Органосберегающее лечение миомы матки с использованием
advertisement
На правах рукописи Саламадина Галина Евгеньевна Органосберегающее лечение миомы матки с использованием метода дистанционной неинвазивной деструкции магнитнорезонансно-контролируемым сфокусированным ультразвуком 14.01.01 – Акушерство и гинекология Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Москва - 2011 Работа выполнена в отделении рентгенорадиологической диагностики, рентгенохирургии и малоинвазивных методов лечения ФГУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова» Минздравсоцразвития России Научные руководители: доктор медицинских наук Курашвили Юлия Борисовна доктор медицинских наук, профессор Баранов Игорь Иванович Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор, член-корр. РАМН Сидорова Ираида Степановна (Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова Минздравсоцразвития России) доктор медицинских наук, профессор Аскольская Светлана Ивановна (ФГУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова» Минздравсоцразвития России) Ведущая организация: Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии Защита диссертации состоится « » ___________ 2011 года в 13.00 на заседании диссертационного совета Д 208.125.01 при ФГУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова» Минздравсоцразвития России (117997, г. Москва, ул. Опарина, д. 4) С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ «НЦ АГиП им. академика В.И. Кулакова» Минздравсоцразвития России Автореферат разослан « » марта 2011 г. Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук Калинина Е.А. 2 ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы Миома матки относится к наиболее распространенным заболеваниям женской половой системы, занимая второе место в структуре гинекологической патологии после воспалительных процессов. Узлы миомы можно обнаружить у 60-75% женщин разных возрастов, из них у 10-30% миома диагностируется в репродуктивном возрасте (К.В.Лядов, Ю.Б.Курашвили, 2008). Лечение больных с миомой матки должно начинаться как можно раньше, сразу после постановки диагноза. Пассивное наблюдение за больными приводит к прогрессированию заболевания: росту миоматозных узлов, усугублению маточных кровотечений, формированию хронической железодефицитной анемии, гиперпластических процессов эндометрия, системных нарушений в организме (А.Л.Тихомиров, 2006). Выбор метода лечения миомы матки и сегодня остается проблемой, когда речь идет об органосохраняющем лечении, особенно у женщин с нереализованной репродуктивной функцией. Основным методом лечения миомы матки, дающим прогнозируемые результаты, является хирургический. Возможности хирургического метода значительно расширились с внедрением и развитием эндоскопических технологий. У пациенток, планирующих беременность и роды, выполняется миомэктомия, но, при этом, необходимость создания функционально полноценного рубца ограничивает использование малоинвазивного эндоскопического доступа. И, к сожалению, также остается высоким риск рецидива заболевания и вероятность повторных операций (И.С.Сидорова, 2003). В качестве современной альтернативы хирургическому лечению опухолей различных локализаций с 1999 года предложена технология неинвазивной дистанционной деструкции тканей сфокусированным ультразвуком под контролем магнитно-резонансной томографии. Технология МРТкФУЗ – это дистанционное воздействие энергии ультразвука, сфокусированного в прицельном, посредством МРТ, участке внутри организма. В течение нескольких се3 кунд ткань, которая находится в фокусе УЗ-луча, нагревается до температуры, необходимой для еѐ термического некроза, и при этом ткани, окружающие фокус, остаются интактными. Благодаря объединению источника фокусированного ультразвука с магнитно-резонансным томографом обеспечивается навигация, визуализация, термометрия и контроль результата в режиме реального времени. Таким образом, таргетно, но неинвазивно производится разрушение опухолевых образований. По сути, технология МРТкФУЗ отвечает принципам идеального хирургического инструмента (В.И.Кулаков, Е.Ф.Кира, 2006). FDA (США) одобрила использование метода для лечения миомы матки. Высокая клиническая эффективность, неинвазивность, отсутствие клинически значимого общего действия на организм, практически амбулаторный характер процедуры, не требующий наркоза, периода реабилитации и временной нетрудоспособности определили преимущества МРТкФУЗ по сравнению с другими методами лечения миомы матки (FDA Talk Paper, 2004). Однако небольшое число наблюдений в исследовании, проведенном для FDA (129 пациенток) требует дальнейшего изучения возможностей метода с учетом чрезвычайного полиморфизма миом матки, оценки переносимости и безопасности процедуры, определения показаний к применению метода и разработки четкого алгоритма направления пациенток на процедуру. Цель исследования: оптимизация ведения больных с миомой матки и обоснованное сокращение частоты хирургического лечения за счет МРТкФУЗ. Задачи исследования: 1. Изучить патогенез лечебного воздействия сфокусированного уль- тразвука на ткань миомы матки. 2. Оценить переносимость и клиническую безопасность процедуры МРТкФУЗ. 3. Изучить клиническую эффективность метода МРТкФУЗ по дина- мике основных клинических проявлений миомы матки: рост узлов, маточные 4 кровотечения, тазовые боли, учащенное мочеиспускание, изменение качества жизни. 4. Определить факторы, влияющие на результат процедуры МРТкФУЗ миомы матки и длительность клинического эффекта. 5. Сформулировать показания и противопоказания к применению ме- тода МРТкФУЗ при миоме матки, разработать алгоритм направления пациенток на процедуру. Научная новизна Технология неинвазивной дистанционной деструкции тканей МРконтролируемым сфокусированным ультразвуком (МРТкФУЗ) является новым мультидисциплинарным направлением – высокотехнологичной хирургической технологией. Изучение терапевтического влияния ультразвуковых лучей в диапазоне частот, которые обычно используются для диагностики (1-1.5 МГц), на ткани миоматозных узлов, на процессы ангиогенеза простой и пролиферирующих миом матки, позволило приблизиться к пониманию сложного процесса патогенеза заболевания и разработке новых патогенетически обоснованных методов лечения. Изучение клинической эффективности и безопасности метода позволило оптимизировать тактику ведения больных с миомой матки, оптимизировать лечение и снизить частоту хирургических вмешательств. Практическая значимость Получены объективные данные, касающиеся клинической эффективности метода МРТкФУЗ в отношении миом матки с учетом известного полиморфизма заболевания. Удалось определить зависимость клинического эффекта (регресс основных симптомов и длительность ремиссии) от объема ФУЗ деструкции и типа миомы матки. Определен патогенез ФУЗ воздействия на ткань миомы и выявлены особенности при различных морфологических вариантах заболевания. 5 Изучены возможности уточняющей диагностики МР-томографии при миомах матки, поскольку именно особенности морфологического строения влияют на эффективность различных методов органосберегающего лечения. Результаты работы определили место технологии МРТкФУЗ среди методов органосберегающего лечения миомы матки. Основные положения, выносимые на защиту: 1. МР-томография является методом уточняющей диагностики миомы матки в целях прогноза заболевания и выбора метода органосберегающего лечения, поскольку позволяет объективно оценить не только топографоанатомические соотношения в зоне лечебного интереса, но и морфогистологический тип миомы матки. 2. МРТкФУЗ представляет собой высокоэффективный симптоматиче- ский метод органосберегающего лечения миомы матки. 3. МРТкФУЗ может применяться для лечения женщин с миомой мат- ки в следующих клинических вариантах: как самостоятельный метод, в качестве подготовки к трансцервикальной миомэктомии, при необходимости отсрочить хирургическое лечение Апробация работы Основные положения работы и ее результаты доложены на IV и V международных конгрессах по репродуктивной медицине (Москва, январь 2010, Москва, январь 2011). Получено регистрационное удостоверение на новую медицинскую технологию «Метод органосберегающего лечения миомы матки путем дистанционной неинвазивной аблации фокусированным ультразвуком под контролем магнитно-резонансной томографии (Разрешение Федеральной службы по надзору в сфере здравоохранения и социального развития № 2009/379). Обсуждение диссертации состоялось на межклинической конференции (22 декабря 2010 г.) и апробационной комиссии ФГУ «НЦ АГиП им. В.И.Кулакова» Минздравсоцразвития России (17 января 2011 г.). Результаты работы внедрены в клиническую практику ФГУ «НЦ АГиП им. В.И.Кулакова» Минздравсоцразвития России, ФГУ «Лечебно-реабилитационного центра Рос6 здравнадзора», Центра планирования семьи и репродукции г. Москвы. Основные положения диссертации опубликованы в 6 печатных работах. Объем и структура диссертации Диссертация изложена на 152 страницах компьютерного текста, иллюстрирована 23 рисунками и 5 таблицами, состоит из введения, обзора литературы, результатов собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 84 источника (15 отечественных и 69 зарубежных). СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материал и методы исследования Результаты работы основаны на данных обследования 1087 пациенток с миомой матки от 20 до 55 лет. Из них: 611 – проведена МРТкФУЗ терапия в период с марта 2006 г по март 2009 г. В I группу включены 487 выбранных пациенток, во II группу – 124 пациентки в соответствии с разработанными критериями отбора. Срок наблюдения в I группе составил от 1.5 до 3.5 лет, во II группе – от 6 месяцев до 1.5 лет. Кроме того, в 130 наблюдениях нами сопоставлены МРТ, морфологические и гистологические данные. На первом этапе исследования (март 2006г – март 2008г), критериями отбора служили: показания к лечению миомы матки, отсутствие противопоказаний к органосберегающему лечению, отсутствие абсолютных противопоказаний к МРТкФУЗ, отказ от оперативного лечения. Из 726 пациенток, обратившихся для проведения процедуры, лишь 32.9% (239) отказано, 487 (67.1%) пациенткам – выполнена МРТкФУЗ терапия. В последующем, на основании анализа результатов, были выработаны критерии отбора. Из 361 пациенток, обратившихся с марта 2008г по март 2009г, уже 65.7% (237) отказано в проведении МРТкФУЗ, только 34.3% (124) – выполнена МРТкФУЗ терапия (II группа). В работе использованы стандартные и уточняющие методы обследования. Объем миоматозной матки, количество, размеры, локализация, особенности структуры узлов до МРТкФУЗ и последующая динамика названных показа7 телей после процедуры, определены посредством МРТ. Исследования выполнены на МРТ «Signa 1.5Т» (General Electric), в т.ч. с контрастированием, в положении пациенток «лѐжа на животе» (более 3000 исследований). В качестве контрастирующего агента использованы препараты на основе гадолиния. Скрининговые и детализированные УЗИ выполнены на сканере «ESAOTE» (модель TECHNOS MPX, Италия) с помощью мультичастотного абдоминального УЗ-зонда с базовой частотой 3.5 МГц и трансвагинального УЗзонда с базовой частотой 6.5 МГц (более 3500 исследований). МРТ - морфологические параллели прослежены в 130 наблюдениях: 68 трепанобиопсий (108 биоптатов), 41 миомэктомия (69 узлов), 21 миоматозно измененная матка. Операции миомэктомия и тотальная гистерэктомия выполнены по стандартной методике (62). Для оптимального сопоставления в исследование включены только препараты, полученные лапаротомным доступом. Из них: 27 оперированы в различные сроки после МРТкФУЗ, 35 в связи с отказом в проведении процедуры. Вырезку препаратов производили в соответствии с визуальными МРТ-данными. Пункционные трепанобиопсии осуществлены биопсийным автоматическим устройством, иглой типа «Трокат», диаметром 16 или 18 G под контролем УЗ-сканера «B & K Medikal» модель 2102 «Howk» (Дания). До МРТкФУЗ – 63 трепанобиопсии; после МРТкФУЗ (перед повторной процедурой) – 5 трепанобиопсий. Процедуры МРТкФУЗ выполнены на установке ExAblate-2000 (InSightec*, Израиль), под контролем МРТ 1.5 Тесла (General Electric, США). Всего с марта 2006 года по март 2009 года проведено 645 процедур (34 пациенткам МРТкФУЗ терапия выполнена повторно). Перед выполнением всех диагностических и лечебных мероприятий пациентки подписывали соответствующее информированное согласие. Результаты исследования и их обсуждение Оценка результатов МРТкФУЗ терапии миомы матки проводилась в два этапа. 8 I этап. Визуализация и измерение внутри узла миомы зоны деструкции (NPV, %). II этап. Оценка клинического эффекта. С целью визуализации зоны деструкции (NPV) производили МРТсканирование с введением Gadolinium. Для измерения NPV в трех стандартных МРТ-проекциях во всех сечениях прорисовывали курсором границы полей без перфузии. Затем вычисление величины выделенного объема производилось автоматически. Значение NPV получали в процентах по отношению ко всему объему узла. Процедура считалась эффективной при NPV > 20%. Рис. 1. Оценка результата процедуры Клинический эффект оценивался в баллах по интенсивности кровотечений по PBAC (Higham, Janssen), по Международной анкете UFS-QOL и по опроснику болевых ощущений McGill. Пациенткам рекомендовались посещения врача через 1, 3, 6, 12 и 24 месяца. Клиническим эффектом считали регресс основных клинических симптомов заболевания (рост узлов, маточные кровотечения, тазовые боли, учащенное мочеиспускание) и повышение качества жизни. Прогрессирование заболевания в связи с отсутствием клинического эффекта – осложнением процедуры не считали. Дополнительно учитывали длительность ремиссии. Установлено, что анатомо-топографическая и МРТ характеристики миоматозных узлов значительно влияли как на ближайшие, так и на отдаленные результаты МРТкФУЗ. Анализ результатов МРТкФУЗ терапии в I-й группе показал, что несмотря на полиморфизм представленных в наблюдении миом, только в 19.3% (94) размер NPV составил менее 20%, в остальных 80.7% (393) случаев 9 величина NPV составила более 20% от общего объема узла, подвергнутого ФУЗ-воздействию. При этом из 393 наблюдений «NPV более 20%»: NPV от 20 до 50% получен в 273 (69.5%), от 50 до 80% – в 71 (18.0%) и более 80% – в 49 (12.5%) случаях. При проведении МРТкФУЗ терапии столь разнообразных узлов, для получения нагрева, необходимого для их термической деструкции, использованы споты со значительной вариабельностью параметров. Количество потребовавшихся соникаций: менее 40 – у 95 (19.9%), от 41 до 100 – у 264 (54.2%) и более 100 – у 128 (26.2%). Параметры спотов: частота – от 1.15 до 1.35 МГц, длина – от 18 до 31 мм, диаметр – от 23 до 53 мм. Особенной вариабельностью отличалась энергия соникаций. Очень низкая энергия (< 800 Дж) использована в 30 (6.2%), низкая (от 800 до 2200 Дж) – в 66 (13.6%), средняя (от 2250 до 3100 Дж) – в 189 (38.9%), высокая (от 3200 до 4000 Дж) – в 153 (31.4%) и очень высокая (> 4300 Дж) – в 48 (9.9%) случаях. Длительность процедур в среднем составила от 2.5 до 5 часов: от 1ч 30’ до 3ч – в 121 (24.9%), от 3ч 05’ до 4ч – в 109 (22.3%), от 4ч 05’ до 6ч – в 200 (41.0%), более 6 часов – в 57 (11.8%) наблюдениях. МРТкФУЗ терапию практически все пациентки 1-ой группы перенесли удовлетворительно. Почти половина (240 (49.3%)) во время процедуры не испытывала дискомфорта. Остальные (247 (50.7%)) лишь в ходе единичных соникаций предъявляли какие-либо жалобы. Из них: жалобы на чувство жжения на коже и внутри живота – в 45 (18.3%), на тянущие боли внизу живота («подобно менструальной боли») – в 78 (31.6%), боли в области поясницы с иррадиацией в ноги в 53 (21.4%) случаях. В 71 (28.7%) наблюдении имело место наличие одновременно нескольких указанных жалоб. При этом только у 3 (1.2%) из 247 пациенток, предъявлявших жалобы, мы вынуждены были прекратить процедуру в связи с невозможностью еѐ выполнения по причине выраженности дискомфорта и болевых ощущений. Во всех трѐх случаях имела место гиперинтенсивная на Т2ВИ миома, которая не поглощала энергию ФУЗ. 10 Осложнения, МРТкФУЗ терапии, имели место в 5 (1.02%) случаях. Из них: термическое повреждение тонкой кишки – 1 (0.2%), локальный термический отек передней брюшной стенки (без ожога) – 1 (0.2%), невралгия седалищных нервов – 2 (0.4%), отхождение ФУЗ-детрита через полость матки – 1 (0.2%). Нами проведен детальный анализ осложнений. Из 645 проведенных процедур МРТкФУЗ терапии миомы матки ни одного случая ожога передней брюшной стенки отмечено не было. При этом следует отметить, что у 10-15% пациенток имели место послеоперационные рубцы в проекции области ФУЗвоздействия. Для предотвращения активного поглощения ФУЗ послеоперационным рубцом нами разработан ряд приемов (покрытие рубца УЗ-гелем, смещение рубца и др). Только в одном случае зарегистрирован локальный отек передней брюшной стенки. Причиной этого нежелательного явления явилось обратное отражение ФУЗ от кальцинатов, расположенных в миоме матки. В итоге, для предотвращения развития ожога передней брюшной стенки – процедура МРТкФУЗ терапии была прекращена. При последующем наблюдении, каких-либо патологических изменений этой области обнаружено не было. кальцинаты отек Рис. 2. Локальный отек передней брюшной стенки. Нейропатия седалищных нервов отмечена нами у 2 пациенток (0.4%). Во всех случаях причиной явилось длительное пребывание в положении «лежа на животе». В обоих случаях проведена МРТкФУЗ терапия многоузловых миом 11 (более 10 узлов) и процедуры длились более 6 часов. Специального лечения в обоих случаях не потребовалось. В одном случае (0.2%) получен локальный (диаметр 0,5 см) термический некроз петли тонкой кишки. На 4-е сутки после процедуры МРТкФУЗ терапии у пациентки развилась клиника острого живота. На обзорном снимке брюшной полости отмечены признаки свободного газа. Выполнена операция – иссечение и ушивание дефекта тонкой кишки. Анализ показал, что осложнение явилось результатом недостаточного внимания врача. Поскольку миома абсолютно соответствовала условиям стандартного протокола, не было обращено внимание на смещение петли тонкой кишки Отхождение ФУЗ-детрита через полость матки нами описано впервые (1 случай - 0.2%). Клинически, через 1 месяц после МРТкФУЗ терапии пациентка пожаловалась на субфебрильную температуру и обильные мутные выделения, содержащие различных размеров тканевые компоненты. С лечебно- диагностической целью выполнена гистероскопия, при которой обнаружен ход, соединяющий полость матки и узел. Под контролем гистероскопии произведена вакуум-аспирация некротических масс. В пред- и послеоперационном периоде пациентка получала антибактериальную, противовоспалительную и инфузионную терапию. До МРТкФУЗ Через 1,5 мес Через 3 мес Рис. 3. Отхождение ФУЗ-детрита через полость матки Последующий анализ показал, что отхождение детрита через полость матки может иметь место у пациенток с осложнѐнными выскабливаниями в 12 анамнезе при достижении NPV 80-90% в миомах более 6-8 см, локализованных близко к подслизистому слою матки, для которых также характерно истончение или отсутствие визуализации переходного пограничного слоя в месте примыкания узла к эндометрию (по МРТ). Оценка эффективности МРТкФУЗ на II-м этапе показала, что клинические результаты неоднозначны. Клинический эффект в виде облегчения или регрессии симптомов миомы матки и уменьшения размеров узла, отмечен в большинстве случаев (371 (76.3%)) при достижении NPV от 20% и более. Однако длительность ремиссии различна: до 6 месяцев – у 251 (67.7%), до 12 месяцев – у 74 (19.9%), до 18-24 месяцев – у 46 (12.4%) больных. Причем, если клинический эффект достигал 1 года (46 (12.4%)), то, при последующем контроле, рецидива роста узла и возврата симптомов заболевания отмечено не было ни в одном наблюдении. Максимальный клинический эффект наблюдается к 3-4 месяцу после процедуры. Максимальное уменьшение объема узла – к 6 месяцу после МРТкФУЗ терапии. После МРТкФУЗ терапии были прооперированы – 27 пациенток. Из них: 5 (18.5%) – в первую неделю, в связи с отказом от проведения процедуры уже в ходе выполнения МРТкФУЗ, 22 (81.5%) – в различные сроки от 4 месяцев до 2 лет в связи с отсутствием клинического эффекта или по причине продолженного роста миомы. У 22 пациенток, прооперированных в связи с отсутствием клинического эффекта или по причине продолженного роста миомы, отмечены следующие характеристики узлов: однородная гипоинтенсивная на Т2ВИ – в 3 (13.6%), гроздевидная – в 1 (4.6%), однородная изоинтенсивная на Т2ВИ – в 5 (22.7%) случаях. В остальных 13 (59.1%) наблюдениях имели место грубые вторичные изменения в узлах миомы. Представляет интерес анализ причин неоднозначности клинических результатов МРТкФУЗ терапии миомы матки. Ретроспективный анализ показал, что длительность ремиссии прямо пропорциональна объему деструкции узла миомы. При NPV от 20 до 50% (251 (67.7%)) в большинстве случаев 13 наблюдалась длительность ремиссии не более полугода, а именно: у 237 (94.4%) – до 6 месяцев, и только у 14 (5.6%) пациенток – до 12 месяцев. Более длительного эффекта при NPV от 20 до 50% не отмечено ни в одном наблюдении. При NPV от 50 до 80% (71 (19.1%)): длительность ремиссии до 6 месяцев наблюдалась у 14 (19.7%), до 12 месяцев – у 57 (80.3%) больных. При NPV более 80% (49 (13.2%)) длительность ремиссии практически во всех случаях достигала 1 года наблюдения и более, из них: до 12 месяцев – у 3 (6.1%), до 18-24 месяцев и более – у 46 (93.9%). Рис. 4. Исходные данные , через 6, 14 12 месяцев, 3,5 года В свою очередь, величина NPV зависит от ряда факторов. Во-первых, значения NPV коррелируют с объемом узла, запланированным для лечения. При этом выделение зоны ФУЗ-воздействия производилось с учетом безопасности окружающих тканей. В 304 (62.5%) наблюдениях миоматозные узлы были частично или полностью недоступными для ФУЗ. Причины следующие: особенности анатомо-топографических взаимоотношений между узлами миомы и петлями кишечника в 192 (39.4%), между узлами миомы и крестцом в 72 (14.7%), между узлами миомы, петлями кишечника, крестцом и лонной костью в 128 (26.3%) случаях; наличие на передней брюшной стенке грубого послеоперационного рубца в 27 (5.6%) и нерасправляемой кожной складки в 4 (0.9%) наблюдениях; в 64 (13.1%) случаях узлы, были недоступны ФУЗ либо по причине поглощения энергии впереди расположенными узлами, либо в связи с локализацией, превышающей оптимальное фокусное расстояние от источника ультразвука (8-10 см). Во-вторых, величина NPV - результат различной степени поглощения ФУЗ. Анализ протоколов показал, что миоматозные узлы идентичные по размерам и локализации, но различные по МРТ-структуре неодинаково поглощают ФУЗ. Нами отмечены следующие основные варианты поглощения энергии ФУЗ: равномерное адекватное – в 152 (31.2%), высокое неадекватное – в 19 (3.9%), неравномерное – в 142 (29.2%), слабое – в 80 (16.5%), отсутствие поглощения – в 62 (12.7%) и отражение – в 32 (6.5%) наблюдениях. Адекватное поглощение ФУЗ характерно для миом с однородным гипоинтенсивным на 15 Т2ВИ сигналом. Высокое неадекватное поглощение ФУЗ свойственно миомам с однородным изоинтенсивным на Т2ВИ сигналом и локализацией в передней стенке матки. Неравномерное и слабое поглощение ФУЗ отмечено при миомах с МР-признаками вторичных изменений (отек, деструкция). Отражение ФУЗ характерный признак наличия кальцинатов. В-третьих, динамика размеров NPV во всех случаях соответствовала МРТ-структуре. Величина NPV в миомах с гипоинтенсивным на Т2ВИ сигналом через 1 месяц после процедуры оставалась стабильной. Затем, через 3 месяца и при последующем наблюдении, уменьшение величины NPV сопровождалось уменьшением объема миомы и матки в целом. Величина NPV в миомах с изоинтенсивным на Т2ВИ сигналом через 1 месяц после процедуры была значительно меньше, при этом объем миомы не изменялся. В последующем уменьшение величины NPV практически не сопровождалось уменьшением объема миомы матки. Поскольку причины различной чувствительности миом с различными МРТ-характеристиками требовали объяснения, нами выполнено исследование, позволившее провести параллели между МРТ-типом миоматозных узлов и их гистологической структурой. Так миомы с однородным гипоинтенсивным на Т2ВИ сигналом гистологически представляют собой миомы с преобладанием соединительной ткани (простые миомы). Узлы с гипоинтенсивным на Т2ВИ сигналом относятся к миомам с преобладанием клеточного компонента (клеточные и пролиферирующие миомы). Отек и вторичные деструктивные изменения придают неоднородность МРТ-структуре узла за счет зон гиперинтенсивного сигнала. По итогам сравнительного анализа протоколов МРТкФУЗ нами выделены условия, которые необходимы для клинически эффективного проведения процедуры, а именно: достаточные размеры акустического лечебного окна, полная доступность всех отделов миомы для ФУЗ, способность миомы матки адекватно поглощать ФУЗ. 16 Далее нами сформулированы критерии отбора пациенток, варианты клинического применения технологии и приемы, позволяющие в ряде случаев воспроизвести условия, необходимые для клинически эффективной МРТкФУЗ терапии. В результате, из 124 пациенток II группы: 67 (54.1%) больным – МРТкФУЗ выполнена с целью самостоятельного лечения, 21 (16.6%) – в качестве метода подготовки к трансцервикальной миомэктомии, 36 (29.0%) – в связи с необходимостью отсрочить хирургическое лечение. Проведен анализ результатов процедуры МРТкФУЗ терапии во II группе. Характеристики миом в этой группе отличаются меньшим полиморфизмом по сравнению с пациентками I-й группы. Оценка результатов МРТкФУЗ терапии миомы матки у пациенток II группы показала, что отбор пациенток действительно имел значение для эффективности процедуры. NPV менее 20% - не был получен ни в одном наблюдении. Во всех случаях величина NPV составила более 20% от общего объема узла, подвергнутого ФУЗ-воздействию. При этом из 124 наблюдений «NPV более 20%»: NPV от 20 до 50% получен у 14 (11.5%), от 50 до 80% – у 71 (56.8%) и более 80% – у 39 (31.7%) пациенток. Количество потребовавшихся соникаций: менее 40 – у 31 (24.7%), от 41 до 100 – у 73 (58.9%) и более 100 – у 20 (16.4%). Параметры спотов: частота– от 1.15 до 1.35 МГц, длина – от 18 до 31 мм, диаметр – от 23 до 53 мм. Энергия соникаций: очень низкая (< 800 Дж) использована в 22 (17.6%), низкая (от 800 до 2200 Дж) – в 30 (24.1%), средняя (от 2250 до 3100 Дж) – в 61 (49.2%), высокая (от 3200 до 4000 Дж) – в 11 (9.1%) случаях. Очень высокая энергия (> 4300 Дж) – не использована ни в одном наблюдении в отличие от I-группы (9.9%). Длительность процедуры: от 1ч 30’ до 3ч – в 34 (27.9%), от 3ч 05’ до 4ч – в 61 (49.1%), от 4ч 05’ до 6ч – в 27 (21.4%), более 6 часов – в 2 (1.6%) наблюдениях. Процедуру МРТкФУЗ все пациентки 2-ой группы назвали комфортной. Практически три четверти пациенток (95 (76.6%)) во время лечения не предъявляли каких-либо жалоб (как указывалось выше, в 17 I группе - 49.3%). В остальных 29 (23.4%) случаях имели место единичные жалобы в ходе отдельных соникаций (в I группе 50.7%). Из них: жалобы на чувство жжения на коже и внутри живота – 5 (17.2%), на тянущие боли внизу живота («подобно менструальной боли») – 9 (31.10%), боли в области поясницы с иррадиацией в ноги 7 (24.2%). У 8 (27.5%) имело место наличие одновременно нескольких указанных жалоб. При этом ни у одной пациентки, предъявлявших жалобы, мы не прекратили выполнение процедуры в связи с невозможностью еѐ проведения по причине выраженности дискомфорта и болевых ощущений (по сравнению с 1.2% в I группе). Осложнений, процедуры МРТкФУЗ терапии, ни в одном случае у пациенток II группы отмечено не было. 21 (16.9%) пациентке согласно плана ведения через 3-4 месяца выполнена трансцервикальная миомэктомия. В среднем к 3-4 месяцу отмечено уменьшение объема узла миомы на 25-30% (по данным МРТ). 101 (83.1%) пациентка – продолжили наблюдение. Клинический эффект до 6 месяцев отмечен только в 14 (13.9%) случаях (в I группе 67.7%). Все 14 пациенток были из группы, которым МРТкФУЗ терапия проведена с целью отсрочить хирургическое лечение. В остальных 86.1% (87) наблюдений длительность ремиссии составила до 1 года и более (в I группе 32.3%): до 12 месяцев – в 20 (19.8%) (в I группе 19.9%), до 18-24 месяцев и более – в 67 (66.3%) случаях (в I группе 12.4%). Проведено детализированное УЗ-исследование органов малого таза после МРТкФУЗ миомы матки. Анализ мониторинговых детализированных УЗисследований показал, что миоматозные узлы (не имеющие ранее деструктивных изменений) приобретают хорошо выраженную капсулу, неоднородную структуру с наличием многочисленных участков высокой эхогенности, без образования кистозных полостей. При ЦДК в зонах воздействия ФУЗ количество сосудистых структур значительно уменьшается, в части случаев – вплоть до полного исчезновения прокрашивания сосудистого русла (аваскулярный узел). Есть основания полагать о повышении ИР в визуализируемых артериолах мио18 матозных узлов. В ложе миоматозных узлов по данным ЦДК и спектральной допплерографии сохраняется кровоток с нормальными качественными и количественными характеристиками. Структура и васкуляризация эхографически интактного миометрия не изменяется. Структура, эхогенность и динамика толщины эндометрия соответствуют фазам менструального цикла. В отношении яичников: их размеры, структура, эхогенность не претерпевают изменений. Структурных изменений в тканях окружающих гениталии после проведения МРТкФУЗ деструкции также не выявлено. Таким образом, результаты нашей работы подтвердили, что технология МРТкФУЗ является наиболее безопасным и эффективным методом органосберегающего лечения миомы матки. В результате МРТкФУЗ деструкции происходит редукция кровотока в узле миомы, уменьшение объема узлов и матки в целом, регресс клинических проявлений заболевания и повышение качества жизни пациенток. Клинический эффект МРТкФУЗ терапии и длительность ремиссии прямо пропорциональны объему ФУЗ-деструкции ткани миомы. Однако, поскольку основой идеологии метода является неинвазивность воздействия – технология имеет ряд серьезных ограничений. Только при соблюдении критериев отбора можно ожидать длительный клинический эффект. В плане практического применения, МРТкФУЗ терапия показана в случаях: 1). Лечение миомы матки, отвечающей следующим критериям: простая миома (гипоинтенсивная однородная на Т2ВИ), до 3-х узлов, от 2.0 до 8.0 см, интрамуральный компонент более 30%, полный доступ для ФУЗ. 2). Подготовка субмукозных миом от 2.0 до 6.0 см к трансцервикальной миомэктомии. 3). При необходимости отсрочить хирургическое лечение. Принимая во внимание данные детализированного УЗ-исследования и результаты морфологического анализа, свидетельствующие об отсутствии негативного влияния МРТкФУЗ на окружающие ткани (в том числе на структуру и 19 функцию эндометрия, миометрия и яичников), можно заключить, что метод весьма перспективен и для пациенток, планирующих вынашивание беременности. ВЫВОДЫ 1. Патогенез лечебного воздействия ФУЗ на миому матки заключается в развитии «сухого» некроза в результате вторичной деструкции миоцитов с замещением однородной фиброзной тканью и зависит о количества и «влажности» соединительной ткани. Поэтому оптимальным гистологическим типом для лечения ФУЗ является простая миома, пролиферирующие и клеточные миомы для данного воздействия не перспективны, а лечение миом с отеком требует специальной подготовки. 2. Практически все пациентки процедуры МРТкФУЗ-терапии перенесли удовлетворительно, 49.3% пациенток 1 группы и 76.6% пациенток 2 группы во время лечения не испытывали дискомфорта. В ходе единичных соникаций женщины предъявляли жалобы: на чувство жжения на коже и внутри живота, на тянущие боли внизу живота («подобно менструальной боли»), на боли в области поясницы с иррадиацией в ноги. При этом только у 3 пациенток 1 группы (1.2%) процедура была прекращена по причине выраженности дискомфорта и болевых ощущений. 3. Технология МРТкФУЗ является достаточно безопасным методом органосберегающего лечения миомы матки, осложнения и нежелательные явления отмечены у 5 больных (1.02%), в т.ч.: термическое повреждение тонкой кишки – 1 (0.2%), локальный термический отек передней брюшной стенки (без ожога) – 1 (0.2%), невралгия седалищных нервов – 2 (0.4%), отхождение ФУЗ-детрита через полость матки – 1 (0.2%). Все осложнения отмечены в первые два года внедрения метода, в последующем, при соблюдении разработанных критериев отбора, осложнений не было. 4. Клинический эффект МРТкФУЗ в виде регрессии симптомов миомы матки и уменьшения размеров узла отмечен в большинстве случаев (371 (76.3%)) при достижении NPV более 20%. Однако длительность ремиссии раз20 лична: до 6 месяцев – у 251 (67.7%), до 12 месяцев – у 74 (19.9%), до 18-24 месяцев – у 46 (12.4%) больных. Причем, если клинический эффект достигал 1 года (46 (12.4%)), то, при последующем контроле, рецидива роста узла и возврата симптомов заболевания отмечено не было ни в одном наблюдении. Максимальный клинический эффект наблюдается к 3-4 месяцу после процедуры, максимальное уменьшение объема узла – к 6 месяцу после МРТкФУЗ терапии. 5. На основании сравнительного анализа протоколов МРТкФУЗ определены условия, которые необходимы для клинически эффективного проведения процедуры: достаточные размеры акустического лечебного окна, полная доступность всех отделов миомы для ФУЗ, способность миомы матки адекватно поглощать ФУЗ. 6. МРТкФУЗ терапия показана в клинических ситуациях: 1. Лечение миомы матки, отвечающей следующим критериям: простая миома (гипоинтенсивная однородная на Т2ВИ), до 3-х узлов, от 2.0 до 8.0 см, интрамуральный компонент более 30%, полный доступ для ФУЗ; 2. Подготовка субмукозных миом от 2.0 до 6.0 см к трансцервикальной миомэктомии; 3. При необходимости отсрочить хирургическое лечение; 4. В целях профилактики клинических проявлений миомы матки, особенно для пациенток репродуктивного возраста. 7. Противопоказания к проведению МРТкФУЗ обусловлены: 1.Состоянием половых органов (острый воспалительный процесс, опухоли и опухолевидные образования яичников, беременность); 2.Общим состоянием (заболевания печени, почек, сердечно-сосудистой системы с нарушением их функции; аллергические реакции на препараты гадолиния); 3.Техническими ограничениями системы МРТкФУЗ (вес более 110 кг, окружность талии более 110 см, выраженная клаустрофобия, наличие ферромагнитных имплантов или кардиостимулятора, грубые и обширные рубцы передней брюшной стенки, состояния после липосакции области живота, пластики передней брюшной стенки полимерной сеткой, эмболизация маточных артерий в анамнезе, наличие внутриматочного контрацептива, размеры миоматозных узлов менее 20 мм и более 150 мм, общие размеры матки более 20 недель). 21 ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 1. Критериями отбора больных для проведения ФУЗ являются: наличие показаний к лечению миомы матки, отсутствие противопоказаний, наличие физиологических условий для эффективного выполнения методики (достаточные размеры лечебного акустического окна, максимальная доступность всех отделов миомы для луча ФУЗ, адекватность поглощения тканью миомы энергии ФУЗ). 2. Оптимальное время проведения процедуры: 5-20 дни менструального цикла. В день процедуры необходимо тестирование для исключения беременности. 3. Процедура проводится без наркоза. Для предотвращения непроизвольных движений тела во время длительной процедуры пациенткам назначают легкие седативные препараты. 4. Настройка, проверка и калибровка ExAblate-2000 напрямую влияет на результативность и безопасность МРТкФУЗа. Тщательная настройка значительно повышает эффективность и позволяет избежать осложнений, особенно при аблации небольших миом, глубоко расположенных узлов и близком прилежании узлов к кишке и крестцу. Поэтому перед каждой процедурой производится калибровка трансдюссера, выполняются пробные соникации на фантоме и проверяется их точное нацеливание в трѐх МР-плоскостях. 5. На серии базовых МР-изображений необходимо детально оценить расположение матки и еѐ полости, а также расположение, размеры и тканевые характеристики миоматозных узлов, их взаимоотношение с другими органами. В случае неоптимального расположения миомы по отношению к трансдюссеру, при наличии пузырьков воздуха под передней брюшной стенкой – необходимо выполнить повторную укладку с коррекцией всех неудовлетворительных моментов. В случае выявления нахождения петли кишки на предполагаемом пути ультразвукового пучка или наличия других факторов, закрывающих акустическое терапевтическое окно, или могущих осложнить процедуру – применяются 22 меры по устранению данных факторов и оптимизации планируемой МРТкФУЗа. 6. Из меню ExAblate-2000 врач должен выбрать протокол ФУЗ-аблации, соответствующий условиям данной миомы. На основе этих данных автоматически выполняется планирование соникаций (спотов) в область ФУЗ-аблации. Исходя из конкретных условий каждой соникации, врач оптимизирует еѐ энергию и продолжительность, мощность и частоту УЗ, меняет тип и геометрию каждого отдельного спота, его наклон в разных плоскостях, для предотвращения прохождения УЗ-пучка через петли кишки, а также для предотвращения прохождения УЗ-пучков высокой энергии вблизи критических органов. 7. ФУЗ-аблацию начинают с того, что выполняются проверочные соникации. Изменение температуры ткани в результате тестового импульса ФУЗ контролируется последовательно по термическим картам во всех плоскостях (коронарной, сагиттальной, аксиальной). В случае несовпадения местоположения реального спота и запланированного при помощи программы выполняется подстройка (прицеливание) последующих соникаций (adjust). После того, как врач удостоверится, что запланированный спот и реальная соникация локализуются в одном и том же месте миомы – переходят к собственно МРТкФУЗа. 8. Сразу по завершению процедуры целесообразно произвести контрольное МР-сканирование с введением контрастирующего агента, позволяющее визуализировать внутри узла зоны с прекратившейся перфузией. Результат оценивается путѐм измерения соотношения объѐма зон без перфузии (NPV), появившихся в обработанной опухоли, ко всему объѐму узла. NPV более 50% – отличный результат. NPV 20-50% – удовлетворительный результат (через 1-3 месяца необходимо решить вопрос о повторной процедуре). NPV менее 20% – результат неудовлетворительный (пациентке следует рекомендовать другой вид лечения в соответствии с еѐ репродуктивными планами). СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ 23 1. Батаршина О.И., Саламадина Г.Е., Курашвили Ю.Б. Влияние ЭМА и МРТкФУЗ на структуру эндометрия // IV международной конгресс по репродуктивной медицине: сб. науч. тр.- М., 2010. С. 229. 2. Саламадина Г.Е., Батаршина О.И., Курашвили Ю.Б. Неинвазивная терапия миомы матки: МРТкФУЗ// IV международной конгресс по репродуктивной медицине:сб. науч. тр.- М., 2010.С.247. 3. Лечение больных с миомой матки фокусированным ультразвуком под контролем магнитно-резонансной томографии: клиническая безопасность, возможные осложнения/ Ю.Б. Курашвили, Г.Е. Саламадина, Е.Н. Чмыр, О.И. Батаршина // Российский вестник акушера-гинеколога. 2010. №2. С. 56-60. 4. Эффективность применения фокусированного ультразвука под кон- тролем магнитно-резонансной томографии при миоме матки / Ю.Б. Курашвили, Г.Е. Саламадина, О.И. Батаршина, Е.Н. Чмыр, Г.Б. Зеленин // Акушерство и гинекология. 2010. №3. С.61-65. 5. Оценка морфологических параметров миоматозных узлов для про- гнозирования эффективности ФУЗ-МРТ-абляции миом матки / Ю.Б.Курашвили, И.И.Баранов, Г.Е. Саламадина, А.В.Степанов, О.И. Батаршина// Мать и дитя в Кузбассе. 2011. №2. С. 6. Баранов И.И., Курашвили Ю.Б., Саламадина Г.Е. Клиническая безопасность МРТкФУЗ при лечении миомы матки // Амбулаторно- поликлиническая практика: проблемы и перспективы: материалы всероссийского конгресса с международным участием. М., 2011. С. СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ МРТк - магнитно-резонансная томография ФУЗ - сфокусированный ультразвук FDA - Food and Drug Administration NPV - зона деструкции 24 Т2ВИ - режим Т2-взвешенных изображений 25
