ОТЗЫВ ОФИЦИАЛЬНОГО ОППОНЕНТА на диссертационную работу Аксеновой Натальи Николаевны

ОТЗЫВ ОФИЦИАЛЬНОГО ОППОНЕНТА
на диссертационную работу Аксеновой Натальи Николаевны
«Роль адипокинов и провоспалительных цитокинов в регуляции
метаболических и иммунопатологических процессов при коррекции
ожирения», представленной на соискание ученой степени кандидата
биологических наук по специальности 14.03.10 – клиническая лабораторная
диагностика.
Актуальность работы
Избыточный вес и ожирение, по данным Всемирной организации
здравоохранения, считаются основными факторами риска смерти в мире.
Ожирение, наряду с нарушениями углеводного и липидного обмена,
артериальной гипертонией, является одним из важнейших компонентов
метаболического синдрома (МС), распространенность которого уже приняла
характер эпидемии. Связь ожирения с развитием и прогрессированием
сердечно-сосудистых осложнений и смертности, особенно у больных
сахарным диабетом 2 типа, определяет необходимость тщательного изучения
патогенетических механизмов развития метаболических нарушений при
ожирении и поиска способов их коррекции.
К настоящему времени получено значительное количество данных о
том, что жировая ткань является важнейшим эндокринным органом. В
жировой ткани продуцируются пептидные факторы – адипокины или
адипоцитокины, обладающие разнообразными биологическими эффектами и
оказывающие влияние на регуляцию работы многих органов прямо или
опосредованно через нейроэндокринные механизмы за счет взаимодействия с
другими гормонами. При ожирении и МС происходят значительные
изменения профиля секреции адипокинов клетками жировой ткани, что
вносит существенный вклад в прогрессирование этих патологий и развитие
системных осложнений.
Таким образом, тема диссертационной работы Аксеновой Н.Н.
представляется актуальной не только в аспекте научного исследования, но и
обладает высоким потенциалом в отношении практического использования.
Особенности продукции различных адипокинов у пациентов с ожирением и
МС, в том числе при различных подходах к их лечению изучены
недостаточно, а тактика выбора методов коррекции морбидного ожирения в
зависимости от эндокринной активности жировой ткани не разработана.
Научная новизна и теоретическая значимость работы
В результате выполнения работы были получены новые данные,
касающиеся роли жировой ткани как эндокринного органа в развитии и
прогрессировании метаболических и иммунопатологических процессов,
связанных с ожирением при МС. Комплексный подход к изучению
содержания в системном кровотоке различных адипокинов и цитокинов,
секретируемых жировой тканью, у пациентов с МС позволил выявить новые
закономерности течения МС и провести сравнительную оценку влияния
методов коррекции ожирения на метаболические маркеры развития МС. В
работе показана корреляция продукции важнейших адипокинов и
провоспалительных факторов с индексом массы тела (ИМТ) пациентов,
свидетельствующая о взаимосвязи между функционированием жировой
ткани и развитием хронического воспаления, являющегося важнейшим
патогенетическим фактором прогрессирования метаболических нарушений и
развития сердечно-сосудистых осложнений при МС. В то же время для
некоторых адипокинов, таких как висфатин, резистин, не выявлено значимой
ассоциации их уровня с ИМТ, что позволяет предполагать другие, не
системные механизмы их регуляторного воздействия на метаболизм при
ожирении и МС.
В работе были также исследованы уровни инкретинов, важнейших
инсулинотропных гормонов, и выявлены взаимосвязи между их содержанием
в периферической крови и уровнем ключевых адипокинов, что подтверждает
их роль в развитии МС. Кроме того, впервые было показано, что секреция
инкретинов и глюкагона значимо не меняется при коррекции ожирения
различными методами.
Получены новые данные о возможных механизмах изменения
показателей углеводного обмена у больных МС после хирургической
коррекции ожирения, указывающие на важную роль секреторной активности
двенадцатиперстной кишки в регуляции чувствительности тканей к
инсулину.
Таким образом, полученные диссертантом результаты вносят
значительный вклад в понимание патогенетических механизмов развития и
прогрессирования ожирения и МС, а также влияния различных подходов к
лечению этих патологий на эндокринную функцию жировой ткани.
Практическая значимость
Полученные диссертантом результаты существенно расширяют
представления о вкладе различных адипокинов в развитие и
прогрессирование МС. Разработанный в ходе работы комплекс
биохимических, иммунологических и молекулярно-биологических методов
может быть использован в работе клинико-диагностических лабораторий для
совершенствования диагностики МС и оценки влияния различных
коррекционных мероприятий на течение МС.
Практическое значение имеет также обоснование диссертантом выбора
тактики коррекции ожирения при МС, основанное на полученных данных о
влиянии терапевтического и хирургического подходов к лечению МС на
метаболические и иммунологические показатели. По результатам работы
диссертантом сформулированы ряд практических рекомендаций для врачейэндокринологов, специалистов по бариатрическим операциям, биологов
клинических диагностических лабораторий.
Обоснованность и достоверность результатов исследования
Диссертационная работа Аксеновой Н.Н. представляет собой
самостоятельное научное исследование, выполненное на высоком
методическом уровне. В работе использованы современные методы анализа,
включающие
в
себя,
помимо
стандартных
биохимических
и
иммунологических
тестов,
методы
высокочувствительного
иммуноферментного анализа и проточной флуорометрии. Полученные в
исследовании результаты обработаны с использованием адекватных
современных статистических методов, что обусловливает их надежность и
достоверность. Научные положения, выводы и практические рекомендации,
представленные в диссертационной работе, подтверждаются результатами
анализа научной литературы и собственных экспериментальных данных,
полученных
диссертантом
на
репрезентативных
выборках.
Сформулированные автором выводы соответствуют поставленным задачам и
достаточно полно раскрывают цель научной работы.
Структура работы
Диссертационная работа Аксеновой Н.Н. построена по традиционному
плану и состоит из введения, обзора литературы, главы с описанием
материалов и методов исследования, главы с результатами собственных
исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка
литературы. Работа изложена на 141 странице машинописного текста,
иллюстрирована 12 таблицами и 1 рисунком, представляющим собой
авторскую схему, суммирующую полученные диссертантом результаты.
Список литературы достаточно обширен и содержит 264 источника, из них
55 отечественных, включая электронные ресурсы, и 209 зарубежных.
Автореферат и публикации отражают содержание и основные
положения представленной работы.
Обзор литературы разбит на 5 подразделов и охватывает вопросы как
патогенеза МС, так и роли в нем жировой ткани. Необходимо отметить
логичное изложение литературных данных и широкий спектр цитированных
источников. Обзор дает полное представление о понятии метаболического
синдрома, патогенезе его основных клинических компонентов, включая
ожирение, освещает комплекс нарушений обмена веществ и вклад
патологических иммунных реакций в развитие метаболического синдрома. В
последнем подразделе подробно обсуждаются современные методы лечения
метаболического синдрома.
В главе материал и методы исследований приводится подробное
описание включенных в исследование групп пациентов. В исследование
вошли 75 пациентов с МС и 25 практически здоровых добровольцев,
составивших контрольную группу, кроме того, была сформирована
дополнительная группа сравнения из 17 пациентов с предожирением.
Приводятся клинико-анамнестические и антропометрические характеристики
обследованных групп. Описано распределение пациентов с МС на две
группы в зависимости от вида проведенного лечения. Подробно приводится
описание биохимических, иммунологических и молекулярно-биологических
методов исследования с указанием на принцип каждого метода, адекватно
охарактеризованы методы статистической обработки полученных данных.
Собственные результаты исследования представлены одной главой,
разбитой на 10 подразделов. Полученные результаты представлены
достаточно подробно. Пациенты разделены на группы с консервативным и
хирургическим методами коррекции ожирения при МС, при этом
межгрупповое сравнение проводится между подгруппами пациентов с разной
выраженностью ожирения (по ИМТ).
Обращает на себя внимание огромный объем проведенных
исследований. Был выполнен корреляционный анализ полученных
лабораторных показателей, как между собой, так и с антропометрическими
показателями.
Несомненным преимуществом диссертационной работы является
комплексный подход к изучению целого спектра различных адипокинов и
цитокинов в системном кровотоке при МС. Изучаемые в работе адипокины и
цитокины
являются
общепризнанными
пептидными
факторами,
участвующими в патогенезе МС и развитии его осложнений. Кроме того, в
работе было проведено измерение уровня инкретинов и глюкагона гормонов, регулирующих секрецию инсулина и играющих важную роль в
развитии инсулинорезистентности. Таким образом, включение в
исследование инкретинов и глюкагона логично и обосновано.
Большой интерес представляют собой данные, касающиеся уровня
адипсина и его возможной роли в компенсаторном влиянии на углеводный и
липидный обмен на начальных стадиях ожирения при МС.
Следует подчеркнуть, что выявленная в работе резистентность
пациентов с 3 степенью ожирения к обоим методам лечения, как
консервативному, так и хирургическому, является важным практическим
результатом исследования, указывающем на необходимость ранней
диагностики и предупреждения прогрессирования ожирения при МС.
Безусловным
преимуществом
работы
является
получение
убедительных данных в пользу хирургической коррекции ожирения при МС.
Так, хирургический метод лечения замедляет прогрессирование МС и
приводит к нормализации углеводного обмена.
Полученные диссертантом результаты могут лечь в основу создания
диагностической лабораторной панели для разработки алгоритмов выбора и
контроля методов лечения ожирения и МС. Значимость полученных
результатов для клинической медицины подтверждается их практическим
использованием в федеральных и областных лечебных центрах.
Также необходимо отметить широчайший спектр проведенных
биохимических и иммунологических исследований с использованием самых
современных
методов.
Достоверность
полученных
результатов
обеспечивается адекватностью применяемых статистических методов, а
также широким представлением полученных результатов в рецензируемых
публикациях.
По теме диссертации опубликовано 12 печатных работ, из них 6 статей
в ведущих рецензируемых журналах и изданиях. Результаты работы также
были представлены на российских и международных конференциях.
Замечания и вопросы
Несмотря на высокий уровень диссертационной работы, у оппонента
возникло несколько замечаний и вопросов.
1) Следует отметить, что в работе большая часть количественных
данных представлена в виде подробных таблиц. Однако некоторые
результаты, особенно касающиеся динамики исследуемых показателей в
периферическом кровотоке одних и тех же групп пациентов до и после
лечения разными методами, выглядели бы гораздо нагляднее, если бы были
представлены в графическом виде (например, в виде диаграмм).
2) Несмотря на наличие списка сокращений, аббревиатуры принято
вводить при первом употреблении в тексте. В автореферате и диссертации
расшифровка аббревиатур «ИР» (инсулинорезистентность), «ГШ»
(гастрошунтирование) дана не при первом использовании термина, в то
время как некоторые аббревиатуры (например, «PAI-1») расшифровываются
несколько раз в разных разделах или используются не постоянно (например,
для обозначения метаболического синдрома иногда используется полный
термин, иногда сокращение «МС»).Использование некоторых аббревиатур
(например, «ЖТ» – жировая ткань), по мнению оппонента, является лишним.
Эти незначительные недостатки оформления затрудняют восприятие работы.
3) При описании клинико-анамнестических характеристик пациентов
для подтверждения отсутствия значимых различий между группами обычно
принято указывать уровень значимости адекватного статистического
критерия сравнения групп. Проводился ли такой анализ?
4) В исследование была включена дополнительная группа больных с
предожирением без МС, которая сразу приводится в таблице 1, однако
описана она гораздо позднее. Для более ясного понимания представлялось
бы логичным сразу описать эту группу и дать ее краткую характеристику, а
уже позже в нужном разделе обосновать необходимость добавления этой
группы для адекватного сравнения больных после хирургической коррекции
ожирения.
5) Хотелось бы узнать мнение автора об интерпретации полученных
данных, касающихся развития лептинрезистентности у больных МС с
ожирением: какие еще механизмы, помимо выявленного повышения уровня
лептина и снижения уровня грелина, могут лежать в основе этого процесса?
6) К замечаниям можно отнести разницу в стиле оформления
библиографических источников в списке литературы.
Высказанные замечания не снижают общую положительную оценку
диссертационной работы и носят рекомендательный характер.
Заключение
Диссертационная работа Аксеновой Натальи Николаевны «Роль
адипокинов и провоспалительных цитокинов в регуляции метаболических и
иммунопатологических
процессов
при
коррекции
ожирения»,
представленная на соискание ученой степени кандидата биологических наук
по специальности 14.03.10 – клиническая лабораторная диагностика,
является законченной научно-квалифицированной исследовательской
работой, выполненной автором самостоятельно на достаточно высоком
методическом уровне. Полученные автором результаты, научные положения
и выводы, сформулированные в диссертации, являются оригинальными,
обоснованными и достоверными и имеют как фундаментальное, так и
прикладное значение.
Представленная диссертационная работа соответствует требованиям п.
9 «Положения о порядке присуждения ученых степеней», утвержденного
Постановлением Правительства РФ от 24.09.2013 № 842, предъявляемым к