Клиническое значение резистентных пневмококков

Инфекции и антимикробная терапия Том 06/N 4/2004
КЛИНИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ АНТИБИОТИКОРЕЗИСТЕНТНОСТИ
Клиническое значение резистентных пневмококков
Л.И.Дворецкий, В.А.Данилина
Московская медицинская академия им. И.М.Сеченова
Streptococcus pneumoniae (пневмококк) колонизует верхние дыхательные пути и является частью
нормальной назофарингеальной микрофлоры человека, и его носительство не сопровождается
проявлением каких-либо симптомов, что делает бесполезными меры по изоляции больных пациентов.
Этот факт был установлен в 1926 г.
У больных респираторными инфекциями пневмококки могут быть выделены из секрета верхних
дыхательных путей, воспалительных экссудатов и различных жидкостей организма. Первым
исследователем, описавшим пневмококк, был Klebs, который выделил его из мокроты больного
пневмонией. В последующие несколько лет появилось множество других доказательств этиологической
роли пневмококка при бронхолегочных инфекциях. Частота его выделения зависит как от
используемых микробиологических методов, так и от возраста пациентов, условий окружающей среды
и присутствия специфических антител, появившихся после предшествующих пневмококковых
инфекций.
Количество носителей пневмококка снижается с возрастом; у взрослых, не имеющих детей, эта
величина значительно меньше. Наиболее высок процент бессимптомных носителей в организованных
коллективах: стационарах, школах и детских домах, военных казармах, где вновь, после 50-летнего
перерыва, стали отмечаться эпидемические вспышки респираторных пневмококковых инфекций.
Заболевание развивается чаще у детей первых 2 лет жизни и пожилых. Дополнительными факторами
риска тяжелого пневмококкового заболевания являются сопутствующие хронические заболевания и
иммунодепрессивные состояния. Возрастающее число больных СПИДом и другими тяжелыми
хроническими заболеваниями, применение иммуносупрессорной терапии увеличивает популяцию
чувствительных лиц.
Пневмококк – ведущий возбудитель респираторных инфекций. Пневмококковая пневмония –
наиболее тяжелое респираторное заболевание с высоким процентом смертности, особенно в тех
случаях, когда инфекция протекает с бактериемией.
По современным представлениям, большинство пневмококковых инфекций по своей природе
являются эндогенными. Этим объясняется редкость эпидемий этих заболеваний. Если нормальные
процессы клиренса назофарингеального секрета нарушены, например в результате хронического
бронхита или острой вирусной инфекции, то при проникновении пневмококка в нижние дыхательные
пути может развиться пневмония. Во время эпидемии пневмококковой пневмонии инфекция может
распространяться от человека к человеку воздушно-капельным путем.
Естественные защитные механизмы организма обычно отфильтровывают вредные чужеродные
микроорганизмы до того, как они достигают альвеол. Как физический клиренс, так и активность
альвеолярных макрофагов важны для удаления любых аспирированных бактерий. Заболевание
возникает тогда, когда локальные и/или системные иммунные механизмы нарушены, например в
случае респираторных вирусных инфекций или хронических бронхитов, и пневмококк достигает
локусов, которые в нормальном состоянии являются стерильными.
Резистентность S. pneumoniae
S. pneumoniae характеризуется высокой природной чувствительностью к -лактамным антибиотикам
(пенициллины, цефалоспорины, карбапенемы), макролидам и линкозамидам, тетрациклинам, котримоксазолу, новым фторхинолонам (левофлоксацин, моксифлоксацин, спарфлоксацин) и умеренной
чувствительностью к гликопептидам, оксазолидинонам, ранним фторхинолонам (ципрофлоксацин,
офлоксацин, ломефлоксацин, пефлоксацин). К аминогликозидам пневмококки природно устойчивы.
Однако пневмококки способны формировать устойчивость ко многим классам антибактериальных
средств, уровень которой характеризуется существенной межрегиональной вариабельностью.
Резистентность пневмококка к -лактамам
Впервые резистентный пневмококковый штамм был выявлен в 1967 г. в Новой Гвинее от больного
гипогаммаглобулинемией, получившего несколько курсов терапии различными антибиотиками.
Уровень резистентности выявленного тогда штамма был невысок и расценивался как промежуточный.
В течение последующих 10 лет сведения о выявлении резистентного пневмококка поступали из
различных регионов мира. Важным событием в истории резистентного пневмококка стала вспышка
пневмококковых инфекций верхних и нижних дыхательных путей, вызванных резистентными
штаммами в Южно-Африканских госпиталях в 1977 г. [1].
Выделенные в 1977–1978 гг. в Южной Африке пневмококки обладали высокой резистентностью к
пенициллину, а также имели сниженную чувствительность к ряду других антибиотиков. Так появился
термин “полирезистентные пневмококки”. Наиболее широким спектром резистентности обладали
штаммы, резистентные к 7 классам антибиотиков: -лактамам (включая пенициллин и цефалоспорины
I и II поколений), тетрациклинам, макролидам, клиндамицину, хлорамфениколу, рифампицину и котримоксазолу. Эти штаммы были получены от госпитализированных детей и в дальнейшем в течение 7
лет нигде не обнаруживались [2]. В настоящее время число полирезистентных штаммов S.
pneumoniae с промежуточной чувствительностью в некоторых странах достигает 25% [3].
В рамках многолетнего международного исследования “Alexandr Project” [4] с 1992 г. проводится
контроль за распространением устойчивости среди возбудителей инфекции верхних дыхательных
путей. Анализируется чувствительность респираторных патогенов, в том числе S. pneumoniae к 16
антибактериальным препаратам. Отмечена четкая тенденция нарастания устойчивости пневмококков
ко многим антибиотикам. Феномен устойчивости выражен неодинаково в разных географических
регионах. Наиболее значимым является нарастание резистентности S. pneumoniaeк -лактамам,
макролидам и ко-тримоксазолу (табл. 1).
В настоящее время в некоторых регионах уровень устойчивости S. pneumoniae к пенициллину
достигает 80%. Последние исследования, проведенные в США, показали, что штаммы с высоким
уровнем резистентности стали выявляться более часто по сравнению со штаммами с промежуточной
резистентностью [3].
По данным исследования Alexandr Project, начиная с 1998 г. наиболее высокий уровень
резистентности отмечен в таких странах Европы, как Франция и Испания, где общий уровень
резистентности, включая устойчивые штаммы и штаммы с промежуточным уровнем резистентности,
составил более 50%, а также в Греции, Ирландии и Португалии. В Англии, где устойчивость S.
pneumoniae к пенициллину долгое время оставалась невысокой, процент резистентных штаммов вырос
с 4,6% в 1996 г. до15% в 1998 г. В Италии резистентность к пенициллину остается последние годы
относительно на стабильном уровне: в 1998 г. количество штаммов с промежуточной резистентностью
составило 6%, с высоким уровнем устойчивости – 3,1%. В Германии в 1998 г. впервые отмечены
штаммы, минимальная подавляющая концентрация (МПК) к пенициллину которых составила 2 мг/мл и
более [5]. В США уровень устойчивости к пенициллину в 2001 г. достиг 56% [6].
В большинстве регионов отмечена связь между нарастанием резистентности к пенициллину и
развитием резистентности к другим группам антибактериальных препаратов, таким как макролиды,
доксициклин, хлорамфеникол. Половина устойчивых к пенициллину штаммов была резистентна к
указанным группам препаратов. Перекрестная резистентность между пенициллином и котримоксазолом составила 90% [5].
В недавно проведенном многоцентровом исследовании в Испании было изучено 638 случаев
внебольничной пневмонии, вызванной пневмококком. МПК пенициллина для 35,7% штаммов S.
pneumoniae составила 12 мг/мл или более, МПК эритромицина для 23,8% штаммов составила 128
мг/мл, и 22,2% штаммов были полирезистентны. Резистентные штаммы чаще выявлялись у больных с
хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ), СПИДом, риском аспирации, а также у больных с
недавней госпитализацией. Среди штаммов S. pneumoniae с МПК к пенициллину 12 мг/мл и более, МПК
к эритромицину составила 1 мг/мл и более. Исследование продемонстрировало уменьшение
распространенности штаммов с высоким уровнем резистентности в сравнении с данными от 1998–1999
гг. Не было обнаружено ни одного изолята с МПК 8мг/мл [7].
Резистентность к макролидам
Отмечен рост резистентности к макролидным антибиотикам как среди пенициллино-резистентных,
так и среди пенициллиночувствительных штаммов пневмококка, причем устойчивость к макролидам
обычно превышает устойчивость к пенициллину (16,5 и 10,4% в 1996 г.; 21,9 и 14,1% в 1997 г.; 16,5
и 11,6% в 1998 г. соответственно) [5]. В Англии резистентность к макролидам выросла с 2,8% в 1990
г. до 8,6% в 1995 г. [ 8], в Италии ее уровень в 1997 г. достиг 31,7% [9]. В США резистентность к
макролидам варьирует от 6 до 31,7% [10], в Канаде составляет – 10%, на Тайване достигла 80% [11].
Среди европейских стран наиболее высокий уровень резистентности к макролидам в 1998 г. отмечен
во Франции (47,9%), Бельгии (34%) и Италии (42%) [6].
Пневмококки с повышенными значениями МПК пенициллина часто устойчивы к макролидам [12]
(табл. 2). Данные о сохранении чувствительности к пенициллину резистентных к эритромицину
изолятов получены при проведении подобного исследования в Италии [13].
Между всеми 14- и 15-членными макролидами отмечается полная перекрестная резистентность.
Стабильный рост устойчивости к этим препаратам коррелирует с увеличением потребления макролидов
длительного действия (азитромицин и кларитромицин). Так, например, Hyde и соавт. [14] показали,
что в США использование макролидов с 1993 по 1999 г. выросло на 13%. При этом использование
макролидов при лечении детей младше 5 лет выросло на 320%.
Резистентность к другим антибиотикам
Устойчивость к ципрофлоксацину чаще выявляется у полирезистентных штаммов. По данным
испанских авторов, уровень резистентности к ципрофлоксацину вырос от 0,9% в 1991–1992 гг. до 3%
в 1997–1998 гг. Аналогичные результаты были получены в Канаде [15].
По данным Ho и соавт., резистентность S. pneumoniae к левофлоксацину чаще выявляется у
пациентов с ХОБЛ [16]. Растущий уровень резистентности к фторхинолонам I поколения должен
насторожить в отношении широкого применения фторхинолонов нового поколения, чувствительность к
которым сохраняется пока на высоком уровне; в то же время появляются данные о выделении
штаммов S.pneumoniae, устойчивых к новым фторхинолонам со значениями МПК 16–32 мг/мл [15, 17].
Повсеместно отмечается высокая устойчивость к ко-тримоксазолу. Уже в начале 90-х годов в
Испании к этому препарату были устойчивы 28,6% пенициллиночувствительных пневмококков и
82,2% с промежуточным уровнем устойчивости к пенициллину, в Венгрии – 30,4%
пенициллиночувствительных и 68,4% пенициллин-резистентных изолятов (табл. 2) [18, 19].
Недавно обнаруженная у пневмококков устойчивость высокого уровня к цефалоспоринам
продемонстрировала наличие в пневмококковой популяции генов, кодирующих резистентность ко всем
антибиотикам, исключая ванкомицин.
Резистентность S. pneumoniae в России
К сожалению, данные по антибиотикорезистентности S. pneumoniae в России ограничены. Однако
опубликованные в литературе данные позволяют ориентировочно оценить состояние и основные
тенденции устойчивости.
В России большинство штаммов S. pneumoniae сохраняют чувствительность к пенициллинам, что
позволяет использовать эти препараты при лечении респираторных инфекций в качестве средств
выбора. Уровень устойчивости пневмококков к макролидам в России также невысокий, в связи с чем
макролиды, особенно полусинтетические, с улучшенной фармакокинетикой, также сохраняют свое
значение при внебольничной пневмонии. В то же время отмечается высокая резистентность к
тетрациклинам и ко-тримоксазолу, составляющая 34 и 38%, соответственно [20]. Состояние
антибиотикорезистентности S. pneumoniae, по данным исследования ПЕГАС-1, проведенного в
различных регионах России в 2000–2001 гг., представлено в табл. 3, 4.
По данным государственного научного центра антибиотиков, в 2000–2001 гг. в Москве наметилась
тенденция к повышению чувствительности S. pneumoniae к пенициллину, сохранение на том же уровне
чувствительности к макролидам и рост резистентности к фторхинолонам [4] (табл. 5).
Клиническое значение резистентности S .pneumoniae
Несмотря на широкое распространение антибиотикорезистентности, клиническое значение этого
явления остается в стадии изучения. Большинство проведенных за последние годы исследований
показали, что у значительной части резистентных штаммов МПК пенициллина не превышают 2 мг/мл.
Неэффективность же стартовой терапии пневмонии чаще всего отмечается в том случае, если МПК
достигает 4 мг/мл.
Заключение о резистентности S. pneumoniae дается на основании лабораторного исследования
штамма согласно стандартам NCCLS (табл. 6).
Для того чтобы объяснить успех терапии, несмотря на резистентность патогена in vitro,
исследователи из США [21] предположили, что микробы in vivo подвергаются различным
воздействиям, что может увеличивать их чувствительность к антибиотикам и/или потенциировать
фармакологическую активность последних. Определенную роль может играть противовоспалительный
эффект антибактериальных препаратов. Кроме того, критерии чувствительности могут не адекватно
отражать влияние значений МПК на исход заболевания. В связи с последними выводами NCCLS
пересмотрел критерии чувствительности пневмококков к пенициллину (см. табл. 6).
В случае использования только диско-диффузионного метода заключение о чувствительности
конкретного штамма не может быть окончательным, штамм рассматривается как вероятно
резистентный и для уточнения должен быть исследован с помощью метода серийных разведений или
Е-теста [3].
Наиболее опасным представляется наличие резистентности к -лактамам в случае пневмококкового
менингита. Показана клиническая неэффективность пенициллина при лечении менингита и острого
отита, вызванного резистентными штаммами S. pneumoniae [22]. При лечении острого
пневмококкового отита амоксициллином и цефаклором в случае устойчивости частота неудач
составляет 29 и 65%, в то время как в случае чувствительности возбудителя к пенициллину – 0 и 19%
соответственно. Кроме того, были случаи неэффективности при лечении цефалоспоринами III
поколения [25]. Эти данные позволяют предположить, что устойчивость к -лактамам может приводить
к снижению эффективности лечения острого пневмококкового отита. Клинические данные
свидетельствуют, что при инфекциях, вызванных умеренно устойчивыми пневмококками, только
амоксициллин сохраняет в полости среднего уха терапевтическую концентрацию. Цефуроксим и
цефпрозил могут в отдельных случаях сохранять такие концентрации в течение 23 и 28% интервала
дозирования, для других оральных -лактамов этот показатель равен 0 [26]. Однако в целом лактамы сохраняют эффективность при лечении инфекций верхних дыхательных путей (отиты и
синуситы), вызванных устойчивыми штаммами S.pneumoniae. При пневмонии, вызванной
резистентными штаммами S. pneumoniae (МПК пенициллина более 2 мг/мл), -лактамные антибиотики
в основном сохраняют клиническую эффективность [25].
С начала 90-х годов был проведен еще ряд исследований, посвященных влиянию резистентности S.
pneumoniae к пенициллину на течение и исход пневмококковой пневмонии.
В одном из исследований [26] проводился анализ случаев пневмококковой инфекции с бактериемией
(локализация не указана) у госпитализированных пациентов с 1991 по 1998 г. У 34 из 190(18%)
пациентов (18%) были выделены штаммыS. pneumoniae, нечувствительные к пенициллину. Уровень
смертности больных с пенициллиннонечувствительным S. pneumoniae (ПНЧП) превышал летальность
больных с пенициллиночувствительным S. pneumoniae (ПЧП) (15% и 6%).
В Японии [27] был проведен анализ 49 эпизодов пневмококковой пневмонии у госпитализированных
пациентов, 1992 по 1997 г. Из них 24 штамма S. фpneumoniae были с МПК более 0,1 мг/мл.
Осложнения пневмонии (шок и эмпиема) в группе больных с ПЧП (20%) по сравнению с ПНЧП (13%)
отмечены чаще, но разница была статистически незначимой.
Wu и соавт. [28] представили данные ретроспективного когортного исследования 81 пациента с
пневмококковой пневмонией, госпитализированного в университетский госпиталь на Тайване. У 24
пациентов был выделен ПНЧП. Анализ показал, что смертность в группах с ПНЧП и ПЧП существенно
не различалась, причем присоединение к -лактамам ванкомицина в случае ПНЧП не давало
преимуществ.
В Корее E.Choi и H.Lee [29] проанализировали 106 случаев пневмококковой инфекции различной
локализации. Из 72 больных с пневмококковой инфекцией различной локализации (кроме ЦНС) у 14
выделены штаммы с промежуточной устойчивостью, у 18 – высокорезистентные штаммы. При
лечении -лактамами исходы заболеваний в группах с разной степенью чувствительности к этим
антибиотикам не отличались.
T.Tan и соавт. [30] проанализировали 254 случая пневмококковой пневмонии у детей. В 22 случаях
были выделены штаммы с промежуточной чувствительностью, в 14 – высокорезистентные штаммы.
Отличий в течении и исходе заболеваний у детей, получавших лечение -лактамами, не было
обнаружено.
Metlay и соавт. [31] представили данные о том, что летальность в группах больных с пневмококковой
пневмонией, вызванной пенициллиночувствительным и пенициллинонечувствительным возбудителем,
не отличается. Риск гнойных осложнений был больше у больных с ПЧП.
Многими авторами отмечается, что влияние резистентности S. pneumoniae на клиническое течение и
исходы заболевания наблюдается только при высокоуровневой резистентности, а в проведенных
когортных исследованиях, направленных на изучение этой проблемы, учитывались штаммы
пневмококков с промежуточным уровнем чувствительности. Влияние высокорезистентного
пневмококка на клиническое течение и исход заболеваний имеет гораздо больше подтверждений.
G.Turett и соавт. [21] показали, что резистентность S. pneumoniae высокого уровня достоверно
увеличивает смертность у пациентов с пневмококковой бактериемией. В исследовании был изучен 421
случай пневмококковой бактериемии. Высокоуровневая резистентность составила 65% от всех
резистентных штаммов. Смертность в этой группе была достоверно выше. Однако необходимо
отметить, что общее число больных с высокорезистентными штаммами составило всего 19 человек и
70% устойчивых штаммов были выделены у больных с ВИЧ. Все 11 пациентов с промежуточно
резистентными штаммами выжили. Таким образом, можно предположить, что влияние резистентности
на исход заболевания имеет место только при достаточно высоком уровне резистентности.
В исследовании, проведенном недавно в Испании среди больных внебольничной пневмонией, общий
уровень резистентности S. pneumoniae был достаточно высоким (35,7% для пенициллина и 23,8% для
эритромицина). Среди резистентных штаммов наиболее часто выявлялся серотип 19, наличие которого
было связано с высоким уровнем летальности. Уровень смертности был выше (однако недостоверно) у
пациентов с пневмонией, вызванной резистентным к пенициллину S. pneumoniae: 18,3% с
промежуточным уровнем устойчивости и 18,5% с высоким уровнем. У пациентов с чувствительным S.
pneumoniae смертность составила 12,2%. ДВС-синдром, эмпиема и бактериемия значительно чаще
выявлялись у пациентов с пенициллиночувствительным пневмококком. Однако в связи с тем что
только несколько пациентов с выявленным резистентным пневмококком получали неадекватную
терапию, установить реальное влияние устойчивости на исход заболевания не представлялось
возможным [7].
Тот факт, что тяжелые пневмококковые заболевания сопровождаются выявлением определенных
серотипов S. pneumoniae (3, 6B, 19F), дает основание предполагать, что летальность при
пневмококковых инфекциях может в большей степени зависеть от серотипа, чем от чувствительности
возбудителя [32].
Не менее важной клинической проблемой является нарастание устойчивости к макролидам. В
настоящее время не подвергается сомнению связь между устойчивостью S. pneumoniae к пенициллину
и макролидам [6]. Однако случаи клинической неэффективности при лечении инфекции, вызванной
макролидоустойчивым пневмококком, встречаются достаточно редко.
Так, например, в течение 2000 г. зарегистрировано менее 10 таких случаев [33]. J.Lonks и соавт.
провели исследование в 3 больницах США и 1 больнице Испании. Всего был изучен 1071 пациент с
пневмококковой бактериемией, причем в 8,4% случаев была выявлена резистентность к макролидам.
Наиболее высокий уровень устойчивости к макролидам был выявлен у детей от 0 до 17 лет (20%). В
группе пациентов с бактериемией, вызванной макролидорезистентным пневмококком, при лечении
которых не использовались макролиды, летальность была больше, чем в той же группе пациентов,
леченных макролидами [14].
В другом исследовании [7] показано, что при лечении пневмококковой инфекции макролидами
развитие бактериемии чаще наблюдается в случае выявления штаммов с макролидоустойчивым
пневмококком. При этом в исследовании, проведенном в Барселоне [34], смертность больных
пневмококковой пневмонией, вызванной макролидорезистентным пневмококком, была в 2 раза ниже
(7%) по сравнению со смертностью при пневмонии, вызванной макролидочувствительным
пневмококком (14%). Таким образом, данные, свидетельствующие о неуспехе терапии при лечении
макролидорезистентных пневмококковых инфекций, противоречивы и немногочисленны. G.Amsden
[35] обращает внимание на то, что повсеместно отмеченная клиническая эффективность макролидов
при подтвержденной устойчивости in vitro является следствием того, что внутриклеточная
концентрация препаратов этой группы во много раз превышает их концентрацию в сыворотке крови.
Клинический неуспех лечения ранними фторхинолонами пневмококковой пневмонии встречается
редко, несмотря на их невысокую природную антипневмококковую активность in vitro. Это может быть
объяснено тем, что концентрации этих препаратов в бронхолегочной ткани превышают сывороточные.
Новые фторхинолоны, проявляющие in vitro существенно более высокую антипневмококковую
активность, обычно рекомендуют в случае вероятной множественной резистентности S. pneumoniae.
Тем не менее был отмечен случай неэффективности лечения пневмококковой пневмонии
левофлоксацином при значении МПК>32 г/л. Положительный эффект был получен только после
присоединения цефотриаксона, к которому микроорганизм оказался чувствительным [36].
Таким образом, влияние пневмококковой резистентности на клиническое течение пневмонии
наблюдается в основном при резистентности высокого уровня. Выявление пневмококка с МПК к
пенициллину до 2 мг/мл чаще всего не приводит к неэффективности терапии, особенно при
использовании высоких доз препарата. Кроме того, в связи с тем что резистентность распространяется
в основном среди отдельных штаммов, возникают предположения, что ухудшение течения заболевания
при выявлении резистентного пневмококка может быть связано с определенными серотипами
микроорганизма. Тем не менее существуют данные увеличения летальности при пневмонии, вызванной
резистентным пневмококком. Учитывая глобальный рост резистентности пневмококков и, в частности,
резистентности высокого уровня и полирезистентных штаммов, клиническое значения этого феномена
может увеличиться.
Таблица 1. Динамика распространения устойчивости (в %) среди S. pneumoniae к основным
антибиотикам [4]
Антибиотик
Категория
1992 г.
1993 г.
1994 г.
1995 г.
1996 г.
Диапазон
Пенициллин
S
76,1
75,4
67,9
65,1
79,4
63,8–100
I
14,2
10,5
12,1
11,0
10,2
0–24,4
R
9,7
14
20,0
23,9
10,4
0–32,1
Макролиды
R
9,9
15,9
22,8
22,9
23,4
2,7–40,6
Доксициклин
R
15,7
12,9
29,1
23,4
20,5
0–29,4
Хлорамфеникол
R
12,3
15,2
19,5
18,4
13,8
0–30,1
Ко-тримоксазол
R
27,4
30,7
42,5
39,7
34,0
8–56,6
Офлоксацин
R
6,4
2,7
7,0
4,3
3,6
1,3–5,5
Примечание. S – чувствительный; I – промежуточная чувствительность; R – резистентный.
Таблица 2. Чувствительность S. pneumoniae к различным антибиотикам в зависимости от
чувствительности к пенициллину [20]
Антибиотик
МПК пенициллина, мг/л
 0,1
0,1–1,0
2
Амоксициллин
+++
+++
+
Доксициклин
+++
+
+/-
Макролиды
+++
+
+/-
Клиндамицин
+++
++
+
Ко-тримоксазол
++
-
_
Цефуроксим
+++
+
-
Цефотаксим
+++
+++
+
Новые
фторхинолоны
+++
+++
+++
Имипенем
+++
+++
-
Ванкомицин
+++
+++
+++
Таблица 3. Резистентность пневмококков к различным антибактериальным препаратам [20]
Антибиотик
ПеГАС-1 (%)*
Москва (%)**
Пенициллин
11
24 (8%)
Амоксициллин
1
0
Цефаклор
12
-***
Цефуроксим
2
–
Цефотаксим/цефтриаксон
1
3
Эритромицин
6
12
Азитромицин
5
14
Спирамицин
1
–
Клиндамицин
2
9
Офлоксацин
1
8
Примечание. * Исследование ПЕГАС-1 – исследование чувствительности основных
возбудителей инфекций ВДП: S.pneumoniae, H.Influenzae, S.pyogenes. ** С.В.Сидоренко и
соавт., ICAAC, 2000; 109. *** Резистентность не определялась.
Таблица 4. Антибиотикорезистентность S. pneumoniae (в %) в различных регионах России
(n=466, 2000–2001 гг.) [20]
Антибиотик
Центр
СевероЗапад
Юг
Урал
Сибирь
В
среднем
по России
Пенициллин
5
3
0
0
14
4
Эритромицин
4
2
0
1
4
3
Азитромицин
4
2
0
1
4
3
Кларитромицин
4
2
0
1
4
3
Клиндамицин
1
1
0
1
2
1
Левофлоксацин
0
0
0
0
0
0
Телитромицин
0
0
0
0
0
0
Таблица 5. Частота устойчивости S. pneumoniae (% устойчивых и промежуточных штаммов)
к антибиотикам в Москве в разные периоды исследования [4]
Период,
годы
Антибиотики
П
Ц
Э
К
О
Л
Х
Т
КТР
1998–
1999
23,7
3,2
12,1
9,5
7,3
NA
12,6
42,6
35,6
2000–
2001
10,0
0
8,4
1,8
9,6
0,4
8,8
35,8
22,0
Примечание. П – пенициллин, Ц – цефотаксим, Э – эритромицин, К – клиндамицин, О –
офлоксацин, Л – левофлоксацин, Х – хлорамфеникол, Т – тетрациклин, КТР – ко-тримоксазол,
NA – оценка не проводилась.
Таблица 6. Критерии чувствительности S.pneumoniae к -лактамам (NCCLS) [4]
До 2000 г.
С 2000 г.
Предложения CDC, 2001 г.
Пенициллин
Пенициллин
Пенициллин
-S0,06 мкг/мл
-S0,06 мкг/мл
-S1 мкг/мл
-R2 мкг/мл
-R2 мкг/мл
Амоксициллин
Амоксициллин,
-S0,5 мкг/мл
-S2,0 мкг/мл
-R2 мкг/мл
-R9,0 мкг/мл
Цефотаксим,
Цефотаксим,
цефтриаксон
цефтриаксон
-S0,5 мкг/мл
-S0,5 мкг/мл
-R2 мкг/мл
-R2 мкг/мл
Примечание. NCCLS – National Committee for Clinical Laboratory Standards; R – резистентные
штаммы; S – чувствительные штаммы.
Таблица 7. Антибактериальные средства, которые могут быть рекомендованы для лечения
внебольничной пневмонии с учетом современных тенденций
антибиотикорезистентности Streptococcus pneumoniae
Антибиотики в амбулаторной практике
(внутрь)
Антибиотики в стационаре (парентерально)
Пенициллины
Пенициллины
• амоксициллин
• ампициллин
• амоксициллин/клавуланат
• амоксициллин/клавуланат
Макролиды
Цефалоспорины III–IV поколения
• кларитромицин
• цефепим
• азитромицин
• цефотаксим
Респираторные фторхинолоны
• цефтриаксон
• левофлоксацин
Респираторные фторхинолоны
• моксифлоксацин
• левофлоксацин
• моксифлоксацин
Макролиды
• кларитромицин
• азитромицин
• эритромицин
Механизмы резистентности
Резистентность к -лактамам вероятнее всего была инициирована селективным эффектом первой
дозы однажды введенного пенициллина.
Штаммы антибиотикорезистентных бактерий в естественных условиях возникают под действием
двойного селективного давления. Для приживления бактерий, проникающих в бактериальную среду
организма-хозяина, требуется наличие определенного уровня вирулентности. Кроме того, эти бактерии
подвергаются действию высокотоксичных бактериальных агентов, которыми насыщена бактериальная
среда. Резкий подъем числа резистентных штаммов в некоторых регионах мира и быстрое
географическое распространение некоторых мультирезистентных клонов в течение 50 лет (что
является очень малым промежутком времени для эволюции вообще) говорит об огромных адаптивных
возможностях бактерий.
Как и в других бактериальных штаммах, быстрое распространение множественной резистентности
связано со способностью резистентных генов к горизонтальному обмену. У пневмококков это
происходит с помощью генов, отвечающих за устойчивость к тетрациклину, эритромицину,
хлорамфениколу, входящих в состав “конъюгативных транспозонов” [37] или, в случае с
устойчивостью к -лактамам, в результате генетической трансформации нормальных хромосомных
генов. Резистентность к -лактамам целиком связана с возникновением измененных форм
высокомолекулярных пенициллинсвязывающих белков (ПСБ), которые имеют сниженный аффинитет к
этим антибиотикам [38]. Редукция аффинитета этих ПСБ ведет к лимитированному росту
резистентности, уничтожение бактерий при этом продолжается, но несколько более высокими
концентрациями -лактамов, путем инактивации других ПСБ, аффинитет которых стал наиболее
высоким. Дальнейшее развитие резистентности требует уменьшения аффинитета последних, что в
свою очередь приводит к дальнейшему нарастанию МПК [39].
Сравнительный анализ нуклеотидных последовательностей генов ПСБ показал, что гены
резистентных изолятов имеют мозаичную структуру, включающую участки, схожие с участками генов
чувствительных изолятов, и участки, имеющие значительное расхождение. Существует вероятность,
что последние получены пневмококком от Streptococcus mitis [40]. При этом многие измененные ПСБ
имеют комплексную мозаичную структуру и включают участки, полученные более чем от одного вида,
что дает основание думать о том, что в процессе развития резистентности каждый из ПСБ генов
проходит ряд рекомбинантных событий. Выявить точную последовательность событий, приводящих к
формированию мозаичной пенициллин-резистентной структуры, трудно, если не сказать невозможно.
Пенициллин-резистентные пневмококки продемонстрировали значительную перекрестную
резистентность к цефалоспоринам. Ранее МПК цефотаксима и цефтриаксона составляли половину от
МПК бензилпенициллина. Последние несколько лет появились пневмококки с существенно более
высоким МПК к цефотаксиму и цефтриаксону, чем к пенициллину. Развитие резистентности к
цефалоспоринам – более простой процесс, чем в случае с пенициллином, так как требует снижения
аффинитета только ПСБ типа 2 (1А и 2Х) [41].
Устойчивость пневмококков к макролидам (так же как и пиогенных стрептококков) может быть
обусловлена либо ферментативной модификацией мишени действия (метилированием рибосомальной
РНК), либо активным выведением препаратов из микробной клетки (efflux). При первом механизме
наблюдают полную перекрестную устойчивость между всеми макролидами и линкозамидами, при
втором – пневмококки проявляют устойчивость к 14- и 15-членным макролидам, при сохранении
чувствительности к 16-членным макролидам и линкозамидам. Резистентность пневмококков к
макролидам у 75% штаммов связана с наличием механизма усиленного выброса (эффлюкса)
антибиотика из клетки и у 25% – с изменением в рибосомах. Наличие эффлюкса приводит к
резистентности со значениями МПК 1–32 мг/л, а нарушение в рибосомах – к высокому уровню
резистентности со значениями МПК>64 мг/л.
Снижение чувствительности пневмококков к фторхинолонам может развиваться в результате
мутаций в генах, кодирующих
ДНК-гиразу и топоизомеразу IV или в результате выведения лекарственного препарата (efflux).
Риск инфекции, вызванной резистентным пневмококком
Неоднократно подтверждалось, что риск инфекции, вызванной резистентным пневмококком, связан с
близким и длительным контактом с носителем инфекции и недавно проведенной антимикробной
терапией. Поскольку считается, что “селективное давление” антибиотиков играет одну из наиболее
важных ролей в развитии резистентности, то использование -лактамных антибиотиков
рассматривается в качестве фактора риска колонизации и развития инфекции, вызванной
пенициллиноустойчивыми штаммами. Этот факт подтверждается исследованиями в США и странах
Западной Европы, в частности в Венгрии и Исландии. Эти исследования продемонстрировали, что
уменьшение потребления антибактериальных препаратов сопровождается снижением количества
резистентных штаммов, выделяемых в этих странах.
Наиболее часто резистентные пневмококки выделяются у маленьких детей. Наиболее
существенными факторами риска для детей являются: пребывание в детских учреждениях,
предшествующая госпитализация, недавнее использование -лактамов, особенно для профилактики.
Что касается взрослых больных, то, по данным американского торакального общества, риск
инфицирования резистентным пневмококком связан с пожилым возрастом, частым и длительным
пребыванием в стационаре, алкоголизмом, тяжелой полиорганной патологией, предшествующей или
продолжающейся терапией -лактамами и кортикостероидами, пребыванием в домах для престарелых.
В недавно проведенном многоцентровом исследовании в Испании резистентные штаммы чаще
выявлялись у больных с ХОБЛ, СПИДом, риском аспирации, а также у больных с недавней
госпитализацией. Госпитализация в течение предшествующих 3 мес наиболее часто отмечена у
пациентов с выявленным макролидорезистентным пневмококком [7].
К сожалению, отслеживание пневмококковых инфекций, в частности пневмонии, затруднено
недостаточной чувствительностью и специфичностью диагностических тестов, тем более что анализ
мокроты не проводится в рутинном порядке, не говоря об исследовании крови. В дальнейшем
проблему верификации пневмококка надеются решить с помощью определения пневмококкового
антигена или ДНК в крови или моче пациента. Риск лекарственной резистентности и ее нарастание
требуют новых мер по контролю над потенциальным ростом заболеваемости вообще, осложненных
заболеваний, смертности, стоимости лечения пневмококкового заболевания. Ряд исследователей
считают, что повсеместный контроль необходим для детального понимания проблемы и
своевременного обеспечения клиницистов информацией об уровне локальной резистентности для
выбора оптимальной эмпирической терапии. Микробиологические лаборатории должны рутинно
отслеживать все пневмококковые изоляты и определять МПК резистентных штаммов. Результаты
исследований должны быть проанализированы в референсных лабораториях. Существенное значение
имеет соотношение распределения серотипов пневмококка среди носителей и заболевших.
Дальнейшее изучение этого соотношения с помощью быстрых и общедоступных методов, контроль за
чувствительностью пневмококка необходимы для своевременной коррекции принятых стандартов
эмпирической терапии.
Проблемы лечения внебольничной пневмонии, вызванной резистентным S. pneumoniae
В связи с тем, что распространению пневмококковой резистентности способствует широкое
бесконтрольное применение антибиотиков, необходимо разработать стратегию рациональной
антибиотикотерапии пневмонии.
Английское торакальное общество в качестве средства первого ряда при лечении пневмонии
рекомендует амоксициллин, ампициллин или амоксициллин/клавуланат. Уровень резистентности к
пенициллину в этой стране невысок и даже ниже резистентности к макролидам, поэтому назначение
пенициллинов в качестве эмпирической терапии клинически оправдано. Кроме того, считается, что
пневмококк быстрее приобретает устойчивость к макролидам, чем к препаратам пенициллинового ряда
[42]. В случае неэффективности рекомендовано применение комбинации цефалоспоринов III
поколения с макролидами [43].
Исследователями разных стран, в том числе и Испании, где резистентность к пенициллину особенно
высока, показано, что введение повышенных доз препаратов пенициллина внутривенно является
эффективным при лечении пневмококковой пневмонии, даже если уровень резистентности достигает 2
мг/л [44].
Американское торакальное общество с целью ограничения роста резистентности предложило
модифицировать рекомендации по эмпирической терапии. Так, лечение больных, входящих в группу
риска инфицирования резистентным пневмококком, должно включать комбинированное применение лактамов и макролидов, или монотерапию фторхинолонами [45]. При этом учитывалась резистентность
как к препаратам пенициллинового ряда, так и множественная, включая резистентность к макролидам.
В связи с этим использование макролидов в качестве монотерапии рекомендовано при лечении
пневмонии у больных, не входящих в указанную группу риска, что поможет приостановить развитие
устойчивости к препаратам широкого спектра, тем более что макролиды обладают большей
способностью по сравнению с аминопенициллинами формировать новые резистентные штаммы [7, 45].
Такие макролиды, как эритромицин и кларитромицин, сохраняются в сыворотке крови в течение
более 40% интервала между дозами. Для азитромицина отношение площади под фармакокинетической
кривой к МПК (AUC/МПК) составляет 80. Следовательно, есть все основания предполагать наличие у
этих антибиотиков высокой бактериологической эффективности при пневмококковых инфекциях,
вызванных чувствительными штаммами. Имеющиеся клинические данные находятся в полном
соответствии с этим предположением. Так, азитромицин обеспечивает при остром отите эрадикацию
100% чувствительных пневмококков, но при высоком уровне устойчивости микроорганизмов к
антибиотику в 100% случаев наблюдают бактериологическую неэффективность [46].
Количество штаммов пневмококка, резистентных к различным препаратам группы макролидов,
примерно одинаково. Согласно МПК активность макролидов в отношении S. pneumoniae различна:
кларитромицин примерно в 2 раза активнее эритромицина, последний в 2 раза активнее азитромицина.
В отсутствие достоверных клинических данных о сравнительной эффективности этих препаратов
считается, что кларитромицин более эффективен, чем азитромицин, при тяжелых пневмониях,
вызванных S. pneumoniae [3].
Не рекомендуется применять макролиды в качестве монотерапии при тяжелой пневмонии, так как
они “настолько хорошо проникают внутрь клеток, что во внеклеточном пространстве их концентрации
могут быть недостаточными для подавления пневмококков. Поэтому при применении макролидов
описаны случаи бактериемии” [46].
Ранние фторхинолоны, такие как ципрофлоксацин, офлоксацин, ломефлоксацин, нельзя
рассматривать как препараты выбора при этой инфекции. Они обладают низкой антипневмококковой
активностью и, кроме того, способствуют селекции устойчивых штаммов.
Новые респираторные фторхинолоны являются эффективными при лечении пневмококковых
инфекций. Кроме того, они не способствуют селекции устойчивых штаммов. Их рекомендуют назначать
пациентам, у которых вероятна множественная резистентность к пневмококку, пожилым пациентам с
подозрением на инфицирование лекарственно-резистентным пневмококком, при неэффективности
терапии -лактамами.
В настоящее время 3 препарата группы фторхинолонов могут быть использованы для лечения
тяжелых инфекций дыхательных путей, вызванных S. pneumoniae: гатифлоксацин, моксифлоксацин и
левофлоксацин. Все 3 препарата имеют одинаковый фармакокинетический профиль, in vitro
активность моксифлоксацина в 2 раза выше гатифлоксацина, а последний – в 2 раза активнее
левофлоксацина. Стали появляться данные о появлении левофлоксацин-резистентных штаммов
пневмококка, особенно у больных ХОБЛ [45].
Несмотря на то что пневмококки обладают природной чувствительностью к тетрациклину и котримоксазолу, эти препараты также не рекомендуется использовать в числе средств первого ряда из-за
высокой частоты распространения к ним устойчивости и большого количества побочных явлений.
Представители научных и клиничеcких обществ разных стран не сделали пока общий выбор в пользу
какой-то одной группы антибактериальных препаратов, оптимальных при лечении пневмонии,
вызванных резистентным пневмококком. Безусловно, что на этот выбор должны влиять данные о
местном уровне распространения устойчивых штаммов (табл. 7).
Ясно, что в задачу тех, кто составляет рекомендации по терапии, входит не только эффективное
лечение больных пневмонией, но и предупреждение распространения резистентности. Последнее
является более трудной задачей, так как теоретические концепции также расходятся. Таким образом,
необходимы согласованные действия исследователей и ученых всего мира – вовлечение
государственных органов с целью привлечения средств на изучение проблемы, проведение
крупномасштабных международных исследований, совместных семинаров и работа с клиницистами,
непосредственно оказывающими помощь больным.
Литература
1. Paradisi F, Corti G, Cinelli R. Streptococcus pneumoniae as an agent of nosocomial
infection: treatment in the era of penicillin of penicillin-resistant strains. Clin Microbiol Infect
2001; 7 (4): 34–42.
2. Jacobs MR, Koornhof HJ, Robins-Browne RM et al. Emergence of multiply resistant
pneumococci. N Engl J Med 1978; 293: 735–740.
3. Белобородов В.Б. Антибактериальная терапия инвазивной пневмококковой инфекции
и проблема резистентности пневмококков. Инфекции и антимикробная терапия 2000;
2(6): 168–72.
4. Сидоренко С.В. Проблемы этиотропной терапии внебольничных инфекций
дыхательных путей. Consilium medicum 2002; 4(1): 4–9.
5. Schito GC, Debbia EA, Marchese A. The evolving threat of antibiotic resistance in Europe:
new data from the Alexandr Project JAC 2000; 46: 3.
6. Jones ME, Karlowsky JA, Kelly LJ et al. Current antimicrobial susceptibilities of
pneumococci and other Streptococcus spp. From France, Germany, Italy and the USA using
TSN data abstr. P1108. 12th European Congress of Clinical Microbiology and Infectious
Diseases, 2002.
7. Aspa J, Rajas O, Rodriguez de Castro F et al. Drug-Resistant Pneumococcal Pneumonia:
Clinical Relevace and Related Factors. Clinical Infectious Diseases 2004; 38:787–98.
8. Goldsmith CE, Moore JE, Murthy P.G. Pneumococcal resistance in the UK. J Antimicrob
Chemother 1997; 40 (Suppl A): 11–8.
9. Marchese A, Tonoli E, Debbia EA et al. Macrolide resistance mrchanisms and expression
of phenotypes among Streptococcus pneumonia circulating in Italy. JAC 1999; 44: 461–4.
10. Doern GV, Brueggemann AB, Huynh H et al. Antimicrobial resistance in Streptococcal
pneumonia in the United States, 1997–1998. Emerg infect dis 1999; 5: 757–65.
11. Hsueh PR, Teng LJ, Lee LN et al. Extremely high incidence of macrolide and trimetoprim
– sulfomethoxazole resistance among clinical isolates of Streptococcus pneumonia in
Taiwan. J Clin Microbiol 1999; 37: 897–901.
12. Friedland IR, McGracken GH. Management of infections caused by antibiotic resistant
Streptococcus pneumoniae. N.Engl J Med 1994; 331: 377–82.
13. Ronchetti MP, Merolla R, Bajaksouzian S et al. Antimicrobial susceptibility of
Streptococcus pneumoniae from children attending day care centers in a central Italian city.
Clin Microbiol Infect 1998; 4: 622–6.
14. Lonks JR, Garau J, Medeiros A A. Implications of antimicrobial resistance in the empirical
treatment of community-acquired respiratory tract infections: the case of macrolides. J
Antimicrob Chemother 2002; 50: 87–91.
15. LiЦares J, De la Campa AG, Pallares R. Fluoroquinolone Resistance in Streptococcus
pneumoniae. NEJM 1999; 341: 1546–8.
16. Baquero F, Baquero-Artigao G, Canton R et al. Antibiotic consumption and resistance
seletion in Streptococcus pneumoniae. JAC 2002; 50(Suppl. S2): 27–3.
17. Donald E. Low. Trends and significance of antimicrobial resistance in respiratory
pathogens. Current opinion in infectious disease 2000; 13: 145–53.
18. Linares J, Pallares R, Alonso T et al. Trends in antimicrobial resistance of clinical isolates
of Streptococcus pneumoniae in Bellivitge hospital, Barcelona, Spain (1979–1990). Clin
Infect Dis 1992; 15: 99–105.
19. Marton A. Pneumococcal antimicrobial resistance: the problem in Hungary. Clin Infect
Dis 1992; 15: 106 –11.
20. Страчунский Л.С. Антибактериальная терапия внебольничной пневмонии в
амбулаторных условиях. Consilium medicum 2002; 4(4): 180–5.
21. Bishai W. In vivo-in vitro paradox in pneumococcal respiratory tract infection J
Antimicrob Chemother 2002; 49: 433–6.
22. Gartner JC, Michaels RH. Meningitis from a pneumococcus moderately resistant to
penicillin. JAMA. 1979; 241: 1707.
23. Dagan R, Piglansky L, Yagupsky P et al. Bacteriological response in acute otitis media
(AOM): Comparison between azithromycin(AZ), ce faclor(CEC), amoxicillin (AMOX). In
Program and Abstracts of the 37th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and
Chemotherapy. American Society for Microbiology , Washington, D.C. Abstr. K-103.
24. Craig WA, Andes D. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of antibiotics in otits
media. Pediatr Infect Dis J 1996; 15: 944–8.
25. Pallares R, Viladrich PF, Linares J et al. Impact of antibiotic resistance on chemotherapy
for pneumococcal infections. Microbial Drug Resistance – Mechanisms, Epidemiology and
Disease, 1998; 4(4): 339–47.
26. Castillo EM, Rickman LS, Brodine SK et al. Streptococcus pneumoniae: bacteriemia in an
era of penicillin resistance. Am. J. Infect. Control 2000; 28: 239–43.
27. Watanabe H, Sato S, Kawakami K et al. A comparative clinical study of pneumoniae by
penicillin –resistant and sensitive Streptococcus pneumoniae in a community hospital.
Respirology 2000; 5: 59–64.
28. Wu TT, Hsueh PR, Lee LN et al. Pneumonia caused by penicillin-nonsusceptible
Streptococcus pneumonia: clinical characteristics, prognosis factors, and outcomes. J
Formos. Med Assoc 2000; 99: 18–23.
29. Choi EH, Lee HJ Clinical outcome of invasive infections by penicillin-resistant
Streptococcus pneumoniain Korean children Clin Infect Dis 1998; 26: 1346–54.
30. Tan TQ, Mason Jr EO, Barson WJ et al. Clinical characteristics and outcome of children
with pneumonia attributable to penicillin-susceptible and penicillin-nonsusceptible
Streptococcus pneumonia. 1998; 102: 1369–75.
31. Joshua P. Metlay. Update on community-acquired pneumonia: impact of antibiotic
resistance on clinical outcome. Current opinion in infectious disease 2002; 15:163–7.
32. Henriques B, Kalin M, Ortqvist A et al. Molecular epidemiology of Streptococcus
pneumoniae causing invasive disease in 5 countries. J Infect Dis 2000; 182; 833–9.
33. Nicolau D. Clinical and economical complications of antimicrobial resistance for the
management of community-acquired respiratory tract infection. Journal of Antimicrobial
Chemotherapy 2002; 50: 61–70.
34. Ewig S, Ruis M, Torres A et al. Pneumonia acquired in the community through drug
resistant Streptococcus pneumonia. American Journal of Respiratory and Critical Care
Medicine 1999; 159: 1835–42.
35. Amsden GM. What is the impact of pneumococcal resistance? Pharmacological evidence.
abstr. S245. 12th European Congress of Clinical Microbiology and Infectious Diseases, 2002.
36. Kuehnert MJ, Nolte FS, Perlino CA. Fluoroquinolone resistance in Streptococcus
pneumonialetter. Ann Intern Med 1999; 131: 312–3
37. Klugman KP., Pneumoccocal resistance to antibiotics. Clin Microbiol Rev 1990; 3:171–
96.
38. Dowson CG. Horizontal transfer of penicillin-binding protein genes in penicillin-resistant
clinical isolates of Streptococcus pneumoniae. Proc Natl Acad Sci 1989; 86: 8842–6.
39. Spratt BG. Handbook of Experimental Pharmacology 1989; 91: 77–100.
40. Dowson CG et al. Evolution of penicillin resistance in Streptococcus pneumoniae; the
role of Streptococcus mitis in the formation of a low affinity PBP2B in S. pneumoniae.
Mol.Microbiol. 1993; 9: 635–43.
41. Bradly JS, Connor JD. Ceftriaxone failure in meningitis caused by Streptococcus
pneumoniae with reduced susceptibility to -lactam antibiotics. Pediatr Infect Dis 1991; 10:
871–87.
42. Гучев И.А. Chlamydophila pneumoniae и Mycoplasma pneumoniae как возбудители
внебольничной пневмонии у взрослых. Consilium medicum. 2003; 5(10): 576–81.
43. Rogers T, Wort SJ. Community acquired pneumonia in elderly people. Letters. BMJ
1998; 317: 1524(28 november).
44. JR Catteral. Streptococcus pneumoniae. Thorax 1999; 54: 929–37.
45. Niederman MS. What is the impact of pneumococcal resistance? Clinical evidence. abstr.
S246. 12th European Congress of Clinical Microbiology and Infectious Diseases,2002
46. Страчунский Л.С. Антибиотикорезистентность и политика антимикробной
химиотерапии у больных внебольничной пневмонией. Consilium medicum 2002;
экстравыпуск; симпозиум: Федеральная программа по диагностике и лечению
внебольничной пневмонии у взрослых в России.