ними и постепенно «выключает» естественный физиологический биомеханизм доставки простагландинов к слою ЮКТ [42]. Гипотеза, объясняющая эти явления, может быть сформулирована так: недостаточный уровень электрического сигнала от трабекулярных и склеральных нервных терминалей, регистрирующих уровень смещения соответствующих структур относительно друг друга, мозг, возможно, воспринимает как нарушение процесса регенерации самих терминалей! И ускоренно начинает их восстанавливать: отмечены многочисленные клинические факты роста количества нервных терминалей в структурах глаза при возрастании ВГД в глаукомных глазах [27]. Продукция ВВ происходит постоянно, а отток «отработанной» ВВ в период бодрствования может происходить только «при наличии технической возможности у РМ в данный момент»; и не обязательно периодически или одновременно с аккомодацией, но всегда на фоне постоянно минимального «оттока покоя». Клинически in vivo факт отсутствия перетока ВВ из задней в переднюю камеру в течение 5 или 30 мин был зафиксирован в работе [59]. Регуляция продукции и «динамического оттока» ВВ в активный период суток в первую очередь связана с тонусом РМ (см. рис. 1). Уровень продукции ВВ в первую очередь зависит от уровня кровоснабжения цилиарного тела (т.е. тонуса ресничной мышцы) и уровня ВГД, а также площади отростков цилиарного тела, величины артериального давления (АД) и, в значительное степени, от осмотического давления [24]. С помощью простагландинов, вырабатываемых как задне-роговичным, так и трабекулярным эпителием, а также и эпителием других переднекамерных структур, обеспечивается (за счет изменения проницаемости увеосклерального и трабекулярного матриксов) не только необходимый для данного возраста уровень стационарного ВГД, но и частично регулируется распределение расхода ВВ по каждому из основных путей оттока. 3/2006 ГЛАУКОМА Рис. 1. Возможная схема перераспределения расхода ВВ по путям оттока при разном уровне работы порций РМ [24] Одним из ведущих и безусловно необходимых исполнительных механизмов осуществления оттока ВВ является механизм «дыхания склеры», микрорастяжения или микросокращения которой позволяют, соответственно, накапливать «свежий» и удалять отработанный мета-объем ВВ, мгновенно нивелировать в глазу скачки ВГД при сравнительно слабых контузионных или иных непроникающих внешних воздействиях на склеру. Отток ВВ при абсолютно жесткой склере невозможен из-за несжимаемости (и, соответственно, «нерасширяемости») внутриглазных структур. Чем выше ригидность (жесткость) склеры, тем труднее осуществлять накопление и отток ВВ. ГЛАУКОМА 3/2006 3.3. Первопричины роста ВГД с возрастом в здоровых глазах Главной механической причиной естественного повышения ВГД во всех первоначально здоровых глазах является физиологически прогрессирующее склерозирование наружных слоев фиброзной оболочки глаза (после 45 лет), с возможным увеличением ее ригидности в три раза по сравнению с величиной ее ригидности в молодом возрасте [44]. Главной рефракционной причиной возможного повышения ВГД во всех первоначально здоровых глазах является рост объема и ускоренное развитие склероза хрусталика, проявления смешанного астигматизма роговицы из-за неравномерного истончения склеры и роговицы с возрастом в пресбиопическом периоде (обычно, также после 45 лет), что, как показывают клинические данные и теоретические исследования, должно адекватно увеличивать средний тонус работы РМ [26]. 3.4. Следствия роста ВГД в первоначально здоровых глазах Значения величины суточных скачков ВГД для каждого конкретного здорового или глаукомного глаза прямо пропорциональны текущему значению величины ригидности его склеры [26]. Естественный рост ВГД с возрастом приводит к развитию механизма «стопора склеральной шпоры», который постепенно выключает механизм «относительного перемещения 43 ТОЧКА ЗРЕНИЯ ТОЧКА ЗРЕНИЯ этого момента РМ не хватает усилия, чтобы сдвинуть кзади склеральную шпору и открыть «активный отток» ВВ, поэтому, начиная с этого момента, ТПО фактически постоянно может работать только на минимальном уровне «оттока покоя». А из-за отсутствия полноценного питания начинается неуправляемая ускоренная дегенерация структур дренажной зоны глаза (т.е. болезнь). Рис. 2. Схема механизма регуляции РМ путей оттока ВВ в норме: МВП — межволоконные промежутки в РМ, заполненные своеобразным фильтром — межволоконным матриксом РМ [24] трабекул» из-за повышения трения между ними, а также снижает величину межтрабекулярных промежутков. Это уменьшает возможность доставки вырабатываемых эпителием трабекул простагландинов к слою ЮКТ трабекулярного клапана для регулировки проницаемости этого слоя [26]. С развитием механизма «стопора склеральной шпоры» происходит перераспределение расхода ВВ по дренажным путям от ТПО к УСПО, 44 поскольку ежесуточный объем прокачиваемой через полости глаза ВВ должен быть, по-видимому, постоянным [26]. Относительный индивидуальный рост ВГД во всех здоровых глазах является естественной физиологической реакцией глаза на старение наружных слоев склеры и увеличение ее ригидности, что, видимо, позволяет рассматривать относительную индивидуальную офтальмогипертензию (ОГ) как норму, но до определенного уровня. (По аналогии: начальная гипертония до определенного уровня — норма, а затем явно переходит в болезнь). Уровень ВГД, при котором до того доброкачественную ОГ без изменения полей зрения, видимо, нужно классифицировать именно как болезнь (и не обязательно как преглаукому!), соответствует моменту, когда в эмметропическом глазу проба на пилокарпин не снижает, а увеличивает ВГД: ведь именно с 3/2006 ГЛАУКОМА 3.5. Переход индивидуальной офтальмогипертензии в ПОУГ Характерно, что в ряде клинических случаев относительная индивидуальная ОГ, даже при значениях ВГД выше 30 мм рт.ст., не приводит к глаукоме: исполнительный механизм, названный нами ранее как «механизм домкрата» прекрасно справляется со своей работой [42]. А в ряде случаев, возникшие рассогласования в работе этого своеобразного «механизма поддержки» (МП) (по аналогии с элементом фигурного катания), т.е. механизма поддержания нормального анатомического положения решетчатой пластинки склеры (РПС), могут привести к развитию ПОУГ даже без заметного увеличения ВГД. Например, при ослаблении механической структуры РПС: предварительном «растяжении» тканей РПС-мембраны или при их дегенерации [8]. Заметное развитие ПОУГ начинается с того момента, когда внутричерепная биосистема, создающая необходимое «давление напора» ликвора в межоболочечном пространстве зрительного нерва для работы МП РПС, не справляется с задачей компенсации повышенного перепада давлений между внутриглазной и внутричерепной полостями, из-за чего и нарушается нормальное анатомическое положение РПС. (Отметим, что перепад давлений — это точное выражение в терминах гидравлики, в противовес иногда не совсем точно употребляемому выражению градиент давлений (дословно означающее производную величины давления по перемещению или по времени, т.е. скорость изменения ГЛАУКОМА 3/2006 давления). Величина перепада давлений с двух сторон РПС может быть значительной, но при этом величина градиента давлений (т.е. скорости изменения давления по толщине РПС) может быть мала при сравнительно большой толщине РПС и, соответственно, велика при сравнительно малой. Поэтому, видимо, не в полной мере корректно пользоваться такой обобщенной характеристикой процесса, которая прямо зависит от изменяющейся при экскавации толщины РПС — прим. авт.). 3.6. Характер перераспределения расхода ВВ по дренажным путям по мере естественного роста ВГД с возрастом Постепенное гипотетическое распределение расчетных значений ригидности склеры от 2 до 6 мегапаскалей (МПа), которые в большой степени определяют уровень эффективности ТПО и УСПО по стадиям офтальмогипертензии или глаукомы, представлено на коричневом фоне рис. 3 [44]. С ростом ригидности склеры ответное повышение индивидуального уровня ВГД постепенно снижает эффективность работы клапанатрабекулы из-за развития механизма «стопора склеральной шпоры». Связано это с тем, что ресничной мышце становится все труднее сдвинуть «с места» пластины-трабекулы, прижатые как к сетке из сквозных волокон (крепящих РМ к строме роговицы), так и друг к другу возросшим ВГД (вспомним, как тяжело сдвинуть тяжелый железнодорожный состав или длинный автопоезд с места!) [42]. Кроме того, уменьшение промежутков между трабекулярными пластинами существенно снижает возможность доставки нужного количества простагландинов, вырабатываемых их эпителием, для соответствующего увеличения оттока ВВ с помощью регуляции проницаемости главного фильтра-препятствия оттоку — слоя ЮКТ. Отток ВВ может начаться только после того, как «главный стрелочник» — РМ — откроет «проходы» для водянистой влаги к трабекулярному или цилиарному матриксам — этим своеобразным фильтрам-плотинам: даст РМ «добро» — будет отток ВВ только по одному или по обоим дренажным путям, не даст — не будет [24]! Спасительное для глаза перераспределение расхода ВВ по дренажным путям физиологически связано с необходимостью гарантированно обеспечить в течение суток снабжение глаза ВВ не ниже того постоянно-минимального мета-объема, который требуется для осуществления метаболизма даже в условиях заметного индивидуального роста ригидности склеры и изменений естественной рефракции глаза с возрастом. Процентное соотношение расхода ВВ по основным дренажным путям глаза, представленное на рис. 3, частично подтверждено клиническими экспериментами как на живых, так и на энуклеированных глазах для крайних случаев — в фазах 1 и 6 [21, 22, 48]. Эти же соотношения для промежуточных случаев — в фазах 2-5 — предложены нами в качестве гипотетических и, безусловно, должны быть подтверждены и уточнены клиническими экспериментами. Выбранные нами расчетные значения диапазонов расхода ВВ по дренажным путям в фазах 2-5, а также предложенная граница отличия «нормотензии» от «гипертензии» в виде перехода 50% оттока ВВ с трабекулярного на увеосклеральный путь основаны на проанализированной нами ранее прямой зависимости уровня скачков ВГД от величины ригидности склеры. В пресбиопическом периоде изза роста объема хрусталика суммарный объем задней и передней камер глаза уменьшается, в ряде случаев почти в 2 раза, что, видимо, должно приводить к более частой смене ВВ внутри глаза: ведь ежесуточный объем доставляемых с помощью ВВ питательных веществ для поддержания нормального метаболизма должен быть сохранен. 45 ТОЧКА ЗРЕНИЯ ТОЧКА ЗРЕНИЯ Любое уменьшение суммарного объема передней и задней камер, связанное с возрастными, контузионными, травматическими или послеоперационными причинами (наличие сгустков, вискоэластика и пр.) скорее всего будет приводить к увеличению интенсивности оборота ВВ в глазу и, что очень возможно — к изменению состава и концентрации растворенных в ней необходимых питательных веществ. Часто встречающееся утверждение: «раз легкость оттока упала, то упала и скорость оттока» (здесь, под термином «скорость оттока», видимо, подразумевался именно расход, т.е. вытекающий за данное время объем ВВ (прим. авт.) является не совсем корректным по отношению к законам гидравлики. Хотя, при прочих равных условиях, скорость оттока и может упасть, но расход при этом может увеличиться из-за увеличения площади «выходного сечения». Поэтому с позиций суммарного учета работы всех биомеханизмов оттока, по сути подтвержденного достоверными клиническими наблюдениями, будет более правильным использовать более точный термин «расход ВВ», когда при повышении ВГД расход ВВ (суммарный отток по открытым путям дренажной системы глаза) линейно увеличивается, в то время как коэффициент легкости оттока линейно уменьшается [21, 26]. При естественном росте ВГД возрастает не только «давление напора» (в терминах гидравлики), но до определенного момента возрастает и суммарный расход ВВ через трабекулярный и цилиарный матриксы [21, 26]. 4. Обобщенные физиологические принципы совместной регуляции продукции и расхода ВВ по дренажным путям Физиологически необходимая величина мета-объема ВВ, видимо, постоянна как в течение жизни отдельного взрослого человека, так и у конкретной популяции в целом, проживающей в данном географическом ареале. Вычисленная нами 46 по экспериментальным данным Козлова В.И. средняя величина метаобъема ВВ составляет 4,2 мм3/мин для здоровых и глаукомных глаз [21, 26]. И расчетное значение этой величины будет уточняться по мере появления высокоточных датчиков ригидности склеры. Уменьшать без крайней необходимости среднесуточную величину мета-объема ВВ опасно для структур глаза в целом. Следовательно, и любая фармакотерапия, назначаемая пациенту и направленная исключительно на уменьшение величины продукции ВВ, косвенно — для некоторых применяемых фармакопрепаратов — приводящая к уменьшению уровня кровоснабжения цилиарного тела, должна быть серьезно обоснована. Величина продукции ВВ, как отмечено выше, зависит в первую очередь от уровня кровопотребления порциями РМ при разном их тонусе, т.е. фактически от того доставляемого к цилиарному телу объема плазмы крови, из которого может быть «изготовлена» его отростками собственно водянистая влага. Рефракция глаза, включая наличие смешанного астигматизма, в первую чередь определяет «средний» предустановочный уровень тонуса РМ (при отсутствии ярко выраженного зрительного стимула): например, для миопического глаза характерен низкий средний уровень тонуса РМ, что предполагает и сравнительно низкий средний уровень продукции ВВ, а для глаза гиперметропа, соответственно, будет характерен высокий средний уровень тонуса РМ и, как следствие, высокий средний уровень продукции ВВ. Если для глаза молодого эмметропа ранжировать системы аккомодации, продукции и оттока по их способности эффективно и одновременно обеспечивать необходимый уровень поддержания метаболизма во всех передне-задних структурах глаза, (т.е. полноценно и везде осуществлять питание глаза ВВ с требуемой концентрацией питательных веществ в активный период суток), то мы придем к следующей эффективной последовательности этих различных «звеньев регуляции офтальмотонуса»: • активная система аккомодации, в первую очередь исполняющая приказы мозга на адаптацию к рефракционной нагрузке с помощью изменения тонуса РМ, а также только попутно (!) открывающая для ВВ возможность раздельного или совместного доступа к трабекулярному или цилиарному матриксам (I уровень регуляции в терминах теории управления биологическими системами); • пассивная система регуляции продукции ВВ (II уровень регуляции); • активная система регуляции оттока ВВ (III уровень регуляции). Поэтому всегда более эффективно регулировать офтальмотонус через направленное оптическое или медикаментозное воздействие на системы регуляции аккомодацией и оттоком ВВ (т.е. на тонус РМ), а не, например, через «нерациональное по физиологии» воздействие только на систему регуляции продукцией ВВ. Разумеется, для того, чтобы оптимально использовать управление тонусом РМ, сначала необходимо, по возможности, «установить» систему аккомодации в такое положение предустановки — «активной динамической готовности», чтобы тонус РМ был наиболее благоприятен для суммарного (!) оттока, т.е. с учетом физиологически естественных для данного возраста конкретных возможностей как ТПО, так и УСПО. Почему именно система управления аккомодацией играет ведущую роль в создании условий для поддержания полноценного и постоянного питания внутриглазных структур ВВ, понятно: ведь только соответствующий тонус РМ позволяет в активном периоде суток полноценно пропускать ВВ в разные части глаза! (см. рис. 1). Из рис. 1 также следует, что РМ, как своеобразный погранпост, работает строго, но, к сожалению, не оптимально: при длительной работе вблизи (максимальный тонус РМ) нормальное питание задней части 3/2006 ГЛАУКОМА Рис. 3. Возможное перераспределение ВВ по путям оттока по мере увеличения ригидности склеры с возрастом от 2 до 6 МПа [24, 26] склеры с помощью питательных веществ, доставляемых водянистой влагой, нарушается (УСПО прерывается). Наоборот, при длительной работе вдаль (когда тонус РМ минимален) нормальное питание некоторых передних и задних структур глаза ВВ также существенно ослабляется: УСПО становится значительно ниже среднего, а питание трабекулярной сети с помощью ВВ при этом прекращается или существенно ухудшается. ГЛАУКОМА 3/2006 Крайне важно также отметить следующее обстоятельство. Наши более ранние представления о том, что при сокращении РМ одновременно и всегда происходит «подтяжка» склеральной шпоры кзади и открытие трабекулярного пути оттока [9], нуждаются сегодня в существенной переработке. И вот почему. В период бодрствования система аккомодации, согласно традиционным представлениям, должна работать постоянно, т.к. это важно для выживания человека. Приведенные же выше клинические факты подтверждают наши возможные представления о наличии в глазу механизма «дыхания склеры», когда активный отток ВВ отсутствует от 5 до 30 мин или более. Значит, должны быть моменты, когда разные порции РМ работают (и, соответственно, управляются!) раздельно. Т.е. определенное (и, скорее всего, неполное) сокращение мышцы Мюллера и/или мышцы Брюкке при стимуле 47 ТОЧКА ЗРЕНИЯ ТОЧКА ЗРЕНИЯ «на аккомодацию» есть, а активно управляемого оттока по трабекулярному пути нет, поскольку уровень интенсивности работы мышцы Брюкке пока недостаточен для начального смещения склеральной шпоры кзади [24]! Попытки исследования с позиций теории управления физиологических принципов взаимосвязанного воздействия парасимпатической и симпатической нервных систем на РМ, привели нас к гипотезе, что активные исполнительные механизмы у систем регуляции оттока ВВ и аккомодации должны быть разными и независимыми. Для этого меридиональная мышца Брюкке и радиальная мышца Иванова, которые, согласно нашим сегодняшним представлениям, соответственно отвечают за регуляцию оттока ВВ по трабекулярному и увеосклеральному путям (см. рис. 1), должны были бы «подчиняться» какой-то одной ветви нервной системы человека, например (как одна из возможных гипотез) — симпатической [24]. С другой стороны, для ослабления натяжения волокон ресничного пояска, циркулярная мышца Мюллера, отвечающая за значительное смещение ЦТ кнутри, и, одновременно, — незначительное кпереди — (вместе с зубчатой линией), должна бы была подчиняться парасимпатической ветви. Также как и мышцы сфинктера зрачка, по-своему регулирующие резкость изображения на сетчатке. Эти возможные «еретические представления», конечно, потребуют глубоких исследований, однако «дело того стоит», поскольку без этих результатов невозможно разработать в полной мере адекватные практические рекомендации по «искусству оптимального управления ресничной мышцей» для внесения необходимых изменений в работу систем управления аккомодацией или регуляцией оттока ВВ в разные возрастные периоды. Высокоразрешающие биомикроскопы уже сегодня позволяют получать трехмерные изображения цилиарного тела совместно с трабекулярными структу48 рами. И первые клинические подтверждения возможной правильности наших сегодняшних представлений уже получены в работе [65], когда вызванное медикаментозно сокращение (спазм) РМ не приводило к смещению кзади склеральной шпоры. Поэтому, например, одними из самых перспективных направлений в морфо-физиологических исследованиях глаза являются углубленное изучение иннервации порций РМ, проработка грамотного медикаментозного управления тонусом РМ, патогенетическое обоснование интенсивности этих воздействий, определение концентрации и типа применяемых совместно или раздельно фармакопрепаратов на разных возрастных стадиях и на разных временных этапах лечения. РМ является тем единственным активным исполнительным механизмом, который в первую очередь определяет не только саму возможность, но и распределение перетока ВВ по дренажным путям оттока, поэтому необходимо физиологически точно знать, какая из ветвей нервной системы человека этими порциями РМ управляет: от этого зависит правильность и эффективность фармакологических или физиологических (оптических) гипотензивных воздействий. К сожалению, сегодня необходимо констатировать, что иннервация мышечных порций волокон ресничной мышцы изучена недостаточно, а проведение уточняющих исследований следует считать одним из самых приоритетных направлений в физиологии глаза человека. Разброс мнений различных авторов об иннервации мышечных порций РМ представлен в табл. 2 [24]. Клиническая проверка вышеизложенных теоретических представлений об иннервации порций РМ может серьезно изменить ранние представления о совместной работе различных порций РМ. И это направление будущих морфологических и физиологических исследований можно считать по-настоящему фундаментальным. 5. Глаз эмметропа в пресбиопическом периоде С ростом ВГД из-за неравномерного растяжения фиброзной оболочки глаза и истончения роговицы в конце пресбиопиопического периода происходит постепенный переход от прямого астигматизма к обратному (когда более сильно преломляются лучи в горизонтальном меридиане). Это, в свою очередь, приводит к наличию в глазу смешанного астигматизма (СА) на протяжении длительного срока (видимо, нескольких лет), проявлениям неравномерности аккомодации в разных меридианах и значительному увеличению тонуса РМ, направленного на «борьбу» с СА [45, 49]. В пресбиопическом периоде объем несжимаемого вещества хрусталика увеличивается по сравнению с нормой, иногда, в 1,5-2 раза, поэтому сумка хрусталика фактически перерастянута [26]. Из-за этого хрусталик постепенно теряет способность к округлению, т.е. к уменьшению радиусов передней и задней поверхностей его капсулы, становится более уплощенным. Человеческая популяция в целом приобретает вторичную гиперметропию [35]. Поскольку в хрусталике нет нервных окончаний, то мозг фиксирует только то, что из-за постепенного уплощения хрусталика по мере роста пресбиопии отсутствует качественное изображение рассматриваемых объектов. И включает дополнительные рефракционные механизмы, т.е. вынужден безусловно и в первую очередь бороться с приобретенными нарушениями рефракции. И тут не до компромиссов между системами аккомодации, продукции и оттока ВВ: всегда будут приоритетны те сигналы мозга к порциям РМ, которые направлены в первую очередь на управление системой аккомодации, т.е. аккомодация безусловно и всегда будет важнее оттока! А как показали клинические исследования, больше всего усилий РМ тратит именно на преодоление смешанного астигматизма (в том числе, естественно, и возрастного астигматизма пресбиопиче3/2006 ГЛАУКОМА Таблица 2 [24] Варианты иннервации различных порций ресничной мышцы ского периода) и, чуть меньше, на устранение гиперметропии, включая, конечно, и «возрастную» пресбиопию [35]. Для нивелирования этой вторичной гиперметропической рефракции мозгу необходим жесткий ответный шаг: нужно постоянно «наводить» уходящие теперь за сетчатку лучи непосредственно на нее. Для этого будет необходим более высокий (по сравнению с исходным) уровень тонуса РМ, из-за чего кровенаполнение сосудов хороидеи и тонус РМ увеличатся. Это, естественно, приведет и к более высокому относительному уровню продукции ВВ: ведь возросший объем работы внутриглазных структур требует и более интенсивного их питания с помощью увеличения объема прокачиваемой через полости глаза «свежей» ВВ. Все вышесказанное приводит нас к важнейшему физиологическому выводу: в пресбиопическом периоде для любого глаза, включая «наихудший» случай — глаз с некорригированной гиперметропией, необходимо поддержание более высокого уровня продукции ВВ для ГЛАУКОМА 3/2006 восполнения возросших энергетических расходов в тканях глаза. Кроме того, существенное снижение суммарного объема передней и задней камер в пресбиопическом периоде также диктует физиологическую необходимость увеличения интенсивности обмена ВВ, либо увеличения концентрации питательных веществ в суммарном объеме его задней и передней камер, чтобы поддерживать процессы метаболизма на необходимом уровне. А возможно эти два процесса должны происходить одновременно. Действительно, при существенном снижении этого «оперативного объема» поддерживать полноценное питание глаза можно двумя путями: либо полностью обновлять оперативный объем с помощью свежей ВВ не как в норме — по 10-12 раз в сутки, а значительно чаще, либо изменять концентрацию питательных веществ непосредственно в ВВ. И, скорее всего, механизм ответного изменения концентрации питательных веществ в ВВ должен иметь в глазу даже больший диапазон изменений, чем механизм простого увеличения объема продукции ВВ. Пресбиопический период, как правило, совпадает с ускоренным развитием процесса склерозирования склеры, существенным ростом ее ригидности, характеризуется ответными значительными скачками ВГД, а также заметным повышением уровня стационарного ВГД. Для некорригированного глаза пресбиопа тонус РМ близок к максимальному, что неизбежно приводит не только к более высокому уровню продукции ВВ, но и к длительному перекрытию УСПО. Приведенные выше физиологические представления кардинально расходятся с достаточно распространенным мнением, что «...в пожилом возрасте, по мере развития пресбиопии, активность цилиарной мышцы уменьшается, снижается кровообращение в ней, мышца замещается соединительной тканью, аккомодационная активность глаза снижается» [50]. Но, как показали наши теоретические исследования, это широко распространенное представление неверно в принципе! Что и подтверждается клиническими исследованиями: у здоровых добровольцев в возрасте 22-82 лет уро49 ТОЧКА ЗРЕНИЯ ТОЧКА ЗРЕНИЯ вень интенсивности работы цилиарного тела в старости не снижается, т.е. системы аккомодации, продукции и оттока вынуждены работать в старости не менее интенсивно, чем в молодости [63]! Авторы работы [56] также клинически подтверждают это положение: РМ одинаково хорошо сокращалась в ответ на пилокарпин как у молодых, так и у пожилых пациентов. Поэтому трудно поверить в «достаточно распространенное» обратное: ведь от надежности работы РМ в большой степени зависит скорость реакции человека. А объективно наблюдаемое снижение продукции ВВ и уровня кровообращения в глазах после 70 лет связаны, на наш взгляд, в первую очередь с индивидуальным ростом уровня ВГД из-за возрастания ригидности склеры: ответное высокое ВГД «задавливает» дыхание сосудов и, как следствие, уменьшает кровоснабжение РМ, а также «выключает» из работы ультрафильтрационный механизм продукции ВВ — механизм прямого «извлечения» ВВ из плазмы крови [43]. Это повышенное ВГД явно мешает нормальной работе внутриглазных систем. И как только удается не просто снизить ВГД, а снизить его патогенетически обоснованно, направив усилия на включение в работу внутренних эластических слоев склеры, т.е. на кардинальное снижение ригидности склеры до уровня индивидуальной нормы этого глаза в молодом возрасте, так физиологическое состояние глаза ощутимо и постоянно сдвигается в сторону нормы [11, 39]! Таким образом, с началом пресбиопического периода даже в здоровом глазу наблюдается обострение «конфликта интересов» между системами управления аккомодацией, продукцией и оттоком: преобладание аккомодационного стимула на исправление приобретенной пресбиопии и смешанного роговичного астигматизма приводит к повышению тонуса РМ, перекрытию основного пути оттока в этом возрасте — УСПО, и, как следствие, — к росту ВГД и связанным с ним снижением 50 уровня продукции ВВ в отростках РМ и снижением уровня кровообращения в сосудах хороидеи. И все это происходит на фоне повышенной ригидности склеры. Т.е. с наступлением пресбиопического периода ускоренный склероз «оптических» структур глаза (роговицы, хрусталика, и, опосредованно, склеры) парадоксально связан с необходимостью увеличения интенсивности обмена ВВ и/или увеличения концентрации «содержащихся» в ней питательных веществ. Но парадоксально это только на первый взгляд. К сожалению, в офтальмологии пока отсутствуют фундаментальные биохимические исследования, оценивающие в глазу скорость различных химических реакций при разном уровне ВГД. Между тем хорошо известно, что происходит с перенасыщенным раствором при относительно «высоком» для него уровне давления: «кое-что обязательно выпадает «в осадок». Причем, изменение pH среды или увеличенная «заряженность» взвешенного раствора ионами Na+ и K+ могут приводить к резким изменениям в способности ВВ растворять или переносить большие по размерам и сравнительно весомые питательные компоненты. Кроме того, открытый еще в 1845-47 г. Германом Людвигом Фердинандом фон Гельмгольцем закон увеличения температуры активно работающей мышцы также должен определенным образом воздействовать на скорость циркуляции ВВ и, возможно, процессов обмена непосредственно у поверхности цилиарного тела и радужки. Однако офтальмологические исследования по этому вопросу, несмотря на уникальные возможности современных тепловизоров, практически отсутствуют. Интенсивность обменных процессов в глазу при максимальном тонусе РМ должна быть также близка к максимальной. Поскольку при этом объем прокачиваемой через глаз ВВ будет также максимальным (может увеличиться до 10 раз!), то понятно, что и скорость «вымывания» из внутренней полости глаза вводимых в процессе лечения ПОУГ гипотензивных фармопрепаратов будет при этом существенно большей [59]. И, следовательно, эффективность медикаментозной терапии в активное время суток у гиперметропа, возможно, будет падать, а у миопа — возрастать, в разы. Однако исследований как по подбору концентрации фармакопрепаратов в зависимости от периода суток (активного или пассивного), так и по определению физиологически рационального времени ввода фармакопрепаратов в течение суток с учетом особенностей тренда их действия в глазах с разной рефракцией мы также не встретили. Возможные зависимости скорости обменных реакций в глазу от уровня ВГД и интенсивности работы РМ надо учитывать при назначении гипотензивной фармакотерапии: концентрация применяемых лекарств должна четко соответствовать текущим значениям уровня ВГД и тонуса РМ. Пока об исследованиях в этом направлении нам также ничего неизвестно. Учитывая изложенное, естественно предположить, что лавинообразное развитие липоидоза после 45 лет вызвано «наложением» друг на друга двух физиологических процессов: относительного роста ВГД из-за естественного и сравнительно медленного увеличения ригидности склеры (в течение десятилетий) и, возможно, физиологически необходимого процесса резкого увеличения концентрации питательных веществ в ВВ в пресбиопическом периоде [26]. Включая, в первую очередь, такие энергонасыщенные питательные вещества, как жиры, переизбыток которых, возможно, и приводит к их выпадению в осадок на фоне несколько повышенного ВГД, а также к росту массы их отложений на поверхности ЦТ, структурах дренажных путей и на внутренней поверхности склеры. Расплатой за это будет ускоренный склероз фиброзной оболочки глаза, рост ее ригидности и ответное «вто3/2006 ГЛАУКОМА ричное» повышение ВГД. Все: возможный пресбиопический механизм ускоренного старения склеры (на протяжении всего нескольких лет), а также и других внутриглазных структур запущен в действие. Заметим, что на фоне изложенного, трудно «пропеть хвалебную оду» агонистам α1,2 — адренорецепторов, β1,2 — адреноблокаторам и ингибиторам корбоангидразы: ведь они фактически ускоряют процессы старения в глазу, уменьшая объем ВВ, но, попутно, снижая и объем питательных веществ, доставляемых внутрь глаза и так необходимых для полноценного метаболизма. И возникли А1,2 А, ББ и ИК, видимо, как жест отчаяния, как последняя надежда как-то снизить ВГД и уменьшить экскавацию РПС. Применение А1,2 А, ББ и ИК обычно приходится на тот возрастной период, когда именно повышенный объем крови необходим для обеспечения усиленной работы РМ. Но ведь, снижая уровень продукции ВВ, одновременно некоторые из этих фармакопрепаратов системно снижают и объем приходящей в РМ крови! Конечно можно, например, бороться с повышенным внутричерепным давлением с помощью уменьшения объема поступающей в мозг человека крови, но вряд ли такой способ снижения внутричерепного давления следует признать физиологически полноценным для эффективной работы мозга. Точно такая же ситуация и с принудительным уменьшением уровня снабжения глаза ВВ в пресбиопическом периоде. Суммируя, мы должны констатировать, что механическая и рефракционные причины приводят к росту уровня стационарного ВГД в пресбиопическом периоде и создают у эмметропа только негативный аддитивный эффект для нормальной регуляции УСПО и, напротив, в определенной мере могут быть как полезны, так и вредны для работы ТПО. Что и нужно обязательно учитывать при планировании медикаментозных воздействий, чтобы предупредить возможные изменения в метаболических процессах. ГЛАУКОМА 3/2006 Особенности работы внутриглазных систем у миопического и гиперметропического глаза, а также особенности практического применения рассмотренных физиологических принципов работы внутриглазных систем для медикаментозных гипотензивных воздействий будут рассмотрены в «Части 2. Перспективные алгоритмы практических щадящих воздействий». 6. Выводы 6.1. Постепенное старение склеры и рост, в связи с этим, ее ригидности, нарастание изменений преломляющей способности хрусталика и роговицы в пресбиопическом периоде (45-60 лет) приводят во всех без исключения глазах к существенному перераспределению эффективности путей оттока ВВ с возрастом из-за естественного ответного роста ВГД. Этот физиологический аспект, безусловно, необходимо учитывать при выборе щадящей медикаментозной гипотензивной моно- или политерапии. 6.2. Уровень расхода ВВ по путям оттока в первую очередь и всегда зависит от тонуса ресничной мышцы, причем близкий к среднему тонус РМ является оптимальным как для аккомодации, так и оттока. 6.3. Любое медикаментозное гипотензивное воздействие будет не в полной мере эффективным, если предварительно не обеспечен физиологический перевод РМ в близкое к среднему тоническое состояние. 6.4. Перекрывая увеосклеральный путь — один из главных путей оттока ВВ в пресбиопическом периоде — «с помощью» многократной монотерапии пилокарпином индивидуально больших концентраций, можно уверенно создать в таком глазу предпосылки для резких скачков ВГД и, возможно, ускоренного развития ПОУГ. 6.5. В пресбиопическом периоде сдвиг кпереди активной предустановки аккомодационной системы в глазах с любой рефракцией для нивелирования приобретенной гиперметропии безусловно и всегда приводит к повышению тонуса РМ. 6.6. При планировании медикаментозных гипотензивных воздействий у некорригированного эмметропа в пресбиопическом периоде нужно учитывать, что сравнительно повышенный тонус РМ создает предпосылки для уменьшения расхода ВВ по УСПО и соответствующего снижения эффективности этого пути оттока даже в случае его медикаментозной стимуляции простагландинами. 6.7. При начальной ПОУГ и до момента достижения определенной величины ВГД, повышенный тонус РМ некорригированного эмметропа в пресбиопическом периоде может быть полезен для работы ТПО, поскольку суммарный расход ВВ из глаза будет расти не только вследствие увеличения фильтрационного давления от повышенного ВГД, но и из-за увеличения проницаемости трабекулярного матрикса (слоя ЮКТ) в случае его медикаментозной стимуляции простагландинами. 6.8. По сравнению с молодым возрастом, в пресбиопическом периоде интенсивность работы цилиарного тела не снижается, что требует не только более высокого уровня продукции ВВ, но, как правило, и повышенной концентрации нутриентов в ней для выживания глаза как органа. 6.9. При назначении гипотензивной фармакотерапии обязательно надо учитывать зависимость скорости обменных реакций в глазу от уровня ВГД и интенсивности работы РМ: концентрация и время ввода применяемых лекарств должны четко соответствовать текущим значениям уровня ВГД и тонуса РМ. 6.10. Знание основных физиологических принципов управления взаимосвязанной работой внутриглазных систем освобождает практического врача от «запоминания» множества парадоксальных фактов фармакологического гипотензивного воздействия, позволяет индивидуально дозировать интенсивность такого воздействия, обеспечить щадящий выбор и оптимальную последовательность применения фармакопрепаратов. 51 ТОЧКА ЗРЕНИЯ ТОЧКА ЗРЕНИЯ Литература 1. Аветисов Э.С. Близорукость.– М.: Медицина, 1986.– С. 66-74. 2. Ананин В.Ф. Аккомодация и близорукость.– М.: Биомедформ, 1992. 3. Астахов Ю.С. Глазо-орбитальный пульс и клиническое значение его исследования: Дис. ... д-ра мед. наук.– Л., 1990. 4. Бакшинский П.П. Влияние консервативной терапии и хирургического лечения на региональную гемодинамику глаза при первичной открытоугольной глаукоме: Дис. ... канд. мед. наук.– М., 2000. 5. Беллярминов Л.Г., Мерц А.И. Глазные болезни.– Л.: Практич. медицина, 1930.– Ч. 2.– Т. 13.– С. 309. 6. Волков В.В. По поводу аккомодации глаза // Окулист.– 2003.– № 6.– С. 6-7. 7. Волков В.В., Горбань А.И., Джалиашвили О.А. Клиническая визо- и рефрактометрия.– Л.: Медицина, 1976. 8. Волков В.В. Трехкомпонентная классификация открытоугольной глаукомы на основе представлений о ее патогенезе // Глаукома.– 2004.– № 1.– C. 57-67. 9. Волков В.В., Светлова О.В., Кошиц И.Н. и др. Биомеханические особенности взаимодействия аккомодационной и дренажной регуляторных систем глаза в норме и при контузионном подвывихе хрусталика // Вестн. офтальмологии.– 1997.– № 3.– С. 5-7. 10. Волкова Е.М., Страхов В.В. Применение ирифрина как стимулятора аккомодации для дали // Клин. офтальмология.– 2005.– Т. 6.– № 2.– С. 86-89. 11. Гончар П.А., Душин Н.В., Фролов М.А. и др. Влияние супрацилиарных надрезов на гидродинамику гипертензивных глаз // Всерос. школа офтальмологов, 4-я: Сб. науч. тр.– М., 2005.– С. 75-82. 12. Данчева Л.Д., Жукова В.Н. Результаты наблюдений за больными с подозрением на глаукому // Вестн. офтальмологии.– 1957.– № 4.– С. 223-226. 13. Дашевский А.И. Ложная близорукость.– М.,1973. 14. Егоров Е.А., Астахов Ю.С., Ставицкая Т.В. Офтальмофармакология: Рукво для врачей.– М.: Гэотар-мед, 2004.– 464 С. 15. Егорова Т.Е. Простагландины в лечении глаукомы // Клин. офтальмология.– 2004.– Т. 5.– № 3.– С. 127-132. 16. Егорова Т.Е. Международное исследование S.T.A.R.T. Предварительные результаты российского опыта исследования // Всерос. школа офтальмологов, 4-я: Сб. науч. тр.– М., 2005.– С. 302-305. 52 17. Еричев В.П. Фотил как препарат выбора в гипотензивной терапии глаукомы у больных, имеющих мотивированный отказ от хирургического лечения // Клин. офтальмология.– 2004.– Т. 6.– № 1.– С. 36-37. 18. Еричев В.П., Филиппова О.М. Особенности рефракции у пациентов с сочетанной патологией: глаукома, катаракта и миопия // Клин. офтальмология.– 2004.– Т. 4.– № 2.– С. 57-61. 19. Затулина Н.И., Панормова Н.В., Сеннова Л.Г. Концепция патогенеза первичной открытоугольной глаукомы // Съезд офтальмологов России, 7-й: Тез. докл.– М., 2000 .– Ч. 1.– C. 131. 20. Золотарев А.В. Непроникающая хирургия первичной открытоугольной глаукомы: гистотопографический подход: Дис. ... д-ра мед. наук.– Самара, 2000.– 192 с. 21. Козлов В.И. Кровообращение глаз и циркуляция водянистой влаги в норме и при глаукоме: Дис. ... д-ра мед. наук.– Запорожье, 1976. 22. Косых Н.В. Хирургическая активизация внедренажного оттока внутриглазной жидкости при глаукоме: Дис. ... д-ра мед. наук.– Омск, 1992.– 215 с. 23. Котляр К.Е., Светлова О.В., Смольников Б.А. Биомеханическая взаимосвязь систем управления аккомодацией и регуляцией внутриглазного давления // Механика и процессы управления: Сб. науч. тр.– СПб.: ГТУ, 1997.– С. 85-88. 24. Кошиц И.Н., Макаров Ф.Н., Светлова О.В. и др. Биомеханические особенности регуляции ресничной мышцей аккомодации и оттока водянистой влаги при направленных рефракционных или фармакологических вмешательствах // Биомеханика глаза-2005: Сб. научн. тр.– М., 2005.– С. 20-44. 25. Кошиц И.Н., Светлова О.В. Развитие теории аккомодации Гельмгольца по результатам исследований исполнительных механизмов аккомодации // Вестн. РАМН.– 2003.– № 2.– C. 3-12. 26. Кошиц И.Н., Светлова О.В., Котляр К.Е. и др. Биомеханический анализ традиционных и современных представлений о патогенезе первичной открытоугольной глаукомы // Глаукома.– 2005.– № 1.– С. 41-62. 27. Молоткова И.А. Особенности гистоархитектоники вегетативных нервных терминалей цилиарного тела в норме и при глаукоме: Автореф. дис. ... канд. мед. наук.– СПб., 1999. 28. Мошетова Л.К., Корецкая Ю.М. Глаукома миопического глаза // Клин. офтальмология.– 2004.– Т. 4.– № 2.– С. 51-52. 29. Немецкое руководство по физиологии глаза. 1992. (Цит.: по А.И. Горбаню. Роковое наследство) // Окулист.– 2004.– № 7-8.– С. 8-9. 30. Нестеров А.П., Егоров Е.А. Медикаментозное гипотензивное лечение глаукомы // Клин. фармакология и терапия.– 1994.– Т. 3.– № 2.– С. 86-88. 31. Нестеров А.П., Егоров Е.А., Батманов Ю.Е. Глаукома: патогенез, принципы лечения // Съезд офтальмологов России, 7-й.– М., 2000.– Ч. 1.– C. 87-91. 32. Нестеров А.П., Романова Т.Б., Смирнова С.В., Торопыгин С.Г. Влияние пилокарпина и циклоплегических препаратов на офтальмотонус здоровых и глаукомных глаз // Вестн. офтальмологии.– 2002.– № 1.– С. 3-6. 33. Пригожина А.Л. Патологическая анатомия и патогенез глаукомы.– М.: Медицина, 1966.– 220 с. 34. Рациональная фармакотерапия в офтальмологии / Под ред. Е.А. Егорова.– М.: Литтерра, 2004.– 953 с. 35. Розенблюм Ю.З. Рефракция, аккомодация и зрение // Клин. физиология зрения: Сб. науч. тр.– М.: Русомед, 1993.– С. 180-198. 36. Руководство по глазным болезням.– М.: Медгиз, 1962.– Т. 1.– Кн. 2.– С. 216. 37. Рябцева А.А., Хомякова Е.Н., Белова Т.В., Сергушев С.Г. Оценка состояния зрительного нерва в покое аккомодации при глаукоме и миопии // Всерос. школа офтальмологов, 4-я: Сб. науч. тр.– М., 2005.– С. 177-181. 38. Светлова О.В., Засеева М.В., Кошиц И.Н. Ригидность склеры — достоверный критерий оценки уровня и диапазона скачков ВГД в здоровых и глаукомных глазах // Съезд офтальмологов России, 8-й: Тез. докл.– М., 2005.– C. 214-215. 39. Светлова О.В., Засеева М.В., Суржиков А.В., Кошиц И.Н. Развитие теории оттока водянистой влаги и перспективные гипотензивные воздействия // Глаукома.– 2003.– № 1.– С. 51-59. 40. Светлова О.В., Кошиц И.Н. Взаимодействие основных путей оттока внутриглазной жидкости с механизмом аккомодации: Уч. пособие.– СПб.: МАПО, 2002.– 30 с. 41. Светлова О.В., Кошиц И.Н. Современные представления о теории аккомодации Гельмгольца: Уч. пособие.– СПб.: МАПО, 2002. 42. Светлова О.В., Стегаев В.А., Пархомов С.Д. и др. Биомеханические причины сравнительно низкой эффективности повторной лазерной трабекулопластики // Глаукома.– 2004.– № 3.– С. 29-39. 43. Светлова О.В., Суржиков А.В., Котляр К.Е. и др. Биомеханические осо3/2006 ГЛАУКОМА 44. 45. 46. 47. 48. 49. 50. 51. 52. 53. бенности регуляции систем продукции и оттока водянистой влаги // Глаукома.– 2004.– № 2.– С. 66-76. Светлова О.В., Суржиков А.В., Соболев Д.А. и др. Биомеханическая оценка достоверного диапазона модуля Юнга склеры для разработки норм ригидности здоровых и глаукомных глаз // Биомеханика глаза-2002: Сб. науч. тр.– М., 2002.– С. 96-100. Сердюченко В.И., Вязовский И.А. Исследование аккомодации в различных меридианах глаза и модифицированная методика лечения ее нарушений при гиперметропической амблиопии // Биомеханика глаза-2004: Сб. науч. тр.– М., 2004.– С. 33-37. Современная офтальмология: Руководство для врачей / Под ред. В.Ф. Даниличева.– СПб.: Питер, 2000.– 672 с. Ставицкая Т.В., Егоров Е.А. Простагландины в офтальмологии // Клин. офтальмология.– 2001.– Т. 2.– № 2.– С. 63-66. Черкасова И.Н., Воропай О.А. Экспериментальное определение функциональной роли различных путей оттока внутриглазной жидкости // Вестн. офтальмологии.– 1977.– № 4.– С. 4-9. Фаллух Ш.Ш., Розенблюм Ю.З. Статическая и динамическая рефракция глаза в зоне дальнейшего видения при различных методах исследования // Динамическая рефракция глаза в норме и при патологии: Сб. науч. тр..– М., 1981.– С. 87-89. Хадикова Э.В., Елисеева Т.О., Романова О.В. Применение прямой трансконьюнктивальной электростимуляции цилиарной мышцы у пресбиопов и больных первичной глаукомой // Всерос. школа офтальмологов, 4-я: Сб. науч. тр.– М., 2005.– С. 189-195. Шамшинова А.М., Волков В.В. Функциональные методы исследования в офтальмологии.– М.: Медицина, 1998.– 416 с. Alm A., Kaufman P.L., Kitazawa Y. et al. Uveoscleral outflow. Biology and clinical aspects.– London: Mosby -Wolfe, 1998.– 99 p. Bill A. Effects of atropine and pilocarpine on aqueous humour dynamics in cynomolgus monkeys (Macaca irus) // Exp. Eye Res.– 1967.– Vol. 6.– No. 2.– P. 120-125. ГЛАУКОМА 3/2006 54. Bill A., Phillips I. Uveoscleral drainage of aqueous humor in human eyes // Exp. Eye Res.– 1971.– No. 21.– P. 275-281. 55. Bleiman B.S., Schwartz A.L. Paradoxical intraocular pressure response to pilocarpine. A proposed mechanism and treatment // Arch. Ophthalmol.– 1979.– Vol. 97.– No. 7.– 1305-1306. 56. Gaasterland D., Kupfer C., Ross K. Studies of aqueous humor dynamics in man. IV. Effects of pilocarpine upon measurements in young normal volunteers // Invest. Ophthalmol.– 1975.– Vol. 14.– No. 11.– P. 848-853. 57. Gilmartin B., Mallen E.A., Wolffsohn J.S. Sympathetic control of accommodation: evidence for inter-subject variation // Ophthalmic Physiol. Opt.– 2002.– Vol. 22.– No. 5.– P. 366-371. 58. Croft M.A., Oyen M.J., Gange S.J. et al. Aging effects on accommodation and outflow facility responses to pilocarpine in humans // Arch. Ophthalmol.– 1996.– Vol. 114.– No. 5.– P. 586-592. 59. Holm O., Krakau C.E.T. A method of measuring pupillary aqueous flow // Acta Ophthalmol. (Kbh.).– 1968.– Vol. 46.– No. 3.– P. 558-563. 60. Hoyоng P.F., Rulo A., Greve E., Watson P. The additive intraocular pressure-lowering effect of latanoprost in combined therapy with other ocular hypotensive agents // Surv. Ophthalmol.– 1997.– Vol. 41.– Suppl. 2.– P. 93-98. 61. Kent A.R., Vroman D.T., Thomas T.J. et al. Interaction of pilocarpine with latanoprost in pathiens with glaucoma and ocular hypertension // J. Glaucoma.– 1999.– No. 8.– P. 257-262. 62. Krill A.E., Newell F.W. Effects of pilocarpine on ocular tension dynamics // Am. J. Ophthalmol.– 1964.– No. 57.– P. 34-41. 63. Krstic R.V. Human microscopic anatomy.– Berlin: Springer-Verlag, 1991. 64. Semmlow J.L., Strenk S.A., Strenk L.M. et al. High resolution MRI of the accommodated lens and ciliary muscle // Vis. Sci. and Its Applications.– 1999.– P. 118-121. 65. Stachs O. Monitoring the human ciliary muscle function during accommodation // Guthoff R., Ludvig K. Current aspects of human accommodation II.– Heidelberg: Kaden Verlag, 2003.– P. 105-118. 66. Svetlova O.V., Zinovieva N.V., Krylova I.S. et al. Elaboration of the conception of the biomechanical model of the aqueous outflow // Rus. J. Biomеchanics.– 2001.– No. 3.– P. 23-29. Abstract I.N. Koshits, O.V. Svetlova, M.V. Zaseeva, S.V. Shukhaev, F.N. Makarov, K.E. Kotliar, B.A. Smolnikov Physiological principles of hypotensive therapy of openangle glaucoma during presbyopia period Part I. Initial theoretical presuppositions, hypotheses and facts To formulate priority physiological principles of drug control for interrelated systems of accommodation, output and outflow of aqueous humor and to base pathogenesically adequate approaches for effective hypotensive therapy of primary open-angle glaucoma (OAG). Considering early obtained authors results about possible physiological reasons of increasing of intraocular pressure (IOP) with age it was performed deep biomechanics and physiological analysis of paradoxical clinic data obtained during last years on drug regulation of IOP in healthy and glaucomatous eyes. It was determined key physiological principles of interrelated functioning of intraocular systems during presbyopia period (45-60 years), which permit to carry out sparing drug hypotensive effects considering initial eye refraction, to exclude the appearance of paradoxical negative clinic results and to determine most perspective directions of scientific investigations for elaboration most effective methods of pharmacotherapy of OAG. Поступила в печать 15.12.2005 53
