Слайд 1 - Медико-генетический научный центр

Воспаление при муковисцидозе
(генетические и иммунологические
аспекты)
Возможности терапии
Кондратьева Е.И.
НЦМГ РАМН, научно – клинический отдел муковисцидоза (Москва)
В рамках соглашения № 8826 от 14 ноября 2012 на выполнение гранта ФЦП « Роль
цитокинов в развитии местного и системного воспаления при муковисцидозе. Молекулярно –
генетическое исследование» (номер заявки в информационной компьютеризированной системе
«2012-1.5-14-000-1016-012»)
Актуальность



Характерной особенностью легочной болезни при
муковисцидозе
является
бурная
воспалительная
реакция, сопровождающаяся повышенной продукцией
провоспалительных
цитокинов
и
выраженной
нейтрофильной
инфильтрацией
(Капранов
Н.И.,
Пухальский А.Л, 2001-2010)
В настоящее время известна роль цитокинов в развитии
и
поддержании
хронического
воспалительного
процесса, в том числе при муковисцидозе
Представляет научный и практический интерес
изучение вклада в развитие заболевания генов
модификаторов иммунного ответа
Микробная флора у больных
муковисцидозом в зависимости от
возраста
Процент
100
90
P aeruginosa
80
70
60
50
40
S aureus
H influenzae
30
20
10
S maltophilia
0
0-1
2-5
B cepacia
6-10
11-17
18-24
25-34
35-44
45+
Age (yr)
P aeruginosa, 57.8%
S aureus, 49.7%
H influenzae, 16.3%
S maltophilia, 9.4%
A xylosoxidans, 5.2%
B cepacia, 3.1%
Cystic Fibrosis Foundation. Patient Registry Annual Data Report. 2002.
Воспаление
Модели:
 иммунная
 аллергическая
 бактериальная (микробная)
 лимфопролиферативная
 метаболическая



В настоящее время перспективность научных
исследований ориентировано на изучение
разнообразия регуляторных молекул и роли каждого
из цитокинов в изучаемых физиологических и
патологических процессах.
Все чаще клинические решения ориентированы на
определение уровня про - и противовоспалительных
цитокинов (А. М. Земсков, В.М. Земсков, А. В.
Караулов, 2000, А. В. Караулов, 2002).
Цитокины, являясь начальным звеном активации
иммунного ответа, определяют эффективность и тип
иммунологического реагирования на инфекционные и
неинфекционные агенты, принимают
непосредственное участие в развитии и регуляции
воспалительных, иммунных реакций в тканях (К.П.
Кашкин, 1998; И.С.Фрейдлин, 2001; Р. Карл-Хайнц,
2005; F. Balkwill, 2001; M. T. Zabro, H.Abdelghaffar.
2001).
Иммунологические аспекты
муковисцидоза
(Пухальский А.Л, 2001-2010)
•Нарушена гуморальная система местного иммунитета (снижен уровень slgA),
•Снижен противовирусный иммунитет, интерферонообразование,
•Количество макрофагов и их функция ("спящие макрофаги"), фагоцитарная
функция лейкоцитов и особенно их микробицидное действие.
• Макрофаги - главный источник интерлейкина-8 (ИЛ-8), выполняющего роль
доминирующего хемоаттрактанта для нейтрофилов.
•Показано повышенное содержание ИЛ-8 в мокроте, а корреляция его уровня с
тяжестью бронхолегочных поражений при муковисцидозе.
• ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО продуцируются в повышенном количестве
• Выявлен дефицит ИЛ-10.
• Большое количество нейтрофилов, привлеченных в дыхательные пути,
увеличивает количество гнойной мокроты, тогда как разрушаемая
нейтрофильная ДНК способствует, в определенной мере, увеличению вязкости
мокроты.
•Нейтрофилы высвобождают лейкотриены Ј4, ряд цитокинов, включая ИЛ-8,
наряду с этим они могут способствовать разрушению легочной ткани
либерацией ряда ферментов и протеаз.
Сравнительная характеристика провоспалительных и
противовоспалительных цитокинов в сыворотке крови и
супернатанте моноцитов-макрофагов при муковисцидозе
( контроль – 100%)
400
IL-4
350
300
IL-4
IL-4
IL-10
IL-10
250
200
IL-1
TNF
150
TNF
TNF
Контрольные
значения
100
50
IL-10
INF-Y
INF-Y
IL-1
IL-1
IL-1 RA
IL-1 RA
INF-Y
IL-1 RA
0
сыворот ка
спонт анная
cт имул ированная
(Кондратьева Е.И., 2007 -2012)
Содержание интерлейкина IL- 1β в сыворотке крови и
супернатанте культуры Мн-Мф у детей с муковисцидозом в
зависимости от формирующегося цирроза печени
нг /мл
120
100
(Кондратьева Е.И., 2007 -2012)
80
60
40
p=0,04
20
0
формирующийся
цирроз
сыворот ка
спонт анная
отсутствие
цирроза
cт имул ированная
(Кондратьева Е.И., 2007 -2012)
Содержание интерлейкина IL- 1β в сыворотке крови и
супернатанте культуры Мн-Мф у детей с муковисцидозом в
зависимости от наличия бронхоэктазов
нг /мл
140
120
100
80
60
40
p=0,04
20
0
бронхоэктазы
сыворот ка
спонт анная
отсутствие
бронхоэктазов
cт имул ированная
Гены цитокинов и
воспалительный ответ
характер воспалительного ответа зависит от индивидуального ансамбля высоко- и
низкопродуцируюших вариантов генов про- и противовоспалительных цитокинов

характер воспалительного ответа может значительно различаться между
индивидуумами с полярными ("провоспалительным" и "противовоспалительным")
генотипами.

поляризация воспалительного ответа ответственна за выраженную дисрегуляцию
воспаления и протекание воспалительного ответа - остроту, хронизацию, уровень
лихорадки и др.

для пациентов с "противовоспалительным" генотипом иммунокоррекция проводится
путем введения аналогов провоспалительных цитокинов или блокирование
продукции противовоспалительных цитокинов

для лиц с "провоспалительным" генотипом – данные меропариятия могут
сопровождаться выраженным побочным эффектом;

Выявление ассоциации той или иной патологии с определенным генотипом может
дать возможность для создания базы данных позволяющей сделать долгосрочный
индивидуальный прогноз для конкретного лица и провести необходимые
терапевтические мероприятия для предотвращения развития заболевания или
снижения тяжести его протекания.
А.Ю. Громова, А.С. Симбирцев. Цитокины и воспаление. 2005. Т. 4, № 2. С. 3-12.

Иммуногенетика сепсиса
•
•
•
•
•
•
По мнению Meduri G.U. (1999), "сверхагрессивный и нерегулируемый
системный воспалительный ответ - главная детерминанта сепсиса
Ключевые медиаторы системного воспалительного ответа, взаимодействуя
друг с другом, создают гуморальный фон, определяющий выраженность и
течение клинико-лабораторной картины системной воспалительной реакцией
(СВР) и критического состояния в целом (R. Bone, 1997).
Провоспалительные цитокины - особенно, фактор некроза опухоли (ФНО) интерлейкин 6, так и антивоспалительные цитокины (интерлейкины 4, 8, 10)
оказывают разнообразные метаболические воздействия на большинство
органов и систем организма.
( А.С. Симбирцев 2002; M. Rangel-Fausto, D.Pittet, M. Gostigan, 1995; M. Levy,
M.P. Fink, J.C. Marhall et al.,2003)
Фактор некроза опухоли может вызывать анорексию, гипертриглицеридемию,
инсулинорезистентность, и может поддерживать выброс острофазовых
протеинов, активизировать процессы глюконеогенеза
(А.А.Тотолян, И.С. Фрейдлин, 2000; A.W. Thomson and M.T. Lotze, 2003)
Иммуногенетика сепсиса




В работах, посвященных развитию сепсиса у прооперированных
взрослых пациентов обсуждается функциональная значимость
полиморфного аллеля -308*А полиморфизма -308G/A гена TNFA.
По данным Tang et al. (2000), наличие хотя бы одного аллеля -308*А
в генотипе пациентов с септическим шоком сопутствовало
летальному исходу в 92 % случаях, тогда как отсутствие данного
аллеля соответствовало смертности только в 62 % случаях.
По данным Mira et al. (1999), показатель смертности был еще выше и
составил разницу в 3,7 раза между носителями полиморфного
аллеля и пациентами без нуклеотидной замены в гене TNFA.
Изучение особенностей иммунологического статуса при сепсисе и
возможности регуляции данных нарушений имеют важное
фундаментальное и прикладное значение для выработки новых
подходов к лечению.
Отсутствие и дефицит энтерального
питания на фоне анорексии и высокой
потребности в энергии на фоне
воспаления
Атрофия слизистой оболочки
Снижение функции
энтероцита
Снижение местного
иммунитета
Усугубление
анорексии
выброс
цитокинов
воспаление
септические
осложнения
Повышение проницаемости
для микробов и токсинов
Бактериальное обсеменение
эндогенный
токсикоз
Иммунитет и антибиотикорезистентность



Проблема антибактериальной резистентности при
хронических микробно-воспалительных
заболеваниях заставляет задуматься не только об
оптимальном выборе эффективного
антибактериального препарата, но и о возможностях
активации защитно-приспособительных систем
макроорганизма в борьбе с патогенным агентом
(Козлов В. А. , 1999; Niederman M. S., Mandell L. A.,
Anzueto A.., 2001; Zabro M. T., Abdelghaffar H., 2001)
Обсуждается роль генетической компоненты в
данном процессе и применение
противовоспалительных средств при острых и
хронических бактериальных процессах
(С. Гущина, Л.Н. Касснер, Е.В. Маркелова, А.И.
Ицкович; 2006, Н. И. Капранов, 2005).
Кандидатные гены модификаторов клинических
проявлений МВ
Гены, продукты которых вовлечены в процессы иммунной защиты и воспаления
ген
Продукт
Функция
GST (GSTM1, GSTM3,
GSTP1 и др)
Семейство глутатион-S-трансфераз
детоксикация ксенобиотиков
TNFA
Фактор некроза опухоли α
Провоспалительный цитокин
IFN-γ
Интерферон -γ
Регулятор иммунного ответа
IL1RN
Антогонист рецепторный ИЛ 1
Противовоспалительный цитокин
LTA
Лимфотоксин α
Иммуномодулятор
A1AT
α-1-антитрипсин
TGFB1
Трансформирующий фактор роста β1
Белок острой фазы воспаления, ингибитор
протеаз
Подавление синтеза воспалительных
цитокинов, анаболическое действие
DEFB1, DEFB2
β-дефенсины человека 1 и 2
Белки сурфактантного слоя дыхательных
путей, антибактериальная активность
NOS (nNOS, iNOS, eNOS)
Семейство синтаз окиси азота (II)
NO задействован в иммунной защите,
регуляции тонуса бронхов
IL10
Интерлейкин-10
Противовоспалительный цитокин
HLA II(DR,DQA,DQB)
Лейкоцитарные антигены, класс II
Ассоциация аллелей с уровнем IgE
ACE
Ангиотензин-превращающий
фермент
Активация латентных цитокинов
Гены-модификаторы при МВ
Маннозо-связывающий лектин
(MBL)
Фактор некроза опухолей
(TNF-α)
IL1RN антогонист рецепторный ИЛ 1
IFN-γ интерферон
Класс II гистосовместимости
(HLA-class II)
Синтаза оксида азота, тип 1
(nitric oxid synthase type I)
[J. Zielenski, 2001]
Модулирующий локус
хромосомы 19q13
(CFM1)
Са2+ активированный канал
проводимости К+
(KCNN4)
IL1RN антогонист рецепторный ИЛ 1
Маннозо-связывающий лектин (MBL)
β-дефензины
(β-defensins)
Трансформирующий фактор роста β1
(TGF β1)
Cурфактант-ассоциированные белки А и Д
(surfactant-associated proteins A and D)
α1 антитрипсин
(АТ-α1)
Распределение мутаций по молекулярному
механизму повреждения МВТР: «тяжелые» мутации
– с недостаточностью поджелудочной железы и
«мягкие» мутации – без панкреатической
недостаточности
Класс мутаций
«Тяжелые»
1 класс – нарушение продукции
белка
G542X
R553X
3905insT
W1282X
2 класс – нарушение процессинга
DF508
DI507
N1303K
3 класс – нарушение регуляции
4 класс - нарушение транспорта
ионов хлора
G551D
5 класс - снижение синтеза
нормально-функционирующего белка
«Мягкие»
G551S
R347P
R117H
R334W
T338I
3849+10Kb CT
IVS 8 – 5T
Сравнительный анализ распределения частот аллелей
полиморфизмов генов в группе контроля и больных муковисцидозом
(пациенты Томской области, Астраханской области и дети, получавшие
лечение в отделении медицинской генетики РДКБ)
Частота аллеля
контроль
ОR
P
больные
VNTR полиморфизм гена IL1RN*
A1=0,826
A1=0,732
0,03
1,73 (1,05<OR<2,86)
+ 3953 A1/A2 гена IL1В
A2=0,026
A2=0,255
0,231
1,37 (0,84<OR<2,24)
G/C 3’-UTR полиморфизм гена IL4
C=0,256
C=0,261
0,993
1,03 (0,65<OR<1,64)
Полиморфизм 150V гена IL4RA
I=0,590
I=0,625
0,536
0,86 (0,57<OR<1,51)
Полиморфизм T-1488C гена IFN γ *
С=0,360
С=0,500
0,018
1,77 (1,10<OR<2,87)
Роль аллелей генов семейства IL-1 при
различной патологии
Заболевание
Аллель
Роль при развитии патологии
Источник
Хронический
гнойный
риносинусит
IL1RN*2
IL1В(+ 3953)
\ IL1RN*2
Ассоциирован с заболеванием
Гаплотип ассоциирован с заболеванием
Громова А.Ю. и
соавт., 2005
Сепсис
IL1RN*2
Ассоциирован с заболеванием
Fang X.M. et al, 1999
Хронический
гепатит
IL1RN*2
Ассоциирован с циррозом печени и
иммунологически опосредованным
поражением печени
Bahr M.J. et al, 2003
Фактор риска
Langdahl B.L. et al,
2000
Остеопороз
IL1RN*2
Zhang P.A. et al,
2004
Анализ «случай – контроль» изучаемых полиморфных маркеров генов у
больных с МВ + синегнойная инфекция
и МВ без синегнойной инфекции.
Ассоциация МВ+синегнойная инфекция с полиморфизмом VNTR гена
IL1RN
%
70
60
P=0,05
50
*
МВ+Ps.aur.
40
30
20
МВ без Ps.aur.
10
0
А1А1
А1А2
А2А2
Сравнение генотипа A1A2 против остальных генотипов – OR=
0,65 (0,31<OR<1,37);p=0,05
Анализ «случай – контроль» изучаемых полиморфных маркеров генов у
больных с МВ + цирроз печени
и МВ без цирроза печени
Аccоциация МВ+цирроз печени с полиморфизмом VNTR гена IL1RN
P=0,001
*
80
70
60
МВ+цирроз
50
40
30
МВ без цирроза
20
10
0
А1А1
А1А2
А2А2
Cравнение частот аллелей А1 - А2 , p= 0,001
A1A1 +A1A2 – A2A2 - OR= 7,6 (1,44<OR<44,74), p=0,01
Сравнение генотипа A1A2 против остальных генотипов –
OR= 11,52 (4,65<OR<29,11); p=0,001
Показатели ОФВ1 у детей с различными
генотипами по полиморфизму T-1488C
гена ИФН –γ (Д. Ф. Сергиенко, 2010)
низкие значения (менее 50%)
умеренное снижение (50-70%)
легкое снижение (70-80%)
нормальные показатели (больше 80%)
Т/Т
Т/С,С/С
11,1
3,7
0%
44,4
26,8
7,4
37,1
46,1
25%
50%
23,4
75%
100%
Анализ «случай – контроль» изучаемых полиморфных маркеров
генов
у больных с МВ + синегнойная инфекция и МВ без синегнойной
инфекции
Ассоциация МВ+синегнойная инфекция с полиморфизмом
Т1488С гена INF-γ
P=0,03
80
P=0,02
*
70
60
50
МВ+Ps.aur.
40
30
МВ без Ps.aur.
20
10
0
с
t
cc+tc
Cравнение частот аллелей C- Т, p= 0,02;
СС+ТС – ТТ , OR= 0,34 (0,12<OR<0,94); p= 0,036
(Д. Ф. Сергиенко, 2010)
Ассоциация мутации T-1488C гена
ИФН –γ с высевом Burkholderia cepacia
(Д. Ф. Сергиенко, 2010)
с высевом Burkholderia cepacia (р=0,1)
35,10%
Т/Т
15,40%
Т/С,С/С
0,00%
5,00%
10,00%
15,00%
20,00%
25,00%
30,00%
35,00%
с высевом Burkholderia cepacia (р=0,1)
40,00%
Ассоциация полиморфизма T-1488C гена ИФН
–γ с поражением печени у больных МВ
65,4
70
60
53,8
50
38,5
40
32,4
27
30
16,2
20
10
0
частота цироза (р=0,003)
генотип Т/С,С/С
генотип Т/Т
частота ДЖВП
общая частота поражения
гепатобилиарной системы
(р=0,03)
Контроль за хроническим
воспалением при муковисцидозе
Индивидуальный
Воспалительный генотип
Генотерапия
Генетически
обусловленная
дисрегуляция
воспалительного
процесса
Ингаляции
(пульмозим)
кинезитерапия
Гормоны
Цитокины?
Интерфероны
НПВП
Антибактериальная
терапия
Противовоспалительная терапия при
муковисцидозе
Стероиды
НПВС
Макролиды
 системные
 ингаляционные
Передерко Л.В., 2007
 ибупрофен
 нимесулид
 кларитромицин
 азитромицин
Дорназа альфа
Энтеральное питание ,омега 3
жирные кислоты
Передерко Л.В., 2007
Радионович А.М.,
2005
Воронкова А.Ю.,
2004
Пульмозим
– высокоэффективный муколитик
нового поколения
Регистрационное удостоверение
от 10.09.2008 г.
Показание:
Улучшение функции дыхания у
больных с муковисцидозом с
показателем ЖЕЛ не менее 40% от
нормы.
Только раннее начало терапии
дорназой альфа сразу после
установления диагноза обеспечивает
максимальные преимущества для
пациента.
1 раз в день в одно и тоже
время, постоянно
2,5 мг в 2,5 мл раствора
Компрессорный ингалятор
Дети младше 5 лет - через
маску
Длительность ингаляции 1015 минут
Пульмозим









r
Создан по рекомбинантной технологии
Полностью соответствует человеческой ДНКазе
Воздействует на внеклеточную ДНК
Расщепляет водородные связи в молекуле ДНК
Быстро и эффективно уменьшает вязкость гнойной
мокроты у больных муковисцидозом
Улучшает мукоцилиарный клиренс у больных
муковисцидозом
Пульмозим предотвращает трансформацию Pseudomonas
aeruginosa из немукоидной формы в мукоидную,
резистентую к антибиотикотерапии
Пульмозим обладает противоспалительным действием,
уменьшая содержание матричных металлопротеиназ,
приводящих к деструкции легочной ткани, снижает
нейтрофильную эластазу, и ИЛ-8 в мокроте
Улучшает качество жизни!
Порочный круг муковисцидоза
Дорназа альфа
Shak et al. 1990
Высвобождение
длинноцепочечной
ДНК
Густая
мокрота
Функция легких 
ДНК 
Fuchs et al. 1994
Quan et al. 2001
Ratjen et al. 2005
Разрушение
бактерий и лейкоцитов
 Воспаление
Воспаление 
Paul et al. 2004
Функция легких
Тканевые повреждения
Дыхательная недостаточность
Закупорка
мокротой
Бактерии 
Лейкоцииты 
 Инфекции
Инфекция 
Fuchs et al. 1994
Quan et al. 2001
% больных без обострения
Относительный риск первого обострения
100
Пульмозим
90
80
плацебо
70
60
Ref: Quan JM et
al. J Pediatrics
2001
50
0
0
12
24 36 48 60 72 84 96
Время с начала исследования (нед)
Дорназа-альфа показания
•
Муковисцидоз
•
Бронхиальная астма у детей и взрослых
•
Ателектазы
•
Первичная цилиарная дискинезия
•
Бронхоэктатическая болезнь
•
Бронхиолит
•
Пороки развития легких
•
Иммунодефицитные состояния протекающие с поражением легких
•
Синусит
•
Плеврит


Возможно эндобронхиальное и эндоплевральное введение препарата в
виде болюсных инстилляций - по 2,5 мг в 10 мл физиологического
раствора
Возможно введение препарата в придаточные пазухи носа в виде
аэрозоля 2,5 мг через ПАРИ синус или инстилляций для лечения гнойного
синусита
НЕМУКОЛИТИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ
ДОРНАЗЫ АЛЬФА
1. Снижение нейтрофильной эластаазы, снижение ИЛ-8 в
мокроте (собственные данные, А.Ю.Воронкова,2004г).
2. Снижение процента нейтрофилов, уровня
нейтрофильной эластазы, ИЛ-8 в ЖБАЛ
(F.Ratjen et al, 2004)
3. Влияние на биофильм Pseudomonas aeruginosa muc
(Whitchurch et al, 2002)
4. Снижение частоты высева бактериальных
культур, особенно St.aureus (Frederiksen B et al,
Acta Paediatr. 2006 Sep;95(9):1070-4)
Число позитивных бактериальных культур было значительно
выше в контрольной группе - 82% и 72%, (p<0.05). В
основной группе (Пульмозим) был значительно снижен высев
Staphylococcus aureus 16% vs 30% (p<0.0001).
Снижение риска ОЗДП у пациентов с МВ с легким и
средним течением заболевания легких
(968 детей и взрослых, FVC >40), получающих Пульмозим один или
Число пациентов
два раза в день25
без обострений (%)
(24 недели)
Эффективность
100
Пульмозима в
рчДНКаза х 2 раза в день
отношении ОЗДП у
рчДНКаза х 1 раз вдень
95
Плацебо
старших пациентов (>
90
21 года) может быть
меньше, чем у более
85
юных.
37%
(p<0,01)
80
28%
75
(p=0,04)
70
0
0
50
100
Дни
150
200
Использование
дозы х 2 раза в
день может
потребоваться
пациентам
старшего возраста.
Fuchs HJ et al. N Engl J Med 1994; 331: 637-642.
Рекомендации терапии для поддержания функции легких
с учетом уровня доказательности
(Cystic Fibrosis Pulmonary Guidelines, 2007)
Лекарственные препараты для Клинические
поддержание функции легких исследования*
Дорназа альфа
 Заболевание легких
среднетяжелого и тяжелого
течения
Заболевание легких легкого
течения или
асимптоматическое
10 РККИ, 3 КИ с
перекрестным
дизайном, 6 КИ без
групп сравнения
3 РККИ, 1 КИ с
перекрестным
дизайном
Общее
Ранг
число
рекомен
пациентов даций
3140
А
520
Flume P.A. et al. Cystic Fibrosis Pulmonary Guidelines.
Chronic Medications for Maintenance of Lung Heath. Am J Respir Crit Care Med 2007; 176: 957-969.
Доказательная база безопасности
• База данных ERCF database состояла из 15 979
пациентов, наблюдаемых между 1994 и 2000 годами
• 3 486 из 14 362 больных, вошедших в исследование,
были младше 5 лет на момент начала терапии
• Переносимость Дорназы альфа была не хуже, чем у
более взрослых пациентов (около 30% больных в
обеих группах имели те или иные побочные реакции)
Данные из Эпидемиологического Регистра больных Муковисцидозом (ERCF)
S.G. McKenzie, S. Chowdhury, B. Strandvik,M.E. Hodson
Pediatric Pulmonology 42:928–937 (2007)
Из анализа данных 12 740
пациентов регистра США
(1996-2008), 2 538 случаев
смерти пациентов в течении 6
лет наблюдения сделаны
выводы:
Ингаляции дорназы
альфа сокращают
смертность на15%
(odds ratio (95% CI): 0.85
(0.76–0.95), P <0.005
Доказательная база фармакоэкономика

968 больных муковисцидозом
наблюдались в течение 24 месяцев
Результат




уменьшение риска ИДП (в среднем на 30%)
снижение числа госпитализаций по поводу ИДП
(в среднем на 31-33 на каждые 100 больных)
уменьшение среднего числа койко-дней
уменьшение продолжительности курсов
амбулаторной внутривенной антибиотикотерапии
Показания для назначения
преднизолона у больных
муковисцидозом
1. Тяжелое течение основного заболевания, обусловленное
частыми обострениями легочной болезни с явлениями
выраженной дыхательной недостаточности, обусловленной
обширными поражениями легких в виде пневмонических очагов,
диффузного
пневмофиброза,
бронхиолобронхоэктазов
и
эмфиземы.
2. Длительный воспалительный процесс, осложненный
образованием ателектатических изменений в легких.
3. Выраженный и стойкий обструктивный синдром,
рефрактерный к действию β2- агонистов.
4. Бронхиальная астма,
5. Аллергический бронхолегочный аспергиллез
Методика назначения преднизолона
• Доза 1мг/кг (0,8-1,2 мг/кг) фактического веса с учетом суточного ритма
• Курс 15-20 дней до получения признаков стабилизации клинического
состояния.
• Доза постепенно снижается до 0,3-0,5 мг/кг/сутки, которую пациент
принимает через день длительное время – альтернирующий курс приема
преднизолона (АКП).
• Целесообразно начинать в раннем детском возрасте, что позволяет
существенно снизить интенсивность фибротических процессов в легких и
печени.
• В практике имеются документированные случаи успешного применения
АКП в течение 10-15 лет.
• Применение преднизолона должно сочетаться с дополнительным
назначением препаратов калия и кальция.
• Регулярный контроль электролитного баланса, денситометрия,
толерантность к углеводам.
Показания к применению
ингаляционных кортикостероидов
• при сочетании муковисцидоза с бронхиальной астмой,
• гиперреактивностью бронхов,
• поллинозы или сезонные аллергические риниты.
• Обычно применяют беклометазон дипропионат, будесонид или флутиказона
пропионат.
• Препараты применяют в форме монотерапии, а также в сочетании с β2агонистами различной длительности действия (формотерол, сальметерол –
длительного действия; сальбутамол, фенотерол –короткого действия).
• Применяются в дозах, рекомендуемых в педиатрической практике с различными
вариантами использования (дозированный ингалятор плюс спейсер, небулайзер,
турбухалер, мультидиск и др.).
• Ингаляционные кортикостероиды при муковисцидозе являются симптоматическим
средством и не могут рассматриваться в качестве системных
противовоспалительных препаратов, способных оказывать влияние на течение
легочного заболевания.
• Тем не менее, необходимы дальнейшие углубленные исследования данного
вопроса и клинические наблюдения, чтобы окончательно решить
целесообразность их назначения с противовоспалительной целью.
Показания к применению
макролидных антибиотиков
• В качестве системных противовоспалительных препаратов
при муковисцидозе применяют азитромицин (15-членный
макролид) и кларитромицин (14-членный макролид).
• Основным показанием к применению макролидных
антибиотиков является наличие хронической синегнойной
инфекции.
• Благодаря системному противовоспалительному эффекту
длительный прием макролидов существенно снижает частоту
гепатобилиарных осложнений.
• Открытый вопрос – влияние на углеводный обмен при
длительном применении
Назначение макролидов при
муковисцидозе с противовоспалительной
целью при хронической Ps. aeruginosa
•
Азитромицин 15-членный макролидный антибиотик
назначается в дозе 250 мг (больным с весом менее 40 кг) или 500 мг
(больным с весом 40 кг и более) через два дня на третий, между
приемами пищи.
Кларитромицин 14-членный макролидный антибиотик
-через день, вне зависимости от приема пищи
- 125 мг при массе тела до 20кг
- 250 мг при массе тела 20-40кг
-500 мг при массе тела более 40кг
Прием макролидных антибиотиков может сочетаться с АКП.
Показания к применению
нимесулида
Показаниями к применению нимесулида являются
нестабильность бронхолегочного процесса,
склонность к частым и затяжным респираторным
заболеваниям,
жалобы на периодические подъемы температуры во время
относительно стабильного состояния.
Нимесулид в дозе 3 мг/кг в сутки целесообразно назначать
только кратковременно, как антипирогенное и
обезболивающее средство.
Длительное применение препарата с
противовоспалительной целью малоэффективно.
Эффективность противовоспалительной
терапии при муковисцидозе
Кокрановский систематический обзор для оценки эффективности
применения нестероидных противовоспалительных средств (НПВС)
у пациентов с муковисцидозом.
•6 исследований, из которых 4, включавшие 287 участников в возрасте от 5
до 39 лет с максимальным периодом наблюдения 4 года, соответствовали
критериям включения в обзор.
• Два исследования, посвящённые оценке эффективности ибупрофена
у пациентов с повреждением лёгких средней степени, были выполнены
в одном центре с повторным включением некоторых пациентов.
•Третье исследование оценивало пироксикам у пациентов с нарушением
дыхательной функции более тяжёлой степени,
•В четвертом исследовании сравнивались ибупрофен с плацебо в течение
двух лет.
Lands L., Stanojevic S.
Oral non-steroidal anti-inflammatory drug therapy for cystic fibrosis.
Cochrane Database Syst Rev. 2007; (4): CD001505.
Эффективность противовоспалительной
терапии при муковисцидозе
•Использование ибупрофена в муковисцидозом (МВ) началась в
1995 году с публикацией результатов четырехлетнего, двойного
слепого, плацебо-контролируемого исследование ибупрофена у
людей в возрасте от 5 до 39 лет с CF.
• Исследование показало, что ибупрофен замедлил скорость
снижения легочной течение четырех лет.
•Прием ибупрофена показал более высокие темпы роста и меньшее
количество госпитализаций
•Команда в Case Western Reserve University школы медицины
показала, что дети с муковисцидозом, которые принимали высокие
дозы ибупрофена два раза в день, имели на 29-процентное
сокращение потерь функции легких по сравнению с детьми,
которые не принимали препарат!
Международное непатентованное название (МНН):
ибупрофен
Лекарственная форма:
таблетки, покрытые оболочкой, 200 мг, 400 мг
Противовоспалительный эффект обусловлен угнетением активности
циклооксигеназы (ЦОГ).
Снижается синтез простагландинов в воспалительных очагах.
Уменьшение секреции медиаторов воспаления и снижению активности
эксудативной и пролиферативной фазы воспалительного процесса.
Жаропонижающее и болеутоляющее действие проявляется раньше и в
меньших дозах, чем противовоспалительное действие, которое наступает
на 5-7 день лечения
Рекомендуемая суточная доза для взрослых составляет 1200-3200 мг,
разделенных на 3-4 приема.
Дети с 12 лет : Ювенильный артрит 30 – 40 мг/кг массы тела на 3 – 4
приема в сутки.
Лихорадочный синдром различного генеза, болевой синдром как
жаропонижающее средство – 5 мг/кг массы тела, если температура не
превышает 39 градусов. При более высокой температуре – 10 мг/кг массы
тела.
При применении в качестве болеутоляющего средства в зависимости от
силы боли, назначают подобные дозы. Максимальная суточная доза 40
мг/кг массы тела.
Рекомендации терапии для поддержания функции легких с учетом
уровня доказательности
(Cystic Fibrosis Pulmonary Guidelines, 2007)5
Лекарственные
препараты для
поддержание функции
легких
Клинические
исследования*
Общее
число
пациентов
Ранг
рекомендаци
й
Нестероидные
противовоспалительны
е средства
3 РККИ
145
B
Макролидные
антибиотики
2 РККИ, 1КИ с
перекрестным
дизайном, 1 КИ
296
B
Flume P.A. et al. Cystic Fibrosis Pulmonary Guidelines.
Chronic Medications for Maintenance of Lung Heath. Am J Respir Crit Care Med 2007; 176: 957-969.
СПАСИБО ЗА ВНИМАНИЕ!