На правах рукописи - Микрохирургия глаза
реклама
Федеральное государственное бюджетное учреждение «Межотраслевой научно-технический комплекс «Микрохирургия глаза» имени академика С.Н. Федорова Министерства Здравоохранения Российской Федерации» На правах рукописи КУРАНОВА ОЛЬГА ИГОРЕВНА ИЗУЧЕНИЕ ЭФФЕКТИВНОСТИ МИКРОИМПУЛЬСНОГО ЛАЗЕРНОГО ВОЗДЕЙСТВИЯ ДЛИНОЙ ВОЛНЫ 577 НМ ПРИ МАКУЛЯРНОМ ОТЕКЕ ПОСЛЕ ХИРУРГИЧЕСКОГО УДАЛЕНИЯ ИДИОПАТИЧЕСКОЙ ЭПИРЕТИНАЛЬНОЙ МЕМБРАНЫ 14.01.07 – Глазные болезни Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор А.В. Дога Москва - 2014 ОГЛАВЛЕНИЕ СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ….. ………………………………………………..4 ВВЕДЕНИЕ.. .…………………………………………………………………..5 Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ..………………………………………..15 1.1 Этиопатогенетические аспекты развития идиопатической эпиретинальной мембраны….15 1.1.1 Возможные механизмы образования идиопатической эпиретинальной мембраны…………………………………...……15 1.1.2 Клеточные элементы в формировании идиопатической эпиретинальной мембраны…21 1.1.3 Цитокины и факторы роста в формировании идиопатической эпиретинальной мембраны…………………………………….…..24 1.2 Клинические проявления идиопатической эпиретинальной мембраны……………………………...26 1.3 Способы устранения макулярного отека после хирургического удаления идиопатической эпиретинальной мембраны……………………………….31 Глава 2. Глава 3. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ…………….40 2.1 Общая характеристика клинического материала……...40 2.2 Методы исследования….……………………..………....41 РАЗРАБОТКА ТЕХНОЛОГИИ МИКРОИМПУЛЬСНОГО ЛАЗЕРНОГО ВОЗДЕЙСТВИЯ.……………………………....47 2 Глава 4. КЛИНИКО-ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ МИКРОИМПУЛЬСНОГО ЛАЗЕРНОГО ВОЗДЕЙСТВИЯ ПРИ МАКУЛЯРНОМ ОТЕКЕ ПОСЛЕ ХИРУРГИЧЕСКОГО УДАЛЕНИЯ ИДИОПАТИЧЕСКОЙ ЭПИРЕТИНАЛЬНОЙ МЕМБРАНЫ………………………………………………...…53 4.1 Результаты обследования пациентов после хирургического удаления идиопатической эпиретинальной мембраны………..…………………...53 4.2 Методика микроимпульсного лазерного воздействия при макулярном отеке после хирургического удаления идиопатической эпиретинальной мембраны……..…..61 4.3 Результаты лазерного лечения при макулярном отеке после хирургического удаления идиопатической эпиретинальной мембран……………………………...65 4.4 Изучение факторов, влияющих на функциональный результат хирургического удаления идиопатической эпиретинальной мембраны…………………………….73 4.5 Клинические примеры………………..………………..81 4.4.1 Основная группа………………….……….……81 4.4.2 Контрольная группа……….…………………...94 ЗАКЛЮЧЕНИЕ………………………………………………………..…….104 ВЫВОДЫ.……………………………………………………………………116 ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ...…………………………………..118 ПРИЛОЖЕНИЯ...……………………………………………………………119 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ…………………………………………………...123 3 СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ АФ аутофлюоресценция ВПМ внутренняя пограничная мембрана ДЗН диск зрительного нерва ЗГМ задняя гиалоидная мембрана ЗОСТ задняя отслойка стекловидного тела иЭРМ идиопатическая эпиретинальная мембрана КМ клетки Мюллера ЛСНВСФР линия сочленения наружных и внутренних сегментов фоторецепторов МИЛВ микроимпульсное лазерное воздействие МКОЗ максимально корригированная острота зрения МП микропериметрия ОКТ оптическая когерентная томография РПЭ ретинальный пигментный эпителий СТ стекловидное тело СЧ светочувствительность ФАГ флюоресцеиновая ангиография ФР фоторецепторы NGF фактор роста нервов PEDF пигментный фактор эпителиального происхождения TGF β1, β2 трансформирующий фактор роста VEGF фактор роста эндотелия сосудов 4 ВВЕДЕНИЕ Актуальность проблемы Идиопатическая эпиретинальная мембрана представляет собой серьезную патологию органа зрения, способную приводить к необратимой потере зрительных функций (McDonald H.R. et al., 1986; Smiddy W.E. et al., 1990). Данное заболевание возникает чаще у пациентов старше 50-ти лет с увеличением частоты встречаемости с возрастом (Pearlstone A.D., 1985). По результатам крупномасштабного исследования Blue Mountains Eye Study, в котором за 5-летний период времени изучалась когорта из 2335-ти человек, при первичном обследовании обнаружилась идиопатическая эпиретинальная мембрана у 7% обследованных. За весь период наблюдения новые идиопатические эпиретинальные мембраны возникли у 5,3% населения. Среди лиц моложе 60-ти лет этот показатель находился на уровне 3,7%, в возрастной группе 60-69 лет – на уровне 6,6%, у пациентов 70-79 лет – на уровне 6,1%. Среди женщин отмечалась более высокая частота обнаружения идиопатической эпиретинальной мембраны, чем среди мужчин, но данный факт может быть связан с более высоким процентом женщин в старших возрастных группах. Двухсторонние идиопатические эпиретинальныея мембраны выявились в 30% случаев, однако они могли быть асимметричными по степени выраженности. За 5-летний период наблюдения появление идиопатической эпиретинальной мембраны на втором глазу отмечалось у 13,5% пациентов. Прогрессирование идиопатической эпиретинальной мембраны было замечено в 28,6% случаев, регресс в 25,7% и стабильным процесс оставался в 38,8% (Fraser-Bell S. et al. 2003). Несмотря иммуногистохимии на успехи и в протеомики, области точный технологий визуализации, механизм формирования идиопатической эпиретинальной мембраны до сих пор неясен, однако в течение последних десятилетий, был достигнут значительный прогресс в понимании некоторых звеньев патогенеза данного заболевания. Тем не менее, до 5 настоящего времени закономерности нет появления единой теории, идиопатической объясняющей причины эпиретинальной и мембраны. Большинство мембран длительное время могут оставаться анатомически стабильными и бессимптомными (Fraser-Bell S. et al. 2003). Однако с наступлением сократительной стадии процесса возникает прогрессивное ухудшение остроты и качества зрения (McDonald H.R. et al., 1986). Попытки консервативного лечения идиопатической эпиретинальной мембраны на ранних стадиях развития не достаточно эффективны и безопасны ввиду токсичности используемых препаратов. Так, известно, что цитостатики могут замедлить скорость пролиферации, но они оказывают токсический эффект на структуры глаза. Лучевая терапия – другой возможный способ предотвращения клеточной пролиферации, но высокая чувствительность к радиоактивному излучению структур глаза и, особенно, хрусталика делает это метод лечения неприемлемым для использования. Интравитреальное введение высоких доз кортикостероидов также оказывает ингибирующий эффект на клеточную пролиферацию, однако может вызвать ряд побочных эффектов: развитие стероидной глаукомы, катаракты (Ahn J.H. et al., 2012; Machemer R., 1988; Quiram P.A. et al., 2006, Thompson J.T., 2006), кроме того, интравитреальные инъекции кортикостероидов несут определенный риск развития эндофтальмита (Jonas J.B. et al., 2003), а также токсического воздействия препарата на внутренние структуры глаза (Yu S.Y. et al., 2006). Вместе с тем, данная хирургическая манипуляция относится к полостным хирургическим воздействиям, требующим соблюдения соответствующих условий до, во время и после вмешательства для профилактики грозных осложнений (Бойко Э.В. с соавт., 2010). До настоящего времени не разработано эффективных средств, способных оказать антипролиферативное и антиконстриктивное действие на ранних стадиях формирования идиопатической эпиретинальной мембраны. 6 Общепризнанным можно считать тот факт, что хирургическое удаление идиопатической эпиретинальной мембраны является эффективным методом устранения тракционного воздействия еѐ на сетчатку. Однако после операции улучшение остроты зрения происходит не всегда, а по данным литературы, в среднем, в 69,6 - 76,7% случаев (Dawson S.R. et al., 2014; Georgios D. Panos et al., 2013). Достижение нормальной толщины сетчатки и нормального фовеального профиля происходит в 5-28% случаев (Massin P., 2000; Mazit C. et al., 2008). В ходе функционального исследования макулярной зоны сетчатки с помощью электроретинографии удалось выявить изменения, которые говорят о задержке и незаконченности восстановления ее морфологии и функции после удаления эпиретинальной мембраны. Существующие нарушения отражаются в жалобах пациента на «расплывчатость» предметов, несмотря на высокие показатели остроты зрения, что вызывает у него неудовлетворенность результатом операции (Grimbert P. et al., 2014; Obana A. et al., 1991). Причины отсутствия функционального успеха после операции до настоящего времени остаются в полной мере недостаточно понятными. С целью достижения лучшего анатомического результата и повышения зрительных функций у пациентов в послеоперационном периоде предпринимались различные методы воздействия. Так, попытки устранения послеоперационного отека после хирургического удаления идиопатической эпиретинальной мембраны путем интравитреального введения бевацизумаба не привели к успеху, так как значимого уменьшения макулярного отека не происходило (Chen C.H. et al., 2011). Множество работ, посвященных интравитреальному введению триамцинолона ацетонида, свидетельствуют о недостаточной отека после эффективности данного метода в уменьшении макулярного хирургического удаления идиопатической эпиретинальной мембраны (Травкин А.Г. с соавт., 2002; Lai C.C. et al., 2011). Попытки системного использования преднизолона также не привели к улучшению анатомического и функционального результата операции (Ritter M. et al., 2011). 7 Широко известна эффективность лазеркоагуляции по типу «решетки» в устранении макулярного отека, хотя точный механизм противоотечного действия до сих пор остается неясным. Однако применение данного метода ограничено возможными осложнениями, такими как появление положительных скотом в центральном поле зрения больного, что существенно затрудняет чтение и другую тонкую зрительную работу; развитие обширных фокусов атрофии пигментного эпителия и хориокапилляриса с последующим значительным снижением зрительных функций (Balles M.W. et al., 1990; Guyer D.R. et al., 1992; Schatz H. et al., 1991). Между тем, было показано, что при некоторых заболеваниях прицельное воздействие на ретинальный пигментный эпителий может быть достаточным для оказания необходимого биологического ответа тканей, способного оказать лечебный эффект, а разрушение нейросенсорной сетчатки является негативным эффектом лазерной коагуляции (Большунов А.В., 2013; Cringle S.J. et al., 2005; Figueroa M.S. et al., 1997; Johnson R.N. et al., 1977; Yoshimura N. et al., 1995). В последние годы для лечения патологии макулярной зоны сетчатки все чаще стали использовать низкоэнергетическое лазерное воздействие. Создание лазерных установок, способных к генерации сверхкоротких способствовало появлению нового направления в лазерной импульсов, хирургии, получившего название, субпороговой микроимпульсной лазерной терапии. В 1993 году Roider J. с соавторами показали, что при микроимпульсном лазерном воздействии тепловое повреждение ограничивается только пигментного эпителия сетчатки незначительным воздействием на подтверждение в фоторецепторы и с хориокапиллярис, что обрело клетками многочисленных экспериментах (Brinkmann A. et al., 2006; Pollack J.C. et al., 1998; Yu D.Y. et al., 2005). Энергетические параметры лазерного воздействия были подкреплены математическими расчетами. В ходе более чем 20-летнего периода изучения биофизических процессов микроимпульсного лазерного воздействия на структуры глазного дна появились математические модели, 8 проведены экспериментальные исследования на животных, получен достаточно большой опыт применения микроимпульсного лазерного воздействия при различных заболеваниях у людей. В настоящее время для селективного воздействия на ретинальный пигментный эпителий применяют лазеры, генерирующие регулярные последовательности коротких импульсов излучения с длительностью порядка нескольких микросекунд. Избирательное повышение температуры в ретинальном пигментном эпителии достигается за счет короткой продолжительности импульса и маленького рабочего цикла (Желтов Г.И. с соавт., 2012; Berger J.W., 1997). Чем меньше продолжительность импульса, тем выше селективность в ретинальном пигментном эпителии и меньше область повреждения (Framme C. et al., 2007; Framme C. et al., 2002). Прицельное воздействие разрушения на нейросенсорной ретинальный сетчатки пигментный может быть эпителий достаточным, без чтобы вызвать необходимый биологический ответ тканей, способный оказать лечебный эффект за счет изменения уровней регуляторных пептидов, влияющих на межклеточное взаимодействие (Alfred K.Y. et al., 2013). Таким образом, актуальность изучения вопросов патогенеза и способов лечения эпиретинального фиброза, приводящего к развитию грубых структурных изменений сетчатки с последующим существенным снижением зрительных функций, восстановление которых не всегда происходит даже после оперативного вмешательства, заставляет искать новые способы воздействия на пролиферативный процесс на поверхности сетчатки на самых ранних стадиях его развития. Кроме того, назревает необходимость поиска эффективных методов восстановления тонкой структуры и функции макулярной области сетчатки после хирургического удаления идиопатической эпиретинальной мембраны. 9 Цель исследования Разработать и оценить метод микроимпульсного лазерного воздействия для лечения макулярного отека после хирургического удаления идиопатической эпиретинальной мембраны, используя излучение длиной волны 577 нм. Задачи исследования 1. На основе современных методов исследования изучить структурные и функциональные изменения в макулярной зоне сетчатки у пациентов с макулярным отеком после хирургического удаления идиопатической эпиретинальной мембраны. 2. Разработать технологию микроимпульсного лазерного воздействия, направленную на устранение макулярного отека и повышение зрительных функций у пациентов после хирургического удаления идиопатической эпиретинальной мембраны. 3. Провести результатов сравнительный естественного анализ течения клинико-функциональных макулярного отека с динамикой макулярного отека при проведении микроимпульсного лазерного воздействия у пациентов после хирургического удаления идиопатической эпиретинальной мембраны. 4. влияющие Выявить структурные изменения сетчатки, наиболее сильно на функциональный результат хирургического удаления идиопатической эпиретинальной мембраны. 5. Определить показания и противопоказания к проведению микроимпульсного лазерного воздействия после хирургического удаления идиопатической эпиретинальной мембраны. 10 Научная новизна 1. Впервые на основании данных комплексного офтальмологического обследования произведена оценка структурно-функционального состояния сетчатки у пациентов с макулярным отеком после хирургического удаления идиопатической эпиретинальной мембраны. 2. Впервые разработана методика микроимпульсного лазерного воздействия для лечения макулярного отека после хирургического удаления идиопатической эпиретинальной мембраны, используя излучение длиной волны 577 нм. 3. Впервые доказана эффективность и безопасность микроимпульсного лазерного воздействия длиной волны 577 нм при лечении макулярного отека у пациентов после хирургического удаления идиопатической эпиретинальной мембраны. 4. Впервые прогнозирования доказано, что функциональных наиболее результатов важным параметром хирургического для лечения идиопатической эпиретинальной мембраны является структура наружных слоев сетчатки, в частности, линии сочленения наружных и внутренних сегментов фоторецепторов. 5. Впервые разработаны показания и противопоказания к проведению микроимпульсного лазерного воздействия при наличии макулярного отека после хирургического удаления идиопатической эпиретинальной мембраны. 11 Практическая значимость Полученные результаты применения микроимпульсного лазерного 1. воздействия при наличии макулярного отека после хирургического удаления идиопатической эпиретинальной мембраны, используя излучение длиной волны 577 нм, свидетельствуют об эффективности и безопасности данного метода лечения, что позволяет рекомендовать его внедрение в широкую клиническую практику. Наиболее важным прогностическим признаком функционального 2. исхода хирургического лечения, который необходимо рассматривать при определении показаний к операции, является наличие целостности линии сочленения наружных и внутренних сегментов фоторецепторов. Использование 3. лазерного воздействия разработанного позволяет ускорить метода микроимпульсного социальную реабилитацию пациентов после хирургического удаления идиопатической эпиретинальной мембраны за счет повышения остроты и качества зрения и повысить удовлетворенность результатами операции. Основные положения диссертации, выносимые на защиту 1. Хирургическое мембраны не всегда удаление приводит идиопатической к улучшению эпиретинальной анатомического и функционального результата, при этом пациенты нуждаются в динамическом наблюдении с использованием современных методов диагностики, среди которых большую роль играют микропериметрия и оптическая когерентная томография. 2. Разработанный метод микроимпульсного лазерного воздействия является безопасным и позволяет у пациентов с макулярным отеком после хирургического удаления идиопатической эпиретинальной мембраны улучшить 12 клинико-функциональный результат хирургического лечения идиопатической эпиретинальной мембраны. Доказано, что наиболее важным параметром для прогнозирования 3. функционального исхода хирургического удаления идиопатической эпиретинальной мембраны является состояние наружных слоев сетчатки, в частности, линии сочленения наружных и внутренних сегментов фоторецепторов. Внедрение в практику Разработанная методика микроимпульсного лазерного воздействия с использованием длины волны 577 нм при макулярном отеке после хирургического удаления идиопатической эпиретинальной мембраны внедрена в клиническую практику отдела лазерной хирургии головной организации ФГБУ "МНТК "Микрохирургия глаза" им. акад. С.Н. Федорова" Минздрава Российской Федерации. Апробация работы Материалы диссертации доложены на научно-практических конференциях ФГБУ "МНТК "Микрохирургия глаза" им. акад. С.Н. Федорова" Минздрава Российской Федерации, научно-практических конференциях «Современные технологии лечения витреоретинальной патологии 2012-2014» (Москва, 2012, 2013, 2014), VII международной научно-практической конференции «Пролиферативный синдром в офтальмологии – 2012» (Москва, 2012), научно-практической конференции с международным участием «Филатовские чтения – 2013», посвященной 80-летию тканевой терапии по методу академика В.П. Филатова. 13 Публикации По теме диссертации опубликовано 3 статьи в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК для публикации результатов диссертационного исследования, получено положительное решение о выдаче патента РФ на изобретение № 2481088, дата получения 10.05.13, бюллетень № 13. Объем и структура диссертации Диссертационная работа изложена на 138 страницах машинописного текста, иллюстрирована 49 рисунками и 11 таблицами. Работа состоит из введения, обзора литературы, 2 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 145 источников, из них 26 отечественных и 119 зарубежных. 14 Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1. Этиопатогенетические аспекты развития идиопатической эпиретинальной мембраны 1.1.1. Возможные механизмы образования идиопатической эпиретинальной мембраны Данную глазную патологию офтальмологи начали описывать, начиная с 1930-го года, когда впервые выявили складчатость сетчатки в макулярной зоне, вызванную эпиретинальной мембраной эпиретинальные мембраны называли бессимптомной обструкцией центральной ретинальным глиозом, преретинальной поверхностной тракционной Изначально макулярные ретинальными складками, [91]. мембраной, вены сетчатки, складчатой вторичным ретинопатией, складчатостью внутренней пограничной мембраны сетчатки, эпиретинальной астроцитарной мембраной, эпимакулярной пролиферацией и эпимакулярной мембраной [49, 99, 118]. Эти названия соответствовали клинико-анатомическому описанию патологических изменений, вызываемых результатам ЭРМ многочисленных различной наблюдений степени за выраженности. ходом По интраокулярной пролиферации выяснилось, что ЭРМ сопутствуют большому числу глазных заболеваний и состояний. Данный факт обусловил необходимость введения термина «вторичная ЭРМ» – развивающаяся на фоне различных глазных заболеваний. Так, развитие пролиферативной ткани является одним из тяжелых осложнений проникающих ранений глазного яблока [5, 10], регматогенной отслойки сетчатки пролиферации [5, 19]. способствуют Развитию чрезмерно массивной витреоретинальной травматичные оперативные вмешательства, лазеркоагуляция на большом протяжении сетчатки [5, 28]. У больных сахарным диабетом диабетическая ретинопатия переходит в пролиферативную стадию в 37 - 42% случаев с развитием вторичной ЭРМ [20]. Ретинальная сосудистая патология, приводящая к развитию ЭРМ, также 15 включает окклюзивные сосудистые заболевания, ангиомы, телеангиэктазии, микроаневризмы артериол [29, 123]. Разрастание фиброзной ткани в сетчатке и стекловидном теле характерны также для тромбоза центральной вены сетчатки [23, 136]. C ЭРМ также сочетаются некоторые воспалительные заболевания, включающие саркоидоз, воспаление pars plana, болезнь Такаясу [5, 64]. Известно, что интравитреальные кровоизлияния способствуют развитию фиброза на поверхности сетчатки и в стекловидном теле [5, 26]. ЭРМ, развивающиеся без сопутствующих глазных заболеваний, принято называть идиопатическими [98]. До настоящего времени нет единой теории, объясняющей причины и закономерности развития ЭРМ. Долгое время самой распространенной являлась «тракционная» теория, согласно которой нарушение целостности витреоретинальных структур служит основой для миграции и пролиферации клеток ретинального пигментного эпителия (РПЭ), глиальных клеток, моноцитов и макрофагов на поверхность сетчатки и в стекловидное тело [92]. Активная пролиферация клеточных элементов приводит к формированию иЭРМ и развитию складчатости сетчатки. Впервые данный механизм развития ЭРМ был описан Roth&Foos в 1971 году [118]. Согласно этой теории причиной развития иЭРМ является патологическое влияние частичной отслойки задней гиалоидной мембраны (ЗГМ) при наличии ее прочной адгезии к макуле. Широко известно, что ЗГМ прикрепляется по окружности ДЗН (толщина кольца 10 мкм) и в области его базиса [9]. Менее прочно она соединена с некоторыми сосудами сетчатки, вокруг макулы и в области прикрепления к склере косых мышц. В молодом возрасте в здоровых глазах, когда стекловидное тело (СТ) имеет нормальную структуру, ЗГМ прилежит к внутренней пограничной мембране (ВПМ) сетчатки на всем протяжении. В пожилом возрасте, в случае возникновения заболеваний, ведущих к деструкции СТ, его частичной потере (при травме, операции), ЗГМ уже не на всем протяжении прочно прилежит к сетчатке, может возникнуть частичная или полная отслойка СТ. Тотальная отслойка возникает в том случае, когда происходит отрыв ЗГМ 16 от всех точек прикрепления, исключая базис СТ, и является благоприятным фактором, препятствующим развитию пролиферативной ретинопатии [21]. ВПМ сетчатки, толщиной 0,5–3,2 мкм, образуют внутренние отростки мюллеровских клеток, представляющие из себя беспорядочно переплетающиеся волокна коллагена 4-го типа, связанные с гликопротеинами. В мембрану вплетаются немногочисленные коллагеновые фибриллы СТ. В области сосудов она более тонкая, с многочисленными порами, через которые проникают волокна СТ [18, 46]. Некоторые фибриллы СТ, как уже отмечалось, соединены с ВПМ сетчатки и проникают глубже – к плазматической мембране глиальных клеток, вдоль ветвей ретинальных сосудов. Отслойка ЗГМ в случаях ее прочной адгезии к сетчатке сопровождается тракционным воздействием на сетчатку, созданием дефектов во ВПМ. На наличие дефекта на поверхности сетчатки, глиальные клетки реагируют посредством расширения и гипертрофии их отростков с целью устранения существующего дефекта. Наряду с этим происходит выход глиальных клеток, клеток РПЭ, моноцитов, макрофагов других клеток на поверхность сетчатки с последующей их пролиферацией и образованием иЭРМ. Foos R.Y. (1977), исследовавший образцы ЭРМ при помощи электронного микроскопа, отметил, что разрывы во ВПМ, после формирования ЭРМ, могут зарастать, что создает трудности при их обнаружении в дальнейшем [49]. В последние годы внимание ученых было уделено попытке понять роль компонентов стекловидного тела в формировании иЭРМ. Foos R.Y. (1977) сообщил о присутствии конденсированных коллагеновых волокон, неотличимых от коллагена стекловидного тела, в области премакулярного фиброза. Bellhorn M.B. и его коллеги (1975) также обнаружили СТ в небольших количествах в ЭРМ, изученных при помощи электронной микроскопии [33]. Роль стекловидного тела была в дальнейшем пояснена, когда Kishi S. и Shimizu K. (1990) сообщили о наличии овальных или круглых дефектов в отслоенной задней гиалоидной мембране пациентов с идиопатическим преретинальным фиброзом [77]. Они предположили, что овальные дефекты в отслоенной задней 17 гиалоидной мембране играют ключевую роль в развитии идиопатического преретинального макулярного фиброза. Теория состоит в том, что в некоторых случаях задние кортикальные слои стекловидного тела могут оставаться прикрепленными к сетчатке в процессе развития ЗОСТ [76], что приводит к образованию дефекта в премакулярной области коры стекловидного тела, но что более важно - остатки коры стекловидного тела на ВПМ служат в качестве структурного компонента и обеспечивают среду, на которой глиальные клетки и гиалоциты могут размножаться, образуя иЭРМ. Гистологические исследования подтвердили эту теорию и показали, что часть задних кортикальных слоев стекловидного тела остаются прикрепленными к ВПМ после ЗОСТ [77]. Позже Sebag J. (2004) объединил эту концепцию и ввел термин аномальная ЗОСТ. Согласно Sebag J. (2004), для неосложненной ЗОСТ должны происходить одновременно два процесса: ослабление витреоретинальной адгезии и разжижение СТ [4, 124]. Аномальная ЗОСТ происходит, в том случае, если степень разжижения стекловидного тела превышает степень ослабления витреоретинальной адгезии и приводит к заднему витреошизису, когда возникает расщепление задних корковых слоев СТ и, смещенное вперед гиалоциты, СТ, оставляет свои наружные слои, содержащие прикрепленными к сетчатке, что потенциально может способствовать образованию ЭРМ. Каким образом гиалоциты могут привести к формированию ЭРМ не известно, но, по словам Kampik А. (2012), они стимулируют клетки Мюллера, к направлению своих отростков через неповрежденную ВПМ для формирования остова, который позволяет другим клеткам быть вовлеченными в мембрану [61, 72]. На основании вышеизложенной теории Sebag J. (2004) предложил фармакологический витреолизис как способ ослабления витреоретинальной адгезии для безопасного отсоединения ЗГМ и предотвращения аномальной ЗОСТ [124]. Развивая эту теорию, Kampik А. (2012) также отмечает важную роль витреошизиса в формировании иЭРМ. По его данным, существует два типа ЭРМ: Тип I, при котором имеются остатки стекловидного тела между ВПМ и 18 ЭРМ и типа II, при котором клетки пролиферируют непосредственно на поверхности ВПМ при отсутствии или очень малом количестве коллагенового слоя между ВПМ и ЭРМ [72]. С хирургической точки зрения этим можно объяснить, почему некоторые мембраны легче отделить от поверхности сетчатки, чем другие. Кроме того, при ЭРМ I типа необходимо удалить две мембраны для предотвращения рецидива и устранения источника, вызывающего тракции, в то время как, во II типе мембран, можно удалить только одну мембрану - ВПМ. В своем исследовании Gandorfer А. с соавторами (2012) показал, что при простом удалении ЭРМ 20% клеток остается поверхности ВПМ возможность на и пилинг только ЭРМ у этих пациентов оставит пролиферации клеток и повторения ЭРМ [50]. Kenawy N. с соавторами (2010) сообщил, что в некоторых случаях ВПМ крепко спаяна с сетчаткой, что обнаруживается во время ее пилинга [75]. В этих случаях клетки, находящиеся на ретинальной поверхности ВПМ имеют более глубокое прорастание в сторону сетчатки, обнаруживаемое во время операции. Это исследование также показывает, что преимущественно ЭРМ, которая ранее считалась эпиретинальной структурой, может иметь существенный интраретинальный компонент. Последние экспериментальные работы зарубежных ученых, использующих современные способы идентификации и количественного анализа различных типов пролиферирующих клеток в ЭРМ позволили подругому взглянуть на механизмы формирования ЭРМ [108]. В ходе эксперимента обнаружилось, что различные типы ЭРМ формируются из клеток РПЭ, клеток Мюллера, астроцитов и других клеток, находящихся в толще сетчатки, которые способны мигрировать на ее поверхность с последующей пролиферацией. В данном исследовании использовался метод конфокальной микроскопии, который позволил получить наиболее полную информацию о клеточной пролиферации во всей толще ЭРМ, а не только в гистологических срезах. Предоставленные уникальные данные о клеточной пролиферации во 19 всей толще сетчатки, свидетельствуют о том, что самая активная пролиферация клеточных элементов происходит в толще сетчатки перед тем, как ЭРМ может быть клинически обнаружена. После появления ЭРМ на поверхности сетчатки процесс пролиферации считается законченным. Этот факт требует переосмысления общепринятых представлений о стадиях развития ЭРМ, впервые описанных Gass J.D. (1987) [54]. По классификации Gass J.D. (1987) начальной стадией развития ЭРМ является появление блестящей пленки на поверхности сетчатки. Согласно современным представлениям о фазах течения пролиферативного процесса, можно считать, что первая стадия формирования ЭРМ, происходит до появления начальных клинических признаков ЭРМ. В литературе описаны случаи формирования ЭРМ до развития ЗОСТ. При этом глиальные клетки, растущие в полость CТ, со временем уплотняют его кортикальный слой, стягивая ВПМ. Эти взаимоотношения между мембраной и СТ объясняют один из механизмов спонтанной отслойки ЭРМ связанной с ЗОСТ [103]. Водовозов А.М. (1980), изучая это своеобразное заболевание, расценил комплекс изменений, сопровождающихся соединительнотканным перерождением отдельных участков центральной области глазного дна, как своеобразный синдром, назвав его центральным ретинальным фибропластическим синдромом. При офтальмохромоскопии выявлялась прямая связь между скоплением блестящих соединительнотканных волокон и стенкой сосуда. У части больных в области стационарных рефлексов было констатировано наличие едва заметной муфты на сосуде. Это может служить прямым доказательством, что фиброплазия тесно связана с локальным повреждением сосудистой стенки [7]. В свою очередь, повреждение сосудистой стенки возможно как со стороны стекловидного тела, так и со стороны эндотелия сосуда. Некоторые фибриллы СТ, как уже отмечалось, соединены с внутренней пограничной мембраной сетчатки и проникают глубже – к плазматической мембране глиальных клеток, вдоль ветвей ретинальных 20 сосудов. [4, 9]. В точках плотной адгезии СТ в области ретинальных сосудов происходит постоянное раздражение клеток Мюллера с выработкой различных медиаторов, которые в свою очередь, могут сосудистой стенки с возникновением влиять на проницаемотсть локального ликеджа во всех точках прикрепления СТ, приводящего к развитию отека сетчатки и формированию ЭРМ [121]. Другим возможным механизмом образования ЭРМ является нарушение микроциркуляции в ретинальных капиллярах. Так, известно, что для нормальной циркуляции крови в сетчатке интракапиллярное давление должно превышать внутриглазное. При состояниях, сопровождающихся снижением внутрисосудистого давления в ретинальных венулах (склонность к гипотонии, сдавление центральной вены сетчатки склерозированной центральной артерией сетчатки в области решетчатой пластинки), изменяется капиллярный кровоток, что приводит к экстракапиллярным нарушению выходом функции эндотелия с жидкости, развитием отека последующим сетчатки и формированием ЭРМ [22]. 1.1.2. Клеточные элементы в формировании идиопатической эпиретинальной мембраны В течение последних десятилетий, значительный прогресс был достигнут в выяснении патогенетических механизмов формирования иЭРМ, однако многие принципиальные вопросы все еще остаются без ответа. Одним из существенных препятствий для более глубокого понимания того, как и почему возникают иЭРМ является точная идентификация клеток, участвующих в этом процессе. Морфологический анализ образцов ВПМ, удаленных хирургическим путем, показал наличие множества клеточных элементов в иЭРМ, в том числе глиальных клеток (клеток Мюллера, фиброзных астроцитов и микроглии), гиалоцитов, клеток ретинального пигментного эпителия, фибробластов и 21 миофибробластов [36, 122, 145]. Однако так как клетки в СТ подвергаются значительным морфологическим изменениям путем трансдифференцировки, только лишь морфологические критерии оказались неадекватными для определения происхождения клеток. На самом деле, Vinores S.A. с соавторами (1990) подтвердили, что когда глиальные клетки, фибробласты, и клетки РПЭ культивируют в стекловидном теле, они подвергаются морфологическим изменениям и, по существу, становятся неразличимыми друг от друга по ультраструктурным критериям [134]. Таким образом, последние исследования сосредоточены на использовании иммуногистохимических маркеров структурных белков для идентификации клеток, входящих в состав ЭРМ [71]. Гистологические исследования удаленных в процессе витрэктомии ЭРМ указывают на различные комбинации клеток в составе ЭРМ: клетки Мюллера, фиброзные астроциты, фиброциты, миофиброциты, клетки пигментного эпителия сетчатки, гиалоциты, воспалительные клетки и макрофаги [17]. Глиальные клетки обычно преобладают в иЭРМ с небольшими тракциями, в то время как миофибробласты являются основным типом клеток в мембранах со значительным тракционным компонентом [126, 134]. В исследовании, проведенном Zhao F. (2013), преобладающими клетками в образцах ЭРМ были клетки Мюллера и гиалоциты. Во всех хирургически удаленных образцах ЭРМ было обнаружено положительное иммуноокрашивание для глиального фибриллярного кислого белка (GFAP), CD45, CD68, CD163 (семейство трансмембранных гликопротеинов), виментина и клеточного ретинальдегид связывающего белка (CRALBP), что указывает на присутствие глиальных клеток и гиалоцитов [145]. Иммуноокрашивание для панцитокератина, являющегося маркером эпителиальных клеток, было отрицательным, говоря о малой роли клеток РПЭ в иЭРМ [117]. О важности клеток Мюллера свидетельствует тот факт, что все иммуномаркеры для клеток Мюллера были положительными в данном исследовании, включая GFAP, CRALBP, виментин и Kir4.1. (калиевый канал, в основном, присутствующий в мембране глиальных 22 клеток). Все маркеры для гиалоцитов были также иммунопозитивными. Интересно, что это исследование также показало, сочетание GFAP и маркеров для гиалоцитов CD45 и CD163 в 20% образцов. Эти двойные меченные клетки могут представлять собой гиалоциты с положительной экспрессией GFAP, уже описанные ранее в других образцах иЭРМ [88, 105]. Гиалоциты считаются производными макрофагов, поэтому они могут содержать фагоцитированный GFAP-положительный клеточный детрит или апоптотированные клетки, что может объяснить их иммунопозитивность для GFAP [78]. Колокализации CD163 и α -SMA (альфа-актин гладких мышц) также была замечена в единичных случаях, что, скорее всего, идентифицирует гиалоциты, которые могли миофибробластоподобные претерпеть клетки. Эти трансдифференцировку результаты в подтверждают предположение, что гиалоциты и клетки Мюллера составляют основной тип клеток в иЭРМ. Важность глиальных клеток в формировании иЭРМ нельзя отрицать. Тем не менее, возникают разногласия, когда дело доходит до принятия решения, какой тип глиальных клеток - клетки Мюллера или клетки астроглии, является основным типом клеток в иЭРМ. Гиалоциты, названные так из-за их локализации в задних кортикальных слоях стекловидного тела (заднем гиалоиде), считаются одними из клеток макрофагального ряда, и накопленные доказательства подчеркивают важность их роли в формировании иЭРМ. Исследование, в ходе которого проводилось культивирование гиалоцитов крупного рогатого скота в присутствии фактора роста TGF β 2 (трансформирующий фактор роста) показало их трансдифференцировку в миофибробласты, что играет важную роль в сокращении ЭРМ. Способность к трансдифференцировке в миофибробласты характерна не только для гиалоцитов. В исследовании, проведенном Guidry С. с соавторами (2009), оценивались клетки Мюллера, как потенциальный источник сокращающихся клеток при пролиферативной диабетической ретинопатии, 23 было показано, что клетки Мюллера теряют GFAP с одновременным повышением α -SMA иммунореактивности, продемонстрировав тем самым трансдифференцировку в миофибробластоподобные клетки, имеющие сократительные способности [57, 74]. Таким образом, изучение и обобщение имеющихся в научной литературе данных о роли и значении клеток в патогенезе иЭРМ позволяют сделать вывод, что наиболее существенную роль в пролиферативных процессах играют клетки глиальные клетки, гиалоциты и клетки Мюллера. Возникающая при этом сложная система межклеточных взаимоотношений и взаимодействий активизирует целый комплекс патогенетических факторов, инициирующих все дальнейшие процессы пролиферации. 1.1.3. Цитокины и факторы роста в формировании идиопатической эпиретинальной мембраны Известно, что глиальные клетки являются одним из наиболее важных клеточных компонентов иЭРМ. Однако при формировании иЭРМ не малую роль играют различные факторы роста и цитокины, участвующие в клеточных взаимодействиях. Так, например, фактор роста нервов (NGF) и трансформирующий фактор роста β 1 (TGF β 1) играют решающую роль в деятельности фибробластов. По данным исследования Minchiotti S. c соавторами (2008)., TGF β 1 и NGF были обнаружены во всех исследованных образцах содержала α -актин гладких миофибробластов [102]. фибробластов, мышц иЭРМ каждая из которых ( α -SMA), характерный для Биологические эффекты NGF включают миграцию дифференцировку в миофибробласты и сокращение экстрацеллюлярного марикса. Таким образом, разумно предположить, что TGF β 1 и NGF могут быть ориентированы на глиальные клетки и стимулировать их к трансдифференцировке в миофибробласты, а также могут 24 стимулировать миофибробласты, к проявлению сократительных способностей. B исследование, проведенном Iannetti L. с соавторами (2011) также сообщается роль трансформирующего фактора роста (TGF β 1, β 2) и фактора роста нервов (NGF) в патогенезе иЭРМ [65]. Они сообщили, что у больных с иЭРМ выявлен гораздо более высокий уровень TGF β 2 по сравнению с контрольной группой (пациенты, прооперированные по поводу регматогенной отслойки сетчатки в сроки до 72-х часов от момента возникновения отслойки), в то время как уровень TGF β 1 был похож на его уровень в контрольной группе. Это находится в противоречии с тем, что утверждал в своей работе Minchiotti S. с соавторами (2008), в которой сообщалось, что TGF β 1 обнаруживается во всех образцах иЭРМ. По данным Iannetti L. (2011) TGF β 2 является наиболее важным фактором роста в патогенезе иЭРМ и, возможно, стимулирует дифференциацию конкретных типов глиальных клеток или гиалоцитов в миофибробласты, вызывая сокращение ЭРМ [65]. Ранее в исследовании Kohno R.I. с соавторами (2009) уже сообщалось о важности TGF β 2 в сокращении иЭРМ [76]. Можно предположить эффективность применения терапевтических средств против TGF β 2 для предотвращения формирования и сокращения ЭРМ. Фактор роста эндотелия сосудов (VEGF), один из наиболее широко изученных витреоретинальных факторов роста, также освещался в вопросах патогенеза иЭРМ. Положительная VEGF-иммунореактивность в иЭРМ была также найдена в исследовании Chen Y.S. с соавторами (1997) [42]. И это не удивительно, поскольку, как известно, ретинальная глия, способна производить VEGF [60]. Однако вызывает недоумение, почему в иЭРМ нет кровеносных сосудов, несмотря на присутствие VEGF. Одним из объяснений данного явления является то, что в иЭРМ есть и другие клетки, кроме эндотелиальных клеток, на которые ориентирован VEGF. Возможно также присутствие эндотелиальных ингибирующих факторов роста, таких как TGF β, который может предотвращать ангиогенную активность VEGF [33]. 25 Несмотря на успехи в области технологий визуализации, иммуногистохимии и протеомики, точный механизм формирования иЭРМ до сих пор неясен. Ученые прошли долгий путь в понимании типов клеток, участвующих в этом процессе, но роль цитокинов и факторов роста, участвующих в клеточных взаимодействиях и формировании иЭРМ является не вполне понятной. Необходимы дальнейшие исследования в этом направлении. 1.2. Клинические проявления идиопатической эпиретинальной мембраны Вид и степень развития симптомов, которые испытывает пациент, в большой степени зависят от толщины мембраны, от степени деформации сетчатки, которую она вызывает, от места сморщивания и наличия или отсутствия отслоения макулы или еѐ отѐка. Обычные симптомы, сопровождающие ЭРМ, варьируются от полного отсутствия симптомов до сильного ухудшения зрения. У пациентов может совсем не быть жалоб, но в макулярной области визуализируется неправильный световой рефлекс, обусловленный простой иЭРМ. Такие тонкие мембраны могут быть обнаружены только при тщательном офтальмологическом осмотре и известны как «целлофановая макулопатия» из-за целлофаноподобного отблеска от внутренней поверхности сетчатки. Если мембрана более плотная возникновение складчатости внутренней и сократимая, возможно пограничной мембраны, что сочетается с тракционным воздействием на подлежащую сетчатку. Эта тракционная деформация создает ретинальные складки радиально от центра ЭРМ, что проявляется в жалобах на искажение предметов. Если мембрана центрирована дистальнее макулы, может возникнуть эктопия фовеа, являющаяся причиной появления диплопии. В редких случаях иЭРМ приводит к появлению точечных геморрагий, возникающих во внутренних слоях 26 сетчатки и, как правило, сочетающихся с микроаневризмами и дилатацией капилляров сетчатки. Чаще всего это бывает при длительно существующих иЭРМ. Тракции, оказываемые такими ЭРМ, могут вызвать блокаду аксоплазматического тока, что приводит к образованию ватообразных экссудатов [30]. Эти участки побеления, как правило, самостоятельно разрешаются через несколько дней после удаления ЭРМ. Когда ЭРМ и подлежащая ВПМ сокращаются по направлению от центра фовеа, происходит углубление фовеальной ямки. Это изменяет светлый фовеолярный впечатление рефлекс, полного делая его макулярного темно-красным, разрыва или что может псевдоразрыва. создать Такие псевдоразрывы описаны в 8-20% глазах с ЭРМ. Иногда в глазах с интенсивным сосудистым ликеджем и макулярным отеком интраретинальные псевдоразрывы. кисты, которые могут под ЭРМ формируются быть также В некоторых глазах в ЭРМ формируются приняты за множественные дегисценции, придавая макуле вид «швейцарского сыра». После образования макулярного разрыва формирование ЭРМ, рано или поздно, происходит в 100% случаев [68]. ЗОСТ обнаруживается у 57 - 90% пациентов с иЭРМ [62]. Однако отслойка СТ - необязательное условие для развития иЭРМ. При частичной ЗОСТ постоянные витреомакулярные тракции могут также привести к образованию ЭРМ. На глазах с ЭРМ и частичной ЗОСТ возможно спонтанное отделение мембраны во время развития полной ЗОСТ. Процесс начинется с одного края ЭРМ, скручивающегося наподобие свитка, по направлению к другому краю [112]. На фоне существования ЭРМ могут произойти изменения РПЭ [63, 100]. Иногда такие изменения связаны с заболеванием, ведущим к образованию ЭРМ, таким как травма или воспалительный процесс. В других случаях дистрофия РПЭ возникает вторично вследствие длительно существующих тракций или вследствие сосудистого ликеджа, вызванного ЭРМ. Считается, что изменения РПЭ являются плохим прогностическим фактором в плане 27 улучшения зрения после хирургического удаления ЭРМ [99]. Мембраны, возникающие после отслойки сетчатки или на фоне периферических ретинальных разрывов, могут быть пигментированными, что связано с пролиферацией клеток РПЭ или, в некоторых случаях, с внедрением в ЭРМ макрофагов, содержащих меланин или гемосидерин [59]. На фоне ликеджа из-за сосудистой деформации, вызванной ЭРМ, могут образовываться твердые экссудаты [137]. Однако у пожилых пациентов с ЭРМ наличие отека сетчатки и твердых экссудатов должно натолкнуть врача на мысль о возможном наличии субретинальной неоваскулярной мембраны на фоне возрастной макулярной дегенерации. Таким образом, многообразие офтальмоскопических признаков при иЭРМ создает необходимость в тщательном обследовании пациента для исключения других субфовеолярные патологий, хориоидальные таких как неоваскулярные макулярные мембраны, разрывы, кистозный макулярный отѐк или облитерирующие заболевание сосудов сетчатки, которые могут внешне напоминать настоящую мембрану. В случаях эпиретинального фиброза ангиограмма не помогает существенно при постановке диагноза, поскольку сама клиническая картина заболевания часто является довольно специфической. Флюоресцеиновую ангиографию проводят обычно с целью удостовериться в отсутствии других заболеваний глаза, которые могут иметь признаки ЭРМ. ФАГ позволяет оценить ток крови в перифовеолярной капиллярной сети, деформированной ЭРМ, обнаружить ликедж из перифовеоллярных капилляров или выявить ишемические непроходимости прогнозировании капилляров. изменения Это в может постоперационного макулярной существенно состояния области помочь пациента. из-за при После хирургического удаления ЭРМ микроциркуляция внутри перифовеолярной капиллярной сети, как правило, улучшается, ускоряется ток крови в ней. 28 По ангиограммам можно точно отека, который, как правило, судить о выраженности макулярного несимметричный и неравномерный и соответствует зонам сетчатки, покрытым ЭРМ. Некоторые ученые считают, что наличие макулярного отека является плохим прогностическим фактором для повышения остроты зрения после хирургического удаления ЭРМ [80, 94, 115]. ФАГ может существенно помочь для определения степени макулярного разрыва. Полный макулярный разрыв имеет центральный оконный дефект. Эпимакулярные мембраны с псевдоразрывами обычно не просвечивают таким образом, поскольку этому препятствуют остаточная ткань сетчатки на дне разрыва. И, наконец, ФАГ констатирует наличие субретинальной неоваскулярной мембраны, ее локализацию и дает возможность четко отличить ее от эпимакулярной мембраны. Таким образом, при эпиретинальном фиброзе ФАГ является источником ценной информации, исследованиями, в некоторых предоставляющий случаях, возможность незаменимый оценить другими выраженность макулярного отека, степень макулярного разрыва, характер кровотока в перифовеолярных капиллярах, а также, позволяющий исключить наличие сопутствующих заболеваний глаза, что важно для прогнозирования послеоперационных результатов. Неоценимый вклад в тончайшую диагностику эпиретинального фиброза вносит оптическая когерентная томография (ОКТ). ОКТ – сканирование стало обязательной частью исследовательской работы по изучению структуры витреоретинального интерфейса витреоретинального хирурга. в повседневной практической работе Этот современный диагностический метод неинвазивного прижизненного исследования биологических тканей помогает 29 оценить структурные изменения сетчатки, их выраженность и динамику заболевания. Эпиретинальная мембрана на ОКТ-сканограммах определяется как полоса гиперрефлективности, прилежащая и спаянная с внутренней поверхностью сетчатки. В отдельных случаях может наблюдаться картина отдельных точечных спаек эпиретинальной мембраны с поверхностью сетчатки. При наличии ретинальной складчатости всегда имеет место увеличение толщины сетчатки с исчезновением фовеального контура. Часто отмечается гомогенное, диффузное уменьшение рефлективности слоѐв сетчатки, свидельствующее о еѐ отѐке. В редких случаях складчатость сетчатки может сопровождаться формированием кистозного отѐка [89]. В современных исследованиях большое внимание уделяется изучению взаимосвязи между макулярной дисфункцией и микроструктурой фоторецепторов (ФР), в частности, линией сочленения наружных и внутренних сегментов (ЛСНВСФР), а также ЛСНВСФР и ворсинками РПЭ [66, 109, 135]. Диагностическая ценность определения сохранности ЛСНВСФР, а также линии соединения между наружными сегментами ФР и ворсинками РПЭ с помощью ОКТ была впервые определена при дистрофиях наружных слоев сетчатки, например, при острой зональной оккультной наружной ретинопатии, наследственной макулярной дистрофии [133]. ЭРМ на поверхности сетчатки не повреждает напрямую ФР, но мембрана может оказывать тангенциальные тракции, длительное существование которых приводит к формированию кист в наружном ядерном слое и к микроструктурным изменениям ФР. Отсюда следует, что детальное изучение микроструктуры ФР с помощью ОКТ может помочь установить причину ранних зрительных дисфункций у пациентов с иЭРМ. Кроме того, ОКТ позволяет также отслеживать изменение архитектоники сетчатки после хирургического удаления иЭРМ [47]. 30 Одним из ценных качеств данного метода является то, что он неинвазивный и позволяет исключить все риски, сопутствующие проведению инвазивных процедур, таких как флюоресцеиновая ангиография. 1.3. Способы устранения макулярного отека после хирургического удаления идиопатической эпиретинальной мембраны Как уже было отмечено выше, иЭРМ могут самостоятельно отделяться от поверхности сетчатки [99, 103]. Спонтанное отслоение ЭРМ – редкое явление, механизм которого недостаточно изучен. В большинстве случаев ЭРМ длительное время является бессимптомной. Однако при прогрессировании процесса нарушается микроструктура сетчатки, что приводит к медленному ухудшению остроты и качества зрения (искажение предметов, изменение их размеров, изменение цветовосприятия и др) [52]. Учитывая, что до настоящего времени не разработано эффективных средств, способных оказать антипролиферативное и антиконстриктивное действие на этапах формирования иЭРМ, общепризнанным можно считать тот факт, что хирургическое удаление иЭРМ является эффективным методом устранения тракционного воздействия еѐ на сетчатку и обычно приводит к значительному улучшению зрения и в большом количестве случаев - к исчезновению или уменьшению метаморфопсий [83, 140]. Однако после многочисленных наблюдений за течением послеоперационного периода и скоростью восстановления зрительных функций было выявлено, что толщина и объем сетчатки в макулярной зоне возвращаются к нормальным показателям после хирургического вмешательства лишь в 5-28% случаев [95, 97,]. В ходе функционального исследования макулы с помощью электроретинографии удалось выявить изменения, которые говорят о задержке и незаконченности восстановления ее морфологии и функции. Существующие нарушения 31 отражаются в жалобах пациента на «расплывчатость» предметов, несмотря на высокие показатели остроты зрения, что вызывает у него неудовлетворенность результатом операции [106]. Причины отсутствия функционального успеха после операции до настоящего времени остаются в полной мере недостаточно понятными. Во многих исследованиях сообщалось, что функциональный результат зависит от предоперационного состояния сетчатки и своевременности хирургического вмешательства [31]. Длительные тракции, оказываемые на макулу со стороны ЭРМ, приводят к необратимой потере фоторецепторов, нарушению их взаимного расположения и функции [83]. Однажды нарушенная структура наружных и внутренних слоев сетчатки после операции, обусловливая редко возвращается к норме даже плохой прогноз в отношении зрительных функций [106]. Таким образом, своевременное оперативное вмешательство может предотвратить дальнейшее повреждение фоторецепторов и обеспечить более высокие функциональные результаты после хирургического лечения [114, Вместе 127]. послеоперационный с тем, результат некоторые ученые может повлиять утверждают, само что на оперативное вмешательство, так как во время удаления ЭРМ сетчатка подвергается значительным механическим тракциям. Многие гистопатологические исследования продемонстрировали повреждение клеток Мюллера (КМ), возникающее во время пилинга ВПМ, для которых она является базальной мембраной [104, 128, 138]. КМ представляют собой глиальные клетки сетчатки, вторые по частоте после нейронов, выполняющие ряд важнейших функций. Они взаимодействуют с нейронами сетчатки при помощи многочисленных отростков и ответственны за их функциональную и метаболическую поддержку. КМ обеспечивают нейроны питательными веществами и удаляют продукты метаболизма. Они играют ключевую роль в регуляции экстрацеллюлярного объема и поддержании внутреннего гематоретинального барьера, высвобождают нейроактивные субстанции и влияют на синаптическую активность с помощью рециркуляции нейротрансмиттеров, 32 которая заключается в снабжении нейронов предшественниками нейротрансмиттеров. Все эти функции прямо или опосредованно изменяют нейрональную активность. КМ поддерживают жизнеспособность фоторецепторов и нейронов, ответственны за структурную стабильность сетчатки и модулируют иммунные и воспалительные ответы. Они проводят свет к фоторецепторам и амортизируют механические деформации сетчатки [36]. Потеря базальной мембраны клетками Мюллера во время ВПМ-пилинга влечет за собой нарушение их архитектоники, что ведет к потере структурной стабильности сетчатки, выражающейся в задержке восстановления нормальной толщины сетчатки в послеоперационном периоде [79]. С целью достижения лучшего анатомического результата и повышения зрительных функций у пациентов после хирургического вмешательства предпринимались различные методы воздействия. Так, попытки устранения послеоперационного отека путем интравитреального введения бевацизумаба не привели к успеху, так как значимого уменьшения макулярного отека не происходило [42]. Множество работ, введению триамцинолона ацетонида, посвященных интравитреальному свидетельствуют о недостаточной эффективности данного метода в уменьшении макулярного отека после хирургического удаления иЭРМ [81]. Вместе с тем, интравитреальная инъекция относится к полостным хирургическим воздействиям, требующим соблюдения соответствующих условий до, во время и после вмешательства для профилактики грозных осложнений [3]. Попытки системного использования преднизолона также не привели к улучшению анатомического и функционального результата операции [116] . Широко известна эффективность лазеркоагуляции по типу «решетки» в устранении макулярного отека, хотя точный механизм противоотечного действия до сих пор остается неясным. Однако применение данного метода ограничено возможными осложнениями, такими как появление положительных скотом в центральном поле зрения больного, что существенно затрудняет 33 чтение и другую тонкую зрительную работу; развитие обширных фокусов атрофии пигментного эпителия и хориокапилляриса с последующим значительным снижением зрительных функций [119, 120]. Даже при деликатной лазеркоагуляции в макулярной области используется достаточная мощность излучения. Офтальмоскопически видимый ответ тканей глазного дна на лазерное воздействие свидетельствует о том, что в области ожога вовлекается вся толща сетчатки, а значит, происходит повреждение фоторецепторного слоя [1]. Как было установлено, для резорбции отека нет необходимости вызывать повреждение всех слоев сетчатки, а достаточно воздействовать только на РПЭ [37]. В связи с этим в последние годы для лечения патологии макулярной зоны сетчатки все воздействие. чаще стали Создание использовать лазерных низкоэнергетическое установок, способных к лазерное генерации сверхкоротких импульсов, способствовало появлению нового направления в лазерной хирургии, получившего название, субпороговой микроимпульсной лазерной терапии [1, 12, 14, 15]. Впервые в 1990 году Pankratov сообщил о разработке новой методики, при которой лазерная энергия доставляется с помощью коротких импульсов «микроимпульсов», в отличие от непрерывного лазерного воздействия [90]. В 1993 году J. Roider с соавторами показали, что при микроимпульсном ограничивается только лазерном воздействии тепловое повреждение клетками пигментного эпителия сетчатки с незначительным воздействием на фоторецепторы и хориокапиллярис, что было подтверждено в многочисленных экспериментах [112, 117, 143]. Во время микроимпульсного лазерного воздействия лазер генерирует излучение в виде «пакета» ультракоротких микроимпульсов, чередующихся с паузами. Каждый микроимпульс в «пакете» имеет одиниковую энергию и продолжительность. Время включения микроимпульса получило название «период включения» («ON-time»), соответственно, время паузы – «период отключения» («OFFtime»). Общая продолжительность «пакета» микроимпульсов составляет цикл, 34 количество циклов в секунду получило название частота, измеряемая в герцах. Продолжительность периода включения в цикле, выраженная в процентах, рабочий цикл. Другим важным показателем является скорость повторения или количество микроимпульсов в секунду. Клинический эксперимент показал, что рабочий цикл между 2% и 15% со скоростью повторения ниже 500 микроимпульсов в секунду является оптимальным. При большей скорости повторения микроимпульсов время отключения становится слишком коротким, и эффект облучения начинает напоминать действие лазеров с непрерывным излучением [1, 11, 82]. Из этого следует, что при неграмотном использовании микроимпульсного режима не во всех случаях достигается избирательное воздействие на РПЭ, и может возникнуть деструкция прилежащих структур, поэтому необходимо проводить точные расчеты и правильно подбирать параметры лазерного воздействия [13]. С другой стороны, если параметры лазерного воздействия окажутся слишком низкими, лечение будет не только субпороговым, но и субтерапевтическим [84]. На базе лазерного отдела головной организации МНТК «Микрохирургия глаза» им. акад. С.Н. Федорова" выполнялись работы, направленные на изучение эффективности применения МИЛВ при различных заболеваниях макулярной области сетчатки [14, 15]. В данных работах применялась лазерная установка IRIS Medical IQ 810 (IRIDEX Corporation, США), генерирующая лазерное излучение в инфракрасном диапазоне длин волн. При использовании длинноволнового лазерного излучения сложным является процесс тестирования лазерных аппликатов, так как абсорбция энергии происходит в более глубоких слоях сетчатки. Вследствие этого коагуляты излучением диодного лазера при пороговом воздействии менее яркие и видны иногда не сразу («проявляющийся» характер ожогов), а для получения едва заметного офтальмоскопически коагулята требуется мощность в 4-5 раз превышающая мощность аргонового лазера, требующуюся для достижения такого же по интенсивности ожога сетчатки [1, 16, 32]. Использование лазерного излучения 35 в желтом спектре более предпочтительно, так как оно не поглощается ксантофильными пигментами макулы, что позволяет избежать избыточного нагревания ткани в функционально значимой области сетчатки, но обладает высокой степенью поглощения пигментными гранулами, содержащимися в клетках РПЭ, являющихся основной мишенью при проведении лазерного воздействия. Желтое излучение лазера оказывает одинаковое влияние на структуры глазного дна при наличии и отсутствии отека сетчатки [107]. Кроме того, при помутнении хрусталика требуются меньшие энергетические параметры лазерного воздействия, так как оно рассеивается в меньшей степени. Целью микроимпульсного лазерного воздействия является прицельное воздействие на ретинальный пигментный эпителий без разрушения нейросенсорной сетчатки, что может быть достаточным, для оказания необходимого биологического ответа тканей, способного оказать лечебный эффект. В экспериментах на животных было показано, что клетки пигментного эпителия сетчатки отвечают на лазерное воздействие несколькими способами: за счет того, что клетки РПЭ, прилежащие к участку облучения пролиферируют и через некоторое время полностью покрывают имеющийся дефект, тем самым, восстанавливая наружный гематоретинальный барьер, а также за счет изменения уровней регуляторных пептидов, влияющих на межклеточное взаимодействие [69, 142]. В ответ на субпороговые дозы лазерного воздействия активируется продукция множества факторов роста, приводящих к улучшению метаболизма РПЭ и резорбции макулярного отека. В культуре клеток РПЭ увеличивается концентрация PEDF – пигментного фактора эпителиального происхождения (pigment epithelium derived factor), который обладает антиангиогенным и нейротрофическим действием. PEDF - гликопротеид с молекулярной массой 50 килоДальтон, состоящий из 418 аминокислот, который был впервые идентифицирован в 1989 году как фактор, секретируемый эпителиальными клетками сетчатки и способствующий выживаемости нейронов in vitro и in vivo [87]. Как выяснилось в дальнейших 36 исследованиях, PEDF обладает множеством биологических функций и при многих офтальмологических заболеваниях является важным регуляторным фактором [24, 25]. PEDF синтезируется в клетках пигментного эпителия сетчатки [132], содержится в высоких концентрациях в интерфоторецепторном матриксе и стекловидном теле, в более низких — в роговице, хрусталике и внутриглазной жидкости [73, 130, 131]. Безусловный интерес PEDF представляет в связи с тем, что он обладает нейротрофическим и нейропротективным действием [93]. В экспериментах была доказана его способность поддерживаеть нормальное развитие фоторецепторов и экспрессию в них зрительного пигмента после гибели пигментного эпителия сетчатки [67], оказывать нейропротективное действие на фоторецепторы сетчатки при световом [39] и глутаматном повреждении [110]. PEDF способствует выживаемости фоторецепторов при наследственной дегенерации сетчатки у мышей и на модели повреждения фоторецепторов, связанной с потерей пигментного эпителия [41]. Проявляя антиоксидантные свойства, PEDF обладает способностью поддерживать выживание ретинальных нейронов после вызванной перекисью водорода гибели клеток in vitro [40, 139]. PEDF способен снижать сосудистую проницаемость, способствуя уменьшению макулярного отека, что было показано на примере диабетической ретинопатии [86]. Из этого следует, что PEDF является регуляторной субстанцией, обладающей широким спектром биологического действия. Лазерное облучение культуры клеток РПЭ приводит также к повышению уровня трансформирующего фактора роста (TGF β 2), который выполняет множество биологических функций, в том числе регулирует процесс неоваскуляризации и сосудистой проницаемости [96]. В течение 12-ти часов после микроимпульсного лазерного воздействия стимулируется выработка 37 белка, выступающего в роли хемоаттрактанта stromal cell-derived factor-1 (SDF1), который в норме вырабатывается клетками РПЭ и играет важную роль в нейропротекции [142]. Несмотря на активное использование микроимпульсного лазерного воздействия для лечения патологии макулярной зоны сетчатки, до настоящего времени нет единой технологии и способа расчета энергетических параметров, являющихся одновременно эффективными и безопасными при лечении различных заболеваний глазного дна. Отсутствует также надежный протокол тестирования субпорогового лазерного излучения, необходимый для широкого использования этого метода в лечебных учреждениях. Таким образом, анализ литературных данных показал, что идиопатическая эпиретинальная мембрана представляет собой серьезную патологию органа и до настоящего времени нет единой теории, объясняющей причины и закономерности развития данного заболевания, что делает актуальным изучение вопросов патогенеза и способов его лечения. Попытки консервативного лечения иЭРМ на ранних стадиях развития не достаточно эффективны и безопасны ввиду токсичности используемых препаратов. Хирургическое лечение является эффективным методом устранения тракционного воздействия мембраны на сетчатку, но функционального успеха после операции удается добиться далеко не всегда, а оценка состояния сетчатки говорит о задержке и незаконченности восстановления морфологии и функции макулы после хирургического удаления иЭРМ. Существующие нарушения отражаются в жалобах пациента на «расплывчатость» предметов, несмотря на высокие показатели остроты зрения, что вызывает у него неудовлетворенность результатом операции. С целью достижения лучшего анатомического результата и повышения зрительных функций у пациентов в послеоперационном периоде предпринимались различные методы воздействия, 38 ни один из которых нельзя признать достаточно эффективным и безопасным. Несмотря на все более частое использование микроимпульсного лазерного воздействия как метода безопасного и эффективного лечения макулярного отека различной этиологии в изученной литературе не нашлось данных о его применении с целью восстановления тонкой структуры и функции макулярной области сетчатки после хирургического удаления иЭРМ. Разработка и оценка эффективности метода микроимпульсного лазерного воздействия для лечения макулярного отека после хирургического удаления ЭРМ, используя излучение длиной волны 577 нм, легло в основу данного исследования. 39 Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ 2.1. Общая характеристика клинического материала В основу диссертационной работы положен анализ клинико- функционального состояния 99-ти пациентов (99 глаз) с макулярным отеком после микроинвазивной эндовитреальной хирургии с удалением эпиретинальной и внутренней пограничной мембраны, выполненной по технологии 27G c тампонадой витреальной полости рассасывающимся газом (перфторпропан C3F8). В исследование не вошли пациенты с катарактой, глаукомой, сосудистыми, воспалительными и другими сопутствующими заболеваниями органа зрения. Возраст обследованных варьировал от 37-ми до 84-х лет и составил в среднем 68,12±10,27 лет. Среди них было 73 женщины, 26 мужчин. При проведении биомикроскопии переднего отрезка глаза патологических изменений не было выявлено ни у одного пациента. Артифакия была отмечена 54-х пациентов (55%), у 45-ти пациентов (44%) обнаружены начальные помутнения хрусталика в кортикальных слоях, у 1-го пациента (1%) визуализировался прозрачный хрусталик. У обследуемых пациентов отмечалось снижение МКОЗ и светочувствительности по данным МП. При проведении ОКТ утолщение сетчатки с отсутствием фовеального углубления отмечалось в 100% случаев. Во всех случаях были увеличены показатели толщины сетчатки в центральной зоне и значения показателей объема сетчатки в макулярной зоне. В ходе проведения ОКТ выявлялось нарушение архитектоники сетчатки в виде наличия интраретинальных кист, в том числе, крупных кистозных полостей в толще сетчатки; нарушение линии сочленения наружных и внутренних сегментов фоторецепторов. По данным ФАГ у части пациентов отмечались мультифокальные участки транссудации, выраженная транссудация из 40 расширенных вен сетчатки, гиперфлюоресценция в виде лепестков в макулярной области. Пациенты были разделены на 2 группы: основную и контрольную. Пациентам из основной группы через 2 недели после эндовитреального вмешательства проводили микроимпульсное лазерное воздействие с использованием длины волны 577 нм. При сохранении структурных нарушений сетчатки осуществлялись дополнительные сеансы лазерного воздействия, максимальное количество сеансов, проведенных на одном глазу, достигало трех. В контрольной группе пациенты находились под наблюдением без лазерного и консервативного лечения. Отбор пациентов в клинические группы осуществлялся методом рандомизации, то есть методом случайного отнесения больного к той или иной исследуемой группе (Табл. 1). Таблица 1 Распределение больных по группам, полу и возрасту (М±σ) Группы Основная группа Контрольная группа Количество глаз 51 48 Средний возраст (лет) Количество мужчин 68,4±7,7 70,0±5,8 14 12 Количество женщин 37 36 2.2. Методы исследования Комплексное офтальмологическое обследование включало стандартные методы обследования: визометрию, тонометрию, биомикроскопию переднего отрезка глаза и глазного дна, В-сканирование, а также специальные методы обследования: оптическую когерентную томографию (ОКТ), аутофлюоресценцию (АФ), фоторегистрацию сетчатки с использованием различных фильтров, флюоресцеиновую ангиографию (ФАГ), 41 микропериметрию (МП), которые проводились до и через 2 недели, 1, 3, 6, 9 и 12 месяцев после хирургического удаления иЭРМ. Визометрия проводилась с использованием проектора знаков «Carl Zeiss-Jena CP – 30» (Carl Zeiss, Германия) и пробной оправы с набором очковых линз. Биомикроскопия переднего отрезка глаза проводилась при помощи щелевой лампы «Carl Zeiss-Jena SL - 120» (Carl Zeiss, Германия). Тонометрия выполнялась с помощью бесконтактного пневмотонометра «Nidek NT – 1000» (Nidek, Япония) или по Маклакову грузом 10 г по общепринятой методике. Биомикроскопия глазного дна осуществлялась в условиях медикаментозного мидриаза с помощью бесконтактной линзы «Ocular MaxField High Mag 78 D» и контактной линзы «Reichel – Mainster 1 X» (Ocular Instruments, США) с углом обзора 102°, обеспечивающей детализацию изображения сетчатки. В-сканирование проводилось на ультразвуковом офтальмологическом сканере «Ellex EyeCubed» (Ellex Incorporated, Австралия), формирующем двухмерную эхографическую картинувнутриглазных структур с высоким разрешением. Оптическая фоторегистрация когерентная сетчатки с томография, использованием аутофлюоресценция, различных фильтров, флюоресцеиновая ангиография выполнялась на приборе «Spectralis HRA+OCT» (Heidelberg Engineering,Inc., Германия). Оптическая когерентная томография проводилась с использованием программы высокого разрешения, позволяющей получить точные детальные изображения сетчатки. Повторные исследования производились по тем же оптическим срезам, что и во время первого исследования благодаря технологии 42 TruTrackTM, которая автоматически распознает изображение сетчатки и позволяет гарантированно произвести ОКТ-сканы последующих исследований по тому же самому срезу, кроме того, данная технология способна отслеживать движение глаза пациента в реальном времени, что предотвращает возможность возникновения артефактов движения. При ОКТ-исследовании использовался протокол последовательного сканирования по параллельным направлениям с последующим картированием макулярной зоны по толщине и объему сетчатки. При картировании макулярной области выделялся центральный участок радиусом 500 мкм и две концентрично расположенных кольцевых зоны, поделѐнных в свою очередь на квадранты. Программа анализа рассчитывала среднюю толщину сетчатки в разграниченных таким образом участках. Изображение поперечного среза сетчатки регистрировалось в черно-белом варианте, что позволяло сохранить его высокую контрастность. На ОКТтомограммах оценивалась толщина сетчатки в центральной зоне и 8-ми секторах карты толщины сетчатки; объем сетчатки в макулярной зоне, а также ультраструктура отдельных слоев сетчатки. Получение изображений в монохроматическом свете позволяет облегчить выявление поражений сетчатки, которые трудно обнаружить с помощью офтальмоскопии и которые могут не определяться по результатам других методов получения изображений. Наиболее ценную информацию удавалось получить при фоторегистрации глазного дна в монохроматическом синем свете, которая осуществлялась при постановке синего (возбуждающего) фильтра как для проведения ангиографии с флюоресцеином без барьерного фильтра. Данное исследование позволяет оценить состояние ксантофильного пигмента. Нарушение его равномерного распределения отмечается при угрозе формирования макулярного разрыва, макулярной эпиретинальной мембране или кистовидном макулярном отеке. Иногда на снимке бывают отчетливо видны отдельные ячейки отека. На снимке в синем свете наилучшим образом 43 удается рассмотреть границы эпиретинальных макулярных мембран, атрофию нервных волокон, границы серозной отслойки сетчатки. Флюоресцеиновая ангиография глазного дна проводилась в условиях медикаментозного мидриаза с использованием 10% раствора флюоресцеина натрия. Краситель в количестве 5 мл в течение нескольких секунд вводился в локтевую или кистевую вену пациента, после чего производилось серийное фотографирование сетчатки. Заключительные снимки производились не ранее, чем через 5-10 минут. Данный метод исследования, отличающийся высокой чувствительностью, производился с целью анализа полноценности наружного и внутреннего гематоретинального барьера, оценки архитектоники сосудистой сети сетчатки вплоть до капиллярных васкуляризации, позволял судить о ветвлений, хориоидальной степени транссудативных изменений в макулярной зоне, кистообразовании в сетчатке. Исследование аутофлюоресценции глазного дна проводилась с целью получения информации о состоянии РПЭ и глубжележащих слоев. Для исследования коротковолновой аутофлюоресценции применялся лазер с длиной волны возбуждающего света 488 нм и барьерным фильтром, обеспечивающим свечение флюорохромов свыше 500 нм. Для аутофлюоресценции в режиме длин волн, близком к инфракрасному, применялся лазер с длиной волны возбуждающего света 787 нм и барьерным фильтром, обеспечивающим свечение флюорохромов аутофлюоресценция исследование отражает свыше 810-ти состояние аутофлюоресценции в нм. только режиме Коротковолновая липофусцина длин волн, РПЭ, близком к инфракрасному, позволяет оценить состояние не только ретинального пигментного эпителия, но и глубжележащих слоев, включая хориоидею. Источником аутофлюоресценции в этом режиме является липофусцин РПЭ, а также меланин и меланолипофусцин в слое хориокапилляров. Определение светочувствительности сетчатки проводилось при помощи микропериметра «MP-1» фирмы Nidek technologies, Vigonza (Италия). 44 Использовался стандартный стимул длительностью 200 мс. При размером 0,43° (Goldmann III) и обследовании пациентов применялась автоматическая программа Macula – 12, тестирующая 45 точек в 12 градусах центрального поля зрения. Результаты исследования накладывались на цветную фотографию глазного дна, полученную с помощью встроенной фундус-камеры. Для статистической обработки данных использовались средние значения общей светочувствительности, включая все 45 точек, выраженные в децибелах (дБ). Лазерное лечение пациентов проводилось с помощью установки «IRIDEX IQ 577» (IRIDEX Corporation, Mountain View, США), со следующими техническими характеристиками: длина волны 577 нм, длительность импульса 10 – 3000 мс, длительность интервала между импульсами 10 – 3000 мс, длительность микроимпульса 0,05 – 1,0 мс, длительность интервала между микроимпульсами 1,0 – 10,0 мс, мощность лазерного воздействия 0 – 2000 мВт. Данная установка позволяет работать как в непрерывном, так и в микроимпульсном режиме лазерного воздействия. С целью изучения субъективной оценки пациентом качества зрения на всех сроках наблюдения применялся метод анкетирования. Обследуемые заполняли тест-опросник для оценки уровня жалоб со стороны органа зрения у пациентов с макулярной патологией, предложенный Гацу М.В. [5] (Приложение 1). Опросник состоит из 9-ти вопросов, каждый из которых предполагает два варианта ответа: «да» или «нет». Если пациент отвечал на вопрос утвердительно, то его просили оценить степень выраженности данного симптома: 1-незначительная, 2-умеренная, 3-выраженная. В ходе обработки результатов анкетирования каждому варианту ответа присваивалось значение от 0 до 3-х: «0»-если пациент ответил на вопрос отрицательно, то есть не имел подобной жалобы; величины «1», «2» или «3» соответствуют «незначительному», «умеренному» или «выраженному» проявлению данного признака. Далее баллы суммировались и вычислялось среднее арифметическое 45 значение, которое располагалось от 0 до 3-х, после чего среднее значение умножалось на 33,33 и округлялось до целого значения. Статистическая обработка полученных результатов осуществлялась с использованием пакетов прикладных программ Statistica 10. При создании первичной базы данных использовался редактор электронных таблиц MS Excel 2010. Проверка на нормальность проводилась при помощи критерия ШапироУилка. Так как распределение данных отличалось от нормального закона, при описании результатов рассчитывались медиана и квартили. В этом случае медиана наиболее точно отражает центральную тенденцию, являясь менее зависимой от выбросов. При нормальном распределении данные представлены как среднее значение и стандартное отклонение расценивались как статистически значимые при (М±σ). Результаты уровне статистической значимости р< 0,05. Статистическая значимость различий количественных показателей в группах определялась с использованием непараметрических критериев МаннаУитни. При сравнении категориальных переменных оценка значимости различия долей проводилась с использованием критерия хи-квадрат Пирсона. Для выявления взаимосвязей между количественными переменными был использован коэффициент ранговой корреляции Спирмена. Анализ динамики количественных показателей проводился на основе непараметрических методов Вилкоксона (для двух периодов) и Фридмана (для трех и более периодов). Моделирование влияния качественных факторов на динамику количественных показателей осуществлялось с помощью многофакторного дисперсионного анализа (MANOVA). 46 Глава 3. РАЗРАБОТКА ТЕХНОЛОГИИ ЛАЗЕРНОГО ЛЕЧЕНИЯ ПАЦИЕНТОВ С МАКУЛЯРНЫМ ОТЕКОМ ПОСЛЕ ХИРУРГИЧЕСКОГО УДАЛЕНИЯ ИДИОПАТИЧЕСКОЙ ЭПИРЕТИНАЛЬНОЙ МЕМБРАНЫ В последние годы для лечения патологии макулярной зоны сетчатки все чаще стали использовать позволяющее низкоэнергетическое избежать лазеркоагуляции. осложнений, Используя лазерное свойственных возможности современных воздействие, классической лазеров с микроимпульсным режимом, стало возможно подобрать энергетические параметры таким образом, чтобы воздействовать избирательно на РПЭ без повреждения соседних структур. До настоящего времени нет единой технологии МИЛВ и метода расчета энергетических параметров, являющихся одновременно эффективными и безопасными при лечении различных заболеваний глазного дна. Отсутствие надежного протокола тестирования субпорогового лазерного ограничивает клиническое использование этого подхода в лечения лечебных учреждениях. Таким образом, была поставлена цель для данного раздела исследования разработать технологию микроимпульсного лазерного воздействия, направленную на устранение макулярного отека и повышение зрительных функций у пациентов после хирургического удаления идиопатической эпиретинальной мембраны. В настоящей работе использовалась лазерная установка «IRIDEX IQ 577» (IRIDEX Corporation, Mountain View, США), генерирующая излучение длиной волны 577 нм. Разработка методики МИЛВ строилась на основе теоретической базы данных литературы и результатов экспериментально-клинических 47 исследований, проведенных в лазерном отделе головной организации МНТК «Микрохирургия глаза» им. акад. С.Н. Федорова". Учитывая, что лазерное воздействие осуществлялось в центральной зоне сетчатки, изначально использовались минимальные энергетические параметры лазерного воздействия. Длительность микроимпульса 50 мкм С уменьшением длительности одиночного импульса сокращается область повреждения и возникает процесс избирательного воздействия, таким образом, чем меньше длительность импульса, тем выше селективность влияния на РПЭ [13]. Длительность микроимпульса 50 мкс – минимально возможная на лазерной установке «IRIDEX IQ 577» (IRIDEX Corporation, Mountain View, США). Длительность пакета микроимпульсов 100 мс Для исключения хориоретинального процесса комплекса с накопления каждым температуры последующим в тканях импульсом, длительность пакета микроимпульсов должна быть минимальна. Однако, учитывая опыт зарубежных коллег, использующих для лечения различных заболеваний глазного дна, в основном, длительность пакета 200 мс, первоначально нами была выбрана длительность пакета микроимпульсов 100 мс, как средняя между минимально возможной и максимальной величиной, используемой в клинической практике для данной лазерной установки. Диаметр пятна 100 мкм Диаметр пятна 100 мкм является оптимальным для работы в макулярной области сетчатки, являясь удобным для осуществления визуального контроля при тестировании параметров лазерного воздействия. При уменьшении диаметра пятна повышается риск проявления фотодеструктивного эффекта лазерного импульса, а при его увеличении возникает опасность неравномерного распределения тепла по всей площади пятна, что сопряжено с эффектом гиперкоагуляции. 48 Скважность 4,7% Такая скважность (рабочий цикл) обеспечивает длительность интервала между микроимпульсами 1000 мкс, достаточную для остывания тканей хориоретинального комплекса и предотвращения термического повреждения нейросенсорной сетчатки, возможного в результате суммации теплового эффекта при воздействии серией микроимпульсов. Увеличение рабочего цикла повышает риск появления летальных термических изменений нейросенсорной сетчатки. Мощность лазерного воздействия подбиралась индивидуально для каждого пациента после тестирования. Тестирование проходило следующим образом: за пределами сосудистых аркад выбирался участок сетчатки с равномерной пигментацией, на приборе устанавливались вышеуказанные параметры лазерного воздействия с мощностью 100 мВт. На выбранную зону сетчатки последовательно наносились лазерные аппликаты с увеличением мощности каждого на 100 мВт до появления едва видимого порогового коагулята. Далее мощность воздействия уменьшали на 70%, основываясь на экспериментально обоснованных данных о безопасности лазерного воздействия в отношении структур глазного дна при уменьшении мощности лазерного излучения на 70% относительно порогового уровня [2]. Получившиеся параметры использовались для дальнейшего лазерного лечения. Такая методика была выбрана нами, основываясь на опыте зарубежных коллег и отечественных ученых [2, 90]. Учитывая невозможность визуального контроля за обработанной лазером зоной сетчатки и с целью удобства проведения процедуры лазерного воздейстия, мы разработали четкий алгоритм нанесения лазерных аппликатов для эффективного покрытия ими всей зоны макулярного отека. Для этого область предполагаемого воздействия делилась на 4 квадранта и аппликаты наносились последовательно в каждом квадранте по принципу «высокая плотность/низкая интенсивность» так, чтобы каждый следующий аппликат перекрывал предыдущий для достижения максимально полного покрытия 49 намеченной области сетчатки лазерными аппликатами, включая аваскулярную зону, если этого требовала каждая конкретная клиническая ситуация. По данной методике было пролечено 5 пациентов. Контрольный осмотр пациентов производился сразу после лазерного воздействия, через 2 недели с обязательным проведением визометрии, биомикроскопии глазного дна и специальных методов обследования (оптическая когерентная томография, аутофлюоресценция, фоторегистрация сетчатки с использованием ангиография, различных микропериметрия). В фильтров, ходе флюоресцеиновая обследования пациентов офтальмоскопически, на ОКТ и ангиограммах признаков лазерного воздействия не наблюдалось. Картина аутофлюоресценции не изменялась по сравнению с таковой до проведения лазерного лечения. Чувствительность сетчатки не изменялась. При этом по данным ОКТ микроструктурные нарушения сетчатки, такие как интраретинальные макро- и микрокисты, дефекты линии сочленения наружных и внутренних сегментов фоторецепторов не исчезали, толщина и объем сетчатки в макулярной зоне не уменьшались, по данным ФАГ степень транссудации в макулярной зоне не ослабевала, из чего был сделан вывод о том, что используемые параметры лазерного воздействия оказались безопасными, но и терапевтического эффекта не оказали. Исходя их этого, было принято решение увеличить энергетические параметры лазерного излучения путем повышения длительности пакета микроимпульсов со 100 мс до 200 мс и снижения мощности лазерного воздействия от тестируемого порогового уровня не на 70%, а на 50%, основываясь на опыте зарубежных коллег [84, 90]. Таким образом было пролечено еще 5 пациентов. При этом оказалось, что следов лазерного воздействия ни по данным ОКТ, ни по данным ФАГ и аутофлюоресценции не выявлено, однако анатомический результат по данным ОКТ улучшался: количество и размер интраретинальных кист уменьшался, на 2-х глазах отмечалось уменьшение протяженности нарушенной линии сочленения наружных и внутренних сегментов фоторецепторов, кроме 50 того, было отмечено повышение чувствительности сетчатки по данным МП на 2,71 дБ. Наблюдение за пациентами, пролеченными вышеуказанным способом позволило сделать вывод о безопасности и эффективности используемых параметров лазерного воздействия. Для лазерной терапии остальных пациентов основной группы использовался вышеописанный протокол тестирования и лечения. Во время операции осложнений не было ни в одном случае. Через 30 мин после МИЛВ пациентам проводилась ОКТ, ФАГ и аутофлюоресценция глазного дна, в ходе которых следов лазеркоагуляции не было идентифицировано ни в одном случае. Таким образом, нами была разработана технология МИЛВ для лечения макулярного отека после хирургического удаления иЭРМ, которая проводилась следующим образом: за пределами сосудистых аркад выбирался участок сетчатки с равномерной пигментацией, на приборе устанавливались следующие параметры лазерного воздействия: длительность микроимпульса 50 мкм, длительность пакета микроимпульсов 200 мс, скважность 4,7%, диаметр лазерного пятна 100 мкм, мощность 100 мВт. На выбранную зону сетчатки последовательно наносились лазерные аппликаты с увеличением мощности каждого на 100 мВт до появления едва видимого порогового коагулята. Далее мощность воздействия уменьшали на 50%. Получившиеся параметры использовались для дальнейшего лазерного лечения. Наблюдение за пациентами, пролеченными вышеуказанным способом, позволило нам сделать вывод о безопасности используемых параметров, так как следов лазерного воздействия ни по данным ОКТ, ни по данным ФАГ и аутофлюоресценции выявлено не было, а положительный результат после лечения - уменьшение количества и размеров интраретинальных кист, уменьшение протяженности нарушенной линии сочленения наружных и внутренних сегментов фоторецепторов, повышение чувствительности сетчатки 51 по данным МП, послужил основанием для применения данной методики у пациентов с макулярным отеком после хирургического удаления иЭРМ. 52 Глава 4. РЕЗУЛЬТАТЫ ЛАЗЕРНОГО ЛЕЧЕНИЯ ПРИ МАКУЛЯРНОМ ОТЕКЕ ПОСЛЕ ХИРУРГИЧЕСКОГО УДАЛЕНИЯ ИДИОПАТИЧЕСКОЙ ЭПИРЕТИНАЛЬНОЙ МЕМБРАНЫ 4.1. Результаты обследования пациентов после хирургического удаления идиопатической эпиретинальной мембраны С целью проведения сравнительного анализа клинико-функциональных результатов естественного течения макулярного отека с динамикой макулярного отека при проведении микроимпульсного лазерного воздействия у пациентов после хирургического удаления иЭРМ было обследовано 99 пациентов (99 глаз) с макулярным отеком после хирургического удаления иЭРМ. При осмотре глазного дна были выявлены следующие изменения: макулярный отек различной степени выраженности – от незначительного утолщения нейроэпителия сетчатки до выраженного диффузного отека отмечался у всех пациентов (99 глаз), единичные точечные и штрихообразные интраретинальные геморрагии (21 глаз), сосудистая деформация (47 глаз), изменения РПЭ в виде его перераспределения в области фовеа (31 глаз), эктопия фовеа (8 глаз). При тщательном осмотре визуализировался край макулорексиса по характерному «целлофановому» рефлексу неудаленной части иЭРМ. Все пациенты были разделены на две группы: основную и контрольную. В основную группу вошел 51 пациент (51 глаз), из них 14 мужчин и 37 женщин. Возраст больных составил в среднем 68,35±9,76 лет. В контрольную группу вошли 48 пациентов (48 глаз), из них 12 мужчин и 36 женщин. Возраст больных составил в среднем 70,0±6,87 лет. Медианное значение МКОЗ у 53 пациентов основной группы составило 0,4 [0,25;0,6], в контрольной группе 0,4 [0,25;0,5] (Рис. 1). Сравнение показателей МКОЗ у пациентов основной и контрольной группы до лазерного лечения Максимально корригированная острота зрения 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 -0,2 Контрольная Median 25%-75% Min-Max Основная Группа Рис.1. Сравнение показателей МКОЗ у пациентов основной и контрольной группы до лазерного лечения (р=0,3) Светочувствительность по данным МП у пациентов основной группы находилась на уровне 12,6 [9,5;14,1] дБ, в контрольной группе - на уровне 13,1 [9,75;15,95] дБ (Рис. 2). Сравнение показателей СЧ сетчатки у пациентов основной и контрольной группы до лазерного лечения 20 Светочувствительность сетчатки, дБ 18 16 14 12 10 8 6 4 2 Основная Контрольная Группа Median 25%-75% Min-Max Рис.2 Сравнение показателей СЧ сетчатки у пациентов основной и контрольной группы до лазерного лечения (р=0,31) 54 При проведении ОКТ утолщение сетчатки с отсутствием фовеального углубления отмечалось в 100% случаев как в основной, так и в контрольной группе. Толщина сетчатки в центральной зоне у пациентов основной группы составила 421 [394;458] мкм, в контрольной группе 413,5 [368;449] мкм (Рис. 3). Сравнение показателей толщины сетчатки в центральной зоне по данным ОКТ у пациентов основной и контрольной группы Толщина сетчатки в центральной зоне, мкм 700 650 600 550 500 450 400 350 300 250 200 Ос новная Контрольная Гру ппа Median 25%-75% Min-Max Рис. 3. Сравнение показателей толщины сетчатки в центральной зоне по данным ОКТ у пациентов основной и контрольной группы до лазерного лечения (р=0,34) Медианное значение показателя объема сетчатки в макулярной зоне у пациентов основной группы было на уровне 9,7 [9,18;10,57] мм³, в контрольной группе 9,85 [9,23;11,35] мм³ (Рис. 4) 55 Сравнение показателей объема сетчатки в макулярной зоне по данным ОКТ у пациентов основной и контрольной группы до лазерного лечения Объем сетчатки в макулярной зоне, мм ³ 14 13 12 11 10 9 8 7 6 Основная Контрольная Группа Median 25%-75% Min-Max Рис. 4. Сравнение показателей объема сетчатки в макулярной зоне по данным ОКТ у пациентов основной и контрольной группы до лазерного лечения (р=0,27) Результаты обследования больных основной и контрольной групп до проведения лазерного лечения не имели статистически значимых различий по полу, возрасту, МКОЗ, СЧ, толщине и объему сетчатки в области фовеа (Табл. 1) Таблица 1 Сравнение пациентов основной и контрольной групп до проведения лазерного лечения Основная группа Контрольная группа p-value 68,35±9,76 70,00±6,87 0,54 МКОЗ 0,4 [0,25; 0,6] 0,40 [0,25; 0,5] 0,30 СЧ, дБ 12,60 [9,5; 14,10] 13,10 [9,75; 15,95] 0,31 421 [394; 458] 413,5 [368; 449] 0,34 9,7 [9,18; 10,57] 9,85 [9,23; 11,35] 0,27 Возраст Толщина сетчатки в центральной зоне, мкм Объем сетчатки в макулярной зоне, мм³ 56 В основной группе наличие интраретинальных кист наблюдалось на 40-а глазах (78%), из них – на 13-ти глазах (25%) присутствовали крупные кистозные полости в толще сетчатки (Рис. 5). Нарушение линии сочленения наружных и внутренних сегментов фоторецепторов (ЛСНВСФР) отмечалось на 16-ти глазах (31%) (Рис. 6 а, б). По данным ФАГ мультифокальные участки транссудации выявлялись на 34 глазах (67%), при этом на 4-х глазах отмечалась выраженная транссудация из расширенных вен сетчатки (Рис. 7) Рис. 5. Кистозный макулярный отек через 2 недели после хирургического удаления иЭРМ а) б) Рис. 6. Нарушение целостности линии сочленения наружных и внутренних сегментов фоторецепторов: а) парафовеолярно; б) субфовеолярно (обозначено стрелками) 57 а) б) Рис. 7. ФАГ через 2 недели после хирургического удаления иЭРМ: а) мультифокальные участки транссудации; б) выраженная транссудация из ретинальных вен (обозначено стрелками) При исследовании коротковолновой АФ у 8-ми пациентов (16%) наблюдалась измененная картина АФ глазного дна. У 5-ти пациентов (10%) были отмечены фокальные участки гипераутофлюоресценции, соответствующие зонам гиперпигментации на глазном дне и у 3-х пациентов (6%) были отмечены области гипоаутофлюоресценции, соответствующие зонам скопления значительного количества интраретинальной жидкости (Рис. 8 а, б). При исследовании длинноволновой АФ, патологической картины не было отмечено ни в одном случае. 58 Рис.8. Аутофлюоресценция глазного дна через 2 недели после хирургического удаления иЭРМ: а) участки гиперфлюоресценции (обозначено жирными стрелками); б) участки гипофлюоресценции (обозначено тонкими стрелками) При оценке изображений глазного дна в монохроматическом синем свете неравномерная картина распределения ксантофильного пигмента отмечалась во всех случаях (Рис. 9 а), у 7-ми пациентов (14%) удавалось четко идентифицировать границы неудаленной части иЭРМ (Рис. 9 б). 59 а) б) Рис. 9. Изображение глазного дна в монохроматическом синем свете: а) картина неравномерного распределения ксантофильного пигмента (обозначено жирными стрелками); б) границы неудаленной части иЭРМ (обозначено тонкими стрелками) В контрольной группе наличие интраретинальных кист наблюдалось на 23-х глазах (48%), из них – на 9-ти глазах (19%) присутствовали крупные кистозные полости в толще сетчатки. Нарушение ЛСНВСФР отмечалось на 19ти глазах (40%). По данным ФАГ транссудативные изменения в макулярной зоне были выявлены на 25-ти глазах (52%). При исследовании коротковолновой АФ у 9-ти пациентов (19%) отмечалась полиморфная картина АФ глазного дна с участками гипо- и гипераутофлюоресценции. При оценке изображений глазного дна в монохроматическом синем свете неравномерная картина распределения ксантофильного пигмента отмечалась также как и в основной группе, во всех случаях. Пациентам из первой группы через 2 недели после эндовитреального вмешательства проводили микроимпульсное лазерное воздействие по разработанной технологии. При сохранении структурных нарушений сетчатки 60 осуществлялись дополнительные сеансы лазерного воздействия, максимальное количество сеансов, проведенных на одном глазу, достигало трех. 4.2. Методика микроимпульсного лазерного воздействия при макулярном отеке после хирургического удаления идиопатической эпиретинальной мембраны МИЛВ было проведено 51-му пациенту (51 глаз) с макулярным отеком после хирургического удаления иЭРМ (основная группа). Лазерное лечение проводилось в амбулаторных условиях. После достижения медикаментозного мидриаза 1% раствором тропикамида анестезия передней поверхности производилась инстилляционная глазного яблока 0,5% раствором проксиметакаина, затем на глаз устанавливалась контактная операционная линза Reichel – Mainster 1 X с последующим проведением лазерного воздействия по разработанному протоколу: мощность лазерного воздействия подбиралась индивидуально для каждого пациента после тестирования. Тестирование проходило следующим образом: за пределами сосудистых аркад выбирался участок сетчатки с равномерной пигментацией, на приборе устанавливались вышеуказанные параметры лазерного воздействия с мощностью 100 мВт. На выбранную зону сетчатки последовательно наносились лазерные аппликаты с увеличением мощности каждого на 100 мВт до появления едва видимого порогового коагулята. Далее мощность воздействия уменьшали на 50%. Получившиеся параметры использовались для дальнейшего лазерного лечения (Табл. 2). 61 Таблица 2 Энергетические параметры микроимпульсного лазерного воздействия, применяемого для лечения макулярного отека после хирургического удаления иЭРМ Энергетические параметры Длина волны (нм) 577 Диаметр пятна (мкм) 100 Мощность излучения (мВт) 200-550 Длительность микроимпульса (мкс) Длительность пакета микроимпульсов (мс) Скважность (%) 50 Количество аппликатов 80-397 200 4,7 Использовался четкий алгоритм нанесения лазерных аппликатов для эффективного покрытия ими всей зоны макулярного отека. Для этого область предполагаемого воздействия делилась на 4 квадранта и аппликаты наносились последовательно в каждом квадранте по принципу «высокая плотность/низкая интенсивность» так, чтобы каждый следующий аппликат перекрывал предыдущий для достижения максимально полного покрытия намеченной области сетчатки лазерными аппликатами (Рис 10). 62 а) б) Рис. 10. Алгоритм нанесения лазерных аппликатов: а) схематическое изображение способа нанесения лазерных аппликатов в области предполагаемого воздействия на глазном дне; б) область макулярного отека по данным ОКТ Через 30 мин после МИЛВ пациентам проводилась ОКТ, ФАГ и аутофлюоресценция глазного дна, в ходе которых следов лазеркоагуляции не было идентифицировано ни в одном случае (Рис. 11,12,13). Во время операции осложнений не было отмечено также ни в одном случае. Рис. 11. ОКТ сетчатки до проведения лазерного лечения 63 а) б) Рис. 12. а) Инфракрасное изображение и б) Аутофлюоресценция глазного дна через 30 мин после проведения МИЛВ Рис. 13. ОКТ и ФАГ сетчатки через 30 мин после проведения МИЛВ 64 4.3. Результаты лазерного лечения при макулярном отеке после хирургического удаления идиопатической эпиретинальной мембраны Анализ уровня жалоб у пациентов основной и контрольной группы показал, что изначально группы статистически значимо отличались по данному показателю (р<0,0008), так как в основной группе уровень жалоб был значительно выше, чем в контрольной и составил 49 [42,0; 58,0] баллов и 21 [16,5; 30,0] балл соответственно. В основной группе происходит стремительное снижение уровня жалоб, наиболее интенсивное в первые 6 месяцев наблюдения, затем отмечается более плавное уменьшение данного показателя на протяжении остального периода наблюдения. В контрольной группе снижение уровня жалоб отмечается до 6-го месяца наблюдения, в дальнейшем данный показатель находится на одном уровне до конца периода наблюдения (Рис. 14). Динамика уровня жалоб в основной и контрольной группе 60 55 50 Уровень жалоб, баллы 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0 До МИЛВ 1 мес 3 мес 6 мес 9 мес 12 мес Сроки наблюдения Группа Основная Группа Контрольная Рис. 14. Динамика уровня жалоб в основной и контрольной группе на протяжении всего периода наблюдения К 12-ти месяцам наблюдения показатель уровня жалоб в основной группе оказывается ниже данного показателя в контрольной группе и составляет 65 9 [3,0; 18,0] баллов и 15 [0,0; 36,0] баллов соответственно, но разница не является статистически значимой (р<0,69). Таким образом, в основной группе динамика снижения уровня жалоб за весь период наблюдения более выраженная, чем в контрольной группе, что свидетельствует о более быстром улучшении качества зрения у пациентов после лазерного лечения (Рис. 15). Сравнение динамики уровня жалоб в основной и контрольной группе за весь период наблюдения Динамика уровня жалоб за весь период наблюдения, баллы 10 0 -10 -20 -30 -40 -50 -60 -70 Основная Контрольная Группа Median 25%-75% Min-Max Рис. 15. Сравнение динамики уровня жалоб в основной и контрольной группе за весь период наблюдения В ходе обследования пациентов основной и контрольной группы было выявлено, что повышение остроты зрения происходит в обеих группах, однако в основной группе отмечается резкий и стабильный подъем остроты зрения до 9-го месяца наблюдения, после чего возникает стабилизация результата на уровне 0,7 [0,5; 0,8] в то время, как в контрольной группе происходит менее прогрессивное повышение остроты зрения до 3-го месяца наблюдения, достигая уровня 0,5 [0,2; 0,6] с последующей стабилизацией показателей на дальнейших сроках наблюдения и на 0,5 [0,2; 0,6] 12-ом месяце наблюдения составляет (Рис. 16). 66 Динамика медианы показателей МКОЗ у пациентов контрольной гру ппы Динамика медианы показателей МКОЗ у пациентов основной группы 1,0 Максимально корригированная острота зрения Максимально корригированная острота зрения 1,2 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 -0,2 0,0 До МИЛВ 1 мес 3 мес 6 мес 9 мес 12 мес Сроки наблюдения Median 25%-75% Min-Max До МИЛВ 1 мес 3 мес 6 мес 9 мес 12 мес Сроки наблюдения а) Median 25%-75% Min-Max б) Рис. 16. Динамика показателей медианы МКОЗ у пациентов а) основной группы; б) контрольной группы В 1-й и 3-й месяцы наблюдения статически значимой разницы в МКОЗ между двумя группами не наблюдалось. Начиная с 6-го месяца наблюдения МКОЗ в основной группе статистически значимо превышала показатели МКОЗ пациентов контрольной группы и составила 0,6 [0,4;0,8] (Табл. 3). Таблица 3 Значения МКОЗ в основной и контрольной группе на всех сроках наблюдения Основная группа Контрольная группа p-value 1мес 3мес 6мес 9мес 12мес 0,40 [0,25; 0,6 ] 0,40 [0,25; 0,6] 0,30 0,50 [0,3; 0,7] 0,50 [0,2; 0,6] 0,23 0,60 [0,4; 0,8] 0,50 [0,3; 0,6] 0,03⃰ 0,70 [0,5; 0,8] 0,50 [0,2; 0,6] >0,01⃰ 0,70 [0,5; 0,9] 0,50 [0,2; 0,6] >0,01⃰ Примечание ⃰ - различия между показателями основной и контрольной группы статистически значимы при р<0,05 67 У пациентов основной группы наблюдается более прогрессивный рост МКОЗ на всех сроках наблюдения, о чем свидетельствует значение показателя уровня статистической значимости при сравнении показателей во времени с использованием непараметрического критерия Фридмана, что доказывает достоверно лучший результат в отношении динамики МКОЗ в основной группе по сравнению с контрольной (Табл. 4). Таблица 4 Сравнение показателей медианы МКОЗ у пациентов основной и контрольной группы во времени Группа 1 мес 3мес 6мес 9мес 12мес plevel 0,40 0,50 0,60 0,70 0,70 >0,01⃰ [0,25;0,5] [0,35;0,7] [0,4; 0,8] [0,5; 0,8] [0,5; 0,9] 0,40 0,50 0,50 0,50 0,50 МКОЗ Контрольная 0,1 [0,25; 0,6] [0,25;0,63] [0,30;0,60] [0,20;0,60] [0,20;0,60] Примечание ⃰ - различия между показателями в основной и контрольной группе в различные сроки наблюдения статистически значимы при р<0,05 МКОЗ Основная При сравнении показателей светочувствительности было установлено, что в основной группе наблюдается более выраженный рост показателей СЧ на протяжении всего периода наблюдения (Рис.17). Динамика показателей медианы СЧ сетчатки у пациентов контрольной гру ппы 20 20 18 Светочувствительность сетчатки, дБ Светочувствительность сетчатки, дБ Динамика показателей медианы СЧ сетчатки у пациентов основной группы 22 18 16 14 12 10 8 6 16 14 12 10 8 6 4 2 0 4 До МИЛВ 1 мес а) 3 мес 6 мес 9 мес Median 25%-75% Min-Max До МИЛВ 1 мес 3 мес 6 мес 9 мес 12 мес Median 25%-75% Min-Max Сроки наблюдения б) Динамика показателей медианы СЧ сетчатки у пациентов Сроки наблюдения Рис. 17. 12 мес а) основной группы и б) контрольной группы 68 Статистически значимая разница в показателях СЧ между основной и контрольной группой появилась на 3-м месяце наблюдения, составив в основной группе 14,1 [11,6;15,8] дБ; в контрольной группе 11,25 [8,75;13,4] дБ (р<0,01). Статистически значимая разница сохранялась на протяжении всего периода наблюдения, составив к 12-ти месяцам 15,3 [13,4;16,8] дБ в основной группе и 12,25 [10,0;15,8] дБ в контрольной группе (р<0,01) (Табл. 5) Таблица 5 Значения СЧ (дБ) в основной и контрольной группе на всех сроках наблюдения Основная группа Контрольная группа p-value 1мес 3мес 6мес 9мес 12мес 12,6 [9,5; 14,1] 13,10 [9,75; 15,93] 0,31 14,1 [11,6; 15,8] 11,25 [8,75; 13,4] >0,001⃰ 14,8 [13,3; 16,6] 11,35 [8,85; 13,75] >0,001⃰ 14,8 [13,6; 16,7] 11,05 [8,6; 13,75] >0,001⃰ 15,3 [13,4; 16,8] 12,25 [10,0; 15,8] 0,003⃰ Примечание ⃰ - различия между показателями основной и контрольной группы статистически значимы при р<0,05 При сравнении показателей толщины сетчатки в центральной зоне в двух группах по данным ОКТ происходило ее уменьшение как в основной, так и в контрольной группе, однако в контрольной группе на сроке наблюдения 9 месяцев отмечается рост толщины сетчатки с 403,5 [365;439] мкм на 9-ом месяце наблюдения до 425 [378,5;449,5] мкм на 12-ом месяце, что может быть связано с отсутствием стабилизации восстановительных процессов в сетчатке (Табл. 6). 69 Таблица 6 Толщина сетчатки (мкм) по данным ОКТ в основной и контрольной группе на всех сроках наблюдения Основная группа Контрольная группа p-value 1мес 3мес 6мес 9мес 12мес 421,00 [394,00; 458,00] 413,50 [368,00; 449,00] 0,34 404,00 [371,00; 456,00] 405,50 [352,50; 441,50] 0,58 392,00 [363,00; 415,00] 397,00 [347,00; 434,00] 0,63 394,00 [362,00; 422,00] 403,50 [365,00; 439,00] 0,22 390,00 [348,00; 412,00] 425,00 [378,50; 449,50] 0,003⃰ Примечание ⃰ - различия между показателями основной и контрольной группы статистически значимы при р<0,05 Статистически значимая разница в показателях толщины центральной зоны сетчатки между основной и контрольной группой отмечается на 12-ом месяце наблюдения, составляя 390,00 [348,00; 412,00] мкм в основной группе и 425,00 [378,5; 449,5] мкм в контрольной группе (р<0,01). Следует отметить, что при толщине сетчатки в центральной зоне более 500 мкм значительного снижения еѐ не происходило даже при повторных сеансах МИЛВ. Показатели объема сетчатки по данным ОКТ свидетельствуют об уменьшении объема сетчатки как в основной, так и в контрольной группе, однако аналогично с показателями толщины сетчатки в контрольной группе на сроке наблюдения 9 месяцев происходит увеличение объема сетчатки с 10,08 [8,98;11;02] мм³ до 10,16 [9,01;11,08] мм³ на 12-ом месяце наблюдения (Рис.18) 70 Динамика среднего объема сетчатки у пациентов основной и контрольной группы Объем сетчатки в макулярной зоне, мм³ 12,0 11,5 11,0 10,5 10,0 9,5 9,0 8,5 8,0 До МИЛВ 1 мес 3 мес 6 мес 9 мес 12 мес Сроки наблюдения Группа Контрольная Группа Основная Рис. 18. Динамика среднего объема сетчатки у пациентов основной и контрольной группы за весь период наблюдения Статистически значимая разница в показателях объема сетчатки у пациентов двух групп отмечается уже на сроке наблюдения 3 месяца и сохраняется на протяжении всего периода наблюдения (Табл. 7) и к его окончанию значения медианы объема сетчатки в основной группе составили 8,62 [8,12;9,21] мм³, в контрольной 10,16 [9,01;11,08] мм³. Таблица 7 Объем сетчатки (мм³) в основной и контрольной группе на всех сроках наблюдения Основная группа 1 мес 3мес 6мес 9мес 12 мес Контрольная группа 9,70 [9,18; 10,57] 9,84 [9,23; 11,35] 9,42 [8,69; 9,89] 10,85 [10,06; 11,82] 9,07 [8,44; 9,46] 10,68 [9,66; 11,72] 8,82 [8,33; 9,42] 10,08 [8,98; 11,02] 8,62 [8,12; 9,21] 10,16 [9,01; 11,08] Примечание ⃰ - различия между показателями статистически значимы при р<0,05 p-value 0,27 >0,01⃰ >0,01⃰ >0,01⃰ >0,01⃰ основной и контрольной группы 71 Анализ скорости восстановления линии сочленения наружных и внутренних сегментов фоторецепторов показал, что восстановление нарушенной линии происходит в обеих группах, однако в основной группе этот процесс протекает быстрее и полнее, чем в контрольной (Рис. 19). Динамика восстановления ЛСНВСФР Протяженность нарушения ЛСНВСФР, мкм 600 500 400 300 200 100 0 -100 -200 До МИЛВ 12 мес Период наблюдения Гру ппа Ос новная Гру ппа Контрольная Рис.19. Динамика восстановления линии сочленения наружных и внутренних сегментов фоторецепторов на протяжении всего периода наблюдения В основной группе общая протяженность восстановленной за весь период наблюдения линии составила 193 мкм, в контрольной группе 22 мкм. Статистически значимая разница в скорости восстановления линии сочленения наружных и внутренних сегментов ФР появляется на 6-ом месяце наблюдения и сохраняется на протяжении дальнейшего периода наблюдения и на 12-ом месяце наблюдения составляет по протяженности 36,0 [22,0;94,0] мкм в основной группе и 373,0 [161,0;518,0] мкм в контрольной группе (р< 0,004) (Рис. 20). 72 Протяженность нарушенной ЛСНВСФР на сроке наблюдения 12 месяцев Протяженность нарушенной ЛСНВСФР, мкм 900 800 700 600 500 400 300 200 100 0 -100 Основная Контрольная Группа Median 25%-75% Min-Max Рис. 20. Общая протяженность нарушенной ЛСНВСФР на сроке наблюдения 12 месяцев в основной и контрольной группе Наиболее интенсивное восстановление линии сочленения наружных и внутренних сегментов ФР отмечается на сроке от третьего до шестого месяца после хирургического удаления иЭРМ и на данном отрезке времени составляет в основной группе 117 мкм. Процесс регенерации вышеуказанной линии происходит с парафовеолярной области по направлению к центру. 4.4. Изучение факторов, влияющих на функциональный результат хирургического удаления идиопатической эпиретинальной мембраны С целью выявления наиболее важных параметров, оказывающих влияние на функциональный исход операции, был проведен корреляционный анализ. Произведена оценка: 1. Зависимости динамики МКОЗ от динамики толщины сетчатки в центральной зоне 73 2. Зависимости динамики МКОЗ от динамики объема сетчатки в макулярной зоне 3. Зависимости динамики СЧ от динамики толщины сетчатки в центральной зоне 4. Зависимости динамики СЧ от динамики объема сетчатки в макулярной зоне 5. Зависимости динамики МКОЗ от динамики восстановления линии сочленения наружных и внутренних сегментов ФР 6. Зависимости динамики СЧ от динамики восстановления линии сочленения наружных и внутренних сегментов ФР 7. Зависимости динамики уровня жалоб от динамики СЧ 8. Зависимости динамики уровня жалоб от динамики МКОЗ 9. Зависимости МКОЗ на сроке наблюдения 12 месяцев от исходной МКОЗ до операции 10. Зависимости МКОЗ на сроке наблюдения 12 месяцев от толщины сетчатки в центральной зоне до операции Корреляционный анализ показал, отсутствие корреляционной связи между МКОЗ и толщиной сетчатки, как в основной, так и в контрольной группе (Рис. 21). 74 Зависимость между динамикой МКОЗ и динамикой толщины сетчатки в центральной зоне у пациентов основной группы Динамика толщины сетчатки в центральной зоне за весь период наблюдения, мкм Динамика толщины сетчатки в центральной зоне за весь период наблюдения, мкм 50 0 -50 -100 -150 -200 -250 -300 -0,2 Зависимость между динамикой МКОЗ и динамикой толщины сетчатки в центральной зоне у пациентов контрольной группы 0,0 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0 100 50 0 -50 -100 -150 -200 -250 -300 -350 -0,4 -0,3 Динамика МКОЗ за весь период наблюдения а) -0,2 -0,1 0,0 0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 Динамика МКОЗ за весь период наблюдения б) r = - 0,082 r = 0,117 Рис. 21. Корреляция между динамикой МКОЗ и динамикой толщины сетчатки в центральной зоне у пациентов а) основной группы; б) контрольной группы (r-коэффициент корреляции) Корреляционной связи между динамикой МКОЗ и динамикой объема сетчатки в макулярной зоне также обнаружено не было, как в основной, так и в контрольной группе. Однако была выявлена отрицательная корреляция между объемом сетчатки в макулярной зоне и светочувствительностью сетчатки, как в основной, так и в контрольной группе (Рис. 22). 75 12 мес 14 13,5 9 мес 6 мес 3 мес 12 1 мес До МИЛВ 10 12 мес 13 Светочувствительность сетчатки, дБ Светочувствительность сетчатки, дБ 16 12,5 8 6 1 мес 12 11,5 4 2 0 До МИЛВ 6 мес 3 мес 11 9 мес 10,5 8,5 9 9,5 10 Объем сетчатки, мм³ 9 9,5 10 10,5 11 Объем сетчатки, мм³ а) б) r = - 0,853 r = - 0,627 Рис. 22. Корреляция между динамикой светочувствительности сетчатки и динамикой объема сетчатки в макулярной зоне у пациентов а) основной группы; б) контрольной группы (r – коэффициент корреляции) При анализе зависимости динамики МКОЗ и СЧ от динамики восстановления линии сочленения наружных и внутренних сегментов ФР, как в основной, так и в контрольной группе, была выявлена отрицательная корреляционная связь (Рис. 23, 24, 25, 26) 76 0,6 12 мес 0,8 Максимально корригированная острота зрения Максимально корригированная острота зрения 0,9 9 мес 0,7 0,6 6 мес 0,5 3 мес 0,4 До МИЛВ 1 мес 0,3 0,2 0,1 0 0 100 200 300 400 Протяженность нарушения ЛСНВСФР, мкм а) 12 0,5 1 мес 9 мес3 мес 0,4 До МИЛВ 0,3 0,2 0,1 0 360 23. Корреляция 380 400 420 Протяженность нарушения ЛСНВСФР, мкм б) r = - 0,952 Рис. 6 мес r = - 0,859 между динамикой МКОЗ и динамикой восстановления линии сочленения наружных и внутренних сегментов ФР у пациентов а) основной группы; б) контрольной группы (r – коэффициент корреляции). 77 12 мес 14 9 мес 12 6 мес 3 мес Светочувствительность сетчатки, дБ Светочувствительность сетчатки, дБ 16 До МИЛВ 1 мес 10 8 6 4 2 0 0 100 200 300 400 12 мес 12,2 12 11,8 6 мес 11,6 9 мес 11,4 3 мес 1 мес 11,2 До МИЛВ 11 10,8 360 380 400 420 Протяженность нарушения ЛСНВСФР, мкм Протяженность нарушения ЛСНВСФР, мкм а) 12,4 б) r = - 0,859 r = - 0,885 Рис. 24. Корреляция между динамикой СЧ и динамикой восстановления линии сочленения наружных и внутренних сегментов ФР у пациентов а) основной группы; б) контрольной группы (r – коэффициент корреляции). Уровень жалоб пациентов как основной, так и контрольной группы находится в прямой зависимости от МКОЗ (Рис. 25) Зависимость между уровнем жалоб и МКОЗ у пациентов основной группы Динамика уровня жалоб за весь период наблюдения, баллы 0 -10 -20 -30 -40 -50 -60 -70 -0,2 0,0 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0 Динамика МКОЗ за весь период наблюдения r = - 0, 795 Рис. 25. Корреляция между уровнем жалоб и МКОЗ у пациентов основной группы (r – коэффициент корреляции). 78 Проведенный корреляционный анализ показал, что самая высокая отрицательная обратная зависимость обнаружилась между динамикой МКОЗ и динамикой восстановления ЛСНВСФР, в связи с чем данный параметр стал рассматриваться как наиболее важный для прогнозирования функционального исхода операции. Оценивая зависимость МКОЗ на последних сроках наблюдения от состояния ЛСНВСФР до операции, пациенты основной и контрольной группы были разделены на 2 подгруппы: первая подгруппа пациенты с нарушенной ЛСНВСФР до операции и 2 подгруппа – пациенты с интактной ЛСНВСФР до операции. В результате сравнения МКОЗ пациентов данных подгрупп, выяснилось, что пациенты 1 подгруппы имели более низкие показатели МКОЗ на сроке наблюдения 12 месяцев, чем пациенты 2 подгруппы. С целью прогнозирования результатов хирургического лечения иЭРМ был проведен анализ множественной регрессии, которая позволяет изучить совместный эффект независимых переменных (предикторов) на предсказываемую величину. Для выбора предикторов был использован пошаговый отбор, при котором компьютерная программа автоматически выбирает наиболее значимые предикторы. В данном исследовании ими оказались МКОЗ и протяженность ЛСНВСФР. Одним из важных показателей регрессионного анализа является качество модели, отражающее силу связи предсказываемой величины с предикторами. Качество данной модели удовлетворительное (Табл. 8). 79 Таблица 8 Результаты изучения соотношения МКОЗ и протяженности нарушенной ЛСНВСФР Регрессионный анализ для зависимых переменных R=0,50 F(2,51)=27,861 p<0,01 B Std.Err. p-level Intercept 0,44 0,06 >0,001 МКОЗ 0,68 0,14 >0,001 ЛСНВСФР -0,0006 0,0002 >0,001 R-коэффициент качества согласия F-коэффициент регрессии Intercept – свободный член Std. Err. – стандартная ошибка P-level – статистическая значимость Для определения значения предсказываемой величины (МКОЗ через 12 месяцев после удаления иЭРМ) у конкретного пациента использовалось уравнение множественной регрессии: Y = A + B1X1 + B2X2 +…+ BkXk Y – предсказываемая величина А – свободный член B1, B2,…, Bk – коэффициенты регрессии для каждого предиктора X1, X2,…,Xk – предиктор (независимая переменная) 80 Введя в общую формулу данные конкретного пациента, получаем предполагаемое значение МКОЗ после хирургического удаления ЭРМ на отдаленных сроках наблюдения: МКОЗ 12 мес = 0,44 + (0,68 х МКОЗ до/оп) – (0,0006 х ЛСНВСФР до/оп) Данную формулу целесообразно использовать перед хирургическим удалением иЭРМ с целью прогнозирования результатов планируемой операции. 4.5. Клинические примеры Основная группа Пример 1. Пациентка С., 65 лет. Жалобы на нечеткое зрение левым глазом, сложности при чтении текста, даже при использовании очков, разницу в размерах предметов между правым и левым глазом. Анамнез: вышеперечисленные жалобы начали беспокоить около 8-ми месяцев назад. Две недели назад произведена микроинвазивная субтотальная витрэктомия с удалением эпиретинальной и внутренней пограничной мембраны, выполненной по технологии 27G, с тампонадой витреальной полости рассасывающимся газом (перфторпропан C3F8), факоэмульсификация катаракты с имплантацией интраокулярной линзы. Диагноз: OS: Состояние после эндовитреального вмешательства с удалением эпиретинальной мембраны. Артифакия. OU: Гиперметропия слабой степени. 81 Vis OS = 0,1 sph -0,5 cyl -0,75 ax 60 = 0,3 Среднее значение светочувствительности 14,1 дБ (Рис. 26) Рис. 26. Цветная интерполированная карта СЧ. Умеренное снижение чувствительности в центральной зоне При биомикроскопии глазного дна определяется диспигментация в фовеолярной зоне, отсутствие фовеального рефлекса, наличие неудаленной части иЭРМ в области сосудистых аркад. По данным ОКТ отмечается утолщение сетчатки в макулярной области. Толщина сетчатки в центральной зоне 384 мкм. Определяется нарушение архитектоники наружных слоев сетчатки, в частности, нарушение целостности ЛСНВСФР. Объем сетчатки в макулярной зоне составляет 9,19 мм³ (Рис. 27). При исследовании коротковолновой АФ парафовеолярно с височной стороны - фокальный участок гипераутофлюоресценции (Рис. 28). На ФАГ визуализируются мультифокальные участки транссудации в фовеолярной и парафовеолярной зоне (Рис. 29). 82 а) б) Рис. 27. ОКТ сетчатки сетчатки через 2 недели после удаления иЭРМ: а) карта толщины макулярной зоны; б) поперечный срез через центральную зону Рис. 28. Картина коротковолновой аутофлюоресценции глазного дна через 2 недели после удаления ЭРМ 83 Рис. 29 . ФАГ через 2 недели после удаления ЭРМ Было проведено МИЛВ по разработанной методике со следующими энергетическими параметрами лазерного воздействия (Табл. 9). Таблица 9 Энергетические параметры лазерного воздействия, применяемые у пациента из клинического примера № 1 Энергетические параметры Длина волны (нм) 577 Диаметр пятна (мкм) 100 Мощность излучения (мВт) 350 Длительность микроимпульса (мкс) Длительность пакета микроимпульсов (мс) Скважность (%) 50 Количество аппликатов 175 200 4,7 84 Через 2,5 месяца после лазерного воздействия отмечалось повышение остроты зрения до 0,4; увеличение СЧ сетчатки по данным МП с 14,1 до 16,7 (Рис. 30), уменьшение толщины сетчатки в центральной зоне с 384 мкм до 373 мкм, частичное восстановление ЛСНВСФР (Рис. 31), уменьшение транссудации в фовеолярной зоне по данным ФАГ (Рис. 32) Рис. 30. Интерполированная карта СЧ через 2,5 месяца после МИЛВ а) б) Рис. 31. ОКТ сетчатки через 3 месяца после удаления ЭРМ и 2,5 месяца после МИЛВ: а) карта толщины макулярной зоны; б) поперечный срез через центральную зону 85 Рис. 32. ФАГ через 3 месяца после удаления ЭРМ и 2,5 месяца после МИЛВ На протяжении дальнейшего периода наблюдения отмечалось постепенное восстановление структурных и функциональных изменений. На сроке наблюдения 12 месяцев острота зрения составила 0,7 с коррекцией, СЧ сетчатки 16,8 дБ (Рис. 33), толщина сетчатки в центральной зоне 370 мкм, полное восстановление целостности ЛСНВСФР (Рис. 34). Объем сетчатки составил 8,7 мм³. Рис. 33. Интерполированная карта СЧ на сроке наблюдения 12 месяцев 86 Рис. 34. ОКТ сетчатки через 12 месяцев после удаления ЭРМ и 11,5 месяцев после МИЛВ Пример 2. Пациент А. 71 год. Жалобы на искажение предметов перед правым глазом, сложности при чтении текста, даже при использовании очков, разницу в размерах предметов между правым и левым глазом. Анамнез: вышеперечисленные жалобы начали беспокоить около 1-го года назад. Две недели назад произведена микроинвазивная витрэктомия с удалением эпиретинальной субтотальная и внутренней пограничной мембраны, выполненной по технологии 27G, с тампонадой витреальной полости рассасывающимся газом (перфторпропан C3F8), факоэмульсификация катаракты с имплантацией интраокулярной линзы. Диагноз: OD: Состояние после эндовитреального вмешательства с удалением эпиретинальной мембраны. OU: Артифакия. Миопия средней степени. Vis OD = 0,3 sph - 0,5 cyl -1,5 ax 165 = 0,4 Среднее значение светочувствительности 16,2 дБ (Рис. 35). 87 Рис. 35. Интерполированная карта СЧ через 2 недели после хирургического удаления иЭРМ При биомикроскопии глазного дна - отсутствие фовеального рефлекса, отек сетчатки. По данным ОКТ отмечается отек сетчатки в макулярной области. Толщина сетчатки в центральной зоне 483 мкм. Определяется наличие крупных и мелких интраретинальных кист, преимущественно, в наружных слоях сетчатки. Объем сетчатки в макулярной зоне составляет 10,72 мм³ (Рис. 36). 88 а) б) Рис. 36. ОКТ сетчатки через 2 недели после хирургического удаления иЭРМ: а) карта толщины макулярной зоны; б) поперечный срез через центральную зону Картина АФ глазного дна в норме. ФАГ провести не удалось, в связи с отягощенным аллергологическим анамнезом. Было проведено МИЛВ по разработанной методике со следующими энергетическими параметрами (Табл. 10). 89 Таблица 10 Энергетические параметры лазерного воздействия, применяемые у пациента из клинического примера № 2 Энергетические параметры Длина волны (нм) 577 Диаметр пятна (мкм) 100 Мощность излучения (мВт) 300 Длительность микроимпульса (мкс) Длительность пакета микроимпульсов (мс) Скважность (%) 50 Количество аппликатов 143 200 4,7 Через 2 недели после лазерного воздействия отмечалось повышение остроты зрения до 0,6; увеличение СЧ сетчатки по данным МП с 16,2 до 16,8 (Рис. 37), уменьшение толщины сетчатки в центральной зоне с 483 мкм до 394 мкм, почти полное исчезновение интраретинальных кист, картина АФ глазного дна оставалась в норме (Рис. 38). Рис. 37. Интерполированная карта СЧ через 2 недели после МИЛВ 90 а) б) в) Рис. 38. Картина АФ и ОКТ сетчатки через 1 месяц после удаления ЭРМ и 2 недели после МИЛВ: а) карта толщины макулярной зоны ки; б) поперечный срез через центральную зону; в) картина АФ глазного дна На контрольном осмотре через 3 месяца после удаления ЭРМ вновь отмечается снижение МКОЗ до 0,4, уменьшение СЧ до 16,0 (Рис. 39), 91 увеличение толщины сетчатки с 394 мкм до 505 мкм, появление крупных интраретинальных кист (Рис. 40). Рис. 39. Интерполированная карта СЧ через 3 месяца после хирургического удаления иЭРМ и первого сеанса МИЛВ а) б) Рис. 40. ОКТ сетчатки через 3 месяца после удаления ЭРМ и 2,5 месяца после МИЛВ: а) карта толщины макулярной зоны; б) поперечный срез через центральную зону 92 Был проведен повторный сеанс МИЛВ со следующими энергетическими параметрами (Табл. 11). Таблица 11 Энергетические параметры лазерного воздействия, применяемые при повторном сеансе МИЛВ у пациента из клинического примера № 2 Энергетические параметры Длина волны (нм) 577 Диаметр пятна (мкм) 100 Мощность излучения (мВт) 300 Длительность микроимпульса (мкс) Длительность пакета микроимпульсов (мс) Скважность (%) 50 Количество аппликатов 258 200 4,7 Через 2 недели после повторного сеанса МИЛВ отмечалось повышение МКОЗ с 0,4 до 0,7, увеличение СЧ с 16,0 дБ до 19,5 дБ, уменьшение толщины сетчатки с 505 мкм до 390 мкм (Рис. 41), полное интраретинальных кист. Объем сетчатки составил 10,36 мм³. исчезновение На протяжении дальнейшего периода наблюдения структурные и функциональные показатели оставались на том же уровне. 93 Рис. 41. ОКТ через 2 недели после повторного сеанса МИЛВ Контрольная группа. Пример 1. Пациентка С., 62 года. Жалобы на искривление линий перед левым глазом, сложности при чтении текста, даже при использовании очков, разницу в размерах предметов между правым и левым глазом, тусклость цветов перед левым глазом. Анамнез: вышеперечисленные жалобы начали беспокоить около 1 года назад. Две недели назад произведена витрэктомия с удалением эпиретинальной микроинвазивная субтотальная и внутренней пограничной мембраны, выполненной по технологии 27G, с тампонадой витреальной полости рассасывающимся газом (перфторпропан C3F8), факоэмульсификация катаракты с имплантацией интраокулярной линзы. Диагноз: OD: Состояние после эндовитреального вмешательства с удалением эпиретинальной мембраны. Артифакия. OD: Начальная возрастная катаракта. Vis OS= 0,1 sph - 2,5 = 0,3 94 Среднее значение светочувствительности 10,0 дБ (Рис. 42). При биомикроскопии глазного дна - отсутствие фовеального рефлекса, отек сетчатки. По данным ОКТ отмечается отек сетчатки в макулярной области. Толщина сетчатки в центральной зоне 487 мкм. Определяется наличие мелких интраретинальных кист, преимущественно, в наружных слоях сетчатки. Объем сетчатки в макулярной зоне составляет 9,88 мм³ (Рис. 43). При АФ глазного дна визуализировались единичные участки гипоаутофлюоресценции. На ФАГ визуализируются мультифокальные участки транссудации в парафовеолярной зоне (Рис. 44). Рис. 42. Интерполированная карта СЧ через 2 недели после хирургического удаления иЭРМ 95 а) б) Рис. 43. ОКТ сетчатки через 2 недели после удаления ЭРМ: а) карта толщины макулярной зоны; б) поперечный срез через центральную зону а) б) Рис. 44. Картина а) АФ и б) ФАГ через 2 недели после удаления ЭРМ 96 На сроке наблюдения 3 месяца повышения МКОЗ осталась на прежнем уровне 0,3 с коррекцией. СЧ повысилась с 10,0 дБ до 11,0 дБ (Рис. 45). По результатам ОКТ толщина сетчатки уменьшилась с 487 мкм до 477 мкм (Рис. 46). Картина ФАГ и АФ глазного дна существенно не изменилась. Рис. 45. Интерполированная карта СЧ через 3 месяца после удаления иЭРМ 97 а) б) Рис. 46. ОКТ сетчатки через 3 месяца после хирургического удаления иЭРМ: а) карта толщины макулярной зоны; б) поперечный срез через центральную зону На протяжении дальнейшего периода наблюдения происходило медленное и незначительное улучшение структурных и функциональных показателей и к сроку наблюдения 12 месяцев, они оказались следующими: МКОЗ 0,5 с коррекцией, показатели средней СЧ составили 13,3 дБ (Рис. 47), толщина сетчатки в центральной зоне составила 474 мкм, объем сетчатки в макулярной области 9,27 мм³ (Рис. 48). По результатам ФАГ отмечается уменьшение степени транссудации из парафовеолярных сосудов, картина АФ существенно не изменилась (Рис. 49). 98 Рис. 47. Интерполированная карта СЧ через 12 месяцев после хирургического удаления иЭРМ а) б) Рис. 48. ОКТ сетчатки через 12 месяцев после хирургического удаления ЭРМ: а) карта толщины макулярной зоны; б) поперечный срез через центральную зону 99 Рис. 49. Картина а) ФАГ и б) АФ через 12 месяцев после хирургического удаления ЭРМ 100 Сравнительный анализ клинико-функциональных результатов естественного течения макулярного отека с динамикой макулярного отека при проведении МИЛВ у пациентов после хирургического удаления иЭРМ показал, что после хирургического удаления иЭРМ в макулярной зоне сетчатки имеются морфологические изменения, ухудшающие функциональный результат операции и приводящие к неудовлетворенности пациентов проведенной операцией. При проведении ОКТ утолщение сетчатки с отсутствием фовеального углубления отмечалось в 100% случаев. Во всех случаях были увеличены показатели толщины сетчатки в центральной зоне и значения показателей объема сетчатки в макулярной зоне. В ходе проведения ОКТ выявлялось нарушение архитектоники сетчатки в виде наличия интраретинальных кист, в том числе, крупных кистозных полостей в толще сетчатки; нарушение линии сочленения наружных и внутренних сегментов фоторецепторов. мультифокальные По данным участки ФАГ у транссудации, части пациентов выраженная отмечались транссудация из расширенных вен сетчатки, гиперфлюоресценция в виде лепестков в макулярной области. Пациентам из основной группы было проведено МИЛВ по разработанной технологии. Следует отметить, что при лечении макулярного отека методом МИЛВ длиной волны 577 нм осложнений не было отмечено ни в одном случае. Безопасность МИЛВ была доказана в ходе обследования пациентов непосредственно после процедуры лазерного воздействия, а также в отдаленные сроки при помощи методов ОКТ, АФ, ФАГ и МП. При дальнейшем сравнении двух групп пациентов было установлено, что у пациентов основной группы восстановление структуры сетчатки и повышение зрительных функций происходит быстрее, чем у пациентов контрольной группы с естественным течением послеоперационного периода, вместе с тем, достигая более высоких результатов, а именно: повышение МКОЗ 101 и СЧ по данным МП, уменьшение толщины и объема сетчатки в макулярной зоне по данным ОКТ, восстановление архитектоники наружных слоев сетчатки, в частности, ЛСНВСФР, что выражается в более высокой субъективной оценке качества зрения. При этом, установлено, что функциональным показателем, наиболее чувствительным к анатомическим изменениям сетчатки после хирургического удаления иЭРМ, отражая степень функциональных нарушений в макулярной зоне, является ее СЧ, что подтвердил анализ корреляционных связей. Применение корреляционного анализа позволило выявить взаимосвязи между структурными и функциональными показателями. Так, выяснилось, наиболее важным структурным изменением является нарушение архитектоники наружных слоев сетчатки, в частности ЛСНВСФР, которое оказывает сильное воздействие как на показатели МКОЗ, так и на показатели СЧ. У пациентов основной группы происходит более быстрое и полное восстановление анатомии наружных слоев сетчатки, что выражается в улучшении функциональных показателей и снижением уровня жалоб в короткие сроки. В результате поиска наиболее важных анатомических параметров, оказывающих влияние на функциональный результат операции, выяснилось, что таким параметром является состояние ЛСНВСФР. Нарушение ее целостности обусловливает низкий функциональный результат в послеоперационном периоде. На основании анализа множественной регрессии, выведено уравнение, при использовании которого возможно прогнозирование результатов хирургического лечения иЭРМ на отдаленных сроках после операции. При сравнении клинико – функциональных результатов естественной динамики макулярного отека после хирургического удаления иЭРМ и его динамики после МИЛВ, был сделан вывод об эффективности МИЛВ при 102 данном заболевании, выражающейся в более быстром и полном восстановлении структуры и функции сетчатки. 103 ЗАКЛЮЧЕНИЕ Идиопатическая эпиретинальная мембрана (иЭРМ) представляет собой серьезную патологию органа зрения, способную приводить к необратимой потере зрительных функций [98]. До настоящего времени не разработано эффективных средств, способных оказать антипролиферативное и антиконстриктивное действие на ранних стадиях формирования иЭРМ. Общепризнанным можно считать тот факт, что хирургическое удаление иЭРМ является эффективным методом устранения тракционного воздействия еѐ на сетчатку. Однако после операции улучшение остроты зрения происходит не всегда, а по данным литературы, в среднем, в 69,6 - 76,7% случаев [45, 55], достижение нормальной толщины сетчатки и нормального фовеального профиля - в 5-28% случаев [95, 97]. Существующие нарушения отражаются в жалобах пациента на «расплывчатость» предметов, несмотря на высокие показатели остроты зрения, что вызывает у него неудовлетворенность результатом операции результата и [106]. С целью достижения лучшего анатомического повышения зрительных функций у пациентов в послеоперационном периоде предпринимались различные методы воздействия. Так, попытки устранения послеоперационного отека после хирургического удаления иЭРМ путем интравитреального введения бевацизумаба или триамцинолона не привели к успеху, так как значимого уменьшения макулярного отека не происходило [42, 81]. Широко известна эффективность лазеркоагуляции по типу «решетки» в устранении макулярного отека различной этиологии. Однако применение данного метода ограничено возможными осложнениями, такими как появление положительных скотом в центральном поле зрения больного, что существенно затрудняет чтение и другую тонкую зрительную работу; развитие обширных фокусов атрофии пигментного эпителия и хориокапилляриса с последующим значительным снижением зрительных функций [120]. В последние годы для лечения патологии макулярной зоны сетчатки все чаще стали использовать 104 низкоэнергетическое лазерное воздействие в микроимпульсном режиме, позволяющее избежать осложнений, свойственных классической лазеркоагуляции сетчатки. Актуальность проблемы и отсутствие в доступной литературе данных о применении МИЛВ при лечении макулярного отека после хирургического удаления иЭРМ определило цель настоящего исследования – разработать метод МИЛВ для лечения макулярного отека после хирургического удаления ЭРМ, используя излучение длиной волны 577 нм и оценить эффективность. Для реализации цели предстояло изучить структурные и функциональные изменения в макулярной зоне сетчатки у пациентов с макулярным отеком после хирургического удаления идиопатической эпиретинальной мембраны; разработать технологию микроимпульсного лазерного воздействия для лечения макулярного отека у пациентов после хирургического удаления идиопатической эпиретинальной мембраны; провести сравнительный анализ клинико-функциональных результатов естественной динамики макулярного отека с его динамикой при проведении микроимпульсного лазерного воздействия у пациентов после хирургического удаления идиопатической эпиретинальной мембраны; выявить структурные изменения сетчатки, наиболее сильно влияющие на функциональный результат хирургического удаления идиопатической эпиретинальной мембраны; определить показания и противопоказания к проведению микроимпульсного лазерного воздействия после хирургического удаления идиопатической эпиретинальной мембраны. Для выполнения поставленных задач был проведен анализ клиникофункционального состояния 99-ти пациентов (99 глаз) с макулярным отеком после микроинвазивной эндовитреальной хирургии с удалением эпиретинальной и внутренней пограничной мембраны, выполненной по технологии 27G c тампонадой витреальной полости рассасывающимся газом (перфторпропан C3F8). 105 Комплексное офтальмологическое обследование, включало стандартные методы исследования: визометрию, тонометрию, биомикроскопию переднего отрезка глаза и глазного дна, В-сканирование, а также специальные методы исследования: оптическую когерентную томографию, аутофлюоресценцию, фоторегистрацию сетчатки с использованием различных фильтров, флюоресцеиновую ангиографию, микропериметрию, которые проводились до и через 2 недели, 1, 3, 6, 9 и 12 месяцев после хирургического удаления иЭРМ. Для исследования структурных изменений сетчатки использовалась ОКТ. На ОКТ-томограммах оценивалась толщина сетчатки в центральной зоне и 8 секторах карты толщины сетчатки; объем сетчатки в макулярной зоне, ультраструктура отдельных слоев сетчатки. При наличии нарушения целостности ЛСНВСФР измерялась протяженность дефекта. Для оценки состояния ксантофильного пигмента, визуализации границ эпиретинальной кистовидного мембраны, отека зон атрофии использовалась нервных фоторегистрация волокон, глазного области дна в монохроматическом синем свете. С целью анализа полноценности наружного и внутреннего гематоретинального барьера, оценки архитектоники сосудистой сети сетчатки, степени транссудативных изменений в макулярной зоне, кистообразовании в сетчатке проводилась ФАГ. Для определения состояния РПЭ и глубжележащих слоев выполнялась коротковолновая АФ и АФ глазного дна в режиме длин волн, близком к инфракрасному. Общая светочувствительность сетчатки определялась при помощи микропериметрии. Для статистической обработки данных использовались средние значения светочувствительности, включая все 45 точек, выраженные в децибелах (дБ). 106 С целью изучения субъективной оценки пациентом качества зрения на всех сроках наблюдения применялся метод анкетирования, используя тестопросник для оценки уровня жалоб со стороны органа зрения у пациентов с макулярной патологией, предложенный Гацу М.В. (Приложение 1). Статистическая обработка полученных результатов осуществлялась с использованием пакетов прикладных программ Statistica 10. При создании первичной базы данных использовался редактор электронных таблиц MS Excel 2010. Обследование пациентов после хирургического удаления иЭРМ выявило следующие изменения: при осмотре глазного дна во всех сучаях определялся макулярный отек различной степени выраженности – от незначительного утолщения нейроэпителия сетчатки до выраженного диффузного отека (99 глаз), единичные точечные и штрихообразные интраретинальные геморрагии (21 глаз – 21%), сосудистая деформация (47 глаз – 47%), изменения РПЭ в виде его перераспределения в области фовеа (31 глаз – 31%), эктопия фовеа (8 глаз – 8%). При тщательном осмотре визуализировался край макулорексиса по характерному «целлофановому» рефлексу неудаленной части иЭРМ. Пациенты были разделены на 2 группы: основную и контрольную. Отбор пациентов в клинические группы осуществлялся методом рандомизации, то есть методом случайного отнесения больного к той или иной исследуемой группе. В основную группу вошел 51 пациент (51 глаз), из них 12 мужчин и 36 женщин. Возраст больных составил в среднем 68,35±9,76 лет. В контрольную группу вошли 48 пациентов (48 глаз), из них 12 мужчин и 36 женщин. Возраст больных составил в среднем 70,0±6,87 лет. Медианное значение МКОЗ у пациентов основной группы составило 0,4 [0,25;0,6], в контрольной группе 0,3 [0,25;0,6]. Светочувствительность по данным МП у пациентов основной группы находилась на уровне 12,60 [9,50;14,10] дБ, в контрольной группе - на 107 уровне 13,10 [9,75;15,93] дБ. При проведении ОКТ утолщение сетчатки с отсутствием фовеального углубления отмечалось в 100% случаев как в основной, так и в контрольной группе. Толщина сетчатки в центральной зоне у пациентов основной группы составила 421 [394;458] мкм, в контрольной группе 413 [368;449] мкм. Медианное значение показателя объема сетчатки в макулярной зоне у пациентов основной группы было на уровне 9,7 [9,18;10,57] мм³, в контрольной группе 9,84 [9,23;11,35] мм³. Отсутствие функционального успеха после хирургического удаления иЭРМ стало поводом для изучения литературы, касающейся данного вопроса. Во многих исследованиях сообщалось, что функциональный результат зависит от предоперационного состояния сетчатки и своевременности хирургического вмешательства [31], что подтверждает данное исследование. Длительные тракции, оказываемые на макулу со стороны ЭРМ, приводят к необратимой потере фоторецепторов, нарушению их взаимного расположения и функции [83]. Вместе с тем, некоторые ученые утверждают, что на послеоперационный результат может повлиять само оперативное вмешательство, так как во время удаления ЭРМ сетчатка подвергается значительным механическим тракциям. Многие гистопатологические исследования продемонстрировали повреждение клеток Мюллера, возникающее во время пилинга ВПМ, для которых она является базальной мембраной [104, 128, 138]. Потеря базальной мембраны клетками Мюллера во время ВПМ-пилинга влечет за собой нарушение их архитектоники, что ведет к потере структурной стабильности сетчатки, выражающейся в задержке восстановления нормальной толщины сетчатки в послеоперационном периоде [79]. В мировой практике с целью достижения лучшего анатомического результата и повышения зрительных функций у пациентов в послеоперационном периоде предпринимались различные методы воздействия, ни один из которых не оказался достаточно безопасным и эффективным [25, 42, 81, 116]. 108 В данной работе с целью улучшения результатов оперативного лечения иЭРМ применялось МИЛВ. Пациентам из основной группы через 2 недели после эндовитреального вмешательства проводили МИЛВ с использованием длины волны 577 нм. Для этого на основе теоретической базы данных литературы и проведенных результатов в экспериментально-клинических исследований, лазерном отделе головной организации МНТК «Микрохирургия глаза» им. акад. С.Н. Федорова" была разработана технология микроимпульсного энергетические лазерного параметры воздействия. Использовались лазерного воздействия: следующие длительность микроимпульса 50 мкм, длительность пакета микроимпульсов 200 мс, диаметр пятна 100 мкм, скважность 4,7%, мощность лазерного воздействия подбиралась индивидуально для каждого пациента после тестирования. Тестирование проходило следующим образом: за пределами сосудистых аркад выбирался участок сетчатки с равномерной пигментацией, на приборе устанавливались вышеуказанные параметры лазерного воздействия с мощностью 100 мВт. На выбранную зону сетчатки последовательно наносились лазерные аппликаты с увеличением мощности каждого на 100 мВт до появления едва видимого порогового коагулята. Далее мощность воздействия уменьшали на 50%. Учитывая невозможность визуального контроля за обработанной лазером зоной сетчатки, мы разработали четкий алгоритм нанесения лазерных аппликатов для эффективного покрытия ими всей зоны макулярного отека. Для этого область предполагаемого воздействия делилась на 4 квадранта и аппликаты наносились последовательно в каждом квадранте по принципу «высокая плотность/низкая интенсивность» так, чтобы каждый следующий аппликат перекрывал предыдущий для достижения максимально полного покрытия намеченной области сетчатки лазерными аппликатами, включая аваскулярную зону, если этого требовала каждая конкретная клиническая ситуация. Контрольный осмотр пациентов производился сразу после лазерного воздействия, через 2 недели с обязательным проведением визометрии, 109 биомикроскопии глазного дна и специальных методов обследования (оптическая когерентная томография, аутофлюоресценция, фоторегистрация сетчатки с использованием различных фильтров, флюоресцеиновая ангиография, микропериметрия). Во время операции осложнений не было ни в одном случае. Через 30 мин после МИЛВ пациентам проводилась ОКТ, ФАГ и аутофлюоресценция глазного дна, в ходе которых следов лазеркоагуляции не было идентифицировано ни в одном случае. При сохранении структурных нарушений сетчатки на дальнейших сроках наблюдения осуществлялись дополнительные сеансы лазерного воздействия, максимально проводилось до трех сеансов. В контрольной группе пациенты находились под наблюдением без лазерного и консервативного лечения. В ходе дальнейшего обследования пациентов основной и контрольной группы были выявлены показатели, позволяющие судить об эффективности и безопасности используемой методики МИЛВ для лечения макулярного отека после хирургического удаления иЭРМ. Так, было установлено, что у пациентов после проведения МИЛВ восстановление структуры сетчатки и повышение зрительных функций происходит быстрее, чем у пациентов без лазерного лечения, при этом, достигая более высоких результатов. При сравнении показателей толщины сетчатки в центральной зоне в двух группах по данным ОКТ происходило ее уменьшение как в основной, так и в контрольной группе, однако в контрольной группе на сроке наблюдения 9 месяцев отмечался рост толщины сетчатки с 403,5 [365;439] мкм на 9-ом месяце наблюдения до 425 [378;449] мкм на 12 месяце, что может быть связано с отсутствием стабилизации восстановительных процессов в сетчатке. Статистически значимая разница в показателях толщины центральной зоны сетчатки между основной и контрольной группой отмечалась на 12-ом месяце наблюдения, составляя 390 [348;429] мкм в основной группе и 425 [378;449] 110 мкм в контрольной группе (р<0,01), что можно объяснить особенностями резорбции отека, начиная с периферических отделов макулы по направлению к центральной зоне, в связи с чем толщина сетчатки в центральной зоне сохранялась увеличенной на всех сроках наблюдения. Показатели объѐма сетчатки в макулярной зоне, начиная с 3-го месяца наблюдения, значимо отличались в двух группах и к окончанию всего периода наблюдения значения медианы объема сетчатки в основной группе составили 8,62 [8,12;9,21] мм³, в контрольной 10,16 [9,01;11,08] мм³, что сопровождалось улучшением качества зрения, характеризующееся повышением МКОЗ, СЧ и снижением уровня жалоб. Полученные в настоящей работе результаты объясняются данными литературы, где предложены различные механизмы уменьшения высоты и площади макулярного отека. На лазерное воздействие клетки РПЭ отвечают несколькими способами: во-первых, клетки РПЭ, прилежащие к участку облучения пролиферируют и через некоторое время полностью покрывают имеющийся дефект, тем самым, восстанавливая наружный гематоретинальный барьер, во-вторых, за счет изменения уровней регуляторных пептидов, влияющих на межклеточное взаимодействие [69, 142]. В ответ на субпороговые дозы лазерного воздействия активируется продукция множества факторов роста, приводящих к улучшению метаболизма РПЭ и резорбции макулярного отека. В культуре клеток РПЭ увеличивается концентрация PEDF – пигментного фактора эпителиального происхождения (pigment epithelium derived factor), который способен снижать сосудистую проницаемость, способствуя уменьшению макулярного отека, что было показано на примере диабетической ретинопатии [86]. Восстановление структурных нарушений в макулярной зоне сетчатки способствует улучшению зрительных функций [135], что подтверждают результаты, полученные в данной работе. Так, было выявлено, что в 1-й и 3-й месяцы наблюдения статически значимой разницы в МКОЗ между двумя группами не отмечалось. Начиная с 111 6-го месяца наблюдения МКОЗ в основной группе статистически значимо превышала показатели МКОЗ пациентов контрольной группы и составила 0,6 [0,4;0,8]. У пациентов основной группы наблюдался более прогрессивный рост МКОЗ на всех сроках наблюдения, о чем свидетельствовало значение показателя уровня статистической значимости динамики МКОЗ (p<0,01). При оценке СЧ было отмечено, что статистически значимая разница в показателях СЧ между основной и контрольной группой появилась на 3-м месяце наблюдения, составив в основной группе 14,1 [11,6;15,8] дБ; в контрольной группе 11,25 [8,75;13,4] дБ (р<0,01). Статистически значимая разница сохранялась на протяжении всего периода наблюдения, составив месяцам к 12-ти 15,3 [13,4;16,8] дБ в основной группе и 12,25 [10,0;15,8] дБ в контрольной группе (р<0,01). Повышение зрительных функций у пациентов основной группы было связано с восстановлением структуры сетчатки, включая ее наружные отделы, что соответствует литературным данным, в которых большое внимание уделяется изучению взаимосвязи между макулярной дисфункцией и микроструктурой фоторецепторов, в частности, ЛСНВСФР, а также ЛСНВСФР и ворсинками РПЭ [66, 19, 135]. Восстановление структуры сетчатки привело к улучшению ее функций. Анализ уровня жалоб у пациентов основной и контрольной группы показал, что в основной группе происходило стремительное снижение уровня жалоб, наиболее интенсивное в первые 6 месяцев наблюдения, затем отмечалось более плавное уменьшение данного показателя на протяжении остального периода наблюдения. В контрольной группе снижение уровня жалоб отмечалось до 6 месяца наблюдения, в дальнейшем данный показатель находился на одном уровне до конца периода наблюдения. Оценка скорости восстановления линии сочленения наружных и внутренних сегментов фоторецепторов выявила, что восстановление нарушенной линии происходило в обеих группах, однако в основной группе этот процесс протекал быстрее и полнее, чем в контрольной, приводя к 112 постепенному повышению СЧ и, таким образом, обеспечивая более высокие функциональные показатели у пациентов после лазерного лечения. В основной группе общая протяженность восстановленной за весь период наблюдения линии составила 193 мкм, в контрольной группе 22 мкм. Восстановление ЛСНВСФР, которое у пациентов основной группы протекало быстрее, чем в контрольной группе может быть основано на эффекте лазерного воздействия, индуцирующего выработку биологически активных субстанций, приводящих к улучшению метаболизма РПЭ и регулирующих межклеточное взаимодействие [69, 142]. В течение 12 часов после МИЛВ стимулируется выработка белка, выступающего в роли хемоаттрактанта stromal cell-derived factor-1 (SDF-1), который в норме вырабатывается клетками РПЭ и играет важную роль в нейропротекции [142], что может выражаться в более быстром восстановлении нарушенной структуры сетчатки. С целью поиска зависимости функциональных показателей от структурных изменений в макулярной зоне сетчатки, а также для определения наиболее важных параметров для прогнозирования результатов хирургического лечения иЭРМ был проведен корреляционный анализ, по результатам которого выявлено отсутствие корреляционной связи между МКОЗ и толщиной сетчатки, как в основной, так и в контрольной группе. Корреляционной связи между динамикой МКОЗ и динамикой объема сетчатки в макулярной зоне также обнаружено не было, как в основной, так и в контрольной группе. Однако была выявлена отрицательная корреляция между объемом сетчатки в макулярной зоне и светочувствительностью сетчатки, как в основной, так и в контрольной группе (в основной группе r = - 0,853, в контрольной r = - 0,627). Выявленная закономерность свидетельствует о том, что СЧ по сравнению с МКОЗ является более чувствительным показателем, отражающим имеющиеся структурные нарушения в макулярной зоне сетчатки, поэтому для оценки функционального успеха операции целесообразно ориентироваться на данные МП. Выявленные взаимосвязи не противоречат данным литературы, в которых 113 подтверждается зависимость МКОЗ от структуры наружных слоев сетчатки [135]. При анализе зависимости динамики МКОЗ и СЧ от динамики восстановления линии сочленения наружных и внутренних сегментов ФР, как в основной, так и в контрольной группе, была выявлена сильная отрицательная корреляционная связь (для МКОЗ в основной группе r = - 0,952, для СЧ в основной группе r = - 0,859). Основываясь на выявленной закономерности и, учитывая данные детального изучения архитектоники сетчатки с помощью ОКТ, было отмечено, что наиболее сильное влияние на зрительные функции оказывает состояние наружных слоев сетчатки, в частности ЛСНВСФР. В месте нарушения целостности ЛСНВСФР наблюдалось выраженное снижение СЧ сетчатки до 6-10 дБ, что отражалось в жалобах пациента на низкое зрение. По мере восстановления ЛСНВСФР повышалась и СЧ, в то время как уровень жалоб снижался, что подтверждалось наличием отрицательной корреляционной связи между уровнем жалоб и МКОЗ (r=-0,795), а также между уровнем жалоб и СЧ (r=-0,958). Учитывая, что наиболее сильная корреляционная связь отмечалась между МКОЗ и скоростью восстановления ЛСНВСФР, данный признак стал рассматриваться в качестве возможного показателя для определения прогностической значимости функционального эффекта после хирургического удаления иЭРМ. Было произведено сравнение дооперационных показателей МКОЗ у пациентов с нарушенной ЛСНВСФР и с интактной ЛСНВСФР в основной и контрольной группе. В ходе сравнения было выявлено, что пациенты с интактной ЛСНВСФР достигают более высоких показателей МКОЗ в послеоперационном периоде, чем пациенты с нарушенной линией. Таким образом, данный показатель можно считать прогностическим признаком функционального исхода операции, который необходимо рассматривать при определении показаний к операции, что соотносится с данными литературы о 114 влиянии целостности наружных слоев сетчатки на зрительные функции [66, 109]. С целью прогнозирования результатов хирургического лечения иЭРМ был проведен анализ множественной регрессии, в результате которого выведено уравнение, при использовании которого возможно прогнозирование функционального результата хирургического лечения иЭРМ на отдаленных сроках после операции. Основываясь на сравнении клинико-функциональных результатов естественной динамики макулярного отека после хирургического удаления иЭРМ и его динамики после МИЛВ, доказана безопасность и эффективность МИЛВ при данном заболевании, выражающаяся в быстром и полном восстановлении структуры и функции сетчатки и улучшении качества зрения пациентов, при этом значительное влияние на зрительные функции оказывает структура наружных слоев сетчатки, в частности ЛСНВСФР, состояние которой необходимо учитывать при определении показаний к операции. Полученные результаты позволили рекомендовать МИЛВ при макулярном отеке после хирургического удаления иЭРМ для широкого применения в клинической практике. Результаты работы реализованы лазерном отделе головной организации «МНТК «Микрохирургия глаза» им. акад. С.Н. Федорова» Минздрава России, а также в Оренбургском и Чебоксарском филиалах «МНТК «Микрохирургия глаза» им. акад. С.Н. Федорова». 115 ВЫВОДЫ 1. У пациентов с макулярным отеком после хирургического удаления идиопатической эпиретинальной мембраны были выявлены следующие структурно-функциональные изменения: по данным ОКТ утолщение сетчатки в макулярной области в 100 % случаев, наличие интраретинальных кист в 55%, нарушение целостности ЛСНВСФР в 22%; по результатам МП диффузное снижение общей светочувствительности в 78%; по данным ФАГ мультифокальные участки транссудации в 37%, выраженная транссудация из расширенных вен сетчатки в 5%. 2. Разработаны безопасные и наиболее эффективные параметры микроимпульсного лазерного воздействия с использованием длины волны 577 нм для лечения макулярного отека у пациентов после хирургического удаления идиопатической эпиретинальной мембраны: длительность микроимпульса - 50 мкс, длительность пакета - 200 мс, скважность - 4,7%, диаметр пятна – 100 мкм, мощность составляла 50% от мощности тестового лазерного коагулята. 3. Результатами клинико-функциональных исследований доказано, что у пациентов после лазерного лечения отмечается более быстрое восстановление структуры сетчатки и повышение зрительных функций, чем у пациентов без лазерного лечения, а именно: повышение МКОЗ с 0,4 [0,25; 0,6] до 0,7 [0,5; 0,9], p<0,01; СЧ с 12,6 [9,5; 14,10] дБ до 15,3 [13,4; 16,8] дБ по данным МП, p<0,01; уменьшение толщины сетчатки с 421 [394; 458] мкм до 390 [348; 412] мкм, p<0,01; восстановление ЛСНВСФР, общей протяженностью 193 [353; 115] мкм за весь период наблюдения, что выражается в более высокой субъективной оценке качества зрения и снижением уровня жалоб с 49 [42; 58] баллов до 9 [3; 18] баллов, p<0,01. 4. Результатами корреляционного анализа доказано, что наиболее важным показателем функционального исхода хирургического удаления идиопатической эпиретинальной мембраны является целостность ЛСНВСФР. С использованием анализа множественной регрессии разработан способ 116 прогнозирования результатов хирургического лечения иЭРМ, основанный на дооперационном определении МКОЗ и протяженности нарушения ЛСНВСФР. 5. Определены показания и противопоказания к проведению микроимпульсного лазерного воздействия после хирургического удаления идиопатической эпиретинальной мембраны. МИЛВ показано при наличии макулярного отека с интраретинальными микро- и макрокистами высотой не менее 500 мкм; наличии транссудативных изменений в макулярной области по данным ФАГ; нарушении целостности ЛСНВСФР. Противопоказанием для проведения МИЛВ является макулярный отек более 500 мкм. Оптимальные сроки проведения лазерного лечения – через 2 недели после хирургического удаления дополнительных сеансов иЭРМ, МИЛВ в однако различные возможно сроки проведение наблюдения в послеоперационном периоде. 117 ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 1. Всем пациентам после хирургического удаления иЭРМ необходимо проведение дополнительных методов обследования (оптическая когерентная томография, флюоресцеиновая ангиография и микропериметрия) с целью выявления структурно-функциональных изменений макулярной зоны сетчатки и определения показаний к лазерному лечению. 2. При макулярном отеке с интраретинальными микро- и макрокистами высотой менее 500 мкм; транссудативных изменениях в центральной зоне сетчатки показано проведение микроимпульсного лазерного воздействия по всей зоне макулярного отека со следующими энергетическими параметрами: длительность микроимпульса - 50 мкс, длительность пакета микроимпульсов - 200 мс, скважность - 4,7%, диаметр пятна – 100 мкм, мощность подбирается индивидуально после тестирования. При сохранении структурно-функциональных нарушений возможно проведение дополнительных сеансов микроимпульсного лазерного воздействия. 3. При планировании хирургического лечения иЭРМ необходимо учитывать структурное состояние наружных слоев сетчатки на основании специального дооперационного обследования, включающего оптическую когерентную томографию. При наличии грубых структурных нарушений в данной зоне, в частности, при нарушении целостности линии сочленения наружных и внутренних сегментов фоторецепторов, прогноз функционального исхода операции необходимо рассматривать как неблагоприятный. 118 ПРИЛОЖЕНИЯ Приложение 1. Анкета для определения субъективной оценки качества зрения пациентов с ретинальной патологией Баллы Вопросы анкеты Варианты ответа (в разные сроки наблюдения) 1 мес 3 мес 6 мес OD OS OD OS OD OS 0 0 0 0 0 0 1 1 1 1 1 1 Умеренное 2 2 2 2 2 2 Выраженное 3 3 3 3 3 3 0 0 0 0 0 0 1 1 1 1 1 1 1. Есть ли у Вас жалобы на Да затуманивание зрения, даже при использовании Нет очков? Если Вы ответили «Да», постарайтесь оценить степень Незначительное выраженности данного симптома: 2. Имеете ли Вы жалобы на Да ухудшение зрения вдаль, даже при использовании Нет очков? Если Вы ответили «Да», постарайтесь оценить степень Незначительное 119 выраженности данного симптома: 3. Имеете ли Вы жалобы на Умеренное 2 2 2 2 2 2 Выраженное 3 3 3 3 3 3 0 0 0 0 0 0 1 1 1 1 1 1 Умеренное 2 2 2 2 2 2 Выраженное 3 3 3 3 3 3 0 0 0 0 0 0 1 1 1 1 1 1 Умеренное 2 2 2 2 2 2 Выраженное 3 3 3 3 3 3 Да ухудшение зрения вблизи, даже при использовании Нет очков? Если Вы ответили «Да», постарайтесь оценить степень выраженности данного симптома: Незначительное 4. Есть ли у Вас жалобы на Да искажение, искривление предметов, линий Нет перед глазами? Если Вы ответили «Да», постарайтесь оценить степень выраженности данного симптома: 5. Замечаете ли Вы уменьшение поля Незначительное Да 120 зрения перед глазом Нет 0 0 0 0 0 0 1 1 1 1 1 1 Умеренное 2 2 2 2 2 2 Выраженное 3 3 3 3 3 3 0 0 0 0 0 0 1 1 1 1 1 1 Умеренное 2 2 2 2 2 2 Выраженное 3 3 3 3 3 3 0 0 0 0 0 0 1 1 1 1 1 1 Умеренное 2 2 2 2 2 2 данного симптома: Выраженное 3 3 3 3 3 3 Отмечаете ли Вы Да (обзор)? Если Вы ответили «Да», постарайтесь оценить степень выраженности данного симптома: 6. Отмечаете ли Вы нарушение цветовосприятия? Если Вы ответили «Да», постарайтесь оценить степень Незначительное Да Нет Незначительное выраженности данного симптома: 7. Отмечаете ли Вы эффект уменьшения Да размеров изображения предметов (букв) Нет перед глазом? Если Вы ответили «Да», постарайтесь оценить степень Незначительное выраженности 8. эффект увеличения 121 размеров изображения Нет 0 0 0 0 0 0 1 1 1 1 1 1 Умеренное 2 2 2 2 2 2 Выраженное 3 3 3 3 3 3 Нет 0 0 0 0 0 0 Одно 1 1 1 1 1 1 Несколько 2 2 2 2 2 2 Много 3 3 3 3 3 3 Малый 1 1 1 1 1 1 Средний 2 2 2 2 2 2 Большой 3 3 3 3 3 3 1 1 1 1 1 1 2 2 2 2 2 2 3 3 3 3 3 предметов (букв) перед глазом? Если Вы ответили «Да», постарайтесь оценить степень Незначительное выраженности данного симптома: 9. Имеете ли Вы жалобы на наличие Да неподвижного пятна (пятен) перед глазом? А Если Вы ответили «Да», постарайтесь определить их количество: Б Если Вы ответили «Да», постарайтесь определить размеры пятна (пятен): В Если Вы ответили Почти «Да», постарайтесь прозрачное определить степень Полупрозрач- прозрачности пятна (пятен): ное Непрозрачное 3 122 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 1. Балашевич Л.И., Измайлов А.С. Диабетическая офтальмопатия. - СПб.: Человек, 2012. – 396 с. 2. Березин Ю.Д.. Экспериментальное обоснование предельно допустимых уровней прямого импульсного лазерного излучения для органа зрения: Методические рекомендации. – Л., – 1988. – 22 с. 3. Бойко Э.В., Сосновский С.В., Березин Р.Д., Качерович П.А. и др. Интравитреальные инъекции: теория и практика // Офтальмологические ведомости. – 2010. – Т. 3. - № 2. – С. 28-35. 4. Бойко Э.В., Суетов А.А., Мальцев Д.С. Отслойка задней гиалоидной мембраны: понятие, распространенность, классификации, клиника и возможные причины // Офтальмологические ведомости. – 2009. – Т. 2. № 3. – С. 39-46. 5. Бойко Э.В., Шишкин М.М., Рябоус Е.А., Лепнева С.В. Морфологические изменения структур глаза при моделировании пролиферативной витреоретинопатии и наличии экстраокулярного очага хронической инфекции // Вестник офтальмологии. – 2010. - № 4. – С. 25-30. 6. Большунов А.В.. Вопросы лазерной офтальмологии. – М.: Апрель, 2013. – 316 с. 7. Водовозов А.М. Световые рефлексы глазного дна. – М.: Медицина, 1980. – 223 с. 8. Гацу М.В. Комплексная оценка функционально сберегающих лазерхирургических технологий лечения сосудистых и дистрофических заболеваний сетчатки: Дис. … д-ра мед. наук. – СПб., - 2008. – 306 с. 9. Горбань А.И. Стекловидное тело в клинической офтальмологии. Л.,1979. - С.197-198. 10. Гундорова Р. А. Малаев А. А., Южаков А. М. Травмы глаза. - М.: Медицина, 1986. - 368 с. 123 11. Желтов Г.И. Биофизика деструктивного действия надпорогового лазерного излучения на ткани глазного дна // II Всероссийский семинар «Макула 2006». – Ростов-на-Дону, 2006. – С. 71-85. 12. Желтов Г.И., Иванова Е.В. Биофизические основы селективного действия микросекундных импульсов лазерного излучения на ретинальный пигментный эпителий // V Всероссийский семинар - «Макула 2012». Ростов-на-Дону, 2012. – С. 161-163. 13. Желтов Г.И., Романов Г.С., Романов О.Г., Иванова Е.В. Селективное действие лазерных импульсов на ретинальный пигментный эпителий. Физические основы // Новое в офтальмологии. - 2012. - № 3. – С. 37- 43. 14. Журавлева Е.С. Изучение безопасности и эффективности инфракрасного микроимпулсного диодного лазерного излучения при лечении макулярной патологии: Дис. … канд. мед. наук. – М., - 2011. – 153 с.. 15. Иванова Е.В. Влияние лазерного лечения на структурно-функциональные нарушения центральной зоны сетчатки, выявленные после микроинвазивной эндовитреальной хирургии отслойки сетчатки: Дис. … канд. мед. наук. – М., - 2010. – 153 с.. 16. Измайлов А.С. Особенности лечебного применения в офтальмологии полупроводникового (0,8 мкм) минилазера. Экспериментально – клиническое исследование: Автореф. дис. … канд. мед. наук. – М., 1993. – 26 с. 17. Казарян А.А., Пономарева Е.Н. Характеристика пролиферативного процесса при идиопатической эпиретинальной мембране // Пролиферативный синдром в офтальмологии. VII Международная научно-практическая конференция. – М., 2012. – С.162-164. 18. Кривошеина О.И. Клеточные механизмы развития пролиферативной витреоретинопатии (экспериментально-клиническое исследование): Дис. … д-ра мед. наук. – Томск, - 2004. – 251 с. 19. Родин С. С., Назаренко Н. И., Левицкая Г. В. послеоперационной пролиферативной Факторы риска витреоретинопатии при 124 регматогенной отслойке сетчатки // Пролиферативный синдром в офтальмологии. - М., 2000. - С. 13-14. 20. Сдобникова С. В., Мазурина Н. К., Столяренко Г. Е. Современный поход к лечению пролиферативной диабетической ретинопатии // Российский мед. журн. - 2002. - Т. 3. - № 3. - С. 99-105. 21. Сдобникова С.В, Столяренко Г.Е. Федоров А.А., Марченко Н.Р. О роли заднегиалоидной мембраны в патогенезе и хирургии пролиферативной диабетической ретинопатии // Вестн. офтальмол. 1996. – Т. 112, № 4. – С. 5-7. 22. Танковский В.Э. Тромбозы вен сетчатки. – М.: Медицина, 2000. - 145 с. 23. Танковский В.Э., Мизерова О. В. Вазопролиферация при тромбозах ретинальных вен // Пролиферативный синдром в офтальмологии. - М., 2000. - С. 20-21. 24. Тахчиди Х.П., Гаврилова Н.А.. Ланевская Н.И., Тищенко О.Е. и др. Сравнительная харктеристика влияния фактора пигментного эпителия (PEDF) и Авастина на органотипические культуры сетчатки // Офтальмохирургия. - 2009. - № 4. – С. 45-49. 25. Тищенко О.Е. Влияние фактора пигментного эпителия (PEDF) на состояние сетчатки, процессы неоваскуляризации в эксперименте: Афтореф. дис. … канд. мед. наук. – Москва, 2010. – 31 с. 26. Травкин А. Г., Ромашенко А. Д. Травматический гемофтальм и клеточная пролиферация в формировании соединительнотканных шварт // Пролиферативный синдром в офтальмологии. - М., 2002. - С. 16-17. 27. Ahn J.H., Park H.J., Lee J.E., Oum B.S. Effect of intravitreal triamcinolone injection during vitrectomy for idiopathic epiretinal membrane // Retina. - 2012 Vol. 32. – N 5. – P. 892-896. 28. Algreve P.V. Panretinal photocoagulation aggravates experimental proliferative vitreoretinopathy // Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. - 1990. – Vol. – 228. - N 5. – P.461-466. 125 29. Appiah A.P. Secondary causes of premacular fibrosis // Ophthalmology. – 1989. - Vol. – 96. – N. – 3. - P. 389-392. 30. Arroyo J.G., Irvine A.R. Retinal distoration and cottonwool spots associated with epiretinal membrane contraction // Ophthalmology. - 1995. – Vol. 102. – N. – 4. - P. 662-668. 31. Asaria R., Garnham L., Gregor Z.J., Sloper J.J. A prospective study of binocular visual function before and after successful surgery to remove a unilateral epiretinal membrane // Ophthalmology. - 2008 . – Vol. 115. – N 11. – P.1930-1937. 32. Balles M.W., Puliafito C.A., Amico D.J., Jacobson J.J. et al. Semiconductor diode laser photocoagulation in retinal vascular disease // Ophthalmology. – 1990. – Vol. 97. – N 11. – P. 1553-1561. 33. Behzadian M.A., Wang X.L., Jiang B., Caldwell R.B. Angiostatic role of astrocytes: suppression of vascular endothelial cell growth by TGF-beta and other inhibitory factor(s) // Glia. – 1995. – Vol. 15. – N 4. – P. 480–490. 34. Bellhorn M.B., Friedman A.H., Wise G.N., Henkind P. Ultrastructure and clinicopathologic correlation of idiopathic preretinal macular fibrosis // American Journal of Ophthalmology. - 1975. – Vol. 79. – N 3. – P. 366-373. 35. Berger J.W. Thermal modeling of micropulsed diode laser retinal photocoagulation // Lasers Surg. Med. - 1997. – Vol. 20. – N 4. – P. 409 – 415. 36. Bringman A., Wiedemann P. Muller Glial cells in retinal Disease // Ophthalmologica. - 2012. – Vol. 227. – N. 1. - P. 1-19. 37. Bringmann A., Wiedemann P. Involvement of Müller glial cells in epiretinal membrane formation // Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. - 2009. – Vol. 247. – N 7. – P. 865-883. 38. Brinkmann R., Roider J., Birngruber R. Selective retina therapy: a review on methods, techniques, preclinical and first clinical results // Bull. Soc. Beige. Ophthalmol. - 2006. - Vol. 302. - P. 51-69. 126 39. Cao W., Tombran-Tink J., Elias R., Sezate S. et al. In vivo protection of photoreceptors from light damage by pigment epithelium-derived factor ⁄⁄ Invest. Ophthalmol. Vis. Sci.– 2001.– Vol. 42.– N. 7. - P. 1646-1652. 40. Cao W., Tombrin-Tink J., Chen W., Mrazek D. et al. Pigment epitheliumderived factor protects cultured retinal neurons against hydrogen peroxideinduced cell death ⁄⁄ J. Neurosci. Res.– 1999.– Vol. 57.– N. 6. - P. 789-800. 41. Cayouette M., Smith S.B., Becerra S.P., Gravel C. Pigment epithelium-derived factor delays the death of photoreceptors in mouse models of inherited retinal degenerations // Neurobiol. Dis. - 1999. - Vol. 6. – N. 6. - P.523-532. 42. Chen C.H., Wu P.C., Liu Y.C. Intravitreal bevacizumab injection therapy for persistent macular idiopathic edema after macular epiretinal membrane surgery // Ocul. Pharmacol. Ther. - 2011. - Vol. 27. – N 3. - P.287-292. 43. Chen Y.S., Hackett S.F., Schoenfeld C.L., Vinores M.A. Localisation of vascular endothelial growth factor and its receptors to cells of vascular and avascular epiretinal membranes // British Journal of Ophthalmology. – 1997. – Vol. 81. – N 10. – P. 919-926. 44. Cringle S.J., Su E. Laser induced changes in intraretinal oxygen distribution in pigmented rabbits // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. – 2005. – Vol. – 46. - N 3. – P. 988- 999. 45. Dawson S.R., Shunmuqam M., Williamson T.H. Visual acuity outcomes following surgery for idiopathic epiretinal membrane: an analysis of data from 2001 to 2011 // Eye (Lond). – 2014. – Vol. 28. – N. 2. – P. 219-224. 46. Eisner G. Gross anatomy of the vitreous body (author's transl) // Graefe’s Archive for Clinical and Experimental Ophthalmology. – 1975 – Vol. 193 – N. – 1. - P. 33-56. 47. Falkner-Radler C.I., Glittenberg C., Hagen S., Benesch T. et al. Spectraldomain optical coherence tomography for monitoring epiretinal membrane surgery // Ophthalmology. – 2010. – Vol. 117. – N. 4. - P. 798-805. 127 48. Figueroa M.S., Regueras A., Bertrand J., Aparicio M.J. et al. Laser photocoagulation for macular soft drusen // Retina. - 1997. – Vol. 17. – N 5. – P. 378-384. 49. Foos R.Y. Vitreoretinal juncture; epiretinal membranes and vitreous // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. – 1977. – Vol. – 16. – N. – 5. - P. 416-422. 50. Framme C., Alt C., Schnell S. Selective targeting of the retinal pigment epithelium in rabbit eyes with a Scanning laser beam // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 2007. – Vol. 48. – N 4. – P. 1782-1792. 51. Framme C., Schuele G., Roider J. Threshold determinations for selective retinal pigment epithelium damage with repetitive pulsed microsecond laser systems in rabbits // Ophthalmic. Surg. Lasers. - 2002. – Vol. 33. - N. 5. – P. 400-409. 52. Fraser-Bell S., Guzowski M., Rochtchina E. Five-year cumulative incidence and progression of epiretinal membranes: the Blue Mountains Eye Study // Opthalmology. - 2003; Vol. 110. – N 1. - P. 34-40. 53. Gandorfer A., Haritoglou C., Scheler R., Schumann R. Residual cellular proliferation on the internal limiting membrane in macular pucker surgery // Retina. – 2012. – Vol. 32. – N 3. – P.477-485. 54. Gass J.D.M. Stereoscopic atlas of macular disease 1987. - Vol 2. - Р. 693–695. 55. Georgios D. Panos, Philippe de Gottrau. Idiopathic macular epiretinal membrane surgery with simultaneous internal limiting membrane peeling // Swiss Medical Weekly. – 2013. – N 143. 56. Grimbert P., Lebreton O., Weber M. En face optical coherence tomography and microperimetry after internal limiting membrane peeling for epiretinal membrane // J Fr Ophtalmol. – 2014. – Vol. 14. – P. - 155-167. 57. Guidry C., King J.L., Mason J.O. Fibrocontractive müller cell phenotypes in proliferative diabetic retinopathy // Invest. Ophthal. Vis Sci. – 2009. – Vol. 50. – N 4. – P. 1929-1939. 128 58. Guyer D.R., D'Amico D.J., Smith C.W. Subretinal fibrosis after laser photocoagulation for diabetic macular edema // Am J Ophthalmol. – 1992. – Vol. 113. – N 6. – P. 652-656. 59. Hamilton A.M. Pre-retinal traction membranes // Trans. Am. Ophthalmol. Soc. UK 1972. – Vol. 92. – P. 387-393. 60. Hata Y., Nakagawa K., Ishibashi T., Inomata H. Hypoxia-induced expression of vascular endothelial growth factor by retinal glial cells promotes in vitro angiogenesis // Virchows Archiv. - 1995. – Vol. 426. – N 5. – P. 479-48. 61. Hikichi T., Takahashi M., Trempe C.L., Schepens C.L. Relationship between premacular cortical vitreous defects and idiopathic premacular fibrosis // Retina. – 1995. – Vol. 15. – N. 5. – P. 413-416. 62. Hirokawa H., Jalkh A.E., Takahashi M. Role of the vitreous in idiopathic preretinal macular fibrosis // Am. J. Ophthalmol. - 1986. – Vol. 101. – N. – 2. P. 166-169. 63. Hiscott P.S., Grierson I., McLeod D. Retinal pigment epithelial cells in epiretinal membranes: an immunohistochemical study // Br. J. Ophthalmol 1984. – Vol. 68. – N. – 10. - P. 708-715. 64. Hiscott P.S., Unger W.G. Griersor I., McLeod D. The role of inflammation in the development of epiretinal membranes // Curr. Eye Res. – 1988. – Vol. – 7. – N. – 9. - P. 877- 892. 65. Iannetti L., Accorinti M., Malagola R. Role of the intravitreal growth factors in the pathogenesis of idiopathic epiretinal membrane // Invest. Ophthal. Vis. Sci. - 2011. – Vol. – 52. - N 8. – P. 5786-5789. 66. Inoue M., Arakawa A., Yamane S., Kadonosono K. Long-term outcome of preoperative disrupted inner/outer segment junctions assessed using spectraldomain optical coherence tomography in patients with idiopathic epiretinal membrane // Ophthalmologica. – 2012. – Vol. 228. – N. 4. P.222-228. 67. Jablonski M.M., Tombran-Tink J., Mrazek D.A., Iannoaccone A. Pigment epithelium-derived factor supports normal development of photoreceptor 129 neurons and opsin expression after retinal pigment epithelium removal ⁄⁄ J. Neurosci.– 2000.– Vol. 20.– N. 19. - P. 7149-7157. 68. Johnson R.N., Gass J.D. Idiopathic macular holes: observations, stages of formation and amplications for surgical intervention // Ophthalmology 1988. – Vol. 95. – N. – 7. - P. 917-924. 69. Johnson R.N., McNaught E.I., Foulds W.S. Effect of photocoagulation on the barrier function of the pigment epithelium. II. A study by electron microscopy // Trans Ophthalmol Soc UK. - 1977. – N 97. – P. 640-651. 70. Jonas J.B., Kreissing I. Endophthalmitis after intravitreal injection of triamcinolone acetonide // Arch. Ophthalmol. - 2003. - Vol. 121. - N 11. - P. 1663-1664. 71. Joshi M., Agrawal S., Christoforidis J.B. Inflammatory mechanisms of idiopathic epiretinal membrane formation // Mediators Inflamm. - 2013. – P. – 192582. 72. Kampik A. Pathology of epiretinal membrane, idiopathic macular hole, and vitreomacular traction syndrome // Retina. - 2012.- Vol. 32. – N. 8. – P. 194198. 73. Karakousis P.C., John S.K., Behling K.C., Surace E.M. et al. Localization of pigment epithelium derived factor (PEDF) in developing and adult human ocular tissues // Mol Vis. – 2001. – Vol. 30. – N. 7. – P. 154 – 163. 74. Kase S., Saito W., Yokoi M., Yoshida K. et. al. Expression of glutamine synthetase and cell proliferation in human idiopathic epiretinal membrane // Br J Ophthalmol. – 2006. – Vol. 90. – N. 1. P. 96-98. 75. Kenawy N, Wong D, Stappler T. Does the presence of an epiretinal membrane alter the cleavage plane during internal limiting membrane peeling? // Ophthalmology. – 2010. – Vol. 117. – N 2. – P. 320-323. 76. Kishi S, Demaria C, Shimizu K. Vitreous cortex remnants at the fovea after spontaneous vitreous detachment // International Ophthalmology. – 1986. – Vol. – 9. – N 4. P. 253-260. 130 77. Kishi S, Shimizu K. Posterior precortical vitreous pocket // Archives of Ophthalmology. - 1990. – Vol. – 108. – N. 7. – P. 979-982. 78. Kohno R.I., Hata Y., Kawahara S. Possible contribution of hyalocytes to idiopathic epiretinal membrane formation and its contraction // British Journal of Ophthalmology. – 2009. – Vol. – 93. – N. 8. – P. 1020-1026. 79. Kumagai K., Ogino N., Furukawa M. Retinal thickness after vitrectomy and internal limiting membrane peeling for macular hole and epiretinal membrane // Clin Ophthalmol 2012. - N 6. – P. 679-688. 80. Kwon S.I., Ko S.J., Park I.W. The clinical course of the idiopathic epiretinal membrane after surgery // Korean J Ophthalmol. - 2009. – Vol. 23. – N. 4. – P. 249-252. 81. Lai C.C., Wang N.K., Wu W.C. The long-term anatomical and visual effect of intravitreal triamcinolone injection during vitrectomy for the treatment of idiopathic macular epiretinal membrane // Cutan Ocul Toxicol. - 2011. - Vol. 30. –N. 4. - Р. 292-297. 82. Lanzetta P., Dorin G., Pirracchio A. Theoretical bases of non- ophthalmoscopically visible endpoint photocoagulation // Semin. Ophthalmol. - 2001. – Vol. 16. – N 1. – P. 8-11. 83. Lardenoye C.W., Probst K, DeLint P.J., Rothova A. Photoreceptor function in eyes with macular edema // Invest Ophthalmol Vis Sci. - 2000. – Vol. 41. – N 12. – P. 4048-4053. 84. Lavinsky D., Sramek C., Wang J., Huie P. et Subvisible retinal laser therapy: titration algorithm and tissue response al. // Retina. – 2014. – Vol. 34. – N 1. – P. 87-97. 85. Lee P.Y., Cheng K.C., Wu W.C. Anatomic and functional outcome after surgical removal of idiopathic macular epiretinal membrane // Kaohsiung J Med Sci. – 2011. – Vol. 27. – N. 7. P. 268 -275. 86. Liu H., Ren J.G., Cooper W.L., Hawkins C.E. et al. Identification of the antivasopermeability effect of pigment epithelium-derived factor and its active site // Proc Natl Acad Sci USA. - 2004. – Vol. 101. N. 17. – P. 6605-6610. 131 87. Liu X., Chen H., Zhang L. Potential therapeutic effects of pigment epitheliumderived factor for treatment of diabetic retinopathy // Int J Ophthalmol. - 2013. – Vol. 6. – N 2. – P. 221-227. 88. Llombart C., Nacher V., Ramos D. Morphological characterization of pecteneal hyalocytes in the developing quail retina // Journal of Anatomy. 2009. – 215. – N. 3. – P. 280-291. 89. Lumbroso B., Rispoli M. Оптическая когерентная томография сетчатки. Метод анализа и интерпретации.: Пер. с англ. - М.: Апрель, 2012. – 83 с. 90. Luttrull K., Dorin G. Subthreshold Diode Micropulse Laser Photocoagulation (SDM) as invisible retinal phototherapy for diabetic macular edema: a review //Current Diabetes Reviews. - 2012. – Vol. 8. – N. 4. - P. 274-284. 91. Lyle D.J. Detachment of the internal limiting membrane of the retina (hyaloids membrane) // Trans. Am. Ophthalmol. Soc. – 1934. – Vol. – 39. - P. 201-217. 92. Machemer R. Proliferative Vifreoretinopathy (PVR): a рersonal account of its pathogenesis and treatment // Invest Ophthalmol Vis Sci. – 1988. - Vol. 29. – N 12. - P. 1771-17836. 93. Marciniak K., Butwicka A., Nowak J.Z. PEDF: an endogenous factor displaying potent neuroprotective, neurotrophic, and antiangiogenic activity // Postepy Hig Med Dosw (Online). – 2006. – Vol. 60. – P. 387- 396. 94. Margherio R.R., Cox M.S. Jr., Trese M.T., Murphy P.L. et al. Removal of epimacular membranes //Ophthalmology. – 1985. – N. 92. – P. 1075-1083. 95. Massin P. Optical coherence tomography of idiopathic macular epiretinal membranes before and after surgery // Am. J. Ophthalmol. - 2000. - Vol. 130. – N. 6. - P. 732-739. 96. Matsumoto M., Yoshimura N., Honda Y. Increased production of transforming growth factor-beta 2 from cultured human retinal pigment epithelial cells by photocoagulation // Invest Ophthalmol Vis Sci. - 1994 . – Vol. 35. – N 13. – P. 4245-4252. 132 97. Mazit C., Scholtes F. Assessment of macular profile using optical coherens tomography after epiretinal membrane surgery // Fr. Ophthalmol. - 2008. Vol.31. – N 7. - Р.-667-672. 98. McDonald H.R., Aaberg T.M. Idiopathic epiretinal membranes // Semin. Ophthalmol. - 1986. - Vol.1. - P. 189-195. 99. McDonald H.R., Johnson R.N., Everett A., Jumper J.M. Macular epiretinal membranes //Stephen J.R. Retina. - 2005. - Volume 3. - Section 4. - Chapter 147. – P. 2509-2527. 100. McKechnie N.M., Alexander R.A., Sura G.S., Grierson I. The retinal pigment epithelium and other tissues immunocytochemical studies using hibridoma supernatants // Acta Ophthalmol. – 1988. – N. 66. – P. 514- 521. 101. Meyer C. H., Rodrigues E. B., Mennel S. Spontaneous separation of epiretinal membrane in young subjects: personal observations and review of the literature // Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. - 2004. – Vol. 242. – N 12. – P. 977985. 102. Minchiotti S., Stampachiacchiere B., Micera A. Human idiopathic epiretinal membranes express NGF and NGF receptors // Retina. - 2008. – Vol. 28. – N 4. – P. 628-637. 103. Mulligan T.G., Daily M.J. Spontaneous peeling of an idiopathic epiretinal membrane in a young patient // Arch. Ophthalmol. - 1984. – Vol. 110. – N. – 10. - P. 1367-1368. 104. Nakamura T., Murata T., Hisatomi T. Ultrastructure of the vitreoretinal interface following the removal of the internal limiting membrane using indocyanine green // Curr Eye Res. – 2003. – Vol. 27. – N. 6. - P. 319-320. 105. Nishitsuka K., Kashiwagi Y., Tojo N. Hyaluronan production regulation from porcine hyalocyte cell line by cytokines. Experimental Eye Research. – 2007. – Vol. – 85. – N. 4. P. 539-545. 106. Niwa T., Terasaki H., Kondo M., Piao C.H. et al. Function and morphology of macula before and after removal of idiopathic epiretinal membrane // Invest Ophthalmol. – 2003. - Vol. 44. –N. 4. - P. 1652-1656. 133 107. Obana A., Tokuhiko M. Photocoagulation through retinal edema using three different wavelength lasers // Lasers Light Ophthalmol. – 1991. – Vol. 4. - N 2. – P. 103-110. 108. Oberstein S.Y., Byun J., Herrera D., Chapin E.A. et al. Cell proliferation in human epiretinal membranes: characterization of cell types and correlation with disease condition and duration // Molecular Vision. - 2011. – Vol. 17. – P.1794-1805. 109. Oster S.F., Mojana F., Brar M., Yuson R.M. et al. Disruption of the photoreceptor inner segment/outer segment layer on spectral domain-optical coherence tomography is a predictor of poor visual acuity in patients with epiretinal membranes // Retina. – 2010. – Vol. 30. – N. 5. P. 713-718. 110. Pang I.H., Zeng H., Fleenor D.L, Clark A.F. Pigment epithelium-derived factor protects retinal ganglion cells ⁄⁄ BMC Neurosci.– 2007.– Vol. 8.– P. 11-15. 111. Pearlstone A.D. The incidence of idiopathic preretinal macular gliosis. Ann. Ophthalmol. - 1985. - Vol. 17. – P. 378-380. 112. Pollack J.C., Kim J.E., Pulido J.S. Tissue effects of subclinical diode laser treatment of the retina // Arch. Ophthalmol. – 1998. – Vol. 116. - N 12. – P.1633-1639. 113. Quiram P.A., Gonzales C.R., Schwartz S.D. Severe steroid-induced glaucoma following intravitreal injection of triamcinolone acetonide. Am J Ophthalmol. 2006. – Vol. 141. – N 3. – P. 580-582. 114. Rahman R., Stephenson J. Early surgery for epiretinal membrane preserves more vision for patients // Eye (Lond). – 2014. – Vol. 28. – N. 4. – P.410-414. 115. Rice T.A., De Bustros S., Michels R.G., Thompson J.T. et al. Prognostic factors in vitrectomy for epiretinal membranes of the macula // Ophthalmology. – 1986. – N. 221. – P. 16 -26. 116. Ritter M., Sacu S., Matt G., Dunavölgyi R. et al. Use of systemic steroid after successful macular surgery in eyes with epiretinal membrane: a randomized, controlled clinical study // Eye (Lond). - 2011. – Vol. 25. – N. 10. P. 12841293. 134 117. Roider J., Hillenkamp F., Flotte T.J., Birngruber R. Microphotocoagulation: selective effects of repetitive short laser pulses // Proc. Nat. Acad. Sci. USA.1993.- Vol. 90.- N. 18. - P. 8643-8647. 118. Roth A.M., Foos R.Y. Surface wrinkling retinopathy in eye enucleated at autopsy // Trans. Am. Acad. Ophthalmol. Otolaryngol. – 1971. – Vol. - 75. – N. – 5. - P. 1047-1059. 119. Ruiz-Moreno J., De la Vega C., Zarbin M.A. Macular atrophy after photocoagulation of soft drusen // Retina. – 2003. – Vol. 23. – N 3. P. 315-321. 120. Schatz H., Madeira D., McDonald H.R., Johnson R.N. Progressive enlargement of laser scars following grid laser photocoagulation for diffuse diabetic macular edema// Arch. Ophthalmol. – 1991. – Vol. 109. - N 11. – P. 1549-1551. 121. Schubert H.D. Cystoid macular edema: the apparent role of mechanical factors // Prog Clin Biol Res. - 1989. – Vol. 312. – P.277-91. 122. Schumann R.G., Eibl K.H., Zhao F. Immunocytochemical and ultrastructural evidence of glial cells and hyalocytes in internal limiting membrane specimens of idiopathic macular holes // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. – 2011. – Vol. – 52. – N 11. – P.7822-7834. 123. Schwartz P.L. Fastenberg D.M. Shakin J.L. Management of macular puckers assoiated with retinal angiomas // Ophthalm. Surg. – 1990. – Vol. – 21. – N. – 8. -P. 550-556. 124. Sebag J. Anomalous posterior vitreous detachment: a unifying concept in vitreo-retinal disease // Graefe’s Archive for Clinical and Experimental Ophthalmology. – 2004. – Vol. 242. – N 8. – P. 690–698. 125. Smiddy W.E., Michels R.G., Green W.R. Morphology, pathology, and surgery of idiopathic vitreoretinal macular disorders // Retina. - 1990. - Vol.10. – N 4. P. 288-296. 126. Snead D.R., Cullen N., James S., Poulson A.V. et al. Hyperconvolution of the inner limiting membrane in vitreomaculopathies // Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. - 2004. – Vol. - 242. – N. 10. - P. 853-862. 135 127. Suh M.H., Seo J.M., Park K.H., Yu H.G. Associations between macular findings by optical coherence tomography and visual outcomes after epiretinal membrane removal // Am J Ophthalmol. - 2009. – Vol. 147. – N. 3. – P. 473480. 128. Tari S.R., Vidne-Hay O., Greenstein V.C., Barile G.R. et al. Functional and structural measurements for the assessment of internal limiting membrane peeling in idiopathic macular pucker // Retina. – 2007. – Vol. 27. – N. 5. P. 567 – 572. 129. Thompson J.T. Cataract formation and other complications of intravitreal triamcinolone for macular edema // Am J Ophthalmol. - 2006. - Vol. 141. – N 4. – P. 629-637. 130. Tombran-Tink J., Chader G.G., Johnson S.V. PEDF: a pigment epithelium derived factor with potent neuronal differentiating activity ⁄⁄ Exp. Eye Res.– 1991.– Vol. 53.– P. 411-414. 131. Tombran-Tink J., Mazuruk K., Rodriguez I.R., Chunq D. et. al. Organization, evolutionary conservation, expression and unusual Alu density of the human gene for pigment epithelium-derived factor, a unique neurotrophic serpin ⁄⁄ Mol. Vis.– 1996.– Vol. 2.– P. 11-15. 132. Tombran-Tink J., Shivaram S.M., Chader G.J. Expression, secretion, and agerelated downregulation of pigment epithelium-derived factor , a serpin with neurotrophic activity ⁄⁄ J. Neurosci. - 1995.– Vol. 15.– N. 7. - P. 4992-5003. 133. Tsunoda K., Fujinami K., Miyake Y. Selective abnormality of cone outer segment tip line in acute zonal occult outer retinopathy as observed by spectral-domain optical coherence tomography // Arch Ophthalmol. - 2011. – Vol. 129. – N 8. – P. 1099-1101. 134. Vinores S.A., Campochiaro P.A., McGehee R., Orman W. et al. Ultrastructural and immunocytochemical changes in retinal pigment epithelium, retinal glia, and fibroblasts in vitreous culture // Invest. Ophthalmol. and Vis. Sci. - 1990. – Vol. – 31. – N 12. – P. – 2529-2545. 136 135. Watanabe K., Tsunoda K., Mizuno Y. Outer retinal morphology and visual function in patients with idiopathic epiretinal membrane // JAMA Ophthalmol. - 2013. – Vol. 131. – N 2. – P. 172-177. 136. Wise G.N. Macular changes after venous obstruction // Arch. Ophthalmol. – 1957. – Vol. – 58. – N. – 4. - P. 544-557. 137. Wise G.N. Preretinal macular fibrosis (an analisys of 90 cases // Trans. Am. Ophthalmol. Soc. UK 1972. – Vol. 92. – P. 131-140. 138. Wolf S., Schnurbusch U., Wiedemann P. Peeling of the basal membrane in the human retina: ultrastructural effects //Ophthalmology. - 2004. – N 111. – P. 238-243. 139. Yamagishi S., Inagaki Y., Amano S., Okamoto T. et al. Pigment epitheliumderived factor protects cultured retinal pericytes from advanced glycation end product-induced injury through its antioxidative properties // Biochem Biophys Res Commun. - 2002. – Vol. 296. – N 4. – P. 877-882. 140. Yang H.K., Kim S.J., Jung Y.S. Improvement of horizontal macular contraction after surgical removal of epiretinal membranes // Eye (Lond). 2011. – Vol. 25. – N 6. – P. 754–76. 141. Yoshimura N., Matsumoto M., Shimizu H. Photocoagulated human retinal pigment epithelial cells produce an inhibitor of vascular endothelial cell proliferation // Invest Ophthalmol Vis Sci. - 1995. – Vol. 36. – P. 1686-1691. 142. Yu A.K., The comparative Merrill histologic effects K.D., of Truong subthreshold 532- and S.N. 810- nm diode micropulse laser on the retina. // Invest Ophthalmol Vis Sci. – 2013. - Vol. 54. – N 3. – P. 2216-2224. 143. Yu D.Y., Cringle S.J., Su E. Laser induced changes in intraretinal oxygen distribution in pigmented rabbits // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. – 2005. – Vol. – 46. - N 3. – P. 988-999. 144. Yu S.Y., Damico F.M., Viola F., D'Amico D.J. et al. Retinal toxicity of intravitreal triamcinolone acetonide: a morphological study // Retina. - 2006 – Vol. 26. – N 5. – P. 531-536. 137 145. Zhao F., Gandorfer A., Haritoglou C., Scheler R. et al. Epiretinal cell proliferation in macular pucker and vitreomacular traction syndrome: analysis of flat-mounted internal limiting membrane specimens // Retina. – 2013. – Vol. 33. – N. 1. – P.77-88. 138
