Мельников И.Ю.

ГБОУ ВПО ЮУГМУ Минздрава России
Кафедра госпитальной терапии
Нарушение липидного обмена и жесткости
сосудистой стенки у пациентов с
неалкогольной жировой болезнью печени и
инсулинорезистентностью
Зав. кафедрой, д.м.н. Долгушина А.И.,
доцент, к.м.н. Мельников И.Ю.,
ассистент Кузнецова А.С.
г. Челябинск
11 декабря 2015 года
История изучения неалкогольной жировой
болезни печени (НАЖБП)
г. – M. Frerichs: впервые описал
изменения печени у пациентов с «сахарной
болезнью».
 1957 г. – H. Thaler: выявил морфологические
изменения, сходные с картиной алкогольного
стеатогепатита, у больных с сахарным
диабетом.
 1980 г. – J. Ludwig ввел термин неалкогольной
жировой болезни печени.
 1884
Определение НАЖБП
 Неалкогольная
жировая
болезнь
печени
патологическое
состояние,
которое
возникает
вследствие жировой инфильтрации гепатоцитов у
людей, не злоупотреблявших алкоголем.
Гепатотоксичные дозы алкоголя
 Мужчины: более 40 г чистого этанола в сутки.
 Женщины: более 20 г чистого этанола в сутки.
Методические рекомендации для врачей. РОПИП, 2015
Распространенность в России
 В РФ частота НАЖБП составляет 27%.
 1 место среди заболеваний печени – 71,6%.
16,8%
2,9%
80,3%
Стеатоз
Стеатогепатит
Цирроз
Методические рекомендации для врачей. РОПИП, 2015.
Классификация
1.
2.
3.
1.
2.
Клинико-морфологические формы НАЖБП:
Стеатоз печени.
Неалкогольный стеатогепатит (НАСГ).
Цирроз печени.
По этиологии НАЖБП:
Первичная (метаболический синдром,
инсулинорезистентность).
Вторичная (лекарственная, токсическая и др.).
Генетические
нарушения
Повышение массы тела
Инсулиновая резистентность
Липолиз
(жировая ткань)
Перегрузка печени СЖК
1.
2.
3.
4.
Синтез ЖК и ТГ de novo
Снижение окисления ЖК
Липолиз в жировой ткани
Пищевой жир
Снижение утилизации
глюкозы (мышцы)
Глюконеогенез
(печень)
Дисфункция митохондрий
Перекисное окисление
Разобщение окисления и
фосфорилирования
Повышение АФК
Фосфорилирование
IRS
Оксидативный стресс
CD8+Тл
Воспаление
Провоспалительные цитокины (TNF, ИЛ…)
Фиброз
Апоптоз
Драпкина О.М., 2014
«Жирная» печень: путь к атеросклерозу
 Инсулинорезистентность
на уровне печени
Висцеральный
жир
 Глюконеогенез
в печени
 мелкие
плотные
ЛПНП
ЛИПОЛИЗ
 СЖК
 ЛПОНП
БПЭХ
 Утилизация
глюкозы
 Инсулинорезистентность
Повреждение bклеток СЖК
Эпикардиальный
Висцеральный жир
Снижение
ЛПВП
 Секреция инсулина
Драпкина О.М., 2014
НАЖБП- новый предиктор ССЗ
Согласно данным M. Hamaguchi (2007)
риск ССЗ повышен в 4,12 раза (95 % ДИ
1,58—10,75, р = 0,004) у пациентов с
НАЖБП по сравнению с лицами без таковой.
 По данным S. Ramilli (2009), НАЖБП в 1,85
раза повышает риск каротидного
атеросклероза.
Естественное течение
НАЖБП
Диденко В.И., 2013
Индексы для оценки фиброза
печени у пациентов с НАЖБП
Маев И.В. И др., 2015
Цель
Изучить взаимосвязь фиброза печени,
дислипидемии и нарушений эластических
свойств сосудистой стенки у пациентов с НАЖБП
в сочетании с СД 2 типа.
Материалы исследования
Гастроэнтерологического и эндокринологического
отделений ЧОКБ.
Сентябрь - ноябрь 2015 г.
НАЖБП
25 чел.
НАЖБП с СД 2 типа
16 чел.
63,6±4,4 лет
НАЖБП без СД
9 чел.
69,8±9,2 лет
Критерии исключения
 циррозы печени любой этиологии,
 вирусные гепатиты,
 алкогольная болезнь печени,
 воспалительные заболевания кишечника,
 острые инфекционные заболевания,
 онкологические заболевания,
 тяжелая ХСН.
Методы исследования
 жалобы,
 анамнез,
 опросник AUDIT,
 физикальные параметры,
 инструментальные исследования (УЗИ органов
брюшной полости, эластометрия печени, СРПВ).
Скорость распространения пульсовой волны (СРПВ)
определяли методом аппланационной тонометрии на
аппарате «SphygmoCor» («AtCor medical», Австралия) на
отрезке сонная-бедренная артерия.
 лабораторные исследования (липидограмма, apo-
A1, apo-B, СРБ и др.),
 рассчитывали непрямые маркеры фиброза печени
(индексы FIB-4, Forns, NFS).
Статистическая обработка
 Статистическая обработка включала
корреляционный анализ внутри групп с
помощью вычисления коэффициента ранговой
корреляции Спирмена.
 Различия распределения величин между
группами определяли с помощью μ-критерия
Манна-Уитни.
 Все вычисления произведены в лицензионном
ПО IBM SPSS Statistics, Version 19.
Результаты исследования
Характеристика обследованных больных
НАЖБП и СД 2 типа
80
*
70
60
63,6
69,8
50
40
30
20
*
33,1
муж
31%
жен
69%
НАЖБП без СД
28,9
10
муж
22%
0
ИМТ, кг/м2
Возраст, лет
НАЖБП с СД 2 типа
НАЖБП без СД
Примечание. * – p < 0,05.
жен
78%
Показатели липидного профиля
пациентов с НАЖБП с СД 2 типа и НАЖБП без СД
5,6
4
120,0
4,8
100,0
мг/дл
ммоль/л
5
3,6
3
2,9
2
2,0
1
1,1 1,3
1,4
0
ОХс
ХсЛПНП
НАЖБП с СД 2 типа
ХсЛПВП
ТГ
НАЖБП без СД
80,0
60,0
84,0
104,2
140,0
118,0
132,7
6
40,0
20,0
0,0
Apo-A1
Apo-B
Биохимические показатели крови
пациентов с НАЖБП с СД 2 типа и НАЖБП без СД
6
40,0
*
35,0
33,0
Ед/л
20,0
5,5
4
25,0
23,2
18,3
15,0
10,0
мг/дл
30,0
5
35,6
*
3
2
5,0
1
0,0
0
АСТ
НАЖБП с СД 2 типа
Примечание. * – p = 0,045.
АЛТ
НАЖБП без СД
3,2
СРБ
Индексы фиброза печени у пациентов с
НАЖБП с СД 2 типа и НАЖБП без СД
9,00
8,00
8,04 8,11
7,00
6,00
5,00
*
4,00
3,60 3,40
3,00
2,00
1,00
1,44 1,58
0,00
FIB-4
Forns
НАЖБП с СД 2 типа
Примечание. * – p = 0,045.
NFS
НАЖБП без СД
СРПВ у пациентов с НАЖБП с СД 2 типа и
НАЖБП без СД
12
м/сек
10
8
9,3
9,8
6
4
2
0
НАЖБП с СД 2 типа
НАЖБП без СД
Коэффициент корреляции между СРПВ и уровнем
ХсЛПВП сыворотки крови у пациентов с
НАЖБП с СД 2 типа
СРПВ
r = - 0,897*
Примечание. * – p < 0,05.
ХсЛПВП
Стеатоз
Дислипидемия/
воспаление
Атеросклероз
(брюшной
аорты)
?
Фиброз печени
Заключение
У пациентов с НАЖБП сахарный диабет 2
типа является одним из наиболее значимых
факторов прогрессирования печеночной
патологии.
2. Необходимо дифференцированно подходить
к прогнозированию течения НАЖБП,
используя непрямые методы диагностики
фиброза печени, в частности индекс NFS.
3. Необходимо дальнейшее изучение роли
гемодинамических изменений в бассейне
брюшной аорты (атеросклероз) и её
жесткости в прогрессировании НАЖБП.
1.
Благодарю за внимание!
Выводы
1.
2.
3.
Пациенты с неалкогольной жировой болезнью печени
и наличием инсулинорезистентности по индексу
Тг/ХсЛВП достоверно не различались от пациентов
без инсулинорезистентности по возрастному составу,
а также коморбидным заболеваниям (ИБС,
артериальной гипертензии).
Развитие гиперхолестеринемии у больных с НАЖБП
на фоне инсулинорезистентности ассоциировано с
увеличением СРПВ на каротидно-феморальном
отрезке, что свидетельствует об увеличении
артериальной жесткости.
Снижение уровня лабораторного маркера
аполипопротеина А1 может косвенно отражать
нарастание инсулинорезистентности.
Заключение:
 СД и ИР ведущие в прогрессировании НЖБП и





атеросклероза, наш вопрос – атеросклероз в бассейне
брюшной аорты в прогрессирвоании НАЖБП.
Не выявлено достоверных раздличий в липидограмме,
хотя многие пациенты принимали статины
Более агрессивное течениестеатогепатита при СД типа
Индекс NFS наиболее чувствительным при НАЖБП и это
согласуется с мнением других авторов
Установлены некоторые корреляционные взаимосвязи
Это позволило нам считать нашей пилотной работы, что
оно является перспективными тербует дальнейшей
разработки
МКБ-10




Для формулировки диагноза НАЖБП, в
клинической практике используются
следующие коды:
К 73.0 – хронический персистирующий гепатит,
не классифицированный в других рубриках;
К 73.9 – хронический гепатит неуточненный;
К 76.0 – жировая дегенерация печени, не
классифицированная в других рубриках;
К 74.6 – другой и неуточненный цирроз печени.
Этиология
Факторы риска инсулинорезистентности (ИР):
 генетические (рецепторы, гормоны),
 висцеральное ожирение,
 переедание,
 гиподинамия.
Расход и пути выведения холестерина
из гепатоцита в норме:
Основной путь (80%):
• Биосинтез желчных кислот под контролем
холестерин- 7-гидроксилазы
Дополнительные пути (20%):
• 1-ый - образование эфиров холестерина (накопление в
клетке, выведение в кровь в виде ЛПОНП);
• 2-ой - транспорт свободного холестерина в желчь (при
участии кассетных транспортеров АВСG5/G8)
Все клинические проблемы начинаются
тогда, когда
нарушается основной путь выведения
холестерина из гепатоцита,
в результате разбалансированного
взаимодействия между ГМГ-КоАредуктазой и 7α-гидроксилазой.
С возрастом активность ГМГ-КоА-редуктазы повышается, а 7αгидроксилазы снижается , что фактически определяет темпы
старения сердечно-сосудистой системы.
Лазебник Л.Б.
Неалкогольная жировая болезнь печени
 Часто асимптомно протекающее состояние
 Характеризуется повышением уровня
печёночных трансаминаз в сыворотке крови
и/или гепатомегалией
 Морфологически проявляется
крупнокапельным и/или мелкокапельным
стеатозом, при наличии или в отсутствии
воспалительной реакции и фиброза
 Исключение приёма алкоголя
Естесственное течение НАЖБП
Стеатоз
Стеатогепатит
Цирроз
80
70
60
50
40
30
20
10
0
возраст
ИМТ
СД 2тип +НАЖБП
НАЖБП
СРБ
6
5,5
5
4
3
3,2
2
1
0
НАЖБП и СД 2 тип
НАЖБП
СРБ
Методы исследования
 Индекс инсулинорезистентности = ТГ/ХсЛПВП
Значение > 1,37 – косвенный маркер
инсулинорезистентности (Ройтберг Г.Е. и др.,
2014).
Коэффициент корреляции между индексом ИР и
ИМТ у пациентов группы НАЖБП с ИР
Индекс ИР
Примечание. * – p < 0,05.
r = 0,625*
ИМТ
Коэффициенты корреляции между уровнем
apo-A1, индекса ИР и ИМТ у пациентов группы
НАЖБП с ИР
Apo-A1
r = -0,588*
Индекс ИР
r = -0,562*
ИМТ
Примечание. * – p < 0,05.