Влияние метотрексата на продукцию цитокинов при почесухе

Иммунопатология, аллергология, инфектология
Immunopathology, allergology, infectology
2012, №2:1618
ИММУНОМОДУЛЯТОРЫ
УДК 616.5002031.19:576.3
Влияние метотрексата на продукцию цитокинов при почесухе
взрослых
М.А. Вандышева, Б.Г.Яровинский
ГБОУ ВПО Челябинская государственная медицинская академия федерального агентства по здравоохранению
и социальному развитию, г.Челябинск, Россия.
Effects of methotrexate on cytokines production in prurigo simplex
M.A. Vandysheva, B.G. Yarovinsky
Chelyabinsk State Medical Academy of Federal Agency for Health and Social Development, Chelyabinsk, Russia.
Аннотация
Summary
Метотрексат – эффективный препарат для лечения имму
нозависимых заболеваний. Терапия больных почесухой
взрослых метотрексатом приводит к продолжительной
клинической ремиссии и восстановлению продукции изу
чаемых нами цитокинов.
Methotrexate is an effective treatment for immunodependent
diseases. The results of treatment by methotrexate in patients
with prurigo simplex are prolonged clinical remission and
recovery of cytokine production.
Ключевые слова
Key words
Почесуха взрослых, IgE, цитокины, метотрексат.
Prurigo simplex, IgE, cytokines, methotrexate.
Почесуха взрослых (ПВ) – одна из клиничес
ких форм атопического дерматита, в структуре
его заболеваемости занимает около 20%. Евро
пейская академия аллергологии и клинической
иммунологии (EAACI 2003) для больных с повы
шенным уровнем иммуноглобулина Е (IgЕ) пре
дусматривает замену термина «атопический дер
матит» на «атопическая экзема» (АЭ). У 8090%
пациентов наблюдается гиперпродукция IgЕ.
ПВ характеризуется приступообразным по
явлением на любом участке кожного покрова
рецидивирующих, зудящих отечных папул,
волдырей и папуловезикул. Элементы сыпи
красного или розового цвета плотной консис
тенции диаметром около 13 мм. На месте раз
решающихся элементов при расчесывании оста
ются поверхностные рубцы. Больных беспоко
ит выраженный зуд, преимущественно в ночное
время. ПВ отличается длительным волнообраз
ным течением и резистентностью к проводимой
терапии [1]. Гистологические изменения при
ПВ неспецифичны и имеют сходство с подо
стрыми дерматитами, отличием являются мень
шие размеры морфологических элементов при
почесухе [1].
В основе иммунологических изменений при
АЭ лежит дисбаланс Th1 и Th2 субклассов Т
лимфоцитов в пользу последних. Нарушение
регуляции продукции цитокинов иммуноком
петентными клетками приводит к повышенно
му синтезу провоспалительных цитокинов, спо
собных регулировать синтез IgЕ при помощи
как прямых, так и опосредованных механизмов
[2]. Функционирование системы цитокинов
проявляется следующим образом: ИЛ1 спо
собствует выделению гистамина из базофилов;
ИЛ2 препятствует ИЛ4зависимому синте
зу Ig Е; ИЛ4 праймирует синтез Ig Е и мо
16
Immunopathology, Allergology, Infectology 2012 N°2
Иммуномодуляторы: Влияние метотрексата на продукцию цитокинов при почесухе взрослых
дулирует воспалительные реакции [3]; ИЛ6
индуцирует продукцию ИЛ2 мононуклеарны
ми клетками; ИЛ8 активирует нейтрофилы и
макрофаги [3]; ИЛ10 оказывает противовос
палительное действие за счет блокирования
функций макрофагов, дендритных и тучных
клеток [4]; ИЛ17 стимулирует выработку ИЛ
1, ФНОa, ИЛ6, ИЛ8; gИНФ подавляет ИЛ
4зависимый синтез Ig Е [5]; gИНФ подавля
ет образование Ig Е; ФНОa индуцирует син
тез белков острой фазы.
В последние годы для лечения аутоиммун
ной патологии широко применяется метот
рексат (МТ). Препарат обладает дозозависи
мым действием. При использовании низких доз
клинический эффект связан с влиянием глю
таминированных производных. Они ингибиру
ют активность 5аминоимидазол4карбокса
мидорибонуклеотида, что ведет к избыточному
накоплению аденозина, способного моделиро
вать иммунновоспалительные реакции [6]. В
основе иммуномодулирующего действия МТ
лежат индукция апоптоза быстропролифери
рующих клеток, ингибиция синтеза провоспа
лительных цитокинов ИЛ1 и ФНОa, усиление
синтеза противовоспалительных цитокинов
ИЛ4 и ИЛ10 [7]. Противовоспалительное дей
ствие обусловлено подавлением миграции не
зрелых и «воспалительных» моноцитов из кос
тного мозга в зону воспаления [8].
Материалы и методы
В исследовании участвовало 181 больной в
возрасте от 18 до 82 лет, 39% мужчин и 61%
женщин с клиническими проявлениями ПВ.
Аллергическая патология в возрасте до 3 лет
диагностировалась у 100% пациентов. Ближай
шие родственники страдают различными кли
ническими формами атопических и аутоим
мунных заболеваний.
Перед началом терапии МТ пациенты про
ходили обследование, включающее определе
ние общего IgE, IgG с фракциями, противовос
палительных и провоспалительных цитокинов
крови, общий анализ крови с тромбоцитами,
биохимические анализы крови, общий анализ
мочи. Инструментальные исследования: УЗИ аб
доминальной полости, щитовидной железы, ор
ганов малого таза у женщин. В процессе лечения
обследование включало: общий анализ крови с
тромбоцитами – один раз в месяц, биохимичес
кие анализы крови – один раз в два месяца.
Лечение проводилось амбулаторно. До на
значения МТ больные получали различные
варианты медикаментозной терапии, что не
приводило к продолжительной клинической
ремиссии.
Цитостатическая терапия МТ назначалась в
дозах, зависимых от уровня IgE, площади пора
жения, давности заболевания, массы тела, воз
раста, наличия сопутствующих заболеваний у
пациента. МТ назначали по альтернирующей
схеме 1 раз в неделю, внутрь, при наличии про
тивопоказаний в\м, начиная с максимальной
недельной дозы 10 – 20 мг с постепенным сни
жением до поддерживающей дозы 0,625 мг в
неделю. Курсовая доза не превышала 500 мг.
Спустя 24 часа после приема 201510 мг МТ в
неделю больные получали 1015 мг фолиевой
кислоты, при более низких дозах МТ фолиевая
кислота не назначалась. Терапия высокими
дозами (20 15 10 мг в неделю) длилась, как
правило, 24 недели. Не дожидаясь положитель
ных клинических результатов доза МТ снижа
лась в 2 раза на 24 недели. МТ в дозе 5 2,5 мг
пациенты принимали от 4 до 20 недель. Про
должительность терапии в основной массе не
превышала 1 года. Клиническое наблюдение
продолжается более 5 лет.
В венозной крови, взятой утром натощак,
определяли концентрацию некоторых цито
кинов. Первое исследование проводилось в
указанной группе больных до назначения
МТ, второе – спустя 4 месяца после начала
терапии. Обследование проводилось методом
иммуноферментного анализа на ИФАанали
заторе Micro Reader 4 производства Hyperion
(США). Использовались наборы реактивов
ЗАО «Вектор Бест».
Статистическую обработку результатов ис
следования проводили с помощью прикладных
программ BIOSTAT. О статистической значимо
сти различий между показателями судили по
критерию Уилкоксона.
Результаты исследования
При определении уровня общего IgE у 181
больного ПВ общий IgE был выше физиологи
ческих показателей у 60% больных, а у 40% в
пределах нормы.
Значения общего Ig G у 25% больных ПВ
были выше нормы, у 20% ниже. Показатели
фракций Ig G2, Ig G3, Ig G4 не выходят за пре
делы физиологических норм, однако результа
ты Ig G 1 в 45% случаев ниже нормы. Результа
ты ИЛ2, ИЛ4, ИЛ6, ИЛ8, ИЛ17, ИЛ18, a
ИНФ, ФНОa больных ПВ до начала приема
МТ превышали показатели нормы на 18%, 43%,
Иммунопатология, Аллергология, Инфектология 2012 N°2
17
М.А. Вандышева, Б.Г.Яровинский
33%, 43%, 24%, 33%, 31%, 25% случаев соответ
ственно, значения ИЛ10, ИЛ1b, gИНФ соот
ветствовали норме. В результате лечения МТ в
течение четырех месяцев показатели ИЛ18,
ФНОa достигли нормальных значений у всех
обследованных пациентов, а ИЛ4, ИЛ6, ИЛ17,
aИНФ нормализовались в 2%, 6%, 10%, 6%
случаев соответственно.
При сравнении показателей цитокинов до
назначения МТ и через 4 месяца его примене
ния были получены статистически достоверные
взаимосвязи: ИЛ2 p0,062; ИЛ8 p<0,020; ИЛ10
p<0,020; ИЛ17 p<0,020; ИЛ18 p<0,022; ИНФa
p<0,020; ИНФg p<0,032; ФНОa p<0,016.
Обсуждение
После 4 месяцев цитостатической терапии
показатели некоторых сывороточных цитоки
нов приближаются или достигают нормальных
значений, что объясняется способностью тера
певтических доз МТ переключать синтез цито
кинов с Th2 на Th1. Изменение содержания ци
токинов под влиянием цитостатической тера
пии статистически достоверно. При лечении
МТ больных ПВ достигался положительный
клинический эффект в виде продолжительной
ремиссии (от полугода до нескольких лет) и по
вышения качества жизни пациентов. Необхо
димо отметить, что при значениях IgE более
1000 МЕ/мл отмечается наиболее упорное тече
ние заболевания и требуется длительная под
держивающая цитостатическая терапия в дозе
2,50,63 мг в неделю.
Заключение
На сегодняшний день МТ рассматривается
как один из наиболее эффективных препаратов
для лечения многих иммунозависимых заболе
ваний. Полученные нами результаты свидетель
ствуют о положительном влиянии МТ на синтез
провоспалительных и противовоспалительных
цитокинов сыворотки крови больных почесу
хой. Применение цитостатической терапии по
зволяет в амбулаторных условиях достигать
стойкой клинической ремиссии при разных
клинических формах ПВ.
Литература
1. Lever W.F. Histopathology of the Skin. Fifth edition.
Philadelphia, Toronto: J.B.Lippincott Company, 1975: 793 р.
2. Бережная Н.М. Цитокиновая регуляция при патологии:
стремительное развитие и неизбежные вопросы. Цито
кины и воспаление 2007; Т. 6, №2: 2634.
3.Козлова Н.Н., Прокопенко В.Д. Кожа как иммунный
орган. Иммунология, аллергология, инфектология 2006;
№4: 3440.
4. Кетлинский С.А., Симбирцев А.С. Цитокины. СПб.:
ООО «Издательство Фолиант», 2008: 552 с.
5.Балаболкин И.И., Тюменцева Е.С. Влияние генетических
факторов на развитие атопического дерматита у детей. Пе
диатрия 2009; Т. 87, №2: 125129.
6.Ревматология: Национальное руководство. Под ред.
Е.Л.Насонова, В.А. Насоновой. М.: ГЭОТАРМедиа,
2008: 720 с.
7.Van Ede A.E., Laan R.F., Rood M.J. et al. Effect of folic or
folinic acid supplementation on the toxicity and efficacy of
methotrexate in rheumatoid arthritis: a fortyeight week,
multicenter, randomized, doubleblind, placebocontrolled study.
Arthritis Rheum 2001; No 44: 151524.
8.Siegert S., Yin Z ., Grolms M. et al. Treatment of Early
Rheumatoid Arthritis (Ra) With Methotrexate: Clinical
Improvement Correlates With Change In T Cell
Cytokines. 62nd National Scientific Meeting American
College of Rheumatology. Abstract. San Diego 1998; No.
634: 138.
Сведения об авторах:
Вандышева Мария Александровна
Должность: аспирант кафедры дерматовенерологии.
Место работы: ГБОУ ВПО ЧелГМА Минздравсоцразвития.
Адрес: 454 092, г.Челябинск, ул.Воровского, д.64
E;mail: [email protected]
Телефон рабочий:(351) 268;14;09, мобильный: 89049776360
Яровинский Борис Георгиевич
Должность: д.м.н., профессор кафедры дерматовенерологии.
Место работы: ГБОУ ВПО ЧелГМА Минздравсоцразвития.
Адрес: 454 092, г.Челябинск, ул.Воровского, д.64
E;mail: [email protected]
Телефон: (351) 268;14;09.
Поступила 7.05.2012 г.
18
Immunopathology, Allergology, Infectology 2012 N°2