Отзыв на автореферат д.б.н., Э. Холмухамедова
advertisement
Sheikh Khalifa bin Hamad Al Thani Center for Integrative Research on Cardiovascular Aging (CIRCA) 2801 W. Kinnickinnic River Parkway, Suite 235 Milwaukee, WI 53215 ОТЗЫВ доктора биологических наук Холмухамедова Эхсона Лукмановича на автореферат диссертации Калягиной Надежды Вячеславовны на тему «Математическая модель осморегуляции объема эритроцита с учетом механических характеристик мембраны», представленной на соискание ученой степени кандидата физикоматематических наук по специальности 03.01.02 – «Биофизика» Целенаправленная доставка лекарственных препаратов к специфическим тканям и органам обусловлена необходимостью уменьшения побочного действия этих, как правило высоко-токсичных фармакологигеских препаратов. Одной из важнейших задач современной фармакологии является развитие методов и подходов для обеспечения дозированной и безопасной целевой доставки медикаментозных препаратов самого разного назначения с одной стороны, и «защита» препаратов ферментативного и/или гормонального происхождения от «очищающего» действия иммунной системы или фильтрации печенью или почками. Эритроциты человека являются идеальными клетками для создания безопасных и эффективных носителей огромного числа фармакологических препаратов, как в качестве «биохимических машин», содержащих ферменты, так и в качестве депо и носителей дозированной доставки высокотоксичных препаратов. Самым сложным этапом при «создании» таких носителей является нахождение условий для получения/открывания и создания в мембранах эритроцитов обратимых пор нужного размера для обеспечения входа и удержания соответствующих препаратов. Модель образования пор в мембране эритроцитов человека. Настоящая работа посвящена разработке теоретической (математической) модели, позволяющей описать размеры и кинетику образования больших и малых пор в мемебране интактных эритроцитов. Разработанная автором базовая модель эритроцита, в которой математическая модель регуляции ионного обмена и объема эритроцита человека дополнена механической моделью мембраны, позволяет количественно оценить воздействие упругих свойств мембраны на регуляцию объема эритроцита, а также оценить роль механических свойств мембраны в функционировании эритроцитов. Упругое воздействие мембраны определено с помощью механической модели, основанной на безмоментной нелинейной теории тонкостенных оболочек и представлено в виде однозначной зависимости изменения объема от осмотического давления. Базовая математическая модель регуляции объема позволяет установить связь осмотичности внешней среды с величиной давления, действующего на мембрану и соответствующего изменения объема эритроцита. Полученные теоретические результаты. В работе показано, что на стадии деформирования эритроцита с постоянной по величине площадью поверхности гиперупругие свойства мембраны, характеризующиеся малой сдвиговой жесткостью, не оказывают влияния на пассивный транспорт ионов и воды, и что на стадии деформирования мембраны, с увеличением площади поверхности наступает стадия, характеризующаяся малыми деформациями и обусловленная высоким значением жесткости при растяжении. В работе показано, что стадия осмотического набухания создает экстремальные нагрузки на мембрану и приводит к образованию локальных дефектов в форме пор различного диаметра, которые увеличивают проницаемость мембраны и способствуют перераспределению малых и больших молекул типа гемоглобина. Предложена модель деформирования поры в растянутой под действием осмотического давления мембране, в которой учтены механические характеристики и геометрические параметры структурных элементов мембраны эритроцита. В соответствии с условиями экспериментов предложена система уравнений, которая включает уравнения, описывающие пассивный транспорт ионов и воды через мембрану. Упругая реакция мембраны представлена в уравнении потока воды, как давление со стороны клеточной оболочки на объем воды, поступающей в эритроцит. Результаты расчета кинетики изменения концентраций ионов и объема эритроцитов сопоставлены с экспериментально полученными в цитируемых работах данными. Приведенная система уравнений позволила также рассчитать кинетику изменения трансмебранного потенциала. Результаты расчетов согласуются с экспериментальными данными в пределах точности эксперимента. Показано, что при деформировании эритроцита с сохранением постоянства площади поверхности (при увеличении объема на 70%) упругие свойства мембраны (малая сдвиговая жесткость) не оказывают влияния на пассивный транспорт ионов и воды. При изменениях объема V/V0 >1.7 эритроцит деформируется с увеличением площади поверхности. Поскольку материал мембраны мало растяжим, вследствие высокой жесткости при растяжении, увеличение площади поверхности происходит за счет расширяющихся дефектов (пор), которые увеличивают проницаемость мембраны для ионов. Научно-практическое значение. Предложенный метод математического анализа регуляции объема эритроцита с учетом упругого воздействия оболочки эритроцита на обменные процессы позволяет выполнять численные эксперименты и определять такие параметры, как концентрации ионов K+, Na+, Cl– внутри и вне клетки, трансмембранную разность потенциалов и изменения объема, что позволяет сократить объем экспериментальных исследований. В работе разработан метод расчета процесса деформирования поры в растянутой под действием осмотического давления мембране. Метод позволяет вычислить диаметр пор в зависимости от поверхностного натяжения и механических характеристик липидного бислоя и геометрических параметров структурных элементов мембраны. Количественная модель деформирования поры в растянутой мембране эритроцита перспективна для использования при разработке новых лекарственных форм и биореакторов на базе эритроцитов. Работы Н. В. Калягиной вносят важный вклад в разработку переносчиков лекарственных препаратов и в повышение их эффективности.. Достоверность полученных автором теоретических результатов, а также обоснованность сделанных выводов и заключений не вызывает сомнений. Публикации автора по теме диссертации полностью отражают содержание работы. Автореферат полностью отражает содержание диссертации, а диссертационная работа Калягиной Н. В. отвечает всем требованиям, предъявляемым к кандидатским диссертациям. По моему мнению, автор заслуживает присуждения искомой степени кандидата физико-математических наук по специальности 03.01.02 – биофизика. 10 апреля, 2015 года Эхсон Холмухамедов Доктор биологических наук Директор Лаборатории Сердечно-Сосудистых Заболеваний при Старении Центр Обьединенных Исследований Сердечно-Сосудистого Старения Медицинский Центр Святого Луки при Авроре Милуоки, Висконсин 53215 США Телефон: (414) 649-7589 ekhson.holmuhamedov@aurora.org
